CN103814029A

CN103814029A - 取代的咪唑并哒嗪

Info

Publication number: CN103814029A
Application number: CN201280045733.6A
Authority: CN
Inventors: K·艾斯; F·普勒; L·措恩; A·肖尔茨; P·利瑙; M·J·格诺特; U·伯默; J·京特
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-09-23
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2032-09-20
Also published as: JP2014526540A; JP6174586B2; EP2758400A1; CN103814029B; WO2013041634A1; US20140228370A1; US9320737B2; CA2849345A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的取代的咪唑并哒嗪化合物，其中A、Q、R1、R3、R4和n如权利要求书中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，并且涉及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症的药物组合物中的用途。

Description

取代的咪唑并哒嗪

技术领域

本发明涉及如本文描述和定义的通式(I)的取代的咪唑并哒嗪化合物，制备所述化合物的方法，可用于制备所述化合物的中间体化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合以及所述化合物作为唯一药剂或与其他活性成分组合在制备治疗或预防疾病，特别是过度增殖性病症和/或血管发生病症的药物组合物中的用途。

背景技术

本发明涉及抑制MKNK1激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)和MKNK2激酶(也称为MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)的化合物。人MKNK包含由2个基因(基因符号：MKNK1和MKNK2)通过可变剪接编码的一组4种蛋白。b-形式缺少位于C端的MAP激酶结合结构域。MKNK1和MKNK2的催化结构域非常相似，并且在亚结构域VII中包含独特的DFD(Asp-Phe-Asp)基序，在其他蛋白激酶中其通常为DFG(Asp-Phe-Gly)并改变ATP结合[Jauch et al.,Structure13,1559-1568,2005and Jauch et al.,EMBOJ25,4020-4032,2006]。MKNK1a结合ERK和p38MAP激酶并由ERK和p38MAP激酶激活，但不由JNK1激活。MKNK2a结合ERK并仅由ERK激活。MKNK1b在所有条件下均具有低活性，而MKNK2b具有独立于ERK或p38MAP激酶的基础活性。[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience5359-5374,May1,2008]

据证实MKNK磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、核内不均一RNA结合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶片结合蛋白相关剪接因子(PSF)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)和Sprouty2(hSPRY2)[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience5359-5374,May1,2008]。

eIF4E为癌基因，其在许多癌症中扩增，并且如KO-小鼠研究所示被MKNK蛋白专门地磷酸化[Konicek et al.,Cell Cycle7:16,2466-2471,2008;Ueda et al.,Mol Cell Biol24,6539-6549,2004]。eIF4E在使得细胞mRNA能够翻译中具有关键作用。eIF4E结合细胞mRNA5′端的7-甲基鸟苷帽并将它们作为eIF4F复合物的部分递送至核糖体，所述eIF4F复合物还包含eIF4G和eIF4A。虽然所有加帽的mRNA均需要eIF4E以翻译，但是一些mRNA特别地依赖于升高的eIF4E活性以翻译。由于它们长且复杂的5′UTR区，这些所谓的“弱mRNA”通常翻译效率较低，并且它们编码在恶性肿瘤的所有方面起显著作用的蛋白，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、细胞周期蛋白D1、存活蛋白、BCL-2、MCL-1、MMP-9、类肝素酶等。eIF4E的表达和功能在多种人癌症中升高，并且直接与疾病发展相关[Konicek et al.,CellCycle7:16,2466-2471,2008]。

MKNK1和MKNK2是仅由的已知在Ser209磷酸化eIF4E的激酶。整体翻译速率不受eIF4E磷酸化影响，但是据认为eIF4E磷酸化有助于多核糖体形成(即单个mRNA上多个核糖体)，这最终使得“弱mRNA”能够更高效翻译[Buxade M et al.,Frontiers in Bioscience5359-5374,May1,2008]。或者，通过MKNK蛋白磷酸化eIF4E可以促进eIF4E从5'帽释放，从而48S复合物可以沿着“弱mRNA”移动以找到起始密码子[Blagden SP and WillisAE,Nat Rev Clin Oncol.8(5):280-91,2011]。因此，增加的eIF4E磷酸化预测非小细胞肺癌患者中的不良预后[Yoshizawa et al.,Clin Cancer Res.16(1):240-8,2010]。进一步的数据指向MKNK1在癌发生中的功能作用，因为小鼠胚胎成纤维细胞中组成型活化的MKNK1而不是激酶-死的MKNK1的过量表达加速肿瘤形成[Chrestensen C.A.et al.,Genes Cells12,1133-1140,2007]。此外，在乳腺癌中MKNK蛋白增加的磷酸化和活性与HER2的过量表达相关[Chrestensen,C.A.et al.,J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在利用Eμ-Myc转基因造血干细胞在小鼠中产生肿瘤的模型中，组成型活化而不是激酶-死的MKNK1还加速肿瘤生长。当分析携带S209D突变的eIF4E时，获得可比的结果。S209D突变模拟在MKNK1磷酸化位点的磷酸化。相比之下，eIF4E的不可磷酸化的形式减弱肿瘤生长[Wendel HG,et al.,Genes Dev.21(24):3232-7,2007]。阻断eIF4E磷酸化的选择性MKNK抑制剂在体外诱导凋亡并抑制癌细胞的增殖和软琼脂生长。这种抑制剂还抑制实验B16黑素瘤肺转移的产物以及皮下HCT116结肠癌异种移植肿瘤的生长而不影响体重[Konicek et al.,Cancer Res.71(5):1849-57,2011]。总的来说，通过MKNK蛋白活性的eIF4E磷酸化可以促进细胞增殖和存活，并且是恶性转化的关键。抑制MKNK活性可以提供易处理的癌症治疗方法。

WO2007/025540A2(Bayer Schering Pharma AG)涉及取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。

WO2007/025090A2(Kalypsis,Inc.)涉及可用作促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)/胞外信号调节蛋白激酶(Erk)激酶(缩写为“MEK”)抑制剂的杂环化合物。具体地，WO2007/025090A2涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2007/013673A1(Astellas Pharma Inc.)涉及稠和的杂环作为淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(缩写为“LCK”)抑制剂。具体地，WO2007/013673A1涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2007/147646A1(Bayer Schering Pharma AG)涉及氧代-取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪作为激酶抑制剂，特别是PKC(蛋白激酶C)抑制剂，特别是PKCθ抑制剂。

WO2008/025822A1(Cellzome(UK)Ltd.)涉及diazolodiazine衍生物作为激酶抑制剂。具体地，WO2008/025822A1涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪作为激酶抑制剂，特别是诱导T细胞激酶(缩写为“Itk”)抑制剂。

WO2008/030579A2(Biogen Idec MA Inc.)涉及白介素-1(IL-1)受体相关激酶(缩写为“IRAK”)的调节剂。具体地，WO2008/030579A2涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪。

WO2008/058126A2(Supergen,Inc.)涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物作为蛋白激酶抑制剂，特别是PIM激酶抑制剂。

WO2009/060197A1(Centro Nacional de Investigaciones Oncologicas(CNIO))涉及咪唑并哒嗪作为蛋白激酶抑制剂，例如PIM家族激酶。

US4,408,047(Merck&Co.,Inc.,)涉及具有β-肾上腺素能阻断活性的具有3-氨基-2-OR-丙氧基取代基的咪唑并哒嗪。

WO03/018020A1(Takeda Chemical Industries,Ltd.)涉及针对c-Jun N端激酶的抑制剂，其包含化合物咪唑并[1,2-b]-哒嗪。

WO2008/052734A1(Novartis AG)涉及杂环化合物作为抗炎剂。具体地，所述化合物为咪唑并[1,2-b]哒嗪。该化合物可用于治疗ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病，并且还可用于治疗PI3K受体、JAK-2受体和TRK受体介导的疾病。

WO2008/072682A1(Daiichi Sankyo Company,Limited)涉及咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其具有抑制TNF-α产生的作用，在炎性疾病和/或自身免疫性疾病的病理模型中发挥作用。

WO2008/079880A1(Alcon Research,Ltd.)涉及6-氨基咪唑并[1,2-b]哒嗪类似物作为Rho-激酶抑制剂用于治疗青光眼和高眼压症。

WO2009/091374A2(Amgen Inc.)涉及稠和的杂环衍生物。所选化合物有效预防和治疗疾病，例如肝细胞生长因子(“HGF”)疾病。

在J.Med.Chem.,2005,48,7604-7614中是题为“莫洛尼鼠白血病病毒中原癌基因前病毒插入位点(PIM-1)激酶的抑制剂特异性的结构基础”的文章，并且公开了作为抑制剂结构用于其中所述研究的咪唑并[1,2-b]哒嗪。

在J.Med.Chem.,2010,53,6618-6628中是题为“通过全面面向片段的虚拟筛选方法发现促分裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1抑制剂”的文章，并且在表1中公开了一些具体的咪唑并[1,2-b]哒嗪作为鉴定为MKNK-1抑制剂的化合物。

在Cancer Res March1,2011,71,1849-1857中是题为“MAP激酶相互作用激酶的治疗性抑制阻断真核起始因子4E磷酸化并抑制实验肺转移的产物”的文章，并且公开了已知的抗真菌剂Cercosporamide为MKNK1抑制剂。

但是，上述现有技术并未描述如本文所定义的本发明的通式(I)的特别地取代的咪唑并哒嗪化合物，即咪唑并[1,2-b]哒嗪基部分，包含：

-在其3-位置：

基团；

-在其6-位置，具有以下结构的基团：

其中：

-*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点，

-R1表示直链C₂-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基-基团，其任选如本文所定义地取代，并且

-Q表示选自以下的基团：

o其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

或者如本文所述和定义，并且如此后称为“本发明的化合物”，其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，或者它们的药理学活性。

现已发现本发明的化合物具有令人惊讶且有利的性质，并且这构成了本发明的基础。

具体地，已令人惊讶地发现所述本发明的化合物有效抑制MKNK-1激酶，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

发明内容

根据第一方面，本发明涉及通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R1表示直链C₂-C₆-烷基-、支链C₃-C₆-烷基-或C₃-C₆-环烷基，其任选被一个或多个互相独立地选自以下的取代基取代：

卤素原子、CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OH、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-基团；

R2表示C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的苯基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的5-或6-元杂芳基-；

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、-C(=O)R’、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团；

R4表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R’、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团；

R’和R’’互相独立地表示选自以下的取代基：C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-；

n表示整数0、1、2或3。

根据第一方面的实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R5表示H或-CN、-C₁-C₆-烷基、卤代-C₁-C₆-烷基、C₃-C₆-环烷基、3-至7-元杂环烷基、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的苯基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的5-或6-元杂芳基-、-C(=O)CF₃基团；

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团；

n表示整数0、1、2或3。

具体实施方式

本文中提到的术语优选具有以下含义：

术语“卤素原子”、“卤代-”或“卤”应理解为表示氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴或碘原子。

术语“C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或者它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C₁-C₄-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C₁-C₃-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。

术语“卤代-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“C₁-C₆-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替，即卤素原子之间互相独立。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷基是例如-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CF₂CF₃或-CH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示式-O-烷基的直链或支链的饱和一价烃基，其中术语“烷基”如上文所定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基，或者它们的异构体。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基是例如-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃或-OCH₂CF₃。

术语“C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被如上文所定义的C₁-C₆-烷氧基代替，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基或它们的异构体，其中术语“C₁-C₆-烷基”在上文中定义。

术语“卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基”应理解为优选表示如上文所定义的直链或支链的饱和一价C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基，其中一个或多个氢原子以相同或不同的方式被卤素原子代替。特别地，所述卤素原子为F。所述卤代-C₁-C₆-烷氧基-C₁-C₆-烷基是例如-CH₂CH₂OCF₃、-CH₂CH₂OCHF₂、-CH₂CH₂OCH₂F、-CH₂CH₂OCF₂CF₃或-CH₂CH₂OCH₂CF₃。

术语“C₂-C₆-烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可以互相分离或共轭。所述烯基例如是乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1.1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1.1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特别地，所述基团为乙烯基或烯丙基。

术语“C₂-C₆-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键，并且其包含2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C₂-C₃-炔基”)。所述C₂-C₆-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2.2-二甲基丁-3-炔基、1.1-二甲基丁-3-炔基、1.1-二甲基丁-2-炔基或3.3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基为乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。

术语“C₃-C₁₀-环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子(“C₃-C₁₀-环烷基”)。所述C₃-C₁₀-环烷基是例如单环烃环如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃环如全氢并环戊二烯或萘烷环。特别地，所述环包含3、4、5或6个碳原子(“C₃-C₆-环烷基”)。

术语“C₄-C₁₀-环烯基”应理解为优选表示一价单环或双环烃环，其包含4、5、6、7、8、9或10个碳原子以及1、2、3或4个共轭或不共轭的双键，，只要所述环烯基环的大小允许。所述C₄-C₁₀-环烯基是例如单环烃环如环丁烯基、环戊烯基或环己烯基，或者是双环烃环如：

术语“3-至10-元杂环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其包含2、3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NR^a，其中R^a表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-基团；所述杂环烷基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。

特别地，所述3-至10-元杂环烷基可以包含2、3、4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“3-至6-元杂环烷基”)，更特别地，所述杂环烷基可以包含4或5个碳原子以及一个或多个上文提到的包含杂原子的基团(“5-至6-元杂环烷基”)。

特别地，不受其限制，所述杂环烷基可以是例如4-元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；或者5-元环，如四氢呋喃基、二噁烷基(dioxolinyl)、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或者6-元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或者7-元环，如二氮杂

基(diazepanyl)环。任选地，所述杂环烷基可以是苯并稠和的。

所述杂环基可以是双环的，不受其限制，例如5,5-元环，如六氢环五[c]吡咯-2(1H)-基环；或者5,6-元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。

如上文所提到的，所述包含氮原子的环可以是部分不饱和的，即其可以包含一个或多个双键，不受其限制，例如2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基环，或者其可以是苯并稠和的，不受其限制，例如二氢异喹啉基环。

术语“4-至10-元杂环烯基”应理解为表示不饱和的一价单环或双环烃环，其包含3、4、5、6、7、8或9个碳原子，以及一个或多个包含杂原子的基团，所述基团选自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)₂、NR^a，其中R^a表示氢原子，或者C₁-C₆-烷基-或卤代-C₁-C₆-烷基-基团；所述杂环烯基可能通过任一个碳原子或氮原子(如果存在)连接至分子的剩余部分。所述杂环烯基的实例可以包含一个或多个双键，例如4H-吡喃基、2H-吡喃基、3H-双吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氢-1H-吡咯基、[1,3]-间二氧杂环戊烯基([1,3]dioxolyl)、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氢呋喃基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢噻吩基、2,3-二氢噻吩基、4,5-二氢噁唑基、或4H-[1,4]噻嗪基，或者其可以是苯并稠和的。

术语“芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳族或部分芳族的单环、双环或三环烃环(“C₆-C₁₄-芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C₆-芳基”)，例如苯基或联苯基；或者是具有9个碳原子的环(“C₉-芳基”)，例如二氢化茚基或茚基；或者是具有10个碳原子的环(“C₁₀-芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基；或者是具有13个碳原子的环(“C₁₃-芳基”)，例如芴基；或者是具有14个碳原子的环(“C₁₄-芳基”)，例如蒽基。

术语“杂芳基”应理解为优选表示一价的单环、双环或三环芳族环系统，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子(“5-至14-元杂芳基”)，特别是5或6或9或10个碳原子，并且其包含至少一个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子是例如氧、氮或硫，此外，在每种情况下可以是苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等，以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或者吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，以及它们的苯并衍生物；或者噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基或氧杂环庚三烯基(oxepinyl)等。

通常且除非另有说明，杂芳基或杂亚芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其区域异构体。因此，对于一些说明性非限制性实例，术语吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；或者术语噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。

如本文通篇使用，术语“C₁-C₆”在“C₁-C₆-烷基”、“C₁-C₆-卤代烷基”、“C₁-C₆-烷氧基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的定义的语境中应理解为表示具有1-6个有限数量的碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C₁-C₆”应理解为包含于其中的任意亚范围，例如C₁-C₆、C₂-C₅、C₃-C₄、C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅；特别是C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆；更特别地是C₁-C₄；在“C₁-C₆-卤代烷基”或“C₁-C₆-卤代烷氧基”的情况下甚至更特别地是C₁-C₂。

相似地，本文使用的术语“C₂-C₆”，如在本文中通篇使用，例如在“C₂-C₆-烯基”和“C₂-C₆-炔基”的定义的语境中应理解为表示具有2-6个有限数量的碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基或炔基。还应理解，所述术语“C₂-C₆”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C₂-C₆、C₃-C₅、C₃-C₄、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅；特别是C₂-C₃。

此外，本文使用的术语“C₃-C₆”，如在本文中通篇使用，例如在“C₃-C₆-环烷基”的定义的语境中应理解为表示具有3-6个有限数量的碳原子，即3、4、5或6个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C₃-C₆”应理解为包含于其中的任何亚范围，例如C₃-C₆、C₄-C₅、C₃-C₅、C₃-C₄、C₄-C₆、C₅-C₆；特别是C₃-C₆。

术语“取代的”指所指定的原子的一个或多个氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。

术语“任选取代的”指任选地被特定的基团、原子团或部分取代。

环系统的取代基指与芳香性或非芳香性环系统连接的取代基，例如所述取代基代替所述环系统上可用的氢。

本文使用的术语“一次或多次”，例如在本发明的通式化合物的取代基的定义中应理解为表示“一次、两次、三次、四次或五次，特别是一次、两次、三次或四次，更特别地是一次、两次或三次，甚至更特别地是一次或两次”。

本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但是与自然中通常或主要发现的原子质量不同的原子质量的原子代替。可以掺入本发明的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的化合物的某些同位素变体，例如其中掺入一种或多种放射性同位素如³H或¹⁴C的那些同位素变体可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化和碳-14即¹⁴C同位素特别优选，因为它们易于制备和可检测性。此外，用同位素如氘取代可以提供更大的代谢稳定性所致的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需要，并且因此在某些情况下可以优选。本发明的化合物的同位素变体一般可以通过本领域技术人员已知的常规方法制备，例如通过说明性方法，或者通过此后实施例中所述的制备，使用合适的试剂的适当同位素变体。

当本文中使用化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等词的复数形式时，应理解为还表示单数的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

“稳定的化合物”或“稳定的结构”指足够稳健，能够经受从反应混合物中分离到有用的纯度并配制成有效的治疗剂的化合物。

本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，这取决于期望的各种取代基的位置和性质。不对称碳原子可以(R)或(S)构型存在，在具有一个不对称中心的情况下得到外消旋混合物，并且在具有多个不对称中心的情况下得到非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕特定键的旋转受阻，还可能存在不对称性，例如该中心键连接特定化合物的两个被取代的芳环。

本发明的化合物可以包含不对称的硫原子，例如不对称的亚砜或亚砜亚胺基团，其具有以下结构：

其中*指示分子的剩余部分可以结合的原子。

环上的取代基还可以顺式或反式形式存在。预期所有这类构型(包括对映体和非对映体)均包括于本发明的范围内。

优选的化合物是产生更期望的生物学活性的那些化合物。本发明化合物的分离的、纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映体混合物也包括于本发明的范围内。这类物质的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术实现。

根据常规方法通过拆分外消旋混合物可以获得旋光异构体，例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者通过形成共价非对映体。适当的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学差异，通过本领域已知的方法如通过色谱法或分级结晶而分离成它们的单一非对映异构体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。另一种不同的分离旋光异构体的方法包括在进行或不进行常规衍生化的条件下使用手性色谱法(例如，手性HPLC柱)，其可经过最佳选择以将对映体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，全部均可常规性选用。还可在进行或不进行衍生化的条件下使用酶法分离。同样地，可以通过使用旋光原料的手性合成来获得本发明的旋光化合物。

为了将不同类型的异构体互相之间区分开来，参考IUPAC规则E部分(Pure Appl Chem45,11-30,1976)。

本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其是单一立体异构体或所述立体异构体如R-或S-异构体、或者E-或Z-异构体的任何比例的任何混合物。可以通过任何合适的现有技术方法如色谱法，特别是例如手性色谱法实现本发明的化合物的单一立体异构体如单一对映体或单一非对映体的分离。

此外，本发明的化合物可以互变异构体的形式存在。例如，包含作为杂芳基的吡唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体或2H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述两种互变异构体的混合物的形式存在，或者包含作为杂芳基的三唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体、2H互变异构体或4H互变异构体的形式存在，或甚至以任意量的所述1H、2H和4H互变异构体的混合物的形式存在：

本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其是单一互变异构体或所述互变异构体的任何比例的任何混合物。

此外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物中的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这类可能的N-氧化物。

本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐特别是药学可接受的盐、以及共沉淀物。

本发明的化合物可以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂合物如水合物的情况下，可能分别是半(hemi-)溶剂合物或水合物、(半(semi-))溶剂合物或水合物、一溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这类水合物或溶剂合物。

此外，本发明的化合物可以游离形式存在，例如以游离碱、或游离酸、或两性离子的形式，或者可以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，其可以是有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何药学可接受的有机或无机加成盐。

术语“药学可接受的盐”指本发明的化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge,et al.“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。

本发明化合物的合适的药学可接受的盐可以是例如在链或环中包含氮原子的具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与以下无机酸形成的酸加成盐：例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者与以下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、肥酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。

此外，具有足够酸性的本发明化合物的另一种合适的药学可接受的盐是碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，铵盐，或者与提供生理学可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与以下物质形成的盐：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak-碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：低级烷基卤，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。

本领域技术人员会进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已知方法中的任意一种使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应来制备。或者，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过各种已知的方法使本发明的化合物与适当的碱反应来制备。

本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其是单一盐或所述盐的任何比例的任何混合物。

本文使用的术语“体内可水解的酯”应理解为表示包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯，例如在人体或动物体内被水解从而产生母体酸或醇的药学可接受的酯。对于羧基，合适的药学可接受的酯包括例如烷基酯、环烷基酯和被任选取代的苯基烷基酯特别是苄基酯、C₁-C₆烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯、C₁-C₆烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、酞基酯、C₃-C₈环烷氧基-羰氧基-C₁-C₆烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基酯；1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基(1,3-dioxolen-2-onylmethyl)，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；以及C₁-C₆-烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基酯，并且所述酯可以在本发明的化合物的任何羧基上形成。

包含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(例如磷酸酯)、[α]-酰氧基烷基醚和相关化合物，所述相关化合物由于所述酯的体内水解而断裂形成母体羟基。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚(acetoxymethoxy)和2,2-二甲基丙酰氧基甲基醚(2,2-dimethylpropionyloxymethoxy)。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(以形成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明包括所有这类酯。

此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任何比例的混合物。

根据第一方面的第二实施方案，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基、C₃-C₁₀-环烷基-、芳基-、杂芳基-基团；

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0、1、2或3。

根据第一方面的第二实施方案的变体，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0、1、2或3。

根据第一方面的第三实施方案，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-基团；

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

根据第一方面的第三实施方案的变体，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

根据第一方面的第四实施方案，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

卤素原子、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-卤代烷基-、C₃-C₆-环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或两次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或两次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-OH、C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-卤代烷氧基-；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

根据第一方面的第四实施方案的变体，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

根据第一方面的第五实施方案，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R¹表示直链C₂-C₆-烷基-基团；

R2表示C₁-C₆-烷基-；

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-基团；

R4表示：

氢原子、C₁-C₆-烷基-或芳基基团；

n表示整数0或1。

根据第一方面的第五实施方案的变体，本发明涉及上文通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R¹表示直链C₂-C₆-烷基-基团；

R2表示C₁-C₆-烷基-；

R3表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷氧基-基团；

R4表示：

氢原子；

R5表示H或-CN；-C(=O)CF₃基团；

n表示整数0或1。

在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

Q为Q1，其表示：

基团，

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

Q为Q2，其表示：

基团，

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

Q为Q3，其表示：

基团，

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

Q为Q4，其表示：

基团，

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

表示：

基团，

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

卤素原子、CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OH、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-基团。

R2表示C₁-C₆-烷基-、卤代-C₁-C₆-烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的苯基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的5-或6-元杂芳基-。

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、-C(=O)R’、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团。

R4表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或多次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团。

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)R’、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团。

R表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、C₂-C₆-烯基-、C₂-C₆-炔基-、C₃-C₁₀-环烷基-、3-至10-元杂环烷基-、芳基-、杂芳基-、-C(=O)NH₂、-C(=O)N(H)R’、-C(=O)N(R’)R’’、-C(=O)OR’、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-N(H)C(=O)R’、-N(R’)C(=O)R’、-N(H)C(=O)NH₂、-N(H)C(=O)NHR’、-N(H)C(=O)N(R’)R’’、-N(R’)C(=O)NH₂、-N(R’)C(=O)NHR’、-N(R’)C(=O)N(R’)R’’、-N(H)C(=O)OR’、-N(R’)C(=O)OR’、-NO₂、-N(H)S(=O)R’、-N(R’)S(=O)R’、-N(H)S(=O)₂R’、-N(R’)S(=O)₂R’、-N=S(=O)(R’)R’’、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-、-OC(=O)R’、-OC(=O)NH₂、-OC(=O)NHR’、-OC(=O)N(R’)R’’、-SH、C₁-C₆-烷基-S-、-S(=O)R’、-S(=O)₂R’、-S(=O)₂NH₂、-S(=O)₂NHR’、-S(=O)₂N(R’)R’’、-S(=O)(=NR’)R’’基团。

R’和R’’互相独立地表示选自以下的取代基：

C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-。

n表示整数0、1、2或3。

R4表示选自以下的取代基：

氢原子、卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基、C₃-C₁₀-环烷基-、芳基-、杂芳基-基团。

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、-CN、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-卤代烷基-、-OH、C₁-C₆-烷氧基-、C₁-C₆-卤代烷氧基-基团。

n表示整数0或1。

n表示整数0。

n表示整数1。

卤素原子、-CN、C₁-C₃-烷基-、C₁-C₃-卤代烷基-、C₃-C₆-环烷基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或两次的芳基-、互相独立地被R取代基任选取代一次或两次的杂芳基-、-C(=O)NH₂、-NH₂、-NHR’、-N(R’)R’’、-OH、C₁-C₃-烷氧基-、C₁-C₃-卤代烷氧基-。

R1表示直链C₂-C₆-烷基-基团。

R2表示C₁-C₆-烷基-。

R3表示选自以下的取代基：

卤素原子、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-基团。

R4表示：

氢原子、C₁-C₆-烷基-或芳基基团。

R4表示：

氢原子。

R5表示H或-CN、-C(=O)CF₃基团；

R3表示选自以下的取代基：C₁-C₆-烷氧基-基团。

在上述方面的另一实施方案中，本发明涉及任何上述实施方案的式(I)的化合物的立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐或者它们的混合物的形式。

应理解本发明涉及上文通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何亚组合。

更具体地，本发明包括以下本文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。

根据另一方面，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，所述方法包括本文实验部分中所述的步骤。

根据另一方面，本发明涉及用于制备本发明的通式(I)的化合物，特别是用于本文所述的方法的中间体化合物。具体地，本发明涉及通式(E)的化合物：

其中A、R3、R4和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团。

根据另一方面，本发明涉及通式(E)的中间体化合物在制备如上文所定义的通式(I)的化合物中的用途：

根据另一方面，本发明涉及用于制备本发明的通式(I)的化合物，特别是用于本文所述的方法的中间体化合物。具体地，本发明涉及通式(G’)的化合物：

其中A、R3和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且Z为离去基团，例如硼酸或锡烷。

根据另一方面，本发明涉及通式(G’)的中间体化合物在制备如上文所定义的通式(I)的化合物中的用途：

实验部分

下表列出了这一节和实施例部分中使用的缩写。

缩写	含义
		BINAP	(+/-)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联二萘
DMF	N,N-二甲基甲酰胺
		DMSO	二甲基亚砜
NaO^tBu	叔丁醇钠
		NMR	核磁共振波谱法
MS	质谱分析法
		R_t	保留时间
NMP	N-甲基吡咯烷酮(N-methylpyrrolidinone)
		HPLC,LC	高效液相色谱
h	小时
		min	分钟

化合物合成(概述)：

I.通式(I)的化合物的合成，其中Q为Q1，其表示

基团(“Q1”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

可以如以下部分所述制备本发明的通式(I)的化合物，其中Q为Q1，其表示

基团(“Q1”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

下文所述的方案1和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案1中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案1中示例的转化次序。此外，任何取代基R¹、R³、R⁴、A或Q1的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3^rd edition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。

方案1：

其中A、Q1、R1、R2、R3、R4和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且X和Y表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。

在第一步中，可以使式A的化合物，即适当取代的二氯哒嗪与氨在升高的温度和压力下反应以获得通式B的化合物。[与WO200733080类似]

在第二步中，通式B的化合物例如与氯-乙醛或溴-乙醛二缩醛反应以获得双环系统C[与DE102006029447类似]。

活化双环系统的位置3以获得通式D的化合物可以例如通过分别利用N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺溴化或碘化通式C的化合物来完成。

在第四步中，引入残基A-(R3)_n可以利用适当催化的交叉偶联反应来完成，所述反应采用例如通式G’的硼酸或锡烷，其导致通式E的化合物。

通式E的化合物用作中心中间体，用于利用醇官能引入各种通式G的包含硫化物的侧链以获得通式(I)的咪唑并哒嗪基-醚。侧链的引入可以例如采用碱如氢化钠来完成。根据侧链的性质，可能必需在升高的温度下进行这些反应。

在顺序的最后两步中，G和G’的引入可以互换。

II.通式(I)的化合物的合成，其中Q为Q2，其表示

基团(“Q2”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

可以如以下部分所述制备本发明的通式(I)的化合物，其中Q为Q2，其表示

基团(“Q2”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

下文所述的方案2和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案2中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案2中示例的转化次序。此外，任何取代基R¹、R³、R⁴、A或Q2的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3^rd edition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。

方案2：

其中A、Q2、R1、R2、R3、R4和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且X和Y表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。

激活双环系统的位置3以获得通式D的化合物可以例如通过分别利用N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺溴化或碘化通式C的化合物来完成。

通式E的化合物用作中心中间体，用于利用醇官能引入各种通式G的包含硫化物的侧链以获得通式F的咪唑并哒嗪基-醚。侧链的引入可以例如采用碱如氢化钠来完成。根据侧链的性质，可能必需在升高的温度下进行这些反应。

通式F的硫化物的氧化可以利用氧化剂如高碘酸在氯化铁(III)或高碘酸钠的存在下完成以获得通式(I)的化合物。

还可以改变按所示顺序引入A-(R3)_n-部分和含硫侧链的次序。

或者，可以将包含亚砜的侧链引入通式E的化合物，获得通式(I)的化合物而不需要中间氧化步骤。

III.通式(I)的化合物的合成，其中Q为Q3，其表示

基团(“Q3”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

可以如以下部分所述制备本发明的通式(I)的化合物，其中Q为Q3，其表示

基团(“Q3”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

下文所述的方案3和方法说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚在方案3中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案3中示例的转化次序。此外，任何取代基R¹、R³、R⁴、A或Q3的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in OrganicSynthesis,3^rd edition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。

方案3：

其中A、Q3、R1、R3、R4和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且X和Y表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。

通式E的化合物用作中心中间体用于引入各种侧链，获得通式(I)的咪唑并哒嗪基-醚。通式F的侧链的引入可以例如采用碱如氢化钠来完成。根据侧链的性质，可能必需在升高的温度下进行这些反应。

如方案4所示，所述顺序的最终步骤可以互换。

方案4：

以这个顺序，使通式D的化合物在碱的存在下与携带羟基-基团的相应侧链前体反应以获得通式G的化合物。在这个可选顺序的最后步骤中，可以通过交叉偶联反应再次引入A-(R3)_n，所述反应采用例如相应的通式G’的硼酸或锡烷。

或者，可以使用如方案5所示的方法。

方案5：

从通式D的化合物开始，可以在碱性条件下利用例如氢化钠作为碱引入通式F’的包含硫化物的侧链前体。在第二步中，可以利用例如高碘酸钠将硫化物部分氧化为通式G的砜。

如方案6所示，相同顺序还可以类似地用于中间体E以利用相似的反应条件获得通式(I)的化合物。

方案6：

IV.通式(I)的化合物的合成，其中Q为Q4，其表示

基团(“Q4”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

可以如以下部分所述制备本发明的通式(I)的化合物，其中Q为Q4，其表示

基团(“Q4”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点。

下文方案7、方案8和方案9所述的方法说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成方案，并且不意图对其限制。本领域技术人员清楚以下方案中示例的转化次序可以各种方式进行修改。因此，并不意图限制方案中示例的转化次序。此外，任何取代基R1、R3、R4、R5、A和Q4的互换可以在所示例的转化反应之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的切割、交换、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或者本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括引入使取代基进一步互变的官能度的那些转化。合适的保护基团以及它们的引入和断裂是本领域技术人员公知的(参见例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts in ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3^rd edition,Wiley1999)。具体实例在随后的段落中描述。此外，如本领域技术人员所公知的，两个或更多个连续步骤可以这样进行，所述步骤之间不进行后处理，例如“一锅”反应。

方案7描述了合成本发明的化合物所需的高级中间体的合成。

方案7：

其中A、R1、R2、R3和R4和n如上文所定义，并且X和Y表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团。

在第一步中，可以使式A的化合物，即适当修饰的二氯哒嗪与氨在升高的温度和压力下反应以获得通式B的化合物。[与WO200733080类似]

在第四步中，引入残基A-R3可以利用适当催化的交叉偶联反应来完成，所述反应采用例如硼酸或锡烷，其导致通式E的化合物。

通式E的化合物用作中心中间体用于引入包含硫醚官能团的各种侧链以获得通式F的咪唑并哒嗪基-醚。侧链的引入可以例如采用碱如氢化钠来完成。根据侧链的性质，可能必需在升高的温度下进行这些反应。

方案8说明怎样可以完成对侧链的相应亚砜亚胺(sulfoximine)的官能化，只要侧链包含硫醚部分(即式F中的侧链对应于例如CH3-S-CH2-CH2-CH2-O-基团)。

方案8：

其中A、Q4、R1、R2、R3、R4、R5和n如上文所定义。

方案8所示的一个一般合成途径[与Bolm et al,Chem.Eur.J.2007,6674类似]从通式F的硫化物开始。氧化为亚砜G可以利用例如氯化铁(III)作为催化剂和高碘酸作为氧化剂来完成。

可以利用金属催化方法将亚砜G转化为通式Ia的三氟-乙酰胺保护的亚砜亚胺(R5=-C(=O)CF₃)，例如通过使其与三氟乙酰胺在碱如氧化镁、催化剂如乙酸铑(II)二聚体和氧化剂如(二乙酸基)碘苯的存在下反应。

去除三氟乙酰胺部分可以通过用碱性物质如碳酸钾处理来完成，以便获得通式I的亚砜亚胺。

在方案8所示的可选合成途径[与Bolm et al.,Organic Letters,2007,3809类似]中，在碱如叔丁醇钾以及卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺或碘的存在下使硫化物F与氨腈反应以获得通式J的硫亚胺。

可以通过使J在碱如碳酸钾的存在下与氧化剂如过硫酸氢钾或间-氯过苯甲酸反应来将硫亚胺J转化为通式Ib的亚砜亚胺。

亚砜亚胺的进一步转化可以例如通过使通式Ib的化合物(R5=-CN)与酸性物质如硫酸反应来完成，以便获得通式I的化合物。或者，可以通过第一步使通式Ib的化合物(R5=-CN)与三氟乙酸酐反应，然后与碳酸钾反应来获得通式I的化合物。

其他方法或者下文所述方法的变体也可以用于产生本发明的亚砜亚胺，即还可以在将作为醇的相应侧链引入咪唑并哒嗪-核心之前制备包含亚砜亚胺部分的侧链。

或者，可以通过使通式I的化合物(R5=-H)与下式的R5-供体如烷化剂或酰化剂反应来进一步官能化通式I的化合物(R5=H)中的亚砜亚胺-氮：

R5-X

其中R5如上文所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团如三氟甲基磺酸酯基团、九氟丁基磺酸酯基团(见方案9)，以便引入各种R5取代基。

方案9：

从K转化为L可以通过在四丁基溴化铵与烷基卤化物如烯丙基溴的存在下用碱如氢化钾处理K型的包含亚砜亚胺的分子来完成[Bolm et al.,Synthesis,2005,1421；还描述亚砜亚胺的酰化]。

或者，有多种通过官能化亚砜亚胺基团的氮来制备N-官能化的亚砜亚胺的方法，例如：

-烷基化：参见例如：a)U.Lücking et al,US2007/0232632;b)C.R.Johnson,J.Org.Chem.1993,58,1922;c)C.Bolm et al,Synthesis2009,10,1601.

-酰化：参见例如：a)C.Bolm et al,Chem.Europ.J.2004,10,2942;b)C.Bolm et al,Synthesis2002,7,879;c)C.Bolm et al,Chem.Europ.J.2001,7,1118.

-芳基化：参见例如：a)C.Bolm et al,Tet.Lett.1998,39,5731;b)C.Bolmet al.,J.Org.Chem.2000,65,169;c)C.Bolm et al,Synthesis2000,7,911;d)C.Bolm et al,J.Org.Chem.2005,70,2346;e)U.Lücking et al,WO2007/71455.

-与异氰酸酯反应：参见例如：a)V.J.Bauer et al,J.Org.Chem.1966,31,3440;b)C.R.Johnson et al,J.Am.Chem.Soc.1970,92,6594;c)S.Allenmarket al,Acta Chem.Scand.Ser.B1983,325;d)U.Lücking et al,US2007/0191393.

-与磺酰氯反应：参见例如：a)D.J.Cram et al,J.Am.Chem.Soc.1970,92,7369;b)C.R.Johnson et al,J.Org.Chem.1978,43,4136;c)A.C.Barnes,J.Med.Chem.1979,22,418;d)D.Craig et al,Tet.1995,51,6071;e)U.Lückinget al,US2007/191393.

-与氯甲酸酯反应：参见例如：a)P.B.Kirby et al,DE2129678;b)D.J.Cram et al,J.Am.Chem.Soc.1974,96,2183;c)P.Stoss et al,Chem.Ber.1978,111,1453;d)U.Lücking et al,WO2005/37800.

根据一实施方案，本发明还涉及一种制备如上文所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：

使通式(E)的中间体化合物：

其中A、R3、R4和n如上文对通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，

在碱的存在下与通式(G)的化合物反应：

其中R1和Q如上文对通式(I)的化合物所定义，

从而获得通式(I)的化合物：

其中A、Q、R1、R3、R4和n如上文对通式(I)所定义。

一般部分

利用ACD/Name Batch Version12.01生成化学名。

除非另有说明，所有反应均在惰性气氛下进行。

HPLC方法：

方法1：

仪器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05%甲酸，洗脱液B：乙腈+0.05%甲酸梯度：0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样：2μL；DAD扫描：210-400nm;ELSD

方法2：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SQD3001；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol%甲酸(95%)，洗脱液B：乙腈，梯度：0-1.6min1-99%B，1.6-2.0min99%B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样：2μL；DAD扫描：210-400nm;ELSD

方法3：

仪器：Waters Acquity UPLCMS SQD；柱：Acquity UPLC BEH C181.7μm,50x2.1mm；洗脱液A：水+0.05vol%甲酸(95%)，洗脱液B：乙腈+0.05vol%甲酸(95%)，梯度：0-1.6min1-99%B,1.6-2.0min99%B；流速0.8mL/min；温度：60℃；进样：2μL；DAD扫描：210-400nm;ELSD

实施例

I.通式(I)的化合物的实施例，其中Q为Q1，其表示基团(“Q1”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

中间体：

中间体I.1

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪

如WO2007/147646或DE102006029447所述合成3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪如下：

步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：

将5.0g(38.6mmol)的3-氨基-6-氯哒嗪与4.7mL(40mmol)的氯乙醛(在水中55%浓度)一起在15mL的正丁醇中于120℃下加热5天的时间。反应完成之后，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠溶液并用乙酸乙酯萃取3次。然后将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥，并且在真空中去除溶剂。通过在硅胶上色谱的最终纯化中，分离了4.17g(70%)无定形白色固体形式的期望产物。

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.06(d,1H);7.79(d,1H);7.92,(d,1H);7.96(d,1H).

步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

在氩气下将478mg(3.11mmol)的6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪引入10mL的氯仿，并且在冰上冷却的同时，添加664mg(3.73mmol)的N-溴琥珀酰亚胺。添加完成之后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物与水和乙酸乙酯混合，并且在添加饱和碳酸氢钠溶液之后，分离相。将水相用乙酸乙酯再萃取3次。然后将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中最终去除溶剂，以定量收率分离了无定形白色固体形式的期望产物，其用于随后的反应，无需进一步的色谱纯化。

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.12(d,1H);7.79(s,1H);7.90,(d,1H).

中间体I.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

将13.9g(59.8mmol)的3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪悬浮于508mL的1,4-二噁烷中。添加10.1g(62.8mmol)的2-苯并呋喃基硼酸、2.76g(2.29mmol)的四(三苯膦)钯-(0)和19.0g(179mmol)的碳酸钠。将所得的混合物加热至100℃保持24h。

添加400mL的饱和氯化铵水溶液。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并在硫酸镁上干燥。蒸发溶剂之后，将所得的固体物质在40mL二氯甲烷和甲醇(8:2)的混合物中消化，滤出并真空干燥以获得5.42g(44%)固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ[ppm]=7.23-7.40(m,2H),7.51(d,1H),7.59-7.67(m,2H),7.77(d,1H),8.33-8.40(m,2H).

LCMS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos)m/z=270[M+H]⁺.

中间体I.3

6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体I.2类似地从1.68g(7.22mmol)中间体I.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得43%的固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=3.96(3H),6.85-6.91(1H),7.25-7.38(2H),7.52-7.59(2H),8.37-8.43(2H).

LCMS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

实施例I.1

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪

在冰浴中将171mg(4.27mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于20mL无水四氢呋喃中。缓慢添加454mg(4.27mmol)的3-(甲基硫烷基)-丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加320mg(1.07mmol)的中间体I.3，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌12h。

将反应混合物小心地倒入100mL饱和氯化铵溶液中。将水层用250mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用100mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。

获得作为粗产物的698mg标题化合物，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗产物的少量样品(64mg)通过HPLC纯化以获得12mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.13(3H),2.14-2.21(2H),2.73(3H),3.96(3H),4.61(2H),6.87(1H),7.06(1H),7.26-7.35(2H),7.58(1H),8.16(1H),8.19(1H).

LC-MS(方法3):R_t=1.38min;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]⁺.

实施例I.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例I.1类似地从2.5g(9.27mmol)中间体I.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.51g固体物质，将其使用而不进一步纯化。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.04-2.19(5H),2.68(2H),4.57(2H),7.01(1H),7.23-7.37(2H),7.56-7.66(2H),7.70(1H),8.07-8.21(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.39min;MS(ESIpos)m/z=340[M+H]⁺.

实施例I.3

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例I.1类似地从500mg(1.85mmol)中间体I.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得1.29g粗物质，将其使用而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(110mg)通过HPLC纯化以获得31mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=1.77(2H),1.86-1.99(2H),2.03(3H),2.56(2H),4.52(2H),7.02(1H),7.30(2H),7.59-7.66(2H),7.72(1H),8.11-8.19(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.46min;MS(ESIpos)m/z=354[M+H]⁺.

实施例I.4

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例I.1类似地从600mg(2.23mmol)中间体I.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得741mg粗物质，将其使用而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(40mg)通过HPLC纯化以获得19mg固体物质状的标题化合物。

LCMS(方法3):R_t=1.34min;MS(ESIpos)m/z=326[M+H]⁺.

II.通式(I)的化合物的实施例，其中Q为Q2，其表示基团(“Q2”)，其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点：

中间体：

中间体II.1

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.06(d,1H);7.79(d,1H);7.92,(d,1H);7.96(d,1H).

步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.12(d,1H);7.79(s,1H);7.90,(d,1H).

中间体II.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

LCMS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos)m/z=270[M+H]⁺.

中间体II.3

6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体II.2类似地从1.68g(7.22mmol)中间体II.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得43%的固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=3.96(3H),6.85-6.91(1H),7.25-7.38(2H),7.52-7.59(2H),8.37-8.43(2H)

LCMS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

用于亚砜的高级中间体(AI)

AI II.1

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

在冰浴中将171mg(4.27mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于20mL无水四氢呋喃中。缓慢添加454mg(4.27mmol)的3-(甲基硫烷基)-丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加320mg(1.07mmol)的中间体II.3，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌12h。

LC-MS(方法3):R_t=1.38min;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]⁺.

AI II.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI II.1类似地从2.5g(9.27mmol)中间体II.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.51g固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.39min;MS(ESIpos)m/z=340[M+H]⁺.

AI II.3

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI II.1类似地从500mg(1.85mmol)中间体II.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得1.29g粗物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.46min;MS(ESIpos)m/z=354[M+H]⁺.

AI II.4

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI II.1类似地从600mg(2.23mmol)中间体II.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得741mg粗物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.34min;MS(ESIpos)m/z=326[M+H]⁺.

实施例II.1

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

向17.5mL乙腈中的634mg(1.72mmol)高级中间体AI II.1添加83.5mg(0.52mmol)氯化铁(III)。将所得的混合物搅拌15min。添加430mg(1.89mmol)高碘酸，并且将混合物搅拌2h。

将混合物倒入20mL饱和硫代硫酸钠水溶液中。将混合物用20mL乙酸乙酯萃取。将有机层用20mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩以获得作为粗产物的351mg标题化合物，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(47mg)通过HPLC纯化以获得15mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.16-2.30(2H),2.56(3H),2.79-3.07(2H),3.92(3H),4.60(2H),6.79-6.87(1H),7.03(1H),7.20-7.32(2H),7.52(1H),8.13(1H),8.16(1H).

LC-MS(方法3):R_t=0.97min;MS(ESIpos)m/z=386[M+H]⁺.

实施例II.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例II.1类似地从1.0g(2.95mmol)的AI II.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得686mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(38mg)通过HPLC纯化以获得9.5mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.28(2H),2.59(3H),2.83-3.08(2H),4.66(2H),7.05(1H),7.27-7.39(2H),7.62-7.69(2H),7.75(1H),8.16-8.22(2H).

LCMS(方法2):R_t=0.96min;MS(ESIpos)m/z=356[M+H]⁺.

实施例II.3

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基亚磺酰基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例II.1类似地从1.19g(3.37mmol)的AI II.3开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基亚磺酰基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得698mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(60mg)通过HPLC纯化以获得18mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.28(2H),2.59(3H),2.84-3.08(2H),4.66(2H),7.05(1H),7.27-7.38(2H),7.63-7.68(2H),7.75(1H),8.15-8.22(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.01min;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]⁺.

实施例II.4

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例II.1类似地从701mg(2.15mmol)的AI II.4开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得597mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(60mg)通过HPLC纯化以获得25mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.66(3H),3.24(1H),3.42(1H),4.92(2H),7.05(1H),7.23-7.36(2H),7.60-7.74(3H),8.15-8.22(2H).

LCMS(方法3):R_t=0.93min;MS(ESIpos)m/z=342[M+H]⁺.

III.通式(I)的化合物的实施例，其中Q为Q3，其表示

中间体：

中间体III.1

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.06(d,1H);7.79(d,1H);7.92,(d,1H);7.96(d,1H).

步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

¹H-NMR(氯仿-d):δ[ppm]=7.12(d,1H);7.79(s,1H);7.90,(d,1H).

中间体III.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

LCMS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos)m/z=270[M+H]⁺.

中间体III.3

6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.2类似地从1.68g(7.22mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得43%的固体物质。

LCMS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体III.4

6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.2类似地从1.74g(7.5mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得45%的固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=3.81(3H),6.91-6.99(1H),7.33(1H),7.50-7.60(3H),8.35-8.42(2H).

LCMS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体III.5

6-氯-3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.2类似地从174mg(0.75mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得24%的固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=3.84(3H),6.95(1H),7.29(1H),7.51(1H),7.55(1H),7.66(1H),8.31(1H),8.38(1H).

LCMS(方法1):R_t=1.30min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体III.6

6-氯-3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

将2.0g(16.8mmol)的呋喃并[3,2-b]吡啶在无水四氢呋喃(100mL)中的混合物冷却至-78℃。添加10mL(25mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液，并且将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下添加6.8mL(25mmol)三丁基氯化锡。将反应在室温下搅拌过夜。

小心地添加甲醇并蒸发溶剂。通过快速色谱纯化所得的残余物以获得7.3g相应的2-锡烷基呋喃并吡啶的粗产物，将其使用而不进一步纯化。

在惰性气氛中，将100mL四氢呋喃中的3.0g(12.9mmol)中间体III.1、6.9g(16.8mmol)粗2-锡烷基呋喃并吡啶、246mg(1.29mmol)碘化铜(I)和454mg(0.65mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)在85℃下于密封的压力管中搅拌过夜。将沉淀滤出并用二氯甲烷和甲醇(1:1)的混合物洗涤。将有机层浓缩，将所得的固体在二氯甲烷中消化并滤出以获得2g(58%)固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=7.35-7.45(1H),7.57-7.64(1H),7.65-7.70(1H),8.08-8.15(1H),8.40-8.47(1H),8.47-8.52(1H),8.54-8.62(1H).

LCMS(方法2):R_t=0.87min;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]⁺.

中间体III.7

6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从314mg(1.35mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得62%的固体物质。

LCMS方法2):R_t=0.60min;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]⁺.

中间体III.8

6-氯-3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从513mg(2.21mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得(15%)固体物质。

LCMS(方法2):R_t=1.34min;MS(ESIpos)m/z=288[M+H]⁺.

中间体III.9

6-氯-3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从921mg(3.96mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得81%的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.42min;MS(ESIpos)m/z=288[M+H]⁺.

中间体III.10

3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：向10g(61.4mmol)的3,6-二氯-4-甲基哒嗪在33mL乙醇中的悬浮液添加33.3mL(6750mmol)氨水溶液(26%v/v)。将混合物在高压釜(Berghof RHS175)中加热至120℃/20巴过夜。冷却至室温之后，将溶剂蒸发以获得12g粗物质，将其直接用于步骤2。

步骤2：将来自步骤1的粗物质悬浮于正丁醇中。添加10.3mL(87mmol)氯乙醛的55%水溶液。将混合物加热至回流保持12h。冷却至室温之后，将形成的沉淀滤出并真空干燥以获得7.2g不期望的区域异构体6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，其污染了约25%期望的区域异构体6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪。

蒸发溶剂之后从母液分离9.8g期望的区域异构体6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，纯度88%，具有另一区域异构体作为主要污染物。将这种物质用于步骤3而不进一步纯化。

步骤3：将来自步骤2的包含期望的区域异构体作为主要产物的物质溶于60mL乙酸。缓慢地逐滴添加3.54mL(68.7mmol)溴。将所得的悬浮液在室温下搅拌1.5h。将沉淀滤出并用乙酸和甲基-叔丁基醚洗涤。获得6.81g固体物质。

通过制备HPLC纯化0.5g这种物质以获得90mg固体物质状的标题化合物(在3步中8.4%收率；基于从步骤3可获得的粗物质计算，从最终HPLC纯化对整个粗产物假设相似的收率)。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.42(3H),7.89(1H),8.21(1H).

LCMS(方法2):R_t=1.00min;MS(ESIpos)m/z=247[M+H]⁺.

中间体III.11

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.2类似地从400mg(0.81mmol)中间体III.10开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得460mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法2):R_t=1.41min;MS(ESIpos)m/z=284[M+H]⁺.

中间体III.12

3-溴-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪

从6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(WO2007/038314)开始，与中间体III.10类似地利用氯乙醛二乙基乙缩醛代替氯乙醛(步骤2)制备标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=7.48-7.61(5H),8.04(1H),8.30(1H)

LCMS(方法2):R_t=1.24min;MS(ESIpos)m/z=308[M+H]⁺.

中间体III.13

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.2类似地从500mg(0.81mmol)中间体III.12开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得435mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法2):R_t=1.58min;MS(ESIpos)m/z=345[M+H]⁺.

中间体III.14

6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从2.4g(10.3mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.64g的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.24min;MS(ESIpos)m/z=301[M+H]⁺.

中间体III.15

3-溴-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

在冰浴中将688mg(17.2mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于72mL无水四氢呋喃中。缓慢添加1.82g(17.2mmol)的3-(甲基磺酰基)丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加2.0g(8.60mmol)中间体III.1，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌72h，在80℃下搅拌24h。

将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取。萃取期间标题化合物沉淀，将其滤出以获得1.4g固体物质状的标题化合物，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

LC-MS(方法2):R_t=0.77min;MS(ESIpos)m/z=335[M+H]⁺.

中间体III.16

6-氯-3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从2.34g(10.1mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.73g的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.00min;MS(ESIpos)m/z=304[M+H]⁺.

中间体III.17

6-氯-3-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体III.6类似地从1.0g(4.31mmol)中间体III.1开始制备6-氯-3-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得918mg的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.39min;MS(ESIpos)m/z=288[M+H]⁺.

中间体III.18

6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

LCMS(方法2):R_t=0.60min;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]⁺.

实施例III.1

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

在冰浴中将18.3mg(0.457mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于2mL无水四氢呋喃中。缓慢添加75.5mg(0.519mmol)的3-(甲基磺酰基)-丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加70mg(0.26mmol)中间体III.2，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌16h。

将反应混合物小心地倒入饱和氯化铵溶液中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相在硫酸钠上干燥，并且将溶剂蒸发。

获得151mg固体物质，通过在二氯甲烷中消化来进一步纯化以获得74mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.22-2.35(2H),3.02(3H),3.32-3.41(2H),4.61(2H),7.02(1H),7.22-7.37(2H),7.59-7.65(2H),7.68-7.74(1H),8.12-8.19(2H).

LC-MS(方法1):R_t=1.04min;MS(ESIpos)m/z=372[M+H]⁺.

实施例III.2

3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例III.1类似地从70mg(0.234mmol)中间体III.4开始制备3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过快速色谱纯化所得的粗产物以获得53mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=1.95(4H),2.87(3H),3.08-3.19(2H),4.53(2H),7.03(1H),7.29(2H),7.62(2H),7.71-7.77(1H),8.11-8.19(2H).

LCMS(方法2):R_t=1.07min;MS(ESIpos)m/z=402[M+H]⁺.

实施例III.3

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例III.1类似地从70mg(0.234mmol)中间体III.3开始制备3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。将所得的粗产物在甲醇中消化以获得79mg固体物质状的标题化合物。

1H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.20-2.36(2H),3.01(3H),3.31-3.39(2H),3.92(3H),4.53-4.62(2H),6.80-6.87(1H),6.98-7.07(1H),7.20-7.32(2H),7.45-7.54(1H),8.11-8.20(2H).

LCMS(方法2):R_t=1.08min;MS(ESIpos)m/z=402[M+H]⁺.

实施例III.4

3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：在-78℃下，将1.2mL(1.93mmol)正丁基锂的1.6M溶液缓慢地添加至10mL无水四氢呋喃中的175mg(1.29mmol)5-氟苯并呋喃。将混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下添加0.52mL(1.93mmol)三-正丁基氯化锡。去除冷却浴并持续搅拌72h。

小心地添加甲醇并蒸发溶剂。使所得的混合物吸附在isolute上并通过快速色谱纯化。将所得的物质(336mg)直接用于随后的步骤2。

步骤2：将165mg来自步骤1的产物、100mg(0.3mmol)中间体III.15、10.5mg(0.015mmol)双(三苯膦)钯(II)和5.7mg(0.03mmol)碘化铜(I)在四氢呋喃中的混合物回流16h。

将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液蒸发，并且将沉淀溶于四氢呋喃。将不溶性物质滤掉。将滤液蒸发，并且将所得的物质通过HPLC和制备薄层色谱纯化以获得13mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.36-2.43(2H),3.12(3H),3.44-3.48(2H),4.71(2H),7.14(1H),7.23-7.28(1H),7.59(1H),7.72(1H),7.75(1H),8.24-8.29(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.39min;MS(ESIpos)m/z=390[M+H]⁺.

实施例III.5

3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例III.1类似地从105mg(0.259mmol)中间体III.16开始制备3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过HPLC纯化所得的粗物质以获得50mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.28-2.38(2H),3.06(3H),3.36-3.44(2H),4.64(2H),7.07(1H),7.34-7.39(1H),7.63(1H),7.65-7.72(1H),7.79(1H),8.16-8.23(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.19min;MS(ESIpos)m/z=407[M+H]⁺.

实施例III.6

3-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例III.1类似地从90mg(0.266mmol)中间体III.17开始制备3-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过HPLC纯化所得的粗物质以获得74mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.22-2.36(2H),3.02(3H),3.33-3.40(2H),4.61(2H),7.04(1H),7.17-7.31(2H),7.50-7.56(1H),7.67(1H),8.14-8.22(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.12min;MS(ESIpos)m/z=390[M+H]⁺.

实施例III.7

3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：向381mg(0.567mmol)的双(1,5-环辛二烯)二氯化二铱(I)和305mg(1.14mmol)的4,4’-二-叔丁基-[2,2’]联吡啶在16mL无水四氢呋喃中的混合物添加2.31g(9.08mmol)的双(频那醇)二硼和1.0g(7.57mmol)的3-甲基苯并呋喃。将所得的混合物在80℃下搅拌16h。

添加盐水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，并且将溶剂蒸发。

将粗产物(3.9g)用于步骤2而不进一步纯化。

步骤2：将溶于5mL的1,4-二噁烷中的1mL水中的中间体III.15、309m来自步骤1的粗产物、35mg(0.03mmol)四(三苯膦)钯(0)和190mg(1.8mmol)碳酸钠在80℃下加热16h。

冷却至室温之后，将反应混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，并且将溶剂蒸发。

通过HPLC和制备薄层色谱纯化所得的粗产物以获得18mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.10-2.26(2H),2.36(3H),2.95(3H),3.22-3.31(2H),4.38(2H),6.99(1H),7.24-7.39(2H),7.55-7.61(1H),7.63-7.70(1H),7.97(1H),8.11(3H).

LCMS(方法2):R_t=1.04min;MS(ESIpos)m/z=385[M+H]⁺.

实施例III.8

3-(7-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例III.7类似地从200mg中间体III.15开始制备3-(7-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得粗产物，通过HPLC将其纯化以获得17mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.26-2.36(2H),2.53(3H),3.02(3H),3.32-3.40(2H),4.57-4.68(2H),6.95-7.07(1H),7.10-7.22(2H),7.48-7.57(1H),7.59-7.64(1H),8.12-8.20(2H).

LCMS(方法2):R_t=1.14min;MS(ESIpos)m/z=385[M+H]⁺.

实施例III.9

3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

在冰浴中将21.3mg(0.532mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于4mL无水四氢呋喃中。缓慢添加74mg(0.532mmol)的3-(甲基磺酰基)丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加90mg(0.266mmol)中间体III.9，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌23h。

将反应混合物小心地倒入水中。添加乙酸乙酯。将沉淀滤出并通过HPLC纯化。

获得18mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),

[ppm]=2.29-2.37(2H),3.04(3H),3.35-3.42(2H),4.62-4.68(2H),7.07-7.12(1H),7.13-7.20(1H),7.35-7.43(1H),7.54-7.59(1H),7.60-7.64(1H),8.19-8.26(2H).

LC-MS(方法3):R_t=1.14min;MS(ESIpos)m/z=390[M+H]⁺.

实施例III.10

3-(1-苯并呋喃-2-基)-7-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪

与实施例III.1类似地从460mg(0.324mmol)中间体III.11开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-7-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过快速色谱然后HPLC纯化所得的粗物质以获得10mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.25-2.38(5H),3.02(3H),3.34-3.41(2H),4.63(2H),7.28(2H),7.56-7.63(2H),7.66-7.72(1H),7.99-8.07(2H).

LCMS(方法2):R_t=1.05min;MS(ESIpos)m/z=386[M+H]⁺.

实施例III.11

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-7-苯基咪唑并[1,2-b]-哒嗪

与实施例III.1类似地从105mg(0.117mmol)中间体III.13开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过快速色谱然后HPLC纯化所得的粗物质以获得13mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.21-2.33(2H),2.99(3H),3.23-3.33(2H),4.67(2H),7.24-7.37(2H),7.47(3H),7.61-7.76(5H),8.20(2H).

实施例III.12

3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-咪唑并-[1,2-b]哒嗪

与实施例III.1类似地从105mg(0.258mmol)中间体III.14开始制备3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过HPLC纯化所得的粗物质以获得19mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.29(2H),3.01(3H),3.32-3.39(2H),4.02(3H),4.59(2H),7.04(1H),7.36(1H),7.46(1H),8.04(1H),8.13-8.21(3H).

LCMS(方法3):R_t=0.97min;MS(ESIpos)m/z=403[M+H]⁺.

实施例13

3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪

步骤1：在-78℃下，将3.90mL(6.3mmol)正丁基锂的1.6M溶液缓慢地添加至35mL无水四氢呋喃中的500mg(4.2mmol)呋喃并[3,2-c]吡啶。将混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下添加6.3mL(6.3mmol)三-正甲基氯化锡并在-78℃下持续搅拌1h。去除冷却浴并持续搅拌16h。

小心地添加甲醇并蒸发溶剂。使所得的混合物吸附在isolute上并通过快速色谱纯化。将所得的物质(995mg)直接用于随后的步骤2。

步骤2：将126mg来自步骤1的产物、100mg(0.3mmol)中间体III.15、10.5mg(0.015mmol)双(三苯膦)钯(II)和5.7mg(0.03mmol)碘化铜(I)在2.4mL四氢呋喃中的混合物在压力管中加热至95℃。

将反应混合物过滤。将滤液蒸发。将沉淀用二氯甲烷消化。将不溶性物质滤掉。将滤液蒸发，并且通过快速色谱纯化所得的物质以获得10mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.27-2.39(2H),3.05(3H),3.35-3.43(2H),4.66(2H),7.09(1H),7.71-7.76(2H),8.19-8.24(2H),8.50(1H),9.02(1H).

LCMS(方法3):R_t=0.56min;MS(ESIpos)m/z=373[M+H]⁺.

实施例III.14

3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪

与实施例III.1类似地从150mg(0.266mmol)中间体III.6开始制备3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。

通过HPLC纯化所得的粗物质以获得4mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.26-2.38(2H),3.04(3H),3.35-3.42(2H),4.66(2H),7.11(1H),7.33-7.42(1H),7.71(1H),8.08(1H),8.23(1H),8.26-8.32(1H),8.53-8.63(1H)

LCMS(方法3):R_t=0.74min;MS(ESIpos)m/z=373[M+H]⁺.

IV.通式(I)的化合物的实施例，其中Q为Q4，其表示

中间体：

中间体IV.1

3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：制备6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪：

¹H-NMR(CDCl₃，储存在分子筛上):δ[ppm]=7.06(d,1H);7.79(d,1H);7.92,(d,1H);7.96(d,1H).

步骤2：制备3-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

¹H-NMR(CDCl₃，储存在分子筛上):δ[ppm]=7.12(d,1H);7.79(s,1H);7.90,(d,1H).

中间体IV.2

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

LCMS(方法1):R_t=1.35min;MS(ESIpos)m/z=270[M+H]⁺.

中间体IV.3

6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从1.68g(7.22mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得43%的固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.96(3H),6.85-6.91(1H),7.25-7.38(2H),7.52-7.59(2H),8.37-8.43(2H).

LCMS(方法1):R_t=1.31min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体IV.4

6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从1.74g(7.5mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得45%的固体物质。

LCMS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体IV.5

6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从1.68g(7.2mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(6-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得53%的固体物质。

LCMS(方法1):R_t=1.30min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体IV.6

6-氯-3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从174mg(0.75mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得24%的固体物质。

LCMS(方法1):R_t=1.30min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体IV.7

6-氯-3-(7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

将500mg(3.38mmol)的7-甲氧基-1-苯并呋喃在无水四氢呋喃(30mL)中的混合物冷却至-78℃。添加3.2mL(5mmol)正丁基锂在己烷中的1.6M溶液，并且将所得的混合物在-78℃下搅拌1h。添加1.37mL(5mmol)三丁基氯化锡。将反应在室温下搅拌过夜。

小心地添加甲醇并蒸发溶剂。通过快速色谱纯化所得的残余物以获得1.3g相应的2-甲锡烷基苯并呋喃的粗产物，将其使用而不进一步纯化。

在惰性气氛中，将18mL四氢呋喃中的506mg(2.2mmol)中间体IV.1、1g(2.3mmol)粗2-甲锡烷基苯并呋喃、41mg(0.22mmol)碘化铜(I)和76mg(0.11mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)在85℃下于密封的压力管中搅拌过夜。将溶剂蒸发，将所得的固体在甲醇中消化并滤出。使固体剩余物进行快速色谱以获得282mg(39%)固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=3.99(3H),7.02(1H),7.23(1H),7.35(1H),7.55(1H),7.62(1H),8.37-8.43(6H).

LCMS(方法1):R_t=1.29min;MS(ESIpos)m/z=300[M+H]⁺.

中间体IV.8

6-氯-3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从1.14g(4.92mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得51%的固体物质。

LCMS(方法2):R_t=0.85min;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]⁺.

中间体IV.9

6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从314mg(1.35mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得62%的固体物质。

LCMS(方法2):R_t=0.60min;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]⁺.

中间体IV.10

6-氯-3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从513mg(2.21mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得固体物质。

LCMS(方法2):R_t=1.34min;MS(ESIpos)m/z=288[M+H]⁺.

中间体IV.11

6-氯-3-(3-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从219mg(0.94mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(3-氯-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得62%的固体物质。

LCMS(方法2):R_t=1.38min;MS(ESIpos)m/z=304[M+H]⁺.

中间体IV.12

6-氯-3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从921mg(3.96mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得929mg的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.42min;MS(ESIpos)m/z=288[M+H]⁺.

中间体IV.13

3-溴-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪

步骤1：向10g(61.4mmol)的3,6-二氯-4-甲基哒嗪在33mL乙醇中的悬浮液添加33mL(6750mmol)氨水溶液(26%v/v)。将混合物在高压釜(Berghof RHS175)中加热至120℃/20巴过夜。冷却至室温之后，将溶剂蒸发以获得12g粗物质，将其直接用于步骤2。

步骤2：将来自步骤1的粗物质悬浮于正丁醇中。添加10mL(87mmol)氯乙醛的55%水溶液。将混合物加热至回流保持12h。冷却至室温之后，将形成的沉淀滤出并真空干燥以获得7.2g不期望的区域异构体6-氯-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪，其污染了约25%期望的区域异构体6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪。

步骤3：将来自步骤3的包含期望的区域异构体作为主要产物的物质溶于60mL乙酸。缓慢地逐滴添加3.5mL(68.7mmol)溴。将所得的悬浮液在室温下搅拌1.5h。将沉淀滤出并用乙酸和甲基-叔丁基醚洗涤。获得6.81g固体物质。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.42(3H),7.89(1H),8.21(1H).

LCMS(方法2):R_t=1.00min;MS(ESIpos)m/z=247[M+H]⁺.

中间体IV.14

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从400mg(0.81mmol)中间体IV.13开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得460mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法2):R_t=1.41min;MS(ESIpos)m/z=284[M+H]⁺.

中间体IV.15

3-溴-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪

从6-氯-5-苯基哒嗪-3-胺(WO2007/038314)开始，与中间体IV.13类似地利用氯乙醛二乙基乙缩醛代替氯乙醛(步骤2)制备标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=7.48-7.61(5H),8.04(1H),8.30(1H).

LCMS(方法2):R_t=1.24min;MS(ESIpos)m/z=308[M+H]⁺.

中间体IV.16

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.2类似地从500mg(0.81mmol)中间体IV.15开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-氯-7-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得435mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法2):R_t=1.58min;MS(ESIpos)m/z=345[M+H]⁺.

中间体IV.17

6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪

与中间体IV.7类似地从2.4g(10.3mmol)中间体IV.1开始制备6-氯-3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.64g的固体物质，其用作粗产物。

LCMS(方法3):R_t=1.24min;MS(ESIpos)m/z=301[M+H]⁺.

用于亚砜亚胺的高级中间体(AI)

AI IV.1

在冰浴中将171mg(4.27mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于20mL无水四氢呋喃中。缓慢添加454mg(4.27mmol)的3-(甲基硫烷基)-丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加320mg(1.07mmol)的中间体IV.3，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌12h。

LC-MS(方法3):R_t=1.38min;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]⁺.

AI IV.2

向17.5mL乙腈中的高级中间体IV.1添加83.5mg(0.52mmol)氯化铁(III)。将所得的混合物搅拌15min。添加430mg(1.89mmol)高碘酸，并且将混合物搅拌2h。

LC-MS(方法3):R_t=0.97min;MS(ESIpos)m/z=386[M+H]⁺.

AI IV.3

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI IV.1类似地从2.5g(9.27mmol)中间体IV.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得2.51g固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.39min;MS(ESIpos)m/z=340[M+H]⁺.

AI IV.4

与AI IV.2类似地从1.0g(2.95mmol)的AI IV.3开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得686mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.28(2H),2.59(3H),2.83-3.08(2H),4.66(2H),7.05(1H),7.27-7.39(2H),7.62-7.69(2H),7.75(1H),8.16-8.22(2H).

LCMS(方法2):R_t=0.96min;MS(ESIpos)m/z=356[M+H]⁺.

AI IV.5

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI IV.1类似地从500mg(1.85mmol)中间体IV.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得1.29g粗物质，将其使用而不进一步纯化。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.77(2H),1.86-1.99(2H),2.03(3H),2.56(2H),4.52(2H),7.02(1H),7.30(2H),7.59-7.66(2H),7.72(1H),8.11-8.19(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.46min;MS(ESIpos)m/z=354[M+H]⁺.

AI IV.6

与AI IV.2类似地从1.19g(3.37mmol)的AI IV.5开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基亚磺酰基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得698mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.01min;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]⁺.

AI IV.7

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与AI IV.1类似地从600mg(2.23mmol)中间体IV.2开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得741mg粗物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=1.34min;MS(ESIpos)m/z=326[M+H]⁺.

AI IV.8

与AI IV.2类似地从701mg(2.15mmol)的AI IV.7开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得597mg固体物质，将其使用而不进一步纯化。

LCMS(方法3):R_t=0.93min;MS(ESIpos)m/z=342[M+H]⁺.

AI IV.9

[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)-λ⁴-亚硫烷基]氨腈

将17.1g(50.4mmol)的3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪和2.65g(63.0mmol)的氨腈溶于86mL甲醇。在20-25℃下分批添加7.35g(65.5mmol)叔丁醇钾。分批添加11.7g(65.5mmol)N-溴琥珀酰亚胺并将其在室温下搅拌1小时。添加250mL二氯甲烷并搅拌几分钟。添加64mL的10%硫代硫酸钠溶液和22mL的水。分离层，并且将水相用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用20mL水洗涤2次，在硫酸镁上干燥并浓缩。将残余物从二氯甲烷和叔丁基甲基醚结晶以获得12.08g(63%)的黄色粉末。

¹H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d),δ[ppm]=2.42-2.51(2H),2.82(3H),3.17(1H),3.36(1H),4.65(2H),6.79(1H),7.21-7.32(2H),7.43(1H),7.50(1H),7.63-7.67(1H),7.89(1H),8.14(1H).

LC-MS(方法2):R_t=0.99min;MS(ESIpos)m/z=380[M+H]⁺.

AI IV.10

3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪

在冰浴中将266mg(6.65mmol)氢化钠(矿物油中的60%分散液)分散于16mL无水四氢呋喃中。缓慢添加706mg(6.65mmol)的3-(甲基硫烷基)-丙-1-醇。添加完成之后，在0℃下持续搅拌15min。添加500mg(1.66mmol)中间体IV.17，去除冰浴并将所得的混合物在室温下搅拌16h。

获得作为粗产物的1061mg标题化合物，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗产物的少量样品(90mg)通过HPLC纯化以获得9mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.07-2.09(3H),2.09-2.17(2H),2.21-2.26(2H),3.99-4.04(3H),4.53-4.60(2H),7.01-7.06(1H),7.35-7.39(1H),7.48-7.51(1H),8.02-8.06(1H),8.13-8.20(2H).

LC-MS(方法3):R_t=1.33min;MS(ESIpos)m/z=371[M+H]⁺.

AI IV.11

[(3-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)-λ⁴-亚硫烷基]氨腈

将971mg(2.62mmol)的AI IV.10和138mg(1.33mmol)的氨腈溶于10mL甲醇。分批添加382mg(3.41mmol)叔丁醇钾。分批添加607mg(3.41mmol)的N-溴琥珀酰亚胺并将混合物在室温下搅拌3h。

添加另一138mg(1.33mmol)氨腈、382mg(3.41mmol)叔丁醇钾和607mg(3.41mmol)N-溴琥珀酰亚胺。

添加10%硫代硫酸钠水溶液、水和二氯甲烷。分离层，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩以获得508mg粗产物，将其使用而不进一步纯化。

将粗产物的少量样品(50mg)通过HPLC纯化以获得9mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.27-2.35(2H),2.83(3H),3.25(1H),3.34(1H),4.02(3H),4.58-4.65(2H),7.02-7.08(1H),7.37(1H),7.48(1H),8.04(1H),8.15-8.21(2H).

LC-MS(方法3):R_t=0.89min;MS(ESIpos)m/z=411[M+H]⁺.

实施例IV.1

2,2,2-三氟-N-[(3-{[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]乙酰胺

将304mg(0.789mmol)的AI IV.3、196mg(1.74mmol)的2,2,2-三氟乙酰胺、140mg(3.47mmol)的氧化镁和419mg(1.30mmol)的(二乙酸基碘)苯在8mL二氯甲烷中搅拌10min。添加17.4mg(0.039mmol)乙酸铑(II)二聚体并将所得的混合物在室温下搅拌12h。

将反应混合物用硅藻土过滤并浓缩。将粗产物用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗产物的少量样品(80mg)通过HPLC纯化以获得2mg标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.32-2.51(2H),3.56-3.64(3H),3.86-3.98(5H),4.56-4.68(2H),6.78-6.87(1H),6.98-7.06(1H),7.21-7.31(2H),7.49-7.52(1H),8.12-8.15(1H),8.15-8.20(1H).

LC-MS(方法2):R_t=1.26min;MS(ESIpos)m/z=497[M+H]⁺.

实施例IV.2

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)-丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪

向8mL甲醇中的368mg(0.741mmol)来自实施例IV.1的粗产物添加360mg(2.66mmol)碳酸钠。将混合物在室温下搅拌12h。

将混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且将溶剂蒸发。通过HPLC纯化粗产物以获得6mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.24-2.35(2H),2.93(3H),3.24-3.29(2H),3.92(3H),4.59(2H),6.83(1H),7.03(1H),7.21-7.32(2H),7.52(1H),8.13(1H),8.17(1H).

LC-MS(方法2):R_t=0.91min;MS(ESIpos)m/z=401[M+H]⁺.

实施例IV.3

N-[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺

与实施例IV.1类似地从686mg(1.93mmol)的AI IV.4开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰-N-三氟乙酰基亚氨基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪以获得949mg粗物质，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(118mg)通过HPLC纯化以获得5mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=2.32-2.43(2H),3.61(3H),3.88-3.99(2H),4.60-4.71(2H),6.98-7.07(1H),7.23-7.37(2H),7.63(2H),7.68-7.74(1H),8.16(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.25min;MS(ESIpos)m/z=467[M+H]⁺.

实施例IV.4–方法A

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

向15mL甲醇中的781mg(1.67mmol)来自实施例IV.3的粗产物添加416mg(3.01mmol)碳酸钠。将混合物在室温下搅拌0.5h。

将混合物倒入盐水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，并且将溶剂蒸发。通过HPLC纯化粗产物以获得25mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.19-2.39(2H),2.93(3H),4.58-4.69(2H),6.99-7.08(1H),7.23-7.37(2H),7.64(2H),7.69-7.77(1H),8.15(2H).

LC-MS(方法3):R_t=0.89min;MS(ESIpos)m/z=371[M+H]⁺.

实施例IV.4–方法B

向780mg(1.97mmol)的[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]氨腈添加20mL的50%硫酸水溶液。将其140℃浴温度下搅拌2小时。使反应温度达到室温。在冰浴上将硫酸用20mL水稀释，并且用50%氢氧化钠水溶液将pH调整至12。将水相用30mL二氯甲烷萃取。在第二次萃取期间，必须添加水以分离层。将第一有机相与反应混合物合并，并且剧烈振荡。分离层，并且将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩，获得530mg(72%)的黄色固体。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.24-2.38(2H),3.23-3.32(2H在水信号下)(2.93(3H),3.70-3.76(1H),4.62(2H),7.02(1H),7.29(2H),7.62(2H),7.73(1H),8.11-8.18(2H).

LC-MS(方法2):R_t=0.92min;MS(ESIpos)m/z=371[M+H]⁺.

实施例IV.5

N-[(4-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丁基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺

与实施例IV.1类似地从630mg(1.71mmol)的AI IV.6开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰-N-三氟乙酰基-亚氨基)-丁氧基]-咪唑并-[1,2-b]哒嗪以获得950mg粗物质，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(62mg)通过HPLC纯化以获得3mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=1.91-2.09(4H),3.54(3H),3.75-3.86(2H),4.50-4.61(2H),6.98-7.09(1H),7.21-7.37(2H),7.58-7.66(2H),7.68-7.75(1H),8.15(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.28min;MS(ESIpos)m/z=481[M+H]⁺.

实施例IV.6

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(S-甲基磺酰亚氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪

与实施例IV.4类似地从868mg(1.81mmol)实施例IV.5开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(S-甲基磺酰亚氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪。通过HPLC纯化所得的粗物质以获得16mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=1.95(4H),2.87(3H),3.08-3.19(2H),4.53(2H),7.03(1H),7.29(2H),7.62(2H),7.71-7.77(1H),8.11-8.19(2H).

LCMS(方法3):R_t=0.93min;MS(ESIpos)m/z=385[M+H]⁺.

实施例IV.7

N-[(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺

与实施例IV.1类似地从531mg(1.57mmol)的AI IV.8开始制备3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰-N-三氟乙酰基-亚氨基)-乙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪以获得1.02g粗物质，将其用于随后的步骤而不进一步纯化。

将粗物质的少量样品(100mg)通过HPLC纯化以获得2mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=3.63-3.70(3H),4.37-4.46(2H),4.96-5.05(2H),7.01-7.09(1H),7.23-7.38(2H),7.61-7.72(4H),8.18-8.26(2H).

LCMS(方法3):R_t=1.23min;MS(ESIpos)m/z=453[M+H]⁺.

实施例IV.8

[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]氨腈

将25mL甲醇添加至20mL二氯甲烷中的1g(2.64mmol)的[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)-λ⁴-亚硫烷基]氨腈。向透明溶液添加25mL乙醇。将6.614g(5.27mmol)过硫酸钾溶于24mL水。将2.186g(15.82mmol)碳酸钾溶于16mL水并转移至过硫酸钾溶液。在剧烈振荡下于40min中添加这个溶液。19h之后，添加200mL二氯甲烷和50mL饱和硫代硫酸钠溶液并搅拌几分钟。分离层，并且将水相用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。将这个残余物溶于20mL二氯甲烷和25mL甲醇。向透明溶液添加25mL乙醇。将6.61g(5.27mmol)过硫酸钾溶于24mL水。将2.19g(15.85mmol)碳酸钾溶于16mL水并转移至过硫酸钾溶液。在剧烈搅拌下于15分钟中添加这个溶液。4小时之后，添加200mL二氯甲烷和30mL饱和硫代硫酸钠溶液并搅拌几分钟。分离层，并且将水相用50mL二氯甲烷萃取1次。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩以获得0.98g(94%)的黄色固体。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.34-2.45(2H),3.52(3H),3.84-3.93(2H),4.65(2H),7.02(1H),7.23-7.36(2H),7.62(2H),7.69-7.74(1H),8.13-8.21(2H).

LC-MS(方法2):R_t=1.07min;MS(ESIpos)m/z=396[M+H]⁺.

实施例IV.9

[(3-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]氨腈

向1mL甲醇、1mL乙醇和1mL二氯甲烷的混合物中的50mg(0.122mmol)的AI IV.11添加1mL水中的305mg(0.244mmol)过硫酸钾以及1mL水中的101mg(0.731mmol)碳酸钾。将混合物在室温下搅拌90min。

添加硫代硫酸钠水溶液，并且将混合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。

通过HPLC纯化所得的粗产物以获得6mg固体物质状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆),δ[ppm]=2.36-2.44(2H),3.52(3H),3.82-3.91(2H),4.02(3H),4.59-4.66(2H),7.05(1H),7.37(1H),7.48(1H),8.05(1H),8.16-8.21(2H).

LC-MS(方法3):R_t=0.97min;MS(ESIpos)m/z=427[M+H]⁺.

实施例IV.10

3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪

将50mg(0.117mmol)实施例IV.9悬浮于1mL的50%硫酸水溶液中。将混合物加热至120℃保持2h。

用10%氢氧化钠将混合物的pH调整至12。添加盐水，并且将水层用二氯甲烷萃取。将有机层在硫酸钠上干燥并浓缩。通过HPLC纯化粗产物以获得3mg的固体物质。

¹H-NMR(400MHz,二氯甲烷-d₂/氯仿-d),δ[ppm]=2.47(2H),3.07(3H),3.40-3.46(2H),4.09(3H),4.68(2H),6.89(1H),7.17(1H),7.50(1H),7.93(1H),7.99(1H).

LC-MS(方法3):R_t=0.83min;MS(ESIpos)m/z=402[M+H]⁺.

此外，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化为本文所述的任何盐。相似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明式(I)的化合物的任何盐转化为游离的化合物。

本发明的化合物的药物组合物

本发明还涉及包含一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用来通过向有需要的患者给药而实现期望的药理学作用。为了本发明的目的，患者是需要治疗特定疾病状况或疾病的包括人在内的哺乳动物。因此，本发明包括这样的药物组合物，其包含药学可接受的载体和药学有效量的本发明的化合物或其盐。药学可接受的载体优选是这样的载体，其在与活性成分的有效活性一致的浓度下对患者相对无毒且无害，从而由所述载体引起的任何副作用不会破坏所述活性成分的有益作用。药学有效量的化合物优选是对正在治疗的特定疾病状况产生结果或者产生影响的量。可以使用包括即释、缓释和定时释放制剂在内的任何有效的常规剂量单位形式，将本发明的化合物与药学可接受的载体一起以如下方式给药：口服、肠胃外、局部、鼻腔、眼部(ophthalmically)、眼部(optically)、舌下、直肠、阴道给药等。

对于口服给药，可以将所述化合物配制为固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、含锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔胶剂(melt)、散剂、溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬胶囊或软胶囊明胶类型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一实施方案中，可以将本发明的化合物和常规片剂基质(例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉)一起并与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；用于辅助给药后所述片剂分解和溶出的崩解剂，例如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、西黄蓍胶、阿拉伯胶；用于提高片剂制粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲头的表面的润滑剂，例如滑石、硬脂酸或者硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；以及用于改善所述片剂的感官性质并使它们更容易被患者接受的染料、着色剂和调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。用于口服液体剂型的合适的赋形剂包括磷酸二钙以及稀释剂如水和醇(例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇)，添加或不添加药学可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。可以存在各种其他物质作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或二者将片剂、丸剂或胶囊剂包衣。

可分散的散剂和颗粒剂适合用于制备水性混悬剂。它们提供与分散剂或润湿剂、助悬剂以及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂的实例是上文提到的那些。还可以存在另外的赋形剂，例如上文所述的那些甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以为植物油如液体石蜡，或者植物油的混合物。合适的乳化剂可以为(1)天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶和西黄蓍胶，(2)天然存在的磷脂，例如大豆磷脂和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，(4)所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。

可以通过将所述活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中或者悬浮于矿物油例如液体石蜡中来配制油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。所述混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这类制剂还可以包含缓和剂和防腐剂(例如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯)以及调味剂和着色剂。

还可以将本发明的化合物以所述化合物的可注射剂量进行肠胃外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜内给药，所述可注射剂量优选在具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中，所述药物载体可以为无菌液体或液体的混合物，例如水，盐水，右旋糖水溶液和相关的糖溶液，醇如乙醇、异丙醇或十六醇，二醇如丙二醇或聚乙二醇，甘油缩酮如2,2-二甲基-1,1-二氧戊环-4-甲醇，醚如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化的脂肪酸甘油酯，添加或不添加药学可接受的表面活性剂如肥皂或去污剂，助悬剂如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素或羧甲基纤维素，或者乳化剂以及其他药学辅剂。

可以用于本发明的肠胃外制剂的油的实例是石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林油和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，合适的去污剂包括阳离子去污剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺醋酸盐；阴离子去污剂，例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐和烷基磺基琥珀酸盐、烯烃硫酸盐和烯烃磺基琥珀酸盐、醚硫酸盐和醚磺基琥珀酸盐以及单酸甘油酯硫酸盐和单酸甘油酯磺基琥珀酸盐；非离子型去污剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺以及聚(氧乙烯-氧丙烯)、环氧乙烷共聚物或环氧丙烷共聚物；以及两性去污剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐，以及混合物。

本发明的肠胃外组合物通常会在溶液中包含约0.5-约25重量%的所述活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除对注射部位的刺激，这类组合物可以包含非离子表面活性剂，其具有优选约12-约17的亲水-亲脂平衡(HLB)。这类制剂中表面活性剂的量优选为约5-约15重量%。所述表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分，或者是具有期望的HLB的两种或更多种组分的混合物。

用于肠胃外制剂的表面活性剂的实例是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，以及环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物，所述疏水性基质由环氧丙烷和丙二醇缩合形成。

所述药物组合物可以为注射用无菌水性混悬剂的形式。可以根据已知的方法使用以下物质配制这类混悬剂：合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，其可以是天然存在的磷脂如卵磷脂，环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七乙烯氧基鲸蜡醇，环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的注射用无菌溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂为例如水、林格液、等渗的氯化钠溶液和等渗的葡萄糖溶液。此外，无菌的不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸可以用于制备可注射物。

还可以将本发明的组合物以用于药物的直肠给药的栓剂的形式给药。可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但是在直肠温度下为液体且因此在直肠中熔化以释放所述药物。这类物质例如可可脂和聚乙二醇。

用于本发明的方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴剂”)。这类透皮贴剂可以用来提供可控量的本发明的化合物的连续或不连续输入。用于递送药剂的透皮贴剂的构建和使用是本领域公知的(参见，例如1991年6月11日授权的美国专利第5,023,252号，其援引加入本文)。可以将这类贴剂构建为用于连续地、脉冲式或按需递送药剂。

用于肠胃外给药的控释制剂包括本领域已知的脂质体微球、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。

可能需要或必需通过机械递送装置将所述药物组合物递送至患者。用于递送药剂的机械递送装置的构建和使用是本领域公知的。例如将药物直接给药至脑的直接技术通常涉及将药物递送导管置入患者的脑室系统以绕过血脑屏障。用于将药剂运送至身体的特定解剖学区域的一种这样的植入式递送系统描述于1991年4月30日授权的美国专利第5,011,472号。

本发明的组合物还可以必需或视需要包含通常称为载体或稀释剂的其他常规的药学可接受的制剂成分。可以使用将这类组合物制备为适当的剂型的常规方法。这类成分和方法包括描述于以下参考文献中的那些，所述参考文献均援引加入本文：Powell,M.F.et al.,"Compendium of Excipients forParenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology1998,52(5),238-311;Strickley,R.G"Parenteral Formulations ofSmall Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1"PDAJournal of Pharmaceutical Science&Technology1999,53(6),324-349;和Nema,S.et al.,"Excipients and Their Use in Injectable Products"PDA Journalof Pharmaceutical Science&Technology1997,51(4),166-171.

适当时可以用于将所述组合物配制为用于预期给药途径的常用药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状纤维素和活性炭)；

气雾剂抛射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

驱空气剂(air displacement agents)(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠)；

抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘结材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷以及苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)；

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香剂糖浆、芳香剂酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)；

螯合剂(实例包括但不限于依地酸钠和依地酸)；

着色剂(实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&CRed No.8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯)；

成胶囊剂(实例包括但不限于明胶和邻苯二甲酸醋酸纤维素)；

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨糖醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油(实例包括但不限于花生油(arachis oil)、矿物油、橄榄油、花生油(peanut oil)、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇软膏、凡士林油、亲水凡士林油、白色软膏、黄色软膏和玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基或多羟基醇类、一价或多价醇类、饱和或不饱和脂肪醇类、饱和或不饱和脂肪酯类、饱和或不饱和二羧酸类、精油类、磷脂酰衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)；

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、无菌注射用水和无菌冲洗用水)；

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿司帕坦、右旋糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖)；

片剂抗粘附剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石)；

片剂粘结剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联聚乙烯吡咯烷酮以及预胶化淀粉)；

片剂和胶囊剂稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和虫胶)；

片剂直接压制赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、泼拉克林钾(polacrillin potassium)、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊剂遮光剂(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于巴西棕榈蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张力剂(实例包括但不限于右旋糖和氯化钠)；

粘性增强剂(实例包括但不限于藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶)；以及

润湿剂(实例包括但不限于十七乙烯氧基鲸蜡醇、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药物组合物可以举例如下：

无菌IV溶液剂：可以使用无菌注射用水制备本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且必要时调节pH。用无菌5%右旋糖将所述溶液稀释至1-2mg/mL用于给药，并且在约60min内以IV输注给药。

用于IV给药的冻干粉：可以用(i)100-1000mg冻干粉形式的本发明的期望化合物，(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠，以及(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。用无菌注射用盐水或5%右旋糖将该制剂复溶至10-20mg/mL的浓度，然后用盐水或5%右旋糖进一步稀释至0.2-0.4mg/mL，并且IV推注或在15-60分钟内IV输注给药。

肌内注射混悬剂：可以制备以下溶液剂或混悬剂用于肌内注射：

50mg/mL期望的水不溶性的本发明的化合物

5mg/mL羧甲基纤维素钠

4mg/mL TWEEN80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苯甲醇

硬壳胶囊剂：通过用100mg粉状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准的两片式硬galantine胶囊来制备大量的单位胶囊剂。

软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并且通过容积式泵将其注入熔化的明胶以形成包含100mg所述活性成分的软明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。可以将所述活性成分溶于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物以制备水混溶性药物混合物。

片剂：通过常规方法制备大量片剂，从而剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。适当的水性和非水性包衣可以用来增加适口性、改善外观和稳定性或者延迟吸收。

即释片剂/胶囊剂：这些是通过常规方法和新方法制备的固体口服剂型。不需用水而将这些单位口服，用于药物的即刻溶出和递送。将所述活性成分混合在包含诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态萃取技术使这些液体固化为固体片剂或囊片。可以将药物化合物与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压片以制备在不需要水的条件下速释的多孔基质。

组合治疗

可以将本发明的化合物作为唯一的药剂给药或者与一种或多种其他药剂组合给药，其中所述组合不会引起不可接受的不良作用。本发明还涉及这类组合。例如，可以将本发明的化合物与已知的抗过度增殖性疾病或其他适应症的药剂等以及与它们的混合物和组合进行组合。其他适应症药剂包括但不限于抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、DNA-嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂或抗激素。

根据一实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：

-一种或多种第一活性成分，其选自如上文所定义的通式(I)的化合物，以及

-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。

术语“化疗抗癌剂”包括但不限于：

131I-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龙、阿柔比星、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔单抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766(RDEA119)、贝洛替康、苯达莫司汀、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、比生群、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨、卡铂、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索单抗、塞来考昔、西莫白介素、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、氯法拉滨、crisantaspase、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达贝泊汀α、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素-毒素连接物、地舒单抗、地洛瑞林、二溴螺氯铵、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依库珠单抗、依决洛单抗、依利醋铵、艾曲波帕、内皮抑素、依诺他滨、表柔比星、环硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、依他铂、eribulin、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟维司群、硝酸镓、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗、glutoxim、戈舍瑞林、二盐酸组胺、组氨瑞林、羟基脲、I-125种子(seed)、伊班膦酸、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、咪喹莫德、英丙舒凡、α干扰素、β干扰素、γ干扰素、伊匹木单抗、伊立替康、伊沙匹隆、兰瑞肽、拉帕替尼、来那度胺、来格司亭、香菇多糖、来曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、麦角乙脲、洛铂、洛莫司汀、氯尼达明、马索罗酚、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、美雄烷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲基氨基酮戊酸(Methyl aminolevulinate)、甲睾酮、米伐木肽、米替福新、miriplatin、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈达铂、奈拉滨、尼洛替尼、尼鲁米特、尼妥珠单抗、尼莫司汀、二胺硝吖啶、奥法木单抗、奥美拉唑、奥普瑞白介素、奥沙利铂、p53基因疗法、紫杉醇、帕利夫明、钯-103种子、帕米膦酸、帕尼单抗、帕唑帕尼、培门冬酶、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、培非司亭、PEG干扰素α-2b、培美曲塞、喷他佐辛、喷司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、普乐沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆钠、普拉曲沙、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、regorafenib、利塞膦酸、利妥昔单抗、罗米地新、romiplostim、沙格司亭、西普鲁塞T、西佐喃、索布佐生、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴罗汀、他莫昔芬、他索纳明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、睾酮、替曲膦、沙利度胺、塞替派、胸腺法新、硫鸟嘌呤、托珠单抗、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲贝替定、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、乌苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、vemurafenib、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏林司他、伏氯唑、钇-90玻璃微球、净司他丁、净司他丁斯酯、唑来膦酸、佐柔比星或者它们的组合。

另外的药剂可以为afinitor、阿地白介素、阿仑膦酸、α-干扰素(alfaferone)、阿利维A酸、别嘌醇、注射用别嘌醇钠(aloprim)、盐酸帕洛诺司琼注射剂(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、多拉司琼片(anzmet)、阿法达贝泊汀注射剂(aranesp)、arglabin、三氧化二砷、阿诺新、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BAY80-6946、BCG或Tice BCG、贝他汀、醋酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、贝沙罗汀、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米、白消安、降钙素、阿仑单抗(campath)、卡培他滨、卡铂、康士德、cefesone、西莫白介素、柔红霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素脂质体、地塞米松、地塞米松磷酸钠、戊酸雌二醇、地尼白介素-毒素连接物、甲基氢化泼尼松、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、醋酸亮丙瑞林(eligard)、拉布立酶注射剂(elitek)、盐酸表柔比星注射剂(ellence)、阿瑞吡坦胶囊(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、红细胞生成素制剂、依他铂、左旋咪唑、微粉化雌二醇制剂、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、炔雌醇、氨磷汀、依替膦酸、依托泊苷注射剂、依托泊苷、法倔唑、farston、非格司亭、非那雄胺、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、单磷酸5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、fosteabine、福莫司汀、氟维司群、γ-球蛋白(gammagard)、吉西他滨、吉妥珠单抗、格列卫、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、盐酸格拉司琼、组氨瑞林、和美新、氢化可的松(hydrocortone)、红羟基壬基腺嘌呤(eyrthro-hydroxynonyladenine)、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、α干扰素、α2干扰素、α-2A干扰素、α-2B干扰素、α-n1干扰素、α-n3干扰素、β干扰素、γ-1a干扰素、白介素-2、甘乐能、易瑞沙、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮丙立德、醋酸亮丙立德、拉帕替尼、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐(levofolinic acid calciumsalt)、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素片剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨喋呤、美特维克、米替福新、米诺环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、Modrenal、Myocet、奈达铂、非格司亭(neulasta)、重组人白介素11(neumega)、优保津、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、盐酸昂丹司琼、orapred、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂、培门冬酶、派罗欣、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、盐酸毛果芸香碱、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、RDEA119、利比、依替膦酸铼-186(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗、罗扰素(roferon-A)、罗莫肽、舒乐津、善宁、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙注射剂、膦门冬酸、干细胞疗法、链佐星、氯化锶-89、舒尼替尼、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维甲酸、甲氨蝶呤(Trexall)、三甲基三聚氰胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、扑酸曲普瑞林、UFT、尿苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、维鲁利秦、右雷佐生粉针剂、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬、干扰素γ-1b、Affinitak、氨基蝶呤、阿佐昔芬、阿索立尼、阿他美坦、阿曲生坦、索拉非尼(BAY-43-9006)、阿瓦斯丁、CCI-779、CDC-501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、醋酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、艾特咔林、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组胺、组氨瑞林水凝胶植入剂、钬-166DOTMP、伊班膦酸、γ干扰素、PEG化干扰素α-2b(intron-PEG)、伊沙匹隆、匙孔血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、lonafarnib、米泼昔芬、米诺膦酸(Minodronate)、MS-209、MTP-PE脂质体、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲赛、奥利美生、onco-TCS、osidem、聚谷氨酸紫杉醇、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-视黄酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、它赛瓦、二十二碳六烯酸和紫杉醇轭合物、α-1胸腺素、噻唑呋林、替匹法尼、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、伐他拉尼、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或它们的组合。

可以加入所述组合物的任选的抗过度增殖药剂包括但不限于第11版默克索引(1996)(援引加入本文)的癌症化疗药物方案中所列的化合物，例如天冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、埃坡霉素、埃坡霉素衍生物、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、托泊替康、长春碱、长春新碱以及长春地辛。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(NinthEdition)，Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页,(1996)(援引加入本文)中公认用于肿瘤性疾病治疗的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷、克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2',2'-二氟脱氧胞苷、多西他赛、红羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿苷、单磷酸5-氟脱氧尿苷、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷以及长春瑞滨。

适合与本发明的组合物一起使用的其他抗过度增殖药剂包括但不限于其他抗癌药剂如埃坡霉素及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和托泊替康。

还可以将本发明的化合物与蛋白治疗剂组合给药。适合用于治疗癌症或其他血管生成病症且适合与和本发明的组合物一起使用的这类蛋白治疗剂包括但不限于干扰素(例如α、β或γ干扰素)、超激动性单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、Colostrinin、抗FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗、英利昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、地尼白介素-毒素连接物、利妥昔单抗、胸腺素α1、贝伐珠单抗、美卡舍明、林美卡舍明、奥普瑞白介素、那他珠单抗、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培、AS-1402、B43-染料木黄酮、L-19系放射免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿维库明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮抑素、伏洛昔单抗、PRO-1762、来沙木单抗、SGN-40、培妥珠单抗、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉贝珠单抗、发射a粒子的放射性同位素交联的林妥珠单抗、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素单抗、加利昔单抗、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗、奥法木单抗、扎芦木单抗、贝辛白介素、WX-G250、Albuferon、aflibercept、地舒单抗、疫苗、CTP-37、依夫单抗或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于莫罗单抗-CD3、阿昔单抗、依决洛单抗、达克珠单抗、吉妥单抗(gentuzumab)、阿仑珠单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、贝伐珠单抗(bevicizumab)、依法珠单抗、阿达木单抗、奥马珠单抗、莫罗单抗-CD3、利妥昔单抗、达克珠单抗、曲妥珠单抗、帕利珠单抗、巴利昔单抗以及英利昔单抗。

本发明的化合物还可以与生物治疗剂如抗体(例如阿瓦斯丁、美罗华、爱必妥、赫赛汀)或重组蛋白组合。

根据一实施方案，本发明涉及药物组合，其包含：

-上文通式(I)的一种或多种化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物；

以及

-一种或多种选自以下的物质：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇、拉帕替尼、舒尼替尼或Taxol；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；泼尼松龙(Predinisolone)；地塞米松；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2′-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；以及利妥昔单抗。

本发明的化合物还可以与抗血管发生剂组合，例如与阿瓦斯丁、阿昔替尼、DAST、recentin、索拉非尼或舒尼替尼组合。还可以与蛋白酶体抑制剂、mTOR抑制剂、抗激素或甾体代谢酶抑制剂组合。

通常，将细胞毒性剂和/或细胞抑制剂与本发明的化合物或组合物组合使用会起到以下作用：

(1)与单独给药任一种药剂相比，在减少肿瘤生长或者甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，

(2)允许以更少量给药化疗药剂，

(3)提供化疗剂治疗，其被患者良好地耐受，并且与单一药剂化疗和某些其他组合疗法中所观察到的相比，其具有的更少的有害药理学并发症，

(4)允许在哺乳动物特别是人中，治疗更广谱的不同癌症类型，

(5)提供受治疗患者中更高的反应率，

(6)与标准化疗治疗相比，为受治疗的患者提供更长的存活时间，

(7)提供更长的肿瘤发展时间，和/或

(8)与其他癌症药剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，得到至少与单独使用的药剂一样好的功效和耐受性结果。

使细胞对放射敏感的方法

在本发明的一个不同的实施方案中，本发明的化合物可以用来使细胞对放射敏感。即，在细胞的放射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得所述细胞与未用本发明的化合物进行任何处理时所述细胞的情况相比更容易发生DNA损伤和细胞死亡。在一方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。

因此，本发明还提供杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合施用于细胞。

本发明还提供一种使细胞更容易发生细胞死亡的方法，其中在处理所述细胞之前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞以引起或诱导细胞死亡。在一方面，用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞后，用至少一种化合物、或至少一种方法或它们的组合处理所述细胞以引起DNA损伤从而用于抑制正常细胞的功能或杀死所述细胞。

在一实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来将所述细胞杀死。即，用一种或多种本发明的化合物处理细胞使所述细胞对细胞死亡敏感后，用至少一种DNA损伤剂处理所述细胞以杀死该细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X-射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。

在另一实施方案中，通过用至少一种方法处理细胞以引起或诱导DNA损伤来将所述细胞杀死。这类方法包括但不限于：激活细胞信号传导途径(当所述途径被激活时引起DNA损伤)、抑制细胞信号传导途径(当所述途径被抑制时引起DNA损伤)以及诱导细胞中的生物化学变化(其中所述变化引起DNA损伤)。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而阻止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。

在本发明的一方面，在进行辐射或进行引起细胞DNA损伤的其它诱导之前给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在进行辐射或进行引起细胞的DNA损伤的其它诱导的同时给药本发明的化合物。在本发明的另一方面，在辐射或引起细胞的DNA损伤的其它诱导开始之后立即给药本发明的化合物。

在另一方面，所述细胞在体外。在另一实施方案中，所述细胞在体内。

如上文所提到的，已令人惊讶地发现本发明的化合物有效抑制MKNK-1，并且因此可以用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

因此，根据另一方面，本发明涉及如本文所述和定义的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，用于治疗或预防如上文所提到的疾病。

因此，本发明的另一特别方面是上文所述的通式(I)的化合物、或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物用于治疗或预防疾病的用途。

因此，本发明的另一特别方面是如上文所述的通式(I)的化合物在制备用于治疗或预防疾病的药物组合物中的用途。

前两段中提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或者伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，例如血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

如本文所用，在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，术语“不适当的”应理解为优选表示比正常应答更弱或更强并且与所述疾病的病理相关、引起或导致所述疾病的病理的应答。

优选地，所述用途是用于疾病的治疗或预防，其中所述疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。

治疗过度增殖性病症的方法

本发明涉及一种使用本发明化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可以用来抑制、阻断、降低、减少细胞增殖和/或细胞分裂，和/或引起凋亡。这种方法包括向有需要的包括人在内的哺乳动物给药一定量的有效治疗所述病症的本发明的化合物，或者其药学可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等。过度增殖性病症包括但不限于银屑病、瘢痕瘤和其他影响皮肤的增生、良性前列腺增生(BPH)、实体瘤如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌以及它们的远端转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。

乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌以及子宫肉瘤。

消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结肠直肠癌、食管癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。

泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌以及人乳头状肾癌。

眼癌包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或无纤维板层变异的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合性肝细胞胆管上皮癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、恶性黑素瘤、梅克尔细胞皮肤癌以及非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌、口腔癌以及鳞状上皮细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金病以及中枢神经系统淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤以及横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病以及多毛细胞白血病。

这些病症已在人类中得到良好的表征，但是还以相似的病因学存在于其他哺乳动物中，并且可以通过给药本发明的药物组合物来治疗。

本文件通篇提及的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”的使用是常规的，例如为了抵抗、减轻、减少、预防、改善诸如肉瘤的疾病或病症的情况等。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供用于治疗与异常的促分裂原胞外激酶活性相关的病症的方法，所述病症包括但不限于中风、心力衰竭、肝肿大、心肥大、糖尿病、阿尔茨海默病、囊性纤维化、异种移植物排斥的症状、感染性休克或哮喘。

有效量的本发明的化合物可以用来治疗这类病症，包括上文背景技术部分提到的那些疾病(例如癌症)。但是，可以用本发明的化合物治疗这类癌症和其他疾病，而与作用机制和/或所述激酶与所述病症之间的关系无关。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码所述激酶的基因或其编码的多肽的任何异常表达或活性。这类异常活性的实例包括但不限于所述基因或多肽的过度表达；基因扩增；产生组成型活性的或高活性的激酶活性的突变；基因突变、缺失、取代、添加等。

本发明还提供抑制激酶活性特别是促分裂原胞外激酶活性的方法，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前药(例如酯)及其非对映异构体形式。可以在细胞中(例如体外)，或者在哺乳动物个体，特别是需要治疗的人类患者的细胞中抑制激酶活性。

治疗血管生成病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当表达和异常表达对生物体可能是有害的。许多病理状态与无关(extraneous)血管的生长相关。这些包括例如糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜静脉阻塞以及早产儿视网膜病[Aiello et al.New Engl.J.Med.1994,331,1480;Peer et al.Lab.Invest.1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性[AMD；参见Lopez et al.Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植后再狭窄等。此外，与癌组织和肿瘤组织相关的血液供给增加促进生长，导致快速的肿瘤增大和转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为癌变细胞(renegade cell)提供了离开途径，促进转移并导致癌症扩散。因此，本发明的化合物可以用来治疗和/或预防任何上文提到的血管生成病症，其方式为例如抑制和/或减少血管形成；抑制、阻断、降低、减少内皮细胞增殖或与血管生成相关的其他类型，以及引起这类细胞的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试以及通过用于确定对哺乳动物中上文所述疾病状况的治疗的标准药理学测定，并且通过将这些结果与用来治疗这些疾病状况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些疾病状况之一的治疗中给药的活性成分的量可以根据以下考量而发生很大变化：所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、疗程、受治疗的患者的年龄和性别、以及所治疗的疾病状况的性质和程度。

待给药的活性成分的总量一般为约0.001mg/kg-约200mg/kg体重/天，并且优选约0.01mg/kg-约20mg/kg体重/天。临床上可用的剂量给药方案是每日一至三次的剂量给药至每四周一次的剂量给药。此外，“停药期”(其中在某一段时间内不给予患者药物)对于药理学效力和耐受性之间的整体平衡可能是有利的。单位剂量可以包含约0.5mg-约1500mg活性成分，并且可以每日一次或多次地给药，或者少于每日一次地给药。通过包括静脉内、肌内、皮下和肠胃外注射在内的注射以及使用输注技术给药的平均每日剂量优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01-200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为每日一至四次给药0.1-200mg。透皮浓度优选为维持0.01-200mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01-100mg/kg总体重。

当然，每位患者的具体起始剂量和维持剂量方案会根据以下因素而变化：临床诊断医生所确定的疾病状况的性质和严重程度、所用的具体化合物的活性、所述患者的年龄和整体健康状况、给药时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等。本发明的化合物、其药学可接受的盐、酯或组合物的期望的治疗方式和剂量数量可以由本领域技术人员利用常规的治疗测试来确定。

优选地，所述方法的疾病是血液肿瘤、实体肿瘤和/或它们的转移。

本发明的化合物尤其可以用于治疗和防止(即预防)肿瘤生长和转移，特别是接受或未接受所述肿瘤生长的预治疗的所有适应症和阶段的实体肿瘤的肿瘤生长和转移。

特定药理学性质或药物性质的测试方法是本领域技术人员公知的。

本文所述的实施例测试实验用来举例说明本发明，并且本发明不限于所提供的实施例。

生物学测定：

将实施例在所选的生物学测定中测试一次或多次。当测试超过一次时，数据报道为平均值或中值，其中

·平均值，也称为算术平均值，代表获得的值的总和除以测试的次数，以及

·中值代表当以升序或降序排列时值的组的中间数。如果数据集中的值的数目为奇数，则中值为中间的值。如果数据集中的值的数目为偶数，则中值为两个中间值的算术平均值。

实施例合成一次或多次。当合成超过一次时，来自生物学测定的数据代表利用获得自一个或多个合成批次测试的数据集计算的平均值或中值。

MKNK1激酶测定

本发明的化合物的MKNK1抑制活性采用如以下段落所述的MKNK1TR-FRET测定来定量。

利用杆状病毒表达系统在昆虫细胞中表达并通过谷胱甘肽琼脂糖亲和色谱纯化的谷胱甘肽-S-转移酶(GST，N-端)和人全长MKNK1(登录号BAA19885.1的氨基酸1-424和T344D)的重组融合蛋白购自Carna Biosciences(产品号02-145)并用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(酰胺形式的C端)，其可以购自例如公司Biosyntan(Berlin-Buch,Germany)。

为了测定，将50nl的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl的MKNK1在测定缓冲水溶液[50mM HEPES pH7.5、5mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(0.1μM=>5μL测定体积中的终浓度为0.06μM)在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育45min的反应时间。根据酶批次的活性调整MKNK1的浓度并适当选择以使测定在线性范围中，典型浓度在0.05μg/ml的范围中。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(5nM链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays,Codolet,France]和来自Invitrogen的1nM抗核糖体蛋白S6(pSer236)-抗体[#44921G]和1nM LANCE EU-W1024标记的G蛋白[Perkin-Elmer，产品号AD0071])在EDTA水溶液(50mM HEPES pH7.5中的100mM EDTA、0.1%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃下温育1h以允许磷酸化的生物素化肽与检测试剂之间形成复合物。随后通过测量从Eu-chelate至链霉亲和素-XL的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常受试化合物在相同微量滴定板上以20μM-0.1nM范围中的11个不同浓度(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM和0.1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3.4稀释在DMSO中100倍浓缩溶液的水平上分别制备)测试，每个浓度重复的值，并且通过4个参数拟合计算IC₅₀值。

表1：MKNK1IC50

实施例	MKNK1IC50[nM]
		l1.	21
1.2	11
		1.3	27
1.4	16
		11.1	2
11.2	4
		11.3	5
11.4	10
		111.1	5
111.2	5
		111.3	2
111.4	7
		111.5	15
111.6	48
		111.7	61
111.8	70
		111.9	17
111.10	11
		111.11	17
111.12	12
		111.13	28
111.14	60
		IV.1	9
IV.2	2
		IV.3	13
IV.4	4
		IV.5	15
IV.6	8
		IV.7	47
IV.8	7
		IV.9	9
IV.10	9

CDK2/CycE激酶测定

本发明的化合物的CDK2/CycE抑制活性采用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来定量。

在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的GST和人CDK2的重组融合蛋白以及GST和人CycE的重组融合蛋白购自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(酰胺形式的C端)，其可以购自例如公司JERINI肽技术(Berlin,Germany)。

为了测定，将50nL的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl的CDK2/CycE在测定缓冲水溶液[50mM Tris/HCl pH8.0、10mM氯化镁、1.0mM二硫苏糖醇、0.1mM原钒酸钠、0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.25μM=>5μL测定体积中的终浓度为0.75μM)在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育25min的反应时间。根据酶批次的活性调整CDK2/CycE的浓度并适当选择以使测定在线性范围中，典型浓度在130ng/ml的范围中。通过添加5μL的TR-FRET检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]和来自BDPharmingen的1nMRB(pSer807/pSer811)-抗体[#558389]和1.2nM LANCEEU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品号AD0077，作为可选，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体])在EDTA水溶液(100mM HEPES/NaOH pH7.0中的100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

PDGFRβ激酶测定

本发明的化合物的PDGFRβ抑制活性采用如以下段落所述的PDGFRβHTRF测定来定量。

作为激酶，使用GST-His融合蛋白，其包含人PDGFRβ的C-端片段(氨基酸561-1106)，在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色谱纯化，购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]。作为激酶反应的底物，使用来自CisBiointernational(Marcoule,France)的生物素化的聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。

为了测定，将50nL的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的PDGFRβ在测定缓冲水溶液[50mM HEPES pH7.5、10mM氯化镁、2.5mM二硫苏糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL=>5μL测定体积中的终浓度为1.36μg/mL[～30nM])在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育25min的反应时间。测定中PDGFRβ的浓度根据酶批次的活性来调整，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约125pg/μL(5μL测定体积中的终浓度)的范围中。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XLent[Cis Biointernational]和1.4nM PT66-Eu-Chelate，来自Perkin Elmer的铕穴状化合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[代替PT66-Eu-chelate，还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-Cryptate])在EDTA水溶液(50mM HEPES/NaOH pH7.5中的100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XLent和PT66-Eu-Chelate。随后通过测量从PT66-Eu-Chelate至链霉亲和素-XLent的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常受试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且通过4个参数拟合计算IC₅₀值。

Fyn激酶测定

在杆状病毒感染的昆虫细胞中表达的C-端His6标记的人T-Fyn的人重组激酶结构域(购自Invitrogen，P3042)用作激酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(酰胺形式的C端)，其可以购自例如公司Biosynthan GmbH(Berlin-Buch,Germany)。

为了测定，将50nL的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl的T-Fyn在测定缓冲水溶液[25mM Tris/HCl pH7.2、25mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.1%(w/v)牛血清白蛋白、0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(2μM=>5μL测定体积中的终浓度为1.2μM)在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育60min的反应时间。根据酶批次的活性调整Fyn的浓度并适当选择以使测定在线性范围中，典型浓度为0.13nM。通过添加5μL的HTRF检测试剂(0.2μM链霉亲和素-XL[CisbioBioassays,Codolet,France)和0.66nM PT66-Eu-Chelate，来自Perkin Elmer的铕穴状化合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[代替PT66-Eu-chelate，还可以使用Cisbio Bioassays的PT66-Tb-Cryptate])在EDTA水溶液(50mMHEPES/NaOH pH7.0中的125mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XL和PT66-Eu-Chelate。随后通过测量从PT66-Eu-Chelate至链霉亲和素-XL的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常受试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且通过4个参数拟合计算IC₅₀值。

Flt4激酶测定

本发明的化合物的Flt4抑制活性采用如以下段落所述的Flt4TR-FRET测定来定量。

作为激酶，使用GST-His融合蛋白，其包含人Flt4的C-端片段(氨基酸799-1298)，在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色谱纯化，购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(酰胺形式的C端，购自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)。

为了测定，将50nL的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的Flt4在测定缓冲水溶液[25mM HEPES pH7.5、10mM氯化镁、2mM二硫苏糖醇、0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)、0.5mMEGTA和5mMβ-磷酸化甘油]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μl的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(1.67μM=>5μL测定体积中的终浓度为1μM)在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育45min的反应时间。测定中Flt4的浓度根据酶批次的活性来调整，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约120pg/μL(5μL测定体积中的终浓度)的范围中。通过添加5μL的HTRF检测试剂(200nM链霉亲和素-XL665[CisBiointernational]和1nM PT66-Tb-Cryptate，来自Cisbio Bioassays(Codolet,France)的铽穴状化合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体)在EDTA水溶液(50mM HEPES pH7.5中的50mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XL665和PT66-Tb-Cryptate。随后通过测量从PT66-Tb-Cryptate至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常受试化合物在相同微量滴定板上以20_μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且通过4个参数拟合计算IC₅₀值。

TrkA激酶测定

本发明的化合物的TrkA抑制活性采用如以下段落所述的TrkA HTRF测定来定量。

作为激酶，使用GST-His融合蛋白，其包含人TrkA的C-端片段(氨基酸443-796)，在昆虫细胞[SF9]中表达并通过亲和色谱纯化，购自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]。作为激酶反应的底物，使用来自CisBiointernational(Marcoule,France)的生物素化的聚-Glu,Tyr(4:1)共聚物(#61GT0BLA)。

为了测定，将50nL的100倍浓缩的受试化合物在DMSO中的溶液移液至黑色低体积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL的TrkA在测定缓冲水溶液[8mM MOPS/HCl pH7.0、10mM氯化镁、1mM二硫苏糖醇、0.01%(v/v)NP-40(Sigma)、0.2mMEDTA]中的溶液，并且将混合物在22℃下温育15min以允许受试化合物在激酶反应开始之前预结合至酶。然后通过添加3μL的腺苷三磷酸(ATP，16.7μM=>5μL测定体积中的终浓度为10μM)和底物(2.27μg/mL=>5μL测定体积中的终浓度为1.36μg/mL[～30nM])在测定缓冲液中的溶液来开始激酶反应，并且将所得的混合物在22℃下温育60min的反应时间。测定中TrkA的浓度根据酶批次的活性来调整，并且适当选择以具有线性范围中的测定，典型的酶浓度在约20pg/μL(5μL测定体积中的终浓度)的范围中。通过添加5μL的HTRF检测试剂(30nM链霉亲和素-XL665[CisBiointernational]和1.4nM PT66-Eu-Chelate，来自Perkin Elmer的铕穴状化合物标记的抗磷酸化酪氨酸抗体[代替PT66-Eu-chelate，还可以使用来自Cis Biointernational的PT66-Tb-Cryptate])在EDTA水溶液(50mMHEPES/NaOH pH7.5中的100mM EDTA、0.2%(w/v)牛血清白蛋白)中的溶液来终止反应。

将所得的混合物在22℃下温育1h以允许生物素化的磷酸化的肽结合至链霉亲和素-XL665和PT66-Eu-Chelate。随后通过测量从PT66-Eu-Chelate至链霉亲和素-XL665的共振能量转移来评价磷酸化底物的量。因此，在HTRF读数器如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。665nm和622nm的发射的比值用作磷酸化底物的量的测量。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制，所有其他测定组分但没有酶=100%抑制)。通常受试化合物在相同微量滴定板上以20μM-1nM范围中的10个不同浓度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，稀释系列在测定之前通过系列1:3稀释100倍浓储存溶液的水平来制备)测试，每个浓度重复的值，并且通过4个参数拟合计算IC₅₀值。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化测定用来测量细胞裂解物中内源eIF4E的磷酸化。AlphaScreen SureFire技术允许检测细胞裂解物中磷酸化的蛋白。在这个测定中，通过AlphaScreen供体和受体珠捕获仅在分析物(p-eIF4E Ser209)的存在下形成的夹心抗体复合物，使它们接近。供体珠的激发引起单线态氧分子的释放，这触发受体珠中能量转移的级联，导致在520-620nm处的光发射。

A549细胞中用20%FCS刺激的Surefire EIF4e Alphascreen

为了测定，使用来自Perkin Elmer的AlphaScreen SureFire p-eIF4ESer20910K测定试剂盒和AlphaScreen ProteinA试剂盒(对于10K测定点)。

在第一天，将50.000个A549细胞以100μL/孔平板接种在96-孔板中的生长培养基(具有稳定的谷氨酰胺、10%FCS的DMEM/Hams’F12)中并在37℃下培养。细胞贴壁之后，将培养基更换为饥饿培养基(DMEM，0.1%FCS，没有葡萄糖，具有谷氨酰胺，补充了5g/l麦芽糖)。在第二天，将受试化合物在50μL饥饿培养基中系列稀释，最终DMSO为1%，并且将其添加至测试平板中的A549细胞，终浓度范围为高达10μM至低至10nM，这取决于受试化合物的活性。将处理的细胞在37℃下温育2h。将37ul的FCS加入孔中(=最终FCS浓度20%)保持20min。然后去除培养基并通过添加50μL裂解缓冲液来将细胞裂解。然后将平板在平板振荡器上摇动10min。10min裂解时间之后，将4μL裂解物转移至384孔板(来自Perkin Elmer的Proxiplate)，并且添加5μL反应缓冲液加上包含AlphaScreen受体珠的激活缓冲液混合物。将板用TopSeal-A粘合膜密封，在室温下于平板振荡器上温和摇动2小时。之后，在柔和的光线下添加2μL具有AlphaScreen供体珠的稀释缓冲液，将板用TopSeal-A粘合膜再次密封并盖上铝箔。在室温下温和摇动并再温育2h。然后在EnVision读数器(Perkin Elmer)中用AlphaScreen程序测量板。每个数据点(化合物稀释)重复测量3次。

通过4-参数拟合确定IC50值。

对于本领域技术人员而言，显然使用适当的试剂可以类似地进行其他MKNK-1激酶的测定。

因此，本发明的化合物有效抑制一种或多种MKNK-1激酶，并且因此适合用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答是由MKNK-1介导的，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

Claims

1.通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物：

其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0、1、2或3。

2.权利要求1的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0、1、2或3。

3.权利要求1或2的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

4.权利要求1、2或3中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R3表示选自以下的取代基：

R4表示选自以下的取代基：

R表示选自以下的取代基：

n表示整数0或1。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或者它们的混合物，其中：

Q表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

表示选自以下的基团：

其中*指示所述基团与分子的剩余部分连接的点；

R1表示直链C₂-C₆-烷基-基团；

R2表示C₁-C₆-烷基-；

R3表示选自以下的取代基：卤素原子、C₁-C₆-烷基-、C₁-C₆-烷氧基-基团；

R4表示：氢原子、C₁-C₆-烷基-或芳基基团；

n表示整数0或1。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其选自：

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基硫烷基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基硫烷基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基硫烷基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基亚磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(甲基亚磺酰基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[2-(甲基亚磺酰基)乙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(5-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(3-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(7-甲基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；和

3-(4-氟-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-7-甲基-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-7-苯基咪唑并[1,2-b]-哒嗪；

3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]-咪唑并-[1,2-b]哒嗪；

3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪；

3-(呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)-6-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]-哒嗪；2,2,2-三氟-N-[(3-{[3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]乙酰胺；

3-(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)-丙氧基]咪唑并-[1,2-b]哒嗪；

N-[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)丙氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

N-[(4-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丁基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺；

3-(1-苯并呋喃-2-基)-6-[4-(S-甲基磺酰亚氨基)丁氧基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；

N-[(2-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}乙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺；

[(3-{[3-(1-苯并呋喃-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]氨腈；

[(3-{[3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]氧基}丙基)(甲基)氧代-λ⁶-亚硫烷基]氨腈；以及

3-(4-甲氧基呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)-6-[3-(S-甲基磺酰亚氨基)丙氧基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪。

7.一种制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤，

使通式(E)的中间体化合物：

其中A、R3、R4和n如对权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团，

在碱的存在下与通式(G)的化合物反应：

其中R1和Q如对权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物所定义，

从而获得通式(I)的化合物：

其中A、Q、R1、R3、R4和n如对权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物所定义。

8.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，其用于治疗或预防疾病。

9.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。

10.一种药物组合，其包含：

-一种或多种第一活性成分，其选自权利要求1-6中任一项的的通式(I)的化合物，以及

-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。

11.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在治疗或预防疾病中的用途。

12.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，或者其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，特别是其药学可接受的盐，或者它们的混合物在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途。

13.权利要求8、11或12的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病，特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答由MKNK-1途径介导，更特别地，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答或者不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑瘤和脑转移在内的头颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤在内的胸部肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤在内的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤、和/或它们的转移。

14.通式(E)的化合物：

其中A、R3、R4和n如对权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物所定义，并且X表示离去基团，例如卤素原子，如氯、溴或碘原子，或者全氟烷基磺酸酯基团，如三氟甲基磺酸酯基团或九氟丁基磺酸酯基团。

15.权利要求14的化合物在制备权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物中的用途。