CN103796661A - 用于维持骨骼健康以及治疗骨关节炎和关节的骨关节病的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于预防、治疗和缓解结缔组织疾病的组合物。该组合物包含以下成分：植物、雄蜂子，槲皮素，二氢槲皮素和芦丁。所使用的植物可以是：牛蒡、蒲公英、沼委陵菜、桦树、金丝桃(St.John′s wort)、一枝黄花、荨麻、薄荷、甘草、委陵菜、直立委陵菜、犬蔷薇、花葱(Jacob′s Ladder)、缬草、玉米、瓜参、奶蓟、燕麦、仙鹤草、蜡菊、人参、鼠尾草、繁缕、葫芦、柳树、泡草莓、菊苣、茅草、洋姜、越橘、金盏花、辣根、大蒜、杨树、两耳草、车前草、土木香(elecampane)、红荞、洋甘菊花、蜜蜂花、高良姜(galangal)、矢车菊、鼠麴草、金盏花(bur marigold)。该组合物用于缓解或预防骨骼疾病，治疗骨关节炎和骨质疏松，增加骨生长过程中的骨形成和骨矿物质密度，优化峰值骨量，在骨折愈合过程中刺激骨再生，减少骨质疏松。该组合物可以有效地消除关节疼痛，滋养骨关节系统，促进结缔组织的生长和再生，而且没有副作用。

Description

用于维持骨骼健康以及治疗骨关节炎和关节的骨关节病的组合物

本发明的描述

本发明涉及用于改善运动系统的功能状态的组合物，其为一种控制关节疾病的现代和有效的方式。本发明还涉及该组合物在生产营养产品、添加剂或药物和在刺激软骨组织修复方法中的应用，所述方法包含摄取有效量的这种组合物。本发明的组合物可以用于生产用于人或家畜的营养产品、添加剂、治疗用品或药物，促进哺乳动物的软骨形成，预防家畜或人的骨关节炎，从而增强个体的活动或行动。根据另一个方面，本发明涉及植物或植物提取物在制备用于维持哺乳动物骨健康和预防、缓解和／或治疗骨疾病的组合物中的应用，所述的植物或植物提取物基于其刺激骨形态发生蛋白(bone morphogenic protein)和／或抑制骨质吸收的能力来选择。此外，本发明提供了用于预防、缓解和／或治疗骨疾病或维持骨健康的方法，该方法提高了治疗功效并防止了并发症和副作用发生，所述方法包括施用有效量的所述组合物。本发明还涉及治疗、缓解和／或预防家畜或人的骨关节炎的方法，该方法包括用这种组合物饲喂个体的步骤。

百年的医学实践表明，几乎所有人都会偶尔背痛和四肢关节痛(R.Nordemar，Back Pain-Moscow：Meditsina，1988-144pp全文

1988-144c)。3％的世界人口出现类风湿性关节炎，这是炎症性关节疾病的最严重形式，同时大约10％的世界人口出现非炎症性(退行性)的变化(如关节病)(V.P. Kessel，When Joints Ache,-Moscow：Zaniye，1979-96pp全文cycTaBbI，-M.：

1979.-96c)。

目前用来治疗关节疾病的有不同的药物产品(urodan、阿司匹林、reopirine、双氯芬酸、安乃近、抗生素等)，所述产品不具有足够的效力。已知有超过100种非特异性药物用于治疗关节疾病，但由于治疗效力不足和长期效果差的问题还远未得到解决，因此称为药物泛滥还为时过早。

骨关节炎(OA)是一种渐进的慢性疾病，其主要影响大部分机体应激的关节，如髋关节和膝关节。这种情况涉及影响整个关节，导致一系列的破坏和重建的过程，不可避免地影响到关节的解剖结构和功能，因而影响所有的关节成分，如软骨、软骨下骨和滑膜组织。因此OA是系统性因素(如年龄或肥胖)和局部因素(例如，创伤或高度压力)之间的相互作用的结果，由此受到很多触发因素调节，可能是不同病因的感染或炎症过程的组合。过去认为软骨负责OA的发生并且作为唯一的靶器官。然而，最近得到的大量数据表明软骨下骨可能作为负责OA的发生和发展的致病因素。

综合考虑下这些情况，很多年来，人们致力于通过去除单个因果进程和使用局部或全身的抗炎药物，或关节腔内注射透明质酸来处理这情况。后来有人建议使用制剂影响骨代谢，如双膦酸盐。而通过非正式方式描述的一些药物如软骨保护剂(蒽醌类、软骨素硫酸盐等)，同样应用有限，但其实际的治疗能力是非常低和有争议的。

已经确立，软骨下骨结构的形态学变化先于关节软骨损伤。在软骨下关节区域中的微循环异常的特征在于静脉流出阻塞并且伴随着骨内压增高，这导致极度痛苦的疼痛综合征。

已知具有免疫调节、抗病毒、抗菌、抗氧化、膜稳定效果和刺激软骨和结缔组织再生作用的药物，其包含属于软骨保护剂的物质，即硫酸软骨素硫酸和葡糖胺，以及抗菌成分和具有佐剂的赋形剂(专利No.2349339，RU.公开日2009.03.20)。已知用于治疗关节疾病的药物，其包含硫酸软骨素、二甲亚砜、防腐剂、乳胶基质如(专利No.2353349，RU.公开日2009.04.27)。已知用于治疗关节疾病的药物，其含有葡糖胺盐、硫酸软骨素盐和二甲亚砜(专利No.2239438，RU，公开日2006.03.20和专利No.6528，EA-模拟。公开日2006.02.24)。已知用于治疗和预防运动系统的治疗和预防的一种药物“硫酸葡糖胺”(Biologically Active Food Supplements.-Moscow：Nauka，2002年，第47页

-M.：HayKa，2002，c.47)。“硫酸葡糖胺”制剂包含葡糖胺。葡糖胺有软骨保护作用。进入人体时，它被递送到软骨及其他组织，在那里转化成硫酸软骨素。硫酸软骨素用作结缔组织结构材料的主要来源。它参与关节软骨、韧带、肌腱的形成，存在于血管和支气管壁、皮肤和黏膜上。硫酸软骨素是再生软骨组织和形成滑膜液的有效方式，以降低肌肉疲劳，同样加强任何人体中的结缔组织。然而，“硫酸葡糖胺”是一个单体药物。已知称为“Sustavite”(“CycTa B

)的药物，其包含用于治疗和预防的组合成分，其中，除了葡糖胺衍生物外，还包括硫酸软骨素、药用植物、维生素、钙和酶(Biologically Active Food Supplements.-Moscow：Nauka，2002年，第49页

-M.：Hayκa，2002，c.49)。已知组合物提供支持骨关节系统的营养，促进结缔组织的生长和再生及刺激胶原蛋白产生和软骨生长必需的物质，它代表了本发明的最接近的现有技术。

这些已知药物的缺点在于它们缺少能提高静脉系统张力、改善静脉流量、由此减弱腿部中与关节疾病相关的沉重感和肿胀的活性物质。

本发明的目的在于提供具有有效地消除关节中的疼痛综合征的作用的活性物质组合物。

本发明的目的在于提供组合物，它能有效地为骨关节系统和结缔组织的生长和再生提供营养支持，而没有副作用。

本发明的目的在于通过保持抗炎和镇痛效果使结缔组织、软骨组织的再生提供可能的胶原合成。

通过所述组合物实现这一系列目标，所述组合物包括：

复杂的天然物质，其基于：

植物，产生软骨组织再生的因子(苷类，例如真正的软骨保护剂蒲公英苦素(taraxacine)、蒲公英素(taraxacerine)，维生素PP)。苷类的药理作用应是，一方面，提供软骨细胞增殖并改变软骨基质的状态，另一方面，维生素PP(烟酸，维生素B3，烟酸，维生素PP)属于B族维生素并参与氧化还原过程、蛋白质代谢、碳水化合物代谢、胆固醇代谢、铁代谢，并且代表了唯一参与激素状态建立的维生素。维生素PP在合成性激素(雌激素、孕酮、睾酮)以及由肾上腺皮质(可的松)、甲状腺(甲状腺素)和胰腺(胰岛素)产生的激素中起着至关重要的作用。可的松、甲状腺素、胰岛素对软骨再生并形成组织的软骨细胞有积极影响。生长激素的释放引起肝脏中胰岛素样生长因子(IGF-1)的合成，这显然是在骨、骨髓、软骨和滑液再生中的最强的合成代谢。

雄蜂子(Drone brood)，其是雄激素类固醇的贡献者，雄性激素类固醇有催乳素、雌二醇、孕酮、睾酮。在氨基酸中，即甘氨酸、丙氨酸等，对软骨细胞(软骨细胞)的形成和滑液补给具有刺激作用。

植物化学化合物，其恢复代谢过程，增强毛细血管的通透性，改善骨组织的血液供应，从而使软骨再生并修复其结构。

基本概念

健康的关节以及一个有机体是由活细胞构成的。骨骼、软骨、半月板及其它关节组织由活细胞组成。只有活细胞能够再生和全面恢复，认为腿部关节特别难以治愈。处理关节疾病，无论是关节病、关节炎、多关节炎还是半月板脱离，都有需要知道是什么原因导致疾病转为慢性的。

已知关节是由表面覆有软骨组织的骨关节而形成。当做各种动作时，软骨充当减震器，减少对连接骨表面的压力并使其相对对方滑动顺畅。

软骨重复数千次并灵活响应一成不变的动作：在行走或跑步、跳跃时做推的动作等。这种重复应力导致一部分纤维老化和毁坏。健康的关节通过产生等量的新纤维来补偿这些损失。软骨组织再生所需要的新构成材料的合成及其毁坏之间出现不平衡时，导致出现关节和脊柱疾病。

这一发现使人们能够重新审视关节疾病的问题，并把它与代谢性疾病相关联。此外，有人证明，后者实际上表现为主要的原因，而伴随着后续疾病的骨关节系统的改变表现为次要原因。这也解释了为什么关节疾病在初期潜伏发展，无明显症状。不管疾病的阶段，代谢的靶向调节不仅能停止关节变形，而且还促进软骨形态学结构的再生。

软骨组织代表了一类在生物体中作为身体支撑起作用的结缔组织。除了关节软骨，软骨膜提供软骨的营养和生长，是不可缺少的软骨属性。关节中的软骨是“裸”的，并直接与关节内环境即滑液直接接触。它作为覆盖着平滑透明软骨的关节面之间滑动的一种润滑。骨和脊椎软骨不断经历着静态和动态的应力。

软骨细胞(软骨细胞)和由纤维和无定型的基质(ground substance)组成的细胞外基质是其主要成分。此外，软骨实际上主要是由细胞间质组成。软骨中有少数细胞，这些细胞被大量细胞外间隙即基质包围，这是软骨相对于其他类型的身体组织的一个显着特点。损伤后的软骨的恢复差是因为能够繁殖的细胞数量少，因此，主要由细胞外基质来决定它的修复(恢复)的发生。通过下面的对比，将证实软骨代谢活性低的程度。肝脏蛋白质组成在4(！)天中更新完全。

软骨胶原蛋白在10(！)年中只有50％更新。因此，可以理解任何软骨组织损伤几乎是无法治愈的，除非采取目标在于增加软骨细胞的数量的特别措施以形成新的基质。

关节软骨中含大量的水(一个年轻男子股骨头软骨中每100克组织含75克的水)。透明质酸促进基质与水结合，从而使组织具有弹性和弯曲性能。

下列作为再生的来源：1)软骨本身；2)关节滑膜，在缺陷边缘生长过度并转化为软骨样组织；3)骨细胞，值得注意的是，其来源于软骨并在必要时能变换“回”在结构上类似于软骨的组织；4)骨髓细胞，其可以作为损伤软骨在与损伤骨结合的深处再生的来源。

骨的血流量是相当密集的，骨组织具有5％的心脏血液输出。血流速度仅低于大脑中2倍以下。因此骨组织的命运、形成及其破坏依赖于血液供应、一系列的充血、充血性的和贫血状况。骨血流与骨骼肌血流类似，但是，考虑到骨在很大程度上是由无机物质(结合钙的盐)组成，每1骨块的骨细胞的血流量比在肌肉中的高。在一定意义上，骨上具有较高的代谢活性和血液供应，以活跃细胞重量为基准测量，比肌肉的血液供应的10倍还高(G.I.Lavrishcheva等，“骨骼的血液供应和再生”(Bone Blood Supply and Regeneration)，Kishinev，“Shtinnitsa”，1981

1981r)。因此，任何异常骨的血液供应导致骨、骨髓、软骨、滑膜液变得营养不良。相反，由于增加毛细血管的通透性导致的血液供应会改善增强骨、骨髓、软骨、滑膜液的再生。

本发明的组合物：

一方面，药理作用应诱导软骨细胞增殖，并且，在另一方面，改变软骨基质的状态，并修复骨和软骨组织周围的胶原骨架，改善血液供应，促进骨、骨髓、软骨、滑膜液再生。

用于预防，治疗和缓解结缔组织疾病病程的组合物由选自以下组中的一种、两种或三种成分组成：

1)植物：该组合物包括用于预防、缓解和／或治疗骨疾病和维持人和家畜骨健康的植物，该组合物含有有效量的作为活性成分的至少一种植物(或植物提取物)或多种植物(或植物提取物)，其选自：牛蒡(burdock)、蒲公英(dandelion)、沼委陵菜(marsh cinquefoil)、桦木(birch)、金丝桃(Hypericum)、一枝黄花(goldenrod)、荨麻(Urtica)、薄荷(mint)、甘草Glycyrrhiza、白花委陵菜(Potentillaalba)、洋委陵菜(Potentilla erecta)、犬蔷薇(dogrose)、花葱(Polemoniumcaeruleum)、缬草(Valeriana)、玉米(corn)、瓜参(Cucumaria)、奶蓟(milk thistle)、燕麦(oats)、仙鹤草agrimony、蜡菊(immortelle)、人参(ginseng)、鼠尾草(sage)、繁缕(Stellaria)、葫芦(gourd)、柳(Salix)、草莓(strawberries)、菊苣(chicory)、偃麦草(Elytrigia)、洋姜(sunroot)、越橘(bilberry)、金盏花(calendula)、辣根(horseradish)、大蒜(garlic)、白杨(aspen)、结草(birdweed)(两耳草(knot-grass))、车前草(plantains)、旋覆花(Inula)、红茎荞麦(redstem buckwheat)、洋甘菊花(chamomile flowers)、蜜蜂花(Melissa)、直立委陵菜(tormentil)、矢车菊(bluecornflower)、鼠麴草(cottonweed)、狼把草(bur beggar-tick)。如本文所用，“植物”是指其任意部分，即叶、块茎、果实、种子、根、谷物(grain)、胚或细胞培养物。植物或植物提取物可以是来自叶、根和／或果实的冻干提取物，这取决于所用植物的物种，或新鲜收获的植物，或用无机或有机溶剂通过本领域中已知的方法的萃取法得到的富集馏分。

2)雄蜂子，可以是下列物质：雄蜂幼虫(drone larvae)，或雄蜂幼虫的冻干提取物，或用本领域中已知的方法用无机或有机溶剂通过萃取法得到的浓缩部分，或它们的组合。

3)植物化学化合物，例如一种物质，其含有从以下组中选择的一种或多种物质：槲皮素(quercetine)、二氢槲皮素、芦丁。

本发明的组合物可以用于食品组合物的制造。所述组合物既可以是营养平衡食品也可以是家畜的饲料或营养添加剂、治疗或药物制剂的形式。

该组合物可单独使用，也可与其他植物组合使用，诸如菊苣、茶、可可，或与其他生物活性分子组合使用，如抗氧化剂、脂肪酸、益生元纤维、葡糖胺、硫酸软骨素。

在一个实施方案中，制备了用于人类消费的食品组合物。所述组合物可以完全是均衡的营养制剂、乳制品、冷却或长寿命饮料、汤、营养添加剂、日常饮食中的代餐和营养棒或糖食。

营养制剂优选使用肠内给药，例如作为粉末、片剂、胶囊、液体浓缩物、固体产品或即饮饮品。为了制备干粉营养制剂，将均匀的混合物从适合的干燥器中通过，例如，喷雾干燥器或冷冻干燥器，从而得到粉末。

在另一个实施方案中，所述营养组合物包含基于牛奶的混合了益生元制剂的谷物产品。所述基于牛奶的谷物的产品优选是婴儿食品，其可以作为益生元配方的载体。

在另一个实施方案中，可以用本发明中的至少一种植物或植物提取物来丰富常见的食品，例如发酵乳制品、酸奶、新鲜乳酪、凝乳、糖食、甜的或甜饮料、糖果棒、麦片或早餐谷物棒、饮料、脱水牛奶、基于大豆的产品、非乳类发酵品或临床中的膳食用营养添加剂。

根据所用的植物物种及其部分的不同，组合物中的植物或植物提取物的量可以变化。在优选的实施方案中，有效的日剂量至少为1mg左右，更优选1mg至200mg的活性分子。

在一个实施方案中，可以制备包含如上所述的化合物的药物组合物，其中化合物的用量足以在个体中达到期望的效果。所述组合物可以是片剂、液体、胶囊剂、软胶囊剂、糊剂或锭剂、口香糖或可饮用溶液或乳剂、干的口服添加剂、湿口服添加剂的形式。该药物组合物也将包括适合于递送各种性质的相应的活性分子到靶组织的载体和赋形剂。载体／赋形剂的类型和用量取决于物质的性质和预期的药物递送的方法和／或给药途径。显然，本领域技术人员在能够依靠他们的经验和知识选择适合的成分和药用形式。

本发明的用于家畜的营养平衡饲料组合物可以配制成粉末、干的形式，可以作为用于家畜的治疗产品也可以作为用于家畜潮湿，冷冻或常温稳定的产品。这可以是冷却后的产品或保质期长的产品。可以使用任何已知的方法来制备上述家畜用产品。

必要时，家畜的饲料组合物还可以包含益生元、益生菌微生物或另一种活性剂，例如，长链脂肪酸。优选地，在家畜的饲料组合物中的益生元的量少于10质量％。作为实例，益生元可以构成饲料重量的约0.1～5质量％。如果所述饲料包括作为益生元来源的菊苣，则可以添加菊苣，使其用量在饲料混合物中为0.5～10质量％左右，更优选1至5质量％左右。

在使用益生菌微生物的情况下，优选实施方案中1克的家畜饲料包含约10⁴至10^l0个细胞益生菌微生物，在更优选的实施方案中，约为10⁶到10⁸个细胞的益生菌微生物。家畜饲料可以含有大约0.5～20质量％的益生菌微生物的混合物，优选约为1至6质量％，例如，约3至6质量％。

如有必要，在家畜饲料中加入矿物质和维生素，这样它是完全营养均衡的。此外，如需要，家畜饲料中可以加入其他成分，如糖、盐、香料、药草、香料等。

在另一个实施方案中，可以制备改善家畜饲料质量的营养添加剂。这些营养添加剂可以被包封或制成粉剂，并与基础饲料包装在一起或单独包装，后者为潮湿或干燥的。作为实例，包含本发明提取物的粉末可以装在小药囊中或作为粉末，或以凝胶或脂质的形式，或装在任何其他合适的载体中。根据用户说明书，这些单独包装的添加剂可进一步与基础饲料一同提供，也可以在多个包装袋中供日后与基础饲料或治疗剂一起使用。

为实现预期的效果，家畜所消耗的饲料量将取决于家畜的大小，品种和年龄。然而，对于狗和猫的家畜饲料的用量，每kg动物体重提供约0.5至5g的干燥植物的每日剂量的用量一般是足够的。

在治疗骨折的过程中对人或家畜施用如上所述的食物组合物或饲料组合物会导致骨的再生改善。该组合物能在生长阶段刺激骨形成，优化骨矿物质密度。特别地，可以在儿童中提供最佳的骨生长。上述食品组合物有助于预防骨丢失，特别是与年龄相关的哺乳动物骨丢失或长期住院相关的骨丢失。它可以减少骨质疏松症的风险，改善骨折后的恢复。此外，它可以促进哺乳动物的软骨形成，可以防止人类和家畜的骨关节炎，因而导致个体的活动或行动增强。

下面提供的实施例仅用于示例本发明，但它们不是为了限制本发明的范围。

产品的制备实施例。

实施例1

成分：

-二氢槲皮素粉，10kg

-冻干雄蜂子，10kg

-研磨的蒲公英根粉，10kg。将混合物搅拌至均匀，然后封装得到的产物。

实施例2

成分：

-二氢槲皮素粉，100kg

-冻干雄蜂子，400kg

-研磨的蒲公英根粉500kg。将混合物搅拌至均匀，然后压片。

为开展实验，选择每1片的配方，其包括：二氢槲皮素100mg，冻干雄蜂子100mg，蒲公英根粉200mg。给药方案：周期，每次1片，每日2次，用30天之后，停14天。治疗持续时间为9个月。

本文提供的治疗方法已经用于“Sekrety dolgoletiya”

Penza市的Medical Center的30例患有下肢骨关节病并发滑膜炎、肩周炎、软骨和骨质疏松症、静脉曲张、骨质疏松症的患者，他们年龄在54至72岁。病程1-10年。

发现患者经受腿痛，关节僵硬，关节活动受限，生活质量下降。体检显示膝关节区域、髋关节的超髋臼区域肿胀，膝关节畸形和变形，膝关节和髋关节区域的皮肤温度升高，以及其中的运动受限。

根据本发明方法的治疗导致所有患者的改善，即，膝关节和髋关节的疼痛减轻或消除，其中的活动范围增加，根据温度测量数据的皮肤温度降低。血流造影术(Rheovasography)和肌肉血液体积流速显示，患肢区域的血液供应改善，软骨下囊肿的形成未发生或延迟；患者的生活质量改善，并且推迟了体内假肢手术的必要性。

上述用于治疗具有骨关节病的并患有相关疾病的患者的方法改善了组织营养机能和软骨代谢和关节周围组织的代谢，使循环正常化，对受影响的肢体区域中软骨下骨重塑产生积极影响。给予组合物的第一个周期后发生改善。运动活动增加并且疼痛综合征缓解，从而导致持续缓解，患者的生活质量改善，推迟了体内假肢手术的必要性。

因此，该治疗方法改善了患者的生活质量，有助于预防患有骨关节病I-II初始阶段的患者的疾病的发展和残疾，并推迟该疾病III-IV级患者体内假肢手术的必要性。

Claims (10)

1.用于预防、治疗和缓解结缔组织疾病病程的组合物，该组合物由选自以下组的一种、两种或多种成分组成：

选自以下组的植物：牛蒡、蒲公英、沼委陵菜、桦木、金丝桃、一枝黄花、荨麻、薄荷、甘草、白花委陵菜、洋委陵菜、犬蔷薇、花葱、缬草、玉米、瓜参、奶蓟、燕麦、仙鹤草、蜡菊、人参、鼠尾草、繁缕、葫芦、柳、草莓、菊苣、偃麦草、洋姜、越橘、金盏花、辣根、大蒜、白杨、结草(两耳草)、车前草、旋覆花、红茎荞麦、洋甘菊花、蜜蜂花、直立委陵菜、矢车菊、鼠麴草、狼把草；

雄蜂子；

一种或多种选自以下组的物质：槲皮素，二氢槲皮素，芦丁。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述的植物是指其任意部分，如，叶、块茎、果实、种子、根、谷物、胚或细胞培养物。

3.根据权利要求1的组合物，其中所述组合物是营养平衡食品或家畜的饲料、营养添加剂、治疗或药物组合物的形式。

4.根据权利要求1到3的应用，其中所述组合物可单独使用，也可与其他植物，如菊苣、茶和可可，或与其他生物活性分子，如抗氧化剂、脂肪酸、益生元纤维、葡糖胺和硫酸软骨素，组合使用。

5.用于治疗、缓解或预防骨疾病或维持骨健康的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1至3任一项的组合物。

6.用于增加人或家畜在生长阶段中的骨形成、骨矿物质密度和优化峰值骨量的方法，该方法包括用权利要求1至3任一项的组合物饲喂个体的步骤。

7.用于治疗、缓解和／或预防人或家畜骨关节炎的方法，该方法包括用权利要求1至3任一项的组合物饲喂个体的步骤。

8.用于治疗或预防骨质疏松症的方法，该方法包括施用有效量的权利要求1至3任一项的组合物。

9.用于治疗骨折期间刺激骨再生的方法，该方法包括用权利要求1至3任一项的组合物饲喂个体的步骤。

10.用于减少人或家畜骨丢失、特别是与年龄相关的骨丢失的方法，该方法包括用权利要求1至3任一项的组合物饲喂个体的步骤。