MX2012005814A

MX2012005814A - Composicion farmaceutica para el tratamiento de trastornos de la vejiga.

Info

Publication number: MX2012005814A
Application number: MX2012005814A
Authority: MX
Inventors: Sandor Lovasz; Beata Furka; Akosne Szekely; Gaborne Forrai; Maria Rodenne Juhasz; Lajos Senyi
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2009-11-18
Filing date: 2010-11-18
Publication date: 2012-06-19
Also published as: HUP0900717A2; IL219050A0; HUP0900717A3; MY163107A; WO2011061554A3; WO2011061554A2; EA201200753A1; HU0900717D0; JP5788896B2; CN102665732A; CA2779937A1; IL219050B; US20120245518A1; CA2779937C; JP2013511504A; EA025141B1; EP2501391A2; WO2011061554A8

Abstract

La invención se refiere a las composiciones farmacéuticas con actividad contra trastornos del sistema urogenital de mamíferos que comprende un complejo de zinc-hialuronano como ingrediente activo y un portador y/o aditivo farmacéuticamente aceptables. El proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas así como el uso terapéutico del mismo para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) en el sistema urogenital en mamíferos y un kit que comprende la solución de hialuronato de zinc, un catéter que se aplica en la administración intravesical y opcionalmente un balón que se aplica a la dilatación de la vejiga está también está dentro del alcance de la invención.

Description

COM POS IC ION FA RMAC E UTICA PARA E L TRATAM I E NTO DE TRASTORNOS D E LA VEJ IGA Cam po de la I nvención La invención se refiere a composiciones farmacéuticas con actividad contra trastornos del sistema urogenital de mam íferos que comprende un complejo de zinc-hialuronano como ingrediente activo y un portador y/o aditivo farmacéuticamente aceptables. El proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas así como el uso terapéutico del mismo para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) en el sistema urogenital en mamíferos y un kit que comprende una solución de hialuronato de zinc, un catéter que se aplica en la administración intravesical y opcionalmente un balón que se aplica para la dilatación de la vejiga está también dentro del alcance de la invención.

Antecedentes de la I nven ción El hialuronano (HA, por sus siglas en inglés) es un homopolímero de tipo glucosaminoglicano acumulado de las unidades de disacárido de ácido N-acetilglucosamin-glucurónico de la fórmula (I).

( I) En el HA los monosacáridos son ß(1?3) ligado, mientras que las unidades de disacárido son ß(1?4) ligado, formando así un polisacárido lineal con ligandos ß(1?3) y ß(1?4) alternativos.

El Ha en organismos vivos surge como una sal formada con un catión, generalmente sodio, y su peso molecular puede tener un intervalo de 10-20 kDa a varios miles de kDa. La presencia del grupo carboxilo en la fracción del ácido glucurónico del HA y los grupos carbonilo y amino en el grupo N-acetilo de la glucosamina, así como los grupos hidroxilo que están presentes, facilitan la formación de varios enlaces de hidrógeno. Debido a estos enlaces intramoleculares de hidrógeno y a los enlaces de hidrógeno formados vía las interacciones entre HA y el agua que están presentes en los sistemas biológicos, HA tiene una estructura tridimensional complicada (C. L. Hew y colaboradores, Eur. J. Biochem. 203, 33-42. (1992); Q. Liu y colaboradores J. Am. Chem. Soc 118, 12276-12286. (1996)). Como consecuencia de su excepcional capacidad de retención con agua, incluso las soluciones acuosas relativamente diluidas del HA muestran alta viscosidad. En las soluciones acuosas sus propiedades Teológicas son altamente dependientes en el tamaño de la molécula; por ejemplo en 1% de HA de la solución acuosa del tamaño molecular de 1000 kDa tiene una viscosidad de 3000 mPa, mientras que HA del tamaño molecular de 4000 kDa tiene una viscosidad de 400000 mPa en concentración similar (H. B. Wik y O. Wik: Rheology de Hialuronan, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and its Derivatives (ed. T. C. Laurent) pp. 25-32 pp. 25-32. Portland Press, London (1998)). Por consiguiente, las dos características físicas más importantes de HA son la viscosidad y el tamaño molecular del mismo.

Como un componente principal de la matriz extracelular, HA está presente en todas las partes del cuerpo. Ciertos órganos y tejidos (tejidos conectivos, piel, fluido sinovial, humor vitreo, y pared del vaso sanguíneo) contienen HA en una cantidad creciente. Se ha pensado que el desempeño biológico de HA se derivó de su propiedades físicas. Por ejemplo, puede proporcionar protección mecánica a las uniones en virtud de su naturaleza reológica. Debido a su excepcional capacidad de retención con agua, HA puede controlar el balance del agua a través de su presión osmótica y ofrece resistencia al flujo. HA también desempeña una función importante en el relleno del intersticio y protege las células de diferentes impactos físicos. Las investigaciones recientes mostraron que la interacción entre HA y ciertas macromoléculas presentes en el cuerpo podría llevar a la conexión con varios procesos fisiológicos. Los ejemplos de tales macromoléculas son los proteoglicanos (agrecano, versicano, brevicano, etc.) los cuales se sitúan en la matriz extracelular y tienen la tarea principal de ocupar el espacio entre las células y facilitar el transporte material. Las macromoléculas que entran en interacciones con HA pueden ser proteínas de transmembrana intracelular (CD44, RHAMM), así como proteínas del receptor presentes en el citoplasma (Clq, P-32, TSG-6, etc.). A través de las proteínas mencionadas anteriormente, HA tiene una función importante en varios procesos de control que ocurren al nivel de la célula o cuerpo.

El tamaño molecular y la concentración de HA en la solución acuosa tiene, como es el caso con las propiedades físicas, una influencia considerable en su efecto biológico: Así, dependiendo del tamaño de la molécula, HA puede ejercer un efecto positivo o negativo en el mismo proceso celular. El cambio similar del efecto se consideró cuando la concentración de HA de la solución se alteró. El efecto óptimo deseado puede alcanzarse obviamente cuando ambos parámetros se toman simultáneamente en consideración E. A. Balázs, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and its Derivatives (ed. T. C. Laurent) pp. 185-204. Portland Press, London (1998)).

Ya que HA participa en los procesos fisiológicos mencionados anteriormente, puede utilizarse con éxito en varios campos de la terapia (curación de herida, tratamiento de la inflamación crónica, cirugía oftálmica).

El intervalo dentro del cual HA se aplica en la terapia humana - más allá de ésos mencionados anteriormente - puede ampliarse modificando químicamente la estructura. A este respecto, se conocen dos tendencias principales. De acuerdo a una de ellas, las reticulaciones se establecen entre dos posiciones distantes de la molécula de HA usando un compuesto alifático (generalmente un dihidrazido) para formar un hidrogel. Las reticulaciones causan un aumento en la viscoelasticidad del HA químicamente modificado que resulta en mayor resistencia a los efectos de degradación que suceden en el cuerpo. Esto es una ventaja para los pacientes con artritis reumatoide tratados para recuperar el fluido sinovial o de los que tienen adhesión postoperatoria. En otros agentes activos de estrategia importante los cuales son difíciles de absorber o que son para pasarse específicamente a la localización del efecto, se unen químicamente a HA (por ejemplo, taxol, pilocarpina, insulina). En estos casos HA causa una absorción mejorada de los agentes activos unidos a HA y ayuda específicamente a la llegada de la materia en el lugar marcado, respectivamente.

Los complejos de HA formados con zinc y cobalto se describen en el documento EP 413016 (Burger y colaboradores, 1989), y de los dos el Zinc-HA se utiliza como agente activo en las composiciones para el tratamiento de la herida. Otros estudios del agente activo mostraron que debido a la presencia de zinc, las posibilidades para uso terapéutico pueden ampliarse, ya que el complejo de zinc tiene nuevos o más efectos expresados comparados con la sal de sodio-HA (J. Illés y colaboradores, Acta Pharm. Hung. 72, 15-24 (2002)). Entre otros, tales efectos son la actividad antioxidante creciente del zinc-HA (Gy. T. Balogh y colaboradores, Arch. Biochem. Biophys. 410, 76-82. (2003)); el efecto inhibitorio en las enzimas que dañan al tejido (matriz de metaloproteinasas, particularmente el MMP-9) las cuales son producidas en cantidad creciente por las células invasoras, mientras que la sal de sodiuo-HA no muestra el último efecto (WO 00/53194, lllés y colaboradores 1999). El efecto gastroprotector (tratamiento de úlcera péptica) del zinc-HA se describe en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO 98/48815, el efecto antimicrobiano del agente activo de zinc-HA se describe en la Solicitud de Patente Internacional Publicada WO WO 98/10773.

Una capa de glicosaminoglicano (GAG, por sus siglas en inglés) la cual contiene una cantidad grande de ácido hialurónico cubre la superficie interna de la vejiga urinaria. Esta capa de GAG altamente hidrofílica, altamente viscosa protege el epitelio de la vejiga contra irritantes en la orina que incluye, pero no se limita a, microorganismos, patógenos, microcristales, proteínas, calcio, urea y carcinógenos.

Cuando la capa de GAG se daña, el epitelio de la vejiga se vuelve permeable a los irritantes urinarios. Esto causa un dolor inmediato y éste es el principio de un proceso de degradación también. El daño de esta barrera protectora aumenta el riesgo para el desarrollo de infecciones y de defectos tumorales. La deformación de la capa de GAG puede probarse por biopsia.

La siguiente enfermedad puede asociarse con la lesión de la capa de GAG: Cistitis intersticial Cistitis bacteriana y no bacteriana recurrente crónica Cistitis por radiación y cistitis por químico La cistitis intersticial es una condición que resulta en dolor o incomodidad en la vejiga y alrededor de la región de la pelvis. Los síntomas también incluyen urgencia para orinar y frecuencia de interrupción para orinar. Al mismo tiempo, la bacteria no puede probarse.

Los individuos con cistitis intersticial pueden significativamente incapacitarse, e individuos con cistitis intersticial avanzada pueden requerir cirugía mayor para surtir efecto. Aunque la etiología de la cistitis intersticial permanece sin explicación, se ha sugerido que las deficiencias en la capa de GAG pueden ser un defecto primario. Debido a que los síntomas son similares a los de otros trastornos del sistema urinario, la diagnosis de la cistitis intersticial puede ser muy difícil y en la mayoría toma mucho tiempo (5-8 años).

La cistitis por radiación y cistitis por químico pueden emerger después de la terapia de radiación y química de tumores en los órganos pélvicos (próstata, vejiga urinaria, útero, ovario, vagina, colón, recto). Uno de los efectos principales de la radioterapia es el daño del epitelio de la vejiga. La duración de la enfermedad es generalmente de 3 a 6 meses, pero puede ser de 24 meses o más larga. En casos más serios, pueden emerger síntomas que alteran el estilo de vida. Sin una terapia adecuada, la inflamación en la vejiga puede volverse más seria y los síntomas pueden empeorarse.

La cistitis bacteriana recurrente se define como bacteriuria significativa recurrente, en ausencia de la patología de tracto superior. "Recurrente" se toma usualmente para significar más de tres cistitis bacterianas probadas en un año. La cistitis bacteriana aguda es una infección muy común entre mujeres sexualmente activas. Será experimentada en su vida de 30 a 50% de las mujeres y puede volverse recurrente en 25 a 40% de ellas. El tratamiento común es una terapia antibiótica duradera. En el caso del síndrome uretal ninguna bacteria en la orina puede encontrarse. En ambos casos el daño de la capa GAP es probable.

El hialuronato de sodio se utiliza recientemente en el tratamiento de enfermedades del sistema urogenital especialmente en el tratamiento de la cistitis intersticial y de la cistitis por radiación administradas intravesicalmente usando el catéter ureteral (Binoche WO 96/25168 y WO 00/24387). El documento WO 96/25168 describe el uso de hialuronato de sodio en el tratamiento de la cistitis intersticial. La eficacia de la solución de hiluronato de sodio administrada intravesicalmente se probó por experimentos clínicos. Los criterios del resultado para el estudio se relacionaron con el mejoramiento de los síntomas basados en disminuciones de dolor y urgencia. Los pacientes recibieron instilaciones intravesicales de hialuronato de sodio una vez por semana durante 4 semanas, seguido por la instilación de mantenimiento una vez cada 4 semanas durante un período de 20 semanas. Cada vez que los pacientes recibieron la instilación intravesical de 50 mi de 0.08% de la solución de sodio de hialuronato. La composición de HA se instiló en la vejiga usando un catéter ureteral. Después el paciente conservó la solución de HA durante un mínimo de 30 minutos. Se observaron a 14 pacientes. Al final del estudio, 5 de ellos reportaron un mejoramiento considerable en sus síntomas. Los otros no sintieron ningún mejoramiento o solo un poco.

Breve de Descripción de la Invención La invención se refiere a las composiciones farmacéuticas con actividad contra trastornos del sistema urogenital de mamíferos que comprende un complejo de zinc-hialuronano como ingrediente activo y un portador y/o aditivo farmacéuticamente aceptables. El proceso para la preparación de las composiciones farmacéuticas así como el uso terapéutico del mismo para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con las anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) del sistema urogenital en mamíferos están también dentro del alcance de la invención.

Breve Descripción de las Figuras Figura 1: Equipo con el catéter de balón conveniente para la administración de un ingrediente activo bajo presión.

Figura 2: Puntuación a escala del dolor análogo visual y porciones diarias promedio de orina del primer paciente (Ejemplo 5) en función del tiempo.

Figura 3: Puntuación a escala del dolor análogo visual y porciones diarias promedio de orina del segundo paciente (Ejemplo 5) en función del tiempo.

Figura 4: Un catéter de balón que se aplica para la dilatación de la vejiga.

Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere al uso del complejo de hialuronato de zinc en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con las anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglacanos (GAG, por sus siglas en inglés) del sistema urogenital en mamíferos.

Hemos encontrado que el uso del hialuronato de zinc en la terapia intravesical no únicamente regenera la capa de GAG sino también induce al mejoramiento en las capas más profundas del epitelio de la vejiga.

De acuerdo a nuestros estudios, hemos encontrado que antes del uso del hialuronato de zinc el tratamiento de la infección bacteriana no era necesario. Las señales de la regeneración de la capa de GAG podrían observarse en las muestras de la biopsia a pesar de la infección bacteriana sin curar.

Las observaciones antes mencionadas son sorprendentes debido a que antes de la terapia de hialuronato de sodio el tratamiento de la infección bacteriana es necesario ya que las toxinas y metabolitos dañinos de bacterias en orina pueden inhibir el proceso de regeneración. Una terapia combinada de la solución de hialuronato de zinc y un antibiótico puede tener un efecto sinérgico, esto puede reducir el tiempo de la terapia y puede extender el tiempo de suspensión.

En una modalidad deseada de la presente invención, la solución de hialuronato de zinc se administra intravesicalmente.

En otra modalidad deseada, la administración intravesical de la solución de hialuronato de zinc se combina con la dilatación del balón de la vejiga, especialmente en el caso de los pacientes que sufren de cistitis intersticial. La solución de hialuronato de zinc se administra vía catéter en la vejiga, después se realiza la hidrodilatación de la vejiga con un balón.

Los síntomas de la cistitis intersticial incluyen la disminución de la capacidad de la vejiga. Como la enfermedad desarrolla la elasticidad de la pared de la vejiga, está se vuelve peor. La hidrodilatación de la vejiga es un método común en urología. El método de acuerdo a la presente invención incluye la administración de la solución de hialuronato de zinc combinada con la dilatación de la vejiga. La solución de hialuronato de zinc en la vejiga se obtuvo bajo presión después de que el balón se llena. La solución permanece entre la pared de la vejiga y el balón. La presión en la vejiga inhibe a la orina de llegar a la vejiga, y así la concentración de la solución no disminuye. Otras ventajas de este método son que la superficie de la pared, de la vejiga se extiende, la mucosa se vuelve más delgada y el ingrediente activo puede difundirse en las capas más profundas de la mucosa. Durante el tratamiento, un catéter se inserta en la vejiga y después del drenado de la orina residual, la solución del ingrediente activo se introduce en la vejiga vía el mismo catéter. Entonces el catéter se elimina y un balón, el cual se aplica a la dilatación de la vejiga, se inserta en la vejiga. El balón lleno ayuda a la solución del ingrediente activo a dispersarse constantemente en la pared de la vejiga.

El catéter de balón de acuerdo a la presente invención, el cual se aplica en la dilatación de la vejiga, puede comprender un catéter de plástico y un balón largo ventajosamente de 5 cm, delgado, esférico (cuando esté lleno) en el extremo del catéter.

La composición farmacéutica de la presente invención es ventajosamente una solución y la concentración de hialuronato de zinc es de 0.01-5 m/ml. La solución de hialuronato de zinc puede prepararse de varias maneras.

La solución puede prepararse disolviendo el hialuronato sólido de zinc en agua estéril. Otros agentes (agentes isotónicos, conservadores) también pueden agregarse a la solución.

La solución también puede prepararse in situ de la solución acuosa de hialuronato de sodio.

Cuando un compuesto de zinc apropiado se agrega a la solución acuosa de hialuronato de sodio, los iones de zinc desplazan a los iones de sodio y se origina la solución de hialuronato de zinc. Los agentes antes mencionados también pueden agregarse a la solución.

La composición farmacéutica de acuerdo a la invención contiene el ingrediente activo complejo del hialuronato de zinc en un portador líquido conveniente, por ejemplo, en un solvente acuoso estéril. Este también puede contener agentes isotónicos solubles en agua tal como cloruro de sodio o sorbit, y otros agentes, por ejemplo, los agentes conservadores, tal como bisulfito de sodio, bisulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sorbato de potasio, metilparabeno, alcohol de polivinilo, alcohol de feniletilo y agentes de amortiguación tal como, carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio.

La concentración de los agentes inactivos antes mencionados en la solución puede variar entre 0.001 y 5 por ciento de masa.

EJEMPLOS El ejemplo siguiente es simplemente ilustrativo de la presente invención y no deberá interpretarse como limitación del alcance de la invención de ninguna manera, como muchas variaciones y equivalentes que se comprenden por la presente invención llegarán a ser evidentes a los expertos en la técnica sobre la lectura de la presente invención.

Ejemplo 1 Después de pesar 0.20 mg de hialuronato de sodio (Reag.

Ph. Eur.) en un matraz de 100 mi, 5.0 mi de solución de cloruro de zinc de 0.10 mol/litro de concentración preparada con agua dos veces destilada (agua para uso de inyección, libre de pirógenos, estéril) se agregaron, después el volumen se llenó con 50 mi de agua dos veces destilada. Después se agregaron 23.5 mi de la solución de sorbitol de la concentración de 1.00 mol/litro (la solución se preparó con agua dos veces destilada.) Posteriormente, el volumen se llenó a 100 mi de agua dos veces destilada. Finalmente, la solución se filtró a través de un filtro de la membrana.

Estudios de modelo de animal Dos series de experimentos se diseñaron para evaluar la eficacia de la solución de hialuronato de zinc en la regeneración de la pared de la vejiga. En la primera serie un proceso patológico experimental sirvió como un modelo de las alteraciones que se desarrollan en la pared de la vejiga en cistitis intersticial. En la segunda serie de experimentos, un proceso inflamatorio agudo de la vejiga se modeló.

Ejemplo 2 Modelo de cistitis intersticial Los experimentos se realizaron en 20 ratas hembras blancas. Un proceso patológico experimental similar a ése que ocurre en la pared de la vejiga en cistitis intersticial se ha modelado. Se causó la criodestrucción en la vejiga. Un tapón impregnado con nitrógeno líquido se introdujo en la vejiga y retuvo durante 20 segundos para inducir cistitis intersticial. Después, los animales se seleccionaron en tres grupos.

- Grupo 1: las ratas se trataron únicamente una vez después de 48 horas después de la criodestrucción, 1 mi de la solución de hialuronato de zinc (de acuerdo a un ejemplo 1) se introdujo en la vejiga y retuvo durante 30 minutos.

- Grupo 2: los animales recibieron el mismo tratamiento que los animales en el primer grupo pero tres veces (en 3 días consecutivos) - Grupo 3: 3 animales de control no recibieron ningún tratamiento después de la criodestrucción Después, las ratas se sacrificaron con una sobredosis de sodio de tiopental y las vejigas se extirparon. Para los estudios histológicos, las muestras se fijaron en 10% de formalina amortiguado y se trataron con una técnica estándar. Las muestras se mancharon con azul de toluidina. El azul de toluidina puede manchar dañando bien la mucosa, la metacromasía depende del grado del daño en el tejido. El estudio histológico en los animales de control mostró la ulceración mucosal, infiltración de limfohistiocito con los leucocitos polimorfonucleares en el área perifocal, y la vasodilatación pronunciada de los recipientes microcirculatorios. Las muestras manchadas con azul de toluidina revelaron la metacromasía del tejido conectivo. Los estudios de microscopio electrónico mostraron la destrucción de las fibras de colágeno con pérdida de su estructura estriada. Los cambios morfológicos antes mencionados, corresponden al cuadro de cistitis intersticial.

De acuerdo a los estudios histológicos de los animales tratados, los cambios beneficiosos más pronunciados se desarrollaron en el tejido conectivo. Estos cambios fueron significativos después de un solo tratamiento con la solución de hialuronato de zinc. La administración de la solución de hialuronato de zinc en tres ocasiones además desarrollaron los cambios en el tejido conectivo.

Los hallazgos en el microscopio electrónico en el caso de animales tratados solos, exhiben la estabilización de las fibras de colágeno y la restitución parcial de su estructura estriada. Después del tratamiento triple, la estabilización de las fibras de colágeno fue más significativa y la restitución de su estructura estriada se completo.

Ejemplo 3 Modelo de cistitis bacteriano agudo Los experimentos se realizaron en 16 ratas hembras blancas. Una inflamación aguda de la vejiga se indujo por inyección (bajo presión) de 1.0 mi de cultivo de E. Coli (106 CFU/ml).

Después, los animales se seleccionaron en tres grupos: - Grupo 1: las ratas se trataron únicamente una vez después de 48 horas después de la inyección de E. coli, 1 mi de la solución de hialuronato de zinc (de acuerdo al ejemplo 1) se introdujo en la vejiga y retuvo durante 30 minutos.

- Grupo 2: los animales recibieron el mismo tratamiento que los animales en el primer grupo pero tres veces (en 3 días consecutivos) Grupo 3: 3 animales de control no recibieron ningún tratamiento después de la criodestrucción Después, las ratas se sacrificaron con una sobredosis de sodio tiopental y las vejigas se extirparon. Para los estudios histológicos las muestras se fijaron en 10% de formalina amortiguada y tratadas con técnica estándar. Las muestras se mancharon con azul de toluidina.

El estudio histológico en los animales de control mostró los siguientes cambios: - Infiltración marcada de todas las capas de la pared de la vejiga - Vasodilatación de los vasos microcirculatorios - Edema - Destrucción focal del epitelio de la vejiga y su tejido conectivo El estudio microscópico de las muestras manchadas de azul de toluidina mostró la metacromasia significativa en el tejido conectivo.

Los hallazgos en el microscopio electrónico en el caso de animales tratados verificaron que el tratamiento de hialuronato de zinc estabilizó marcadamente las fibras de colágeno, disminuyó el edema y disminuyó la metacromasia, indicando la estabilización de los glucosaminoglicanos.

El tratamiento de hialuronato de zinc también afectó beneficiosamente el proceso de epitelizacion en ambos modelos. Después del tratamiento de una dosis, la expresión de la epitalización de borde fue de 14.35% más alta que el de los animales de control. El tratamiento repetido aumentó adicionalmente la diferencia a 21.51%.

Estudio clínico Los criterios de la inclusión para este estudio incluyen: 1. mujer 2. > 18 años de edad 3. urgencia para orinar e interrupción de la frecuencia de orinar o dolor pélvico por lo menos 6 meses 4. orinar por lo menos 7 veces un día o estímulo para orinar o dolor pélvico (medido en la Escala Análoga Visual) 5. hidrodistensión bajo anestesia de 60 a 80 cm H2C de presión con glomerulaciones y efluente de sangre 6. cultivos estériles de orina Los criterios de exclusión para este estudio incluyen: 1. Cantidad promedio de orina es más de 150 mi 2. Tuberculosis del sistema urogenital 3. Tumores benignos o malignos en la vejiga 4. Pacientes que toman cualquier medicación o tratamiento activo para el tratamiento de cistitis intersticial en 30 días de la inscripción en el estudio 5. Pacientes que toman cualquier medicamento cuyos efectos en la vejiga se ven en un plazo de 1 semana 6. Embarazo, lactancia 7. Cáncer ovárico, cervical y vaginal 8. Infecciones vaginales 9. Cistitis bacteriana en un plazo de 3 meses 10. Herpes activo en un plazo de 3 meses 11. Tratamiento de ciclofosamida en anamnesis 12. Cistitis por radiación 13. Disfunción neurogénica de la vejiga 14. Inflamación de vejiga en un plazo de 3 meses 15. Cirugía para la dilatación o supresión de la vejiga Los efectos del tratamiento de hialuronato de zinc se determinaron utilizando el dolor análogo visual a escala y midiendo la cantidad de porciones de la orina.

Ejemplo 4 Administración de la solución de hialuronato de zinc intravesicalmente 8 pacientes fueron tratados.

Un catéter de la vejiga se insertó en la vejiga, la orina residual en la vejiga se drenó, después se introdujeron 10 mi de la solución de hialuronato de zinc (de acuerdo al ejemplo 1) en la vejiga y se retuvo durante 1-1.5 horas. El tratamiento se repitió semanalmente durante 3-5 semanas dependiendo de la condición del paciente. Dos pacientes no reportaron ninguna mejora en sus síntomas. Los otros seis pacientes reportaron el mejoramiento en urgencia y frecuencia y en los síntomas independientes al orinar tal como dolor pélvico así como pocas horas después del primer tratamiento. Esto significo que 2-3 veces la disminución en la escala de dolor visual análoga. Dos de ellas reportaron otras 2-3 veces la disminución después de los siguientes tratamientos, este mejoramiento de síntomas duraron durante 1-2 meses. Cuatro de ellos reportaron 100% del mejoramiento en sus síntomas. Con una vez al mes del tratamiento, su condición se volvió permanente.

Ejemplo 5 Terapia de Combinación: administración de la solución de hialuronato de zinc intravesicalmente y dilatación de la vejiga La administración de hialuronato de zinc se combinó con la dilatación del balón de la vejiga. Después o antes del tratamiento, los pacientes recibieron la solución de hialuronato de zinc intravesicalmente en varias ocasiones de acuerdo al ejemplo anterior. Un catéter de la vejiga se insertó en la vejiga, la orina residual en la vejiga se drenó, después 20 mi de la solución de hialuronato de zinc (de acuerdo al ejemplo 1) se introdujo en la vejiga. Entonces, el catéter se eliminó y un catéter de balón se inserto en la vejiga. Después el balón se llenó con el equipo del equipo mostrado en la figura 1.

Después de llenar, la solución de hialuronato de zinc en la vejiga se introdujo bajo presión. Debido a la extensión de la vejiga, la superficie de ésta se extiende y el ingrediente activo puede difundirse pasivamente en capas más profundas de la mucosa. Para evitar efectos secundarios (tales como la lesión de la pared de la vejiga) la presión de la pared de la vejiga se midió a través del tratamiento completo. La presión se aumentó a 80 cm de H20 y retuvo durante 10 minutos.

La terapia descrita anteriormente se realizó en 10 pacientes. Pocos días después de la terapia de combinación, los pacientes reportaron una mejoría de 100% en el dolor. 8-9 días después de la dilatación de la vejiga la capacidad de la vejiga aumentó significativamente y permaneció permanente.

El mejoramiento en dos síntomas de los pacientes se muestra en las figuras 2-3. Una de las curvas muestra el mejoramiento en el dolor, las otras muestran el cambio en la cantidad de las porciones de orina. La fecha del tratamiento combinado y las administraciones de la solución de hialuronato de zinc solo se asignaron en el diagrama. De acuerdo al diagrama, está claro que la terapia de hialuronato de zinc únicamente puede disminuir el dolor pero no puede aumentar la capacidad de la vejiga. Después de 3 meses, el segundo paciente (figura 3) recibió un tratamiento de combinación nuevamente. Hemos encontrado que los resultados podrían reproducirse.

Tratamiento de cistitis por química inducida por el medicamento citoestático intravesicalmente administrado Ejemplo 6 El tratamiento fue el mismo que el descrito en el ejemplo 5. Dos pacientes se trataron, quienes tuvieron cirugía de extirpación de la vejiga debido a un tumor maligno. Después de la cirugía, recibieron el medicamento citoestático intravesicalmente. Sus síntomas después del tratamiento citoestático fueron muy similares a los de la cistitis intersticial.

Después del primer tratamiento (descrito en el ejemplo 5) los pacientes reportaron casi 100% del mejoramiento en los síntomas. Las puntuaciones a escala del Dolor Análogo Visual disminuyeron por 80% y la cantidad de porciones de orina promedio aumentaron por 40-50%.

Los efectos del tratamiento continuaron permanentes en los 4-6 meses próximos.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de zinc-hialuronato para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) del sistema urogenital en mamíferos.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de la cistitis.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, para el tratamiento de la cistitis intersticial.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en forma de una solución.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la concentración de la solución es de 0.01-5 mg/ml.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en donde la presión interna de la solución es de 50-80 cm H20.

7. El uso del complejo de hialuronato de zinc en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de las enfermedades asociadas con anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) del sistema urogenital en mamíferos.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad es cistitis.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde la enfermedad es cistitis intersticial.

10. Un método para tratar y prevenir enfermedades asociadas con anormalidades y deficiencias de la capa de glucosaminoglicanos (GAG, por sus siglas en inglés) del sistema urogenital en mamíferos administrando una composición farmacéutica que comprende un complejo de zinc-hialuronato.

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición se administra intravesicalmente en la vejiga opcionalmente, seguida por una dilatación de balón de la vejiga.

12. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde la composición farmacéutica es en forma de una solución.

13. Un método de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la concentración de la solución es 0.01-5 mg/ml.

14. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12-13, en donde la presión interna de la solución es de 50-80 cm H20.

15. Un kit que comprende la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, un catéter que se aplica a la administración intravesical y opcionalmente un balón que se aplica en la dilatación de la vejiga.

16. Un kit de acuerdo con la reivindicación caracterizado en que comprende un balón que se aplica dilatación de la vejiga.