CN102665732A - 用于治疗膀胱疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗哺乳动物泌尿生殖系统疾病活性的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的透明质酸锌络合物和药学可接受的载体和/或添加剂。所述药物组合物的制备方法、及其用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的治疗用途、以及包含透明质酸锌溶液、可用于膀胱内给药的导管和任选的可用于膀胱扩张的气囊的试剂盒，也都包括在本发明的范围内。
Description
技术领域
本发明涉及具有抗哺乳动物泌尿生殖系统疾病的活性的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的透明质酸锌络合物和药学上可接受的载体和/或添加剂。所述药物组合物的制备方法、及其用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的治疗用途、以及包含透明质酸锌溶液、可用于膀胱内给药的导管和任选的可用于膀胱扩张的气囊的试剂盒，也都包括在本发明的范围内。
背景技术
上述透明质酸（HA）是一种葡糖胺聚糖型的均聚物，其包括重复的式（Ⅰ）的N-乙酰葡糖胺-葡糖醛酸的二糖单元组成。
在透明质酸中，单糖通过β（1→3）结构连接，而二糖单元通过β（1→4）结构连接，从而形成一种β（1→3）与β（1→4）交替出现的线型聚糖。
在活有机体中，透明质酸以一种阳离子盐，通常是钠盐的形式存在，它的分子量在10-20kDa至数千kDa的范围内。透明质酸的葡糖醛酸部分的羧基以及葡糖胺的N-乙酰基中的羰基和氨基的存在、以及存在的羟基，促进数个氢桥的形成。由于这些分子内氢键以及由透明质酸和生物系统内存在的水之间的相互作用形成的氢桥的作用，透明质酸具有复杂的三维结构（C.L.Hew等人,Eur.J.Biochem.203,33-42，(1992);Q.Liu等人J.Am.Chem.Soc 118,12276-12286，（1996））。由于其超强的结合水的能力的缘故，致使透明质酸的相对稀释的水溶液仍表现出高粘性。在水溶液中，其流变性质高度取决于分子大小；例如1%的分子大小为1000kDa的透明质酸的水溶液的粘度为3000mPa，而在相似浓度下，分子大小为4000kDa的透明质酸的水溶液的粘度却为400000mPa(H.B.Wik and O.Wik:Rheology of Hialuronan,TheChemistry,Biology and Medical Applications of Hialuronan andits Derivatives(ed.T.C.Laurent)pp.25-32，Portland Press,London,(1998))。因此，透明质酸的两个最重要的物理性质是其粘度和分子大小。
作为细胞外基质的一种主要成分，透明质酸存在于身体的所有部分。某些器官和组织（结缔组织、皮肤、滑液、玻璃状液和血管壁）含有相对更大量的透明质酸。长久以来，透明质酸的生物作用一直被认为源于其物理特性。例如，它可以借助其流变学性质为关节提供机械性保护。由于其超强的保水能力，透明质酸可以通过其渗透压和提供流动阻力来控制水平衡。在填充间质组织及保护细胞免受不同的物理冲击方面，透明质酸也起着重要的作用。近期研究显示，透明质酸与机体中存在的某些高分子间的相互作用可能与一些生理过程相关。这些高分子的例子有蛋白聚糖（如聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖和短蛋白聚糖等），它们位于细胞外基质中，主要作用是填充细胞之间的间隙和促进物质转运。参加与透明质酸相互作用的高分子可以是细胞内的跨膜蛋白（如CD44、RHAMM）、以及细胞质中存在的受体蛋白（如C1q，P-32和TSG-6等）。通过上述的蛋白类物质，透明质酸在发生于细胞或机体水平的一些调节过程中发挥了重要作用。
在水溶液中的透明质酸的分子大小和浓度—因为属其物理性质—对其生物效应具有重要的影响。因此，由于取决于分子大小，透明质酸可以在相同的细胞过程中发挥正面或负面的影响。当溶液中透明质酸的浓度变化时，也观察到类似的效应变化。当同时考虑分子大小和浓度两个参数的影响时，可以更显著的获得预期的最佳效果(E.A.Balázs,The Chemistry,Biology and Medical Applications of Hialuronan andits Derivatives(ed.T.C.Laurent)pp.185-204，Portland Press,London(1998))。
由于透明质酸参与上述的生理过程，它可以被成功地应用到一些医疗领域（例如伤口愈合、慢性炎症的治疗和眼科手术）。
透明质酸在人类医疗上的适用范围，除了上述方面，还可以通过其结构的化学修饰得以扩展。在这方面，已知有两种主要趋势。根据其一，通过利用脂肪族化合物（通常是二酰肼）在两个相距较远的透明质酸分子之间建立交联，以形成水凝胶。该交联结构使化学修饰后的透明质酸具有增强的粘弹性，从而对机体产生的衰退（降解）效应具有更强的抵抗力。这对治疗中期望重新获得分泌滑液的类风湿性关节炎的患者和那些患有手术后粘连的患者是有利的。在另一个重要的策略中，难以吸收的或难以准确运送至效应位置的活性剂与透明质酸（例如紫杉醇、毛果芸香碱和胰岛素）发生化学键合。在这些情况下，透明质酸改善了结合到其结构上的活性剂的吸收，并且促使这些物质分别到达其特定的靶位置。
在EP413016号（Burger等人，1989）中描述了透明质酸与锌和钴的络合物，并且两个透明质酸锌的络合物被用作伤口治疗组合物的活性剂。该活性剂的进一步研究显示，由于锌的存在，可以使活性剂的治疗应用潜力得到扩展，因为与透明质酸钠盐相比，透明质酸的锌络合物具有新的或更明显的效果(J.Illés等人,Acta Pharm.Hung.72,15-24(2002))。其中，这些效果包括透明质酸锌增强的抗氧化活性(Gy.T.Balogh等人,Arch，Biochem.Biophys，410,76-82.(2003))；对侵入性细胞过量分泌的组织损伤酶（基质金属蛋白酶，特别是MMP-9）的抑制活性，而透明质酸钠盐未表现出后一种功效(WO 00/53194,Illés等人，l999)。透明质酸锌的肠胃保护效果（在消化性溃疡治疗方面）在公布的WO 98/48815号国际专利申请中公开，透明质酸锌活性剂的抗菌作用在公布的WO 98/10773号国际专利申请中公布。
在膀胱的内表面排列有含有大量透明质酸的葡糖胺聚糖(GAG)层。该高粘性、高亲水性的葡糖胺聚糖层保护膀胱上皮组织免受尿中的刺激物的影响，所述刺激物包括但不限于微生物、病原体、微晶体、蛋白质、钙、尿素和致癌物。
当该葡糖胺聚糖层受到损伤时，尿液中的刺激物就可以透过膀胱的上皮组织。这会引起即刻疼痛，同时也是一个衰退过程的开始。这个防护屏障的损伤也会加大感染发展和肿瘤病变的风险。葡糖胺聚糖层的变形可以通过活组织检查来诊断。
下述疾病可与葡糖胺聚糖层的损伤相关：
●间质性膀胱炎
●慢性复发性细菌性和非细菌性膀胱炎
●放射性膀胱炎和化学性膀胱炎
间质性膀胱炎是一种可以引起膀胱及其附近的骨盆区域反复不适或疼痛的疾病。间质性膀胱炎的症状还包括尿急和尿频。同时，检测不出细菌。
患有间质性膀胱炎的个体会有明显的生理机能缺陷，而患有晚期间质性膀胱炎的个体可以需要借助大手术来实现机能恢复。虽然间质性膀胱炎的病因尚不清楚，但是有意见认为葡糖胺聚糖层的缺陷可能是一个主要缺陷。因为间质性膀胱炎的症状与其它泌尿系统疾病的症状相似，所以间质性膀胱炎的诊断可能会非常困难，大多数情况下需要花费很长时间（5-8年）。
放射性膀胱炎和化学性膀胱炎可能会在对骨盆器官（如前列腺、膀胱、子宫、卵巢、阴道、结肠和直肠）肿瘤的放射治疗和化学治疗之后发生。放疗的一个主要影响是对膀胱上皮组织的损伤。这种疾病的持续期通常是3到6个月，但也可能是24个月或更长的时间。在最严重的情况下，可能会出现引发生活方式改变的症状。如果没有充分的治疗，膀胱内的炎症可能会变得更加严重，同时症状可能会恶化。
在缺乏上行尿路病理学之前，复发性细菌性膀胱炎被定义为显著复发的细菌尿。“复发”通常是指一年之中发生3次以上确诊的细菌性膀胱炎。在性生活较频繁的女性中间，急性细菌性膀胱炎是一种很普遍的传染病。30%到50%的女性，在她们的生活中会经历细菌性膀胱炎，而其中的25%到40%会转变成复发型。细菌性膀胱炎的常规的医疗方法是一个持久的抗生素治疗过程。当发生尿道综合症时，尿液中细菌无检出。上述两种情况下，葡糖胺聚糖层的损伤都可能会发生。
近期，透明质酸钠被用来治疗泌尿生殖系统疾病，尤其是以利用尿道导管向膀胱内灌注来治疗间质性膀胱炎和放射性膀胱炎(Binoche WO96/25168和WO000/24387)。WO 96/25168描述了透明质酸钠在治疗间质性膀胱炎上的应用。临床试验已经证明了膀胱内给予透明质酸钠溶液的疗效。此项研究的目标是基于减轻疼痛和尿急的症状改善。患者在4周内接受每周1次的透明质酸钠的膀胱内灌输，接下来的20周治疗期内，接受持续的每4周1次的透明质酸钠的膀胱内灌输。每次，患者接受50ml 0.08%的透明质酸钠溶液的膀胱内灌输。透明质酸组合物通过一个尿道导管慢慢灌输到膀胱内。输入的透明质酸溶液在患者体内至少停留30分钟。试验观察了14名患者。研究结束时，被观察患者中的5名报告其症状有明显改善。其他患者未感到症状有任何改善或只有轻微改善。
发明内容
本发明涉及一种具有抗哺乳动物泌尿生殖系统疾病活性的药物组合物，其包含作为活性成分的透明质酸锌络合物和药学上可接受的载体和/或添加剂。所述药物组合物的制备方法、及其用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的治疗用途，也都包括在本发明的范围内。
附图说明
图1是一种带有气囊式导管的、适合在压力作用下给予活性成分的设备。
图2是根据时间记录的第一个患者（来自实施例5）的视觉模拟疼痛量表和日常平均尿液量的得分。
图3是根据时间记录的第二个患者（来自实施例5）的视觉模拟疼痛量表和日常平均尿液量的得分。
图4是一种用于膀胱扩张的气囊式导管。
具体实施方式
本发明涉及透明质酸锌络合物在制备用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的药物中的应用。
我们已发现透明质酸锌在膀胱内治疗中的应用不仅可以使葡糖胺聚糖层再生，还可以诱导膀胱上皮组织的深层的改善。
根据我们的研究，发现在使用透明质酸锌之前，治疗细菌感染是不必要的。在未处治的细菌感染的活组织检查样本中，仍然可观察到葡糖胺聚糖层再生的信号。
上述观察结果是令人惊讶的，因为在使用透明质酸钠治疗之前，细菌感染的治疗是必要的，因为尿液中细菌产生的毒素和有害代谢物可能会抑制再生的过程。透明质酸锌溶液和抗生素的联合治疗可能会有协同效应，它可以缩短治疗期和延长缓解期。
在本发明的一个期望的实施方案中，透明质酸锌溶液是膀胱内给予的。
在另一个期望的实施方案中，透明质酸锌溶液的膀胱内给予与膀胱的气囊扩张相结合，特别是在患者患有间质性膀胱炎的情况下。透明质酸锌溶液通过导管给予至膀胱内，然后用气囊进行膀胱水扩张。
间质性膀胱炎的症状包括膀胱容量的降低。随着病情的发展，膀胱壁的弹性变得越来越差。膀胱的水扩张在泌尿外科学上是一种普遍的方式。根据本发明的方法包括联合膀胱扩张来给予透明质酸锌。在气囊被填充后，膀胱内的透明质酸锌溶液受到压力作用。该溶液保持在膀胱壁和气囊之间。膀胱内的压力抑制尿液进入膀胱，所以溶液的浓度不降低。这种方法的另一优点是膀胱壁表面扩展，粘膜变薄，这样有效成分就可以扩散至粘膜的更深层。在治疗过程中，导管被插入膀胱内，残余的尿液被排出后，活性成分的溶液通过同一导管被引入膀胱内。接着从膀胱内移出导管，将可用于膀胱扩张的气囊插入膀胱内。填充的气囊帮助含活性成分的溶液均匀地分散在膀胱壁上。
本发明的可用于膀胱扩张的气囊式导管可以包括塑料导管和位于导管末端的薄的、适宜的5cm长的球形（充满时）气囊。
本发明的药物组合物优选为溶液形式，并且透明质酸锌的浓度为0.01-5mg/ml。透明质酸锌溶液可以通过多种方法制备。
该溶液可以通过将固体透明质酸锌溶解于无菌水中制得。其它制剂（等渗的、防腐的试剂）也可以加入到上述溶液中。
透明质酸锌溶液也可以从透明质酸钠的水溶液原位制得。
当适当的锌化合物添加到透明质酸钠的水溶液中时，锌离子替代钠离子，产生透明质酸锌溶液。上述提及的试剂也可以添加到此方法制得的透明质酸锌溶液中。
本发明的药物组合物包含溶于合适的液体载体（例如无菌水溶剂）中的透明质酸锌络合物活性成分。它还可以包含水溶性的等渗剂，诸如氯化钠或山梨糖醇；以及其它添加剂，例如防腐剂，诸如亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苯基乙醇；以及缓冲剂，诸如碳酸钠、硼酸钠、磷酸钠、醋酸钠和碳酸氢钠。
溶液中的上述非活性试剂的质量百分比浓度可以是0.001%～5%。
实施例
下面的实施例仅用来说明本发明的，不应以任何方式理解为限定本发明的范围。通过阅读本申请公开的内容，本领域技术人员显而易见的是，许多变形和等效物也包括在本发明的范围内。
实施例1
在100ml烧瓶中称量0.20mg透明质酸钠(Reag.Ph.Eur.)，然后添加5.0ml用双蒸馏水（注射用水、无热原，无菌）制备的浓度为0.10mol/l的氯化锌溶液，接着用双蒸馏水将体积填补至50ml。再添加23.5ml浓度为1.00mol/l的山梨醇溶液（该溶液用双蒸馏水制备）。然后，用双蒸馏水将体积填补至100ml。最后，溶液用膜滤器过滤。
动物模型试验
设计了两个系列的试验来评估透明质酸锌溶液在膀胱壁再生中的功效。在第一系列试验中，试验性的病理过程充当间质性膀胱炎中膀胱壁出现变化的模型。第二系列的试验模拟膀胱的急性炎症过程。
实施例2
间质性膀胱炎模型
试验用20只白色雌性大鼠完成。模拟类似于间质性膀胱炎中膀胱壁上发生的试验性病理过程。膀胱冷冻受损(cryodestruction)。将一支浸渍有液氮的棉签引入膀胱内，保留20秒钟以诱发间质性膀胱炎。然后，动物被分别选进3个试验组。
试验第1组：在冷冻受损的48小时后，大鼠只接受一次治疗，将1ml透明质酸锌溶液（根据实施例1）引入大鼠膀胱内并保留30分钟。
试验第2组：动物接受与第1组动物相同的治疗，但是次数为3次（在连续的3天内完成）。
试验第3组：3只对照动物在冷冻受损后未接受治疗。
随后，用过量的硫喷妥钠将大鼠处死并切除膀胱。为进行组织学研究，上述膀胱样本用10%的福尔马林缓冲液固定并用标准技术进行处理。样本用甲苯胺蓝染色。甲苯胺蓝可以将受损伤的粘膜壁染色，着色度取决于组织的损伤程度。对照动物的组织学研究发现了粘膜溃疡、位于病灶周围区域的含多形核白细胞的淋巴组织细胞渗出物以及明显的微循环脉管的血管舒张。甲苯胺蓝染色的样本体现出了结缔组织的着色度。电子显微镜研究显示胶原蛋白纤维呈条纹结构丧失性破坏。上述形态学改变与间质性膀胱炎的照片非常相符。
根据治疗组动物的组织学研究，结缔组织表现出最明显的有利变化。用透明质酸锌溶液治疗仅一次后，这些有利的变化就十分明显了。施用3次透明质酸锌溶液的情况，结缔组织的变化程度加深。
只接受一次治疗的动物的电子显微镜观察结果显示，胶原蛋白纤维结构稳定，并且其部分条纹结构恢复。经过3次治疗后，胶原蛋白纤维的稳定性更加显著，并且其条纹结构的恢复更加完全。
实施例3
急性细菌性膀胱炎模型
试验用16只白色雌性大鼠完成。膀胱的急性炎症通过给试验动物注射（在压力下）1.0ml大肠杆菌培养液(菌液浓度为106CFU/ml)来诱发。
接着，动物被选进3个试验组：
试验第1组：在注射大肠杆菌培养液的48小时后，大鼠只接受一次治疗，将1ml透明质酸锌溶液（根据实施例1）引入大鼠膀胱内并保留30分钟。
试验第2组：大鼠接受与第1组动物相同的治疗，但是次数为3次（在连续的3天内完成）。
试验第3组：3只对照动物在注射大肠杆菌培养液后未接受治疗。
随后，用过量的硫喷妥钠将3组试验大鼠处死并切除膀胱。为进行组织学研究，上述膀胱样本用10%的缓冲福尔马林固定并用标准技术进行处理。样本用甲苯胺蓝染色。
对照动物的组织学研究显示以下改变：
●膀胱壁的所有的层都出现明显的渗出物
●微循环血管舒张
●水肿
●膀胱上皮及其结缔组织的病灶性破坏
甲苯胺蓝染色样品的显微镜观察显示：结缔组织明显着色。
治疗组的动物的电子显微镜观察结果证实：透明质酸锌的治疗可以显著稳定胶原蛋白纤维，减少水肿，减弱异染性，这表示葡糖胺聚糖的稳定性。
在两个模型中，透明质酸锌的治疗对上皮形成过程也具有有利影响。经过剂量的治疗后，边缘上皮形成的表现力较对照动物高出14.35%。重复的治疗将上述差异提高至21.51%。
临床研究
本临床研究的入选标准包括：
1、女性
2、年龄大于18岁
3、至少已有6个月的尿急、日益增加的尿频或骨盆痛
4、每日排尿次数至少为7次、小便异物感或骨盆痛（通过“视觉模拟疼痛量表”测定）
5、麻醉下用60～80cm水柱（H2O）的压力进行膀胱水扩张术，伴随肾小球出血
6、无菌尿培养
本临床研究的排除标准包括：
1、平均尿量超过150ml
2、患有泌尿生殖系统结核病
3、患有良性或恶性膀胱肿瘤
4、进入临床研究的30天内，患者曾采用任何药物或直接疗法治疗间质性膀胱炎
5、患者使用任何1周内会影响膀胱的药物
6、孕期，哺乳期
7、患有卵巢癌、宫颈癌或阴道癌
8、阴道感染
9、3个月内患过细菌性膀胱炎
10、3个月内患过活性疱疹
11、既往病历中有环磷酰胺治疗史
12、患有放射性膀胱炎
13、神经性膀胱疾病
14、3个月内患过膀胱炎症
15、进行过膀胱扩张或切除手术
透明质酸锌的治疗功效通过采用视觉模拟疼痛量表和测定尿液量来评价。
实施例4
透明质酸锌溶液的膀胱内施用
8名患者接受治疗。
将膀胱导管插入膀胱内，排尽膀胱内的残余尿液，然后将10ml透明质酸锌溶液（如实施例1所述）引入膀胱内并保留1-1.5小时。此治疗每周重复一次，根据患者的病情，累计治疗3-5周。2名患者反映其症状无任何改善。其他6名患者反映，在第一次治疗的几小时后，尿急、尿频和尿失禁症状有所改善，诸如骨盆疼痛也有所改善。这意味着视觉模拟疼痛量表的评分降低2-3分。6名患者中的2名反映，经后续的治疗后，疼痛量表的评分进一步降低2-3分，这种症状上的改善维持了1到2个月。6名患者中的4名患者反映，其症状得到了100%改善。通过每月一次的治疗，患者的情况得到了稳固。
实施例5
联合治疗：透明质酸锌溶液膀胱内施用和膀胱扩张
透明质酸锌给予与膀胱气囊扩张联合使用。接受治疗前或治疗后，患者接受数次根据上述实施例的透明质酸锌溶液的膀胱内施用。将膀胱导管插入膀胱内，排尽膀胱内的残余尿液，然后将20ml透明质酸锌溶液（根据实施例1）引入膀胱内。接着，从膀胱内移出导管，将气囊式导管插入膀胱内。随后，利用图1所示的设备将气囊填满。
气囊填满后，膀胱内透明质酸锌溶液受到压力作用。因为膀胱膨胀，膀胱的表皮扩展，活性成分可以被动扩散到粘膜的深层。为避免副作用（例如膀胱壁损伤），在整个治疗过程中监测膀胱壁的压力。压力升高至80厘米水柱，保持10分钟。
10名患者接受上述治疗。在联合治疗数日后，患者反映疼痛感得到100%改善。接受膀胱扩张后的第8至9天，膀胱容量明显增加并且保持不变。
图2和图3显示了两名患者的症状改善情况。曲线中的一条显示疼痛改善情况，另一条显示尿液量的变化。图表对联合治疗的日期和只进行透明质酸锌溶液施用的日期进行分别标注。根据图表可以看出，单独进行透明质酸锌治疗可以减少疼痛，但不能提高膀胱容量。3个月后，第2名患者（图3）又接受了联合治疗。我们发现结果是可以重复的。
对由膀胱内给予细胞抑制药诱发的化学性膀胱炎的治疗
实施例6
治疗方法与实施例5所述相同。对两名因恶性肿瘤进行了膀胱切除手术的患者进行本治疗。手术后，他们接受了膀胱内细胞抑制药的治疗。在用细胞抑制药治疗后，他们的症状与间质性膀胱炎的症状非常相似。
第一次治疗后（如实施例5所述），患者反映，症状几乎100%改善。视觉模拟疼痛量表的评分降低了80%，同时平均尿液量增加了40%～50%。
治疗效果在随后的4至6个月内保持稳定。
Claims (16)
1.一种包含透明质酸锌络合物的药物组合物，用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病。
2.权利要求1所述的药物组合物，用于治疗膀胱炎。
3.权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，用于治疗间质性膀胱炎。
4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，为溶液形式。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述溶液的浓度为0.01-5mg/ml。
6.权利要求4-5中任一项所述的药物组合物，其中所述溶液的内部压力为50-80H2Ocm。
7.透明质酸锌络合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病。
8.权利要求1所述的用途，其特征在于，所述疾病是膀胱炎。
9.权利要求1-2中任一项所述的用途，其特征在于，所述疾病是间质性膀胱炎。
10.治疗和预防哺乳动物中与泌尿生殖系统的葡糖胺聚糖（GAG）层的异常和缺陷相关的疾病的方法，包括给予包含透明质酸锌络合物的药物组合物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述组合物膀胱内给药到膀胱中，任选地随后进行膀胱的气囊扩张。
12.权利要求10-11中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为溶液形式。
13.权利要求12所述的方法，其中所述溶液的浓度为0.01-5mg/ml。
14.权利要求12-13中任一项所述的方法，其中所述溶液的内部压力为50-80H2Ocm。
15.试剂盒，包含权利要求1所述的药物组合物、可用于膀胱内给药的导管和任选的可用于膀胱扩张的气囊。
16.权利要求15所述的试剂盒，其特征在于，包含可用于膀胱扩张的气囊。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1171675 Country of ref document: HK |
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| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120912 |