CN103772500A - 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 - Google Patents
人源化抗egfl7抗体及其使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103772500A CN103772500A CN201310664213.XA CN201310664213A CN103772500A CN 103772500 A CN103772500 A CN 103772500A CN 201310664213 A CN201310664213 A CN 201310664213A CN 103772500 A CN103772500 A CN 103772500A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- sequence
- cell
- hvr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 182
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 99
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 59
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 55
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 54
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 53
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 52
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 41
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 33
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 claims description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 12
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 101000921195 Homo sapiens Epidermal growth factor-like protein 7 Proteins 0.000 abstract description 79
- 102100032031 Epidermal growth factor-like protein 7 Human genes 0.000 abstract description 77
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 206
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 102
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 99
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 90
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 80
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 79
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 79
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 68
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 65
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 64
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 62
- -1 reflunomide Substances 0.000 description 60
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 59
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 58
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 56
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 53
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 53
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 52
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 51
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 51
- 230000008859 change Effects 0.000 description 46
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 44
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 43
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 37
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 37
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 37
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 37
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 36
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 34
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 33
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 33
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 33
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 33
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 32
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 32
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 32
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 32
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 30
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 30
- 230000006870 function Effects 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 29
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 26
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical group COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 25
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 24
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 21
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 21
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 21
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 21
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 18
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 18
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 17
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 17
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 17
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 17
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 16
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 16
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 16
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 16
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 16
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 15
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 14
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 14
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 14
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 14
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 14
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 13
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 13
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 13
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 13
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 13
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 13
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 12
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 12
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 12
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 11
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 11
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 241000894007 species Species 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 10
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 10
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 10
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 9
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 9
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 9
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 9
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 9
- VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-(5-hydroxy-2,2-dimethylchromen-6-yl)propan-1-one Chemical compound OC1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VPFUWHKTPYPNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101710153593 Albumin A Proteins 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 8
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 8
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 8
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 8
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 8
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 8
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 8
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 8
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N (10e,12e)-86-chloro-12,14,4-trihydroxy-85,14-dimethoxy-33,2,7,10-tetramethyl-15,16-dihydro-14h-7-aza-1(6,4)-oxazina-3(2,3)-oxirana-8(1,3)-benzenacyclotetradecaphane-10,12-dien-6-one Chemical compound CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-KZVYIGENSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N Maytansinol Natural products CN1C(=O)CC(O)C2(C)OC2C(C)C(OC(=O)N2)CC2(O)C(OC)C=CC=C(C)CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 QWPXBEHQFHACTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 7
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 7
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 7
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 7
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 7
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 7
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 7
- 230000008676 import Effects 0.000 description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 7
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 7
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 7
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 7
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 7
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 6
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 6
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 6
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 6
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 6
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 6
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UJOQSHCJYVRZKJ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzoxazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 UJOQSHCJYVRZKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 5
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 5
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 102100026109 F-box only protein 43 Human genes 0.000 description 5
- 102100024516 F-box only protein 5 Human genes 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101001052797 Homo sapiens F-box only protein 5 Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 101100333307 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) EMI2 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 5
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 101150037264 fbxo43 gene Proteins 0.000 description 5
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 5
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 5
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 5
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 5
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 5
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 5
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 5
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 101000669426 Aspergillus restrictus Ribonuclease mitogillin Proteins 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700032819 Croton tiglium crotin II Proteins 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 4
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 4
- 244000302512 Momordica charantia Species 0.000 description 4
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 4
- 101100333164 Mus musculus Egfl7 gene Proteins 0.000 description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 4
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 4
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Chemical compound CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 4
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000012412 chemical coupling Methods 0.000 description 4
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 4
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 4
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 4
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diamine Chemical compound CCCCCC(N)N SYECJBOWSGTPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 4
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 108010076042 phenomycin Proteins 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N scopoletin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 RODXRVNMMDRFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 4
- LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N trichothecin Chemical class C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]4(C)CC(=O)C(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C)O2 LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 4
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 4
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(F)C=C1F VILFTWLXLYIEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQXXYOLFJXSRMT-UHFFFAOYSA-N 5-diazocyclohexa-1,3-diene Chemical compound [N-]=[N+]=C1CC=CC=C1 CQXXYOLFJXSRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 3
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical class CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 3
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 3
- LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N Trichothecin Natural products CC=CC(=O)OC1CC2OC3C=C(C)C(=O)CC3(C)C1(C)C21CO1 LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cn([C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COP([S-])(=O)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3COP([O-])(=S)O[C@H]3C[C@@H](O[C@@H]3CO)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O IBXPAFBDJCXCDW-MHFPCNPESA-A 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000003104 cytoplasmic structure Anatomy 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 3
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 3
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 3
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 3
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical class F* 0.000 description 3
- PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N framycetin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)O[C@@H]1CO PGBHMTALBVVCIT-VCIWKGPPSA-N 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 3
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 3
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N sulfilimine Chemical compound S=N GLBQVJGBPFPMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 3
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 3
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoate Chemical compound C1=CC(NC(=O)CI)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O BQWBEDSJTMWJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 2
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 2
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 2
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 2
- OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N (4r,4ar,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-1,2,4,4a,5,6,7a,13-octahydro-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.O=C([C@@H]1O2)CC[C@H]3[C@]4([H])N(C)CC[C@]13C1=C2C(OC)=CC=C1C4 OJHZNMVJJKMFGX-RNWHKREASA-N 0.000 description 2
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 2
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 2
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 2
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-(4-isothiocyanatophenyl)propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZDFGHZZPBUTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 2
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 3-[[bis(2-chloroethyl)amino-(2-chloroethoxy)phosphoryl]amino]propan-1-ol Chemical compound OCCCNP(=O)(OCCCl)N(CCCl)CCCl FQWNGSKQHPNIQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108010066676 Abrin Proteins 0.000 description 2
- OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMNVYXHOSHNURL-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154825 Aminoglycoside 3'-phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710158575 Cap-specific mRNA (nucleoside-2'-O-)-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 2
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 2
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- 240000006497 Dianthus caryophyllus Species 0.000 description 2
- 235000009355 Dianthus caryophyllus Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N Dihydroscopoletin Natural products C1CC(=O)OC2=C1C=C(OC)C(O)=C2 XEHFSYYAGCUKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- 101800000585 Diphtheria toxin fragment A Proteins 0.000 description 2
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 2
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 101100390711 Escherichia coli (strain K12) fhuA gene Proteins 0.000 description 2
- 101000867232 Escherichia coli Heat-stable enterotoxin II Proteins 0.000 description 2
- 241001524679 Escherichia virus M13 Species 0.000 description 2
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710082714 Exotoxin A Proteins 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 2
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N Lomatiol Natural products CC(=C/CC1=C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)CO MEPSBMMZQBMKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 2
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N Mayol Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2C(CCC3(C4CC(C(CC4(CCC33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- WSTYNZDAOAEEKG-QSPBTJQRSA-N Maytenin Natural products CC1=C(O)C(=O)C=C2[C@@](CC[C@@]3([C@@H]4C[C@H](C(C[C@@]4(CC[C@]33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-QSPBTJQRSA-N 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N Mepitiostane Chemical compound O([C@@H]1[C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@H]5S[C@H]5C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2CC1)C)C1(OC)CCCC1 IVDYZAAPOLNZKG-KWHRADDSSA-N 0.000 description 2
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 235000009812 Momordica cochinchinensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000018365 Momordica dioica Nutrition 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 2
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 2
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 2
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100413173 Phytolacca americana PAP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- 101710098940 Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N Pteroyltriglutamic acid Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000589180 Rhizobium Species 0.000 description 2
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 2
- CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N SJ000286565 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1 CIEYTVIYYGTCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 240000003946 Saponaria officinalis Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 2
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001116498 Taxus baccata Species 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006035 Tryptophane Substances 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 240000001866 Vernicia fordii Species 0.000 description 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 2
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 2
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 description 2
- 241000863000 Vitreoscilla Species 0.000 description 2
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 2
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 2
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 2
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N alpha-D-mannose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PQMKYFCFSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N alpha-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-LECHCGJUSA-N 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N aspergillin Natural products C1C2=CC=CC(O)C2N2C1(SS1)C(=O)N(C)C1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 2
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 2
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 2
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 2
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 2
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 2
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 2
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 2
- 238000011098 chromatofocusing Methods 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 2
- 230000014107 chromosome localization Effects 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000011262 co‐therapy Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229950004239 defosfamide Drugs 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 2
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229930191339 dianthin Natural products 0.000 description 2
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 2
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 2
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 2
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 2
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 2
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 2
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 2
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 2
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 2
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 2
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N gliotoxin Chemical compound C1C2=CC=C[C@H](O)[C@H]2N2[C@]1(SS1)C(=O)N(C)[C@@]1(CO)C2=O FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N hydroxysesamone Natural products C1=CC(O)=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C(=O)C2=C1O KNOSIOWNDGUGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 2
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 2
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 2
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 2
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 2
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N lapachol Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1 CWPGNVFCJOPXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N lapachol Natural products CC(=CCC1C(O)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SIUGQQMOYSVTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002898 library design Methods 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 2
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229950009246 mepitiostane Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 2
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 108010010621 modeccin Proteins 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 2
- LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-[(z)-(5-fluoro-2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C LBWFXVZLPYTWQI-IPOVEDGCSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 2
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 2
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 2
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 2
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 2
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 2
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 2
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 2
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930183944 roridin Natural products 0.000 description 2
- 239000010458 rotten stone Substances 0.000 description 2
- FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N scopoletin Natural products COC=1C=C2C=CC(OC2=C(C1)O)=O FWYIBGHGBOVPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 2
- WSTYNZDAOAEEKG-GWJSGULQSA-N tingenone Chemical compound CC1=C(O)C(=O)C=C2[C@@](CC[C@]3([C@@H]4C[C@H](C(C[C@@]4(CC[C@@]33C)C)=O)C)C)(C)C3=CC=C21 WSTYNZDAOAEEKG-GWJSGULQSA-N 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 2
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 2
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 2
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 2
- 108010087967 type I signal peptidase Proteins 0.000 description 2
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 2
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 description 2
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 description 2
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 2
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960003487 xylose Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTYCQXAAKQUOD-VINXHBPISA-N (1R,3R,8R,12S,13R,18E,20E,24R,25S,26S)-12-hydroxy-5,13,25-trimethylspiro[2,10,16,23-tetraoxatetracyclo[22.2.1.03,8.08,25]heptacosa-4,18,20-triene-26,2'-oxirane]-6,11,17,22-tetrone Chemical compound C[C@@H]1CCOC(=O)/C=C/C=C/C(=O)O[C@@H]2C[C@@H]3[C@]4([C@]2([C@]5(CC(=O)C(=C[C@H]5O3)C)COC(=O)[C@H]1O)C)CO4 GOTYCQXAAKQUOD-VINXHBPISA-N 0.000 description 1
- JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O JKHVDAUOODACDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O PVGATNRYUYNBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCC(C=C1)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O PMJWDPGOWBRILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O VLARLSIGSPVYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)propanoylamino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCN1C(=O)C=CC1=O WCMOHMXWOOBVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 6-[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]hexanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)C(CC1)CCC1CN1C(=O)C=CC1=O IHVODYOQUSEYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2r,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[acetyl(methyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]pentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethy Chemical compound CC(=O)N(C)CC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC RIWLPSIAFBLILR-WVNGMBSFSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-BZSNNMDCSA-N (2s)-2-[[(4s)-4-[[(4s)-4-[[4-[(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,6-tetrachloro-3a,6a-diphenylimidazo[4,5-d]imidazole-2,5-dione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C2(C=3C=CC=CC=3)N(Cl)C(=O)N(Cl)C12C1=CC=CC=C1 FJQZXCPWAGYPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=CC(N2C(C=CC2=O)=O)=C1 DIYPCWKHSODVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-iodoacetyl)amino]benzoyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound O=C1C(S(=O)(=O)O)CC(=O)N1OC(=O)C1=CC=C(NC(=O)CI)C=C1 CULQNACJHGHAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 10-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]anthracen-9-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC=CC=C21 MQLACMBJVPINKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-DICHLOROPHENYL)-1,1-DIMETHYLUREA Chemical compound CN(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMTQQYYKAHVGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBUBXIDMQBSQW-UHFFFAOYSA-N 4-(4-diazoniophenyl)benzenediazonium Chemical compound C1=CC([N+]#N)=CC=C1C1=CC=C([N+]#N)C=C1 HJBUBXIDMQBSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)phenyl]butanehydrazide Chemical compound C1=CC(CCCC(=O)NN)=CC=C1N1C(=O)C=CC1=O ZMRMMAOBSFSXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 4-[4-[[(1r)-1-phenylethyl]amino]-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenol;hydrobromide Chemical compound Br.N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(C=1C=2)=NC=NC=1NC=2C1=CC=C(O)C=C1 SYYMNUFXRFAELA-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- AFZIRBOYYNKYFJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylsulfanylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C)SC1=CC=CC=N1 AFZIRBOYYNKYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229940117976 5-hydroxylysine Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 533u947v6q Chemical compound O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O MMRCWWRFYLZGAE-ZBZRSYSASA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-amino-5-hydroxy-6-methyl-2-oxanyl)oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(=O)CO)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ala-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O WQVFQXXBNHHPLX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 101100519158 Arabidopsis thaliana PCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100046775 Arabidopsis thaliana TPPA gene Proteins 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241001566735 Archon Species 0.000 description 1
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000003916 Arrestin Human genes 0.000 description 1
- 108090000328 Arrestin Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072055 Botryomycosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- DUZCMUMEHMNJCX-HAMGIEOISA-N C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1.C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1.C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 DUZCMUMEHMNJCX-HAMGIEOISA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005461 Canertinib Substances 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 1
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 101710094648 Coat protein Proteins 0.000 description 1
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 101000622007 Crotalus adamanteus Snake venom metalloproteinase adamalysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N D-manno-Heptulose Natural products OCC1OC(O)(CO)C(O)C(O)C1O HAIWUXASLYEWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940126161 DNA alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N Endynamicin A Natural products C1#CC=CC#CC2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3C34OC32C(C)C(C(O)=O)=C(OC)C41 AFMYMMXSQGUCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 101710146739 Enterotoxin Proteins 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N Gln-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O WQWMZOIPXWSZNE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YYOBUPFZLKQUAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 108010073178 Glucan 1,4-alpha-Glucosidase Proteins 0.000 description 1
- 102100022624 Glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100021181 Golgi phosphoprotein 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 101100508941 Halobacterium salinarum (strain ATCC 700922 / JCM 11081 / NRC-1) ppa gene Proteins 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 108010048671 Homeodomain Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009331 Homeodomain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 1
- 206010048612 Hydrothorax Diseases 0.000 description 1
- 206010049645 Hypercatabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N Ile-Leu-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IOVUXUSIGXCREV-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 238000012218 Kunkel's method Methods 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N L-galacto-2-Heptulose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100038609 Lactoperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006137 Luria-Bertani broth Substances 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441512 Maytenus serrata Species 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121849 Mitotic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- 208000010358 Myositis Ossificans Diseases 0.000 description 1
- 108010064696 N,O-diacetylmuramidase Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- YJEJGIGLFBSOPG-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.N1C=CC2=C1C=CC=N2 Chemical compound N1=CN=CC=C1.N1C=CC2=C1C=CC=N2 YJEJGIGLFBSOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072915 NAc-Sar-Gly-Val-(d-allo-Ile)-Thr-Nva-Ile-Arg-ProNEt Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000002111 Neuropilin Human genes 0.000 description 1
- 108050009450 Neuropilin Proteins 0.000 description 1
- 102000004207 Neuropilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000772 Neuropilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000770 Neuropilin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 101710141454 Nucleoprotein Proteins 0.000 description 1
- 108010079246 OMPA outer membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 102100021079 Ornithine decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 241000609499 Palicourea Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 101800004196 Peptide P4 Proteins 0.000 description 1
- 208000005228 Pericardial Effusion Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N WEMYTDDMDBLPMI-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 241000677647 Proba Species 0.000 description 1
- 101710083689 Probable capsid protein Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102100034433 Protein kinase C-binding protein NELL2 Human genes 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000190932 Rhodopseudomonas Species 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N Sedoheptulose Natural products OC[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@](O)(CO)O1 HAIWUXASLYEWLM-AZEWMMITSA-N 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N Ser-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QMCDMHWAKMUGJE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XZKQVQKUZMAADP-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000002825 Solanum vestissimum Species 0.000 description 1
- 235000018259 Solanum vestissimum Nutrition 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 231100000632 Spindle poison Toxicity 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 108010008038 Synthetic Vaccines Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002070 Transferrins Human genes 0.000 description 1
- 108010015865 Transferrins Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- MHGVSUAAUXQULX-UHFFFAOYSA-N Vinepidine Natural products CCC1CC2CN(CCC3C(=Nc4ccccc34)C(C2)(C(=O)OC)c5cc6c(cc5OC)N(C=O)C7C(O)(C(OC(=O)C)C8(CC)C=CCN9CCC67C89)C(=O)OC)C1 MHGVSUAAUXQULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- AQAAJRFDDMWLCE-UHFFFAOYSA-M [Na][Ca]Cl Chemical compound [Na][Ca]Cl AQAAJRFDDMWLCE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane Chemical compound CC.CC(O)=O LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N alpha-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-QMKXCQHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002821 alveolar epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000009833 antibody interaction Effects 0.000 description 1
- 102000025171 antigen binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091000831 antigen binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010913 antigen-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N beta-lapachone Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C2=C1OC(C)(C)CC2 QZPQTZZNNJUOLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 230000015916 branching morphogenesis of a tube Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000002041 carbon nanotube Substances 0.000 description 1
- 229910021393 carbon nanotube Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 238000012219 cassette mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000003837 chick embryo Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 206010010121 compartment syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N dATP Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N dATP Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 SUYVUBYJARFZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 1
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N dithioerythritol Chemical compound SC[C@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940063519 doxorubicin hydrochloride liposome Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N dynemicin a Chemical compound C1#C\C=C/C#C[C@@H]2NC(C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C3)=C3[C@@]34O[C@]32[C@@H](C)C(C(O)=O)=C(OC)[C@H]41 AFMYMMXSQGUCBK-AKMKHHNQSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008011 embryonic death Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000147 enterotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000655 enterotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- JCEGKJFZOJBPOL-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CCO.CC(O)C(O)=O JCEGKJFZOJBPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N ethisterone Chemical class O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CHNXZKVNWQUJIB-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N ethyl (2s)-2-[(2-bromo-3-oxospiro[3.5]non-1-en-1-yl)amino]-3-[4-(2,7-naphthyridin-1-ylamino)phenyl]propanoate Chemical compound N([C@@H](CC=1C=CC(NC=2C3=CN=CC=C3C=CN=2)=CC=1)C(=O)OCC)C1=C(Br)C(=O)C11CCCCC1 QCYAXXZCQKMTMO-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 108010052305 exodeoxyribonuclease III Proteins 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940064302 folacin Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Chemical class 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000005256 gram-negative cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 102000047633 human EGFL7 Human genes 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N hygromycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C(=O)C)O[C@@H]1Oc1ccc(\C=C(/C)C(=O)N[C@@H]2[C@@H]([C@H]3OCO[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2O)O)cc1O YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N 0.000 description 1
- 210000000835 hypertrophic cicatrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229940125798 integrin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 239000002905 metal composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 230000008880 microtubule cytoskeleton organization Effects 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical class C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 1
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 101150093139 ompT gene Proteins 0.000 description 1
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N oxygen-17 atom Chemical compound [17O] QVGXLLKOCUKJST-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229940118537 p53 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N po4-po4 Chemical group OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O QVLTXCYWHPZMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920003192 poly(bis maleimide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000247 postprecipitation Methods 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004508 retinoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N sedoheptulose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO HSNZZMHEPUFJNZ-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[11-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)undecanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCCCCCCN1C(=O)C=CC1=O MKNJJMHQBYVHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)butanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCN1C(=O)C=CC1=O ULARYIUTHAWJMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]oxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1 VUFNRPJNRFOTGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M sodium;1-[6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C(=O)C=CC1=O MIDXXTLMKGZDPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002812 sunitinib malate Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical class 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)OC1=CC=CC=C1 XZZNDPSIHUTMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000012991 uterine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229930190906 verrucarin Natural products 0.000 description 1
- 229950001270 vinepidine Drugs 0.000 description 1
- KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N vinepidine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KLFUUCHXSFIPMH-YBFGSCICSA-N 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- BOELCLFVOBIXIF-MAKKXPIGSA-N vinfosiltine Chemical compound C([C@@H](C[C@@](O)(CC)C1)C[C@@]2(C3=C(OC)C=C4N(C)[C@H]5[C@@]([C@@H]([C@]6(CC)C=CCN7CC[C@]5([C@H]67)C4=C3)O)(O)C(=O)N[C@@H](P(=O)(OCC)OCC)C(C)C)C(=O)OC)N1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 BOELCLFVOBIXIF-MAKKXPIGSA-N 0.000 description 1
- 229950001739 vinfosiltine Drugs 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N vinyl-ethylene Natural products C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005839 vinzolidine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/00113—Growth factors
- A61K39/001131—Epidermal growth factor [EGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
本发明涉及人源化抗EGFL7抗体及其使用方法。本发明关注针对EGFL7的抗体及其用途。
Description
本申请是申请日为2010年05月07日、中国申请号为201080030170.4、发明名称为“人源化抗EGFL7抗体及其使用方法”的发明申请的分案申请。
相关申请
本申请是依据37CFR1.53(b)(1)提交的非临时申请,依据35USC119(e)要求2009年5月8日提交的临时申请No.61/176,817的优先权,通过述及将其内容收入本文。
发明领域
一般而言,本发明涉及分子生物学领域。更具体地,本发明关注抗EGFL7抗体及其用途。
发明背景
维管联结(vascular supply)的发育是许多生理性和病理性过程的基本要求。活跃生长中的组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成促血管发生因子来满足这一需要,所述促血管发生因子经由称为血管发生(angiogenesis)的过程促进自已有的血管形成新血管;或经由称为维管发生(vasculogenesis)的过程自祖细胞形成新血管。管发生(tubulogenesis)是血管发育中一个至关重要的步骤。血管的管形成是复杂但有序的生物学事件,涉及所有或许多以下步骤:a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自祖细胞分化出EC;b)EC迁移;c)EC接合以形成索样结构;d)血管索然后发生管发生以形成具有中央内腔的血管;e)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管(血管发生);f)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形(reshaping);及g)内皮周细胞(peri-endothelial cell)被募集来包围内皮管,为血管提供维持和调控功能,此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞、用于大血管的平滑肌细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan,D.Science277,48-50(1997);Hogan,B.L.& Kolodziej,P.A.Nature Reviews Genetics.3,513-23(2002);Lubarsky,B.& Krasnow,M.A.Cell.112,19-28(2003)。
现在完全确立了涉及自已有的内皮形成新血管的血管发生参与多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管综合征诸如增殖性视网膜病例如糖尿病性视网膜病、老年性黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿性关节炎、和银屑病。Folkman et al.,J.Biol.Chem.,267:10931-10934(1992);Klagsbrun et al.,Annu.Rev.Physiol.,53:217-239(1991);及Garner A.,"Vascular diseases",In:Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach,Garner A.,Klintworth GK,eds.,2nd Edition(Marcel Dekker,NY,1994),pp1625-1710。
在肿瘤生长的情况中,血管发生对于自增生至瘤形成的转换,及为肿瘤的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman et al.,Nature,339:58(1989)。新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的生长优势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞,由于与可利用毛细管床的距离,该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸,而且它能在较长的一段时间里保持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表型以激活内皮细胞,所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成的血管不仅让原发性肿瘤继续生长,而且让转移性肿瘤细胞传播并再建群(recolonization)。因而,在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它肿瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner et al.,N.Engl.J.Med,324:1-6(1991);Horak et al.,Lancet,340:1120-1124(1992);Macchiarini et al.,Lancet,340:145-146(1992)。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制,但是认为肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡(Folkman,1995,Nat Med1(1):27-31)。
血管发育过程受到严密调节。迄今为止,多种分子,多为由周围细胞生成的分泌性因子,已显示出调节EC分化、增殖、迁移和接合成索样结构。例如,血管内皮生长因子(VEGF)已鉴定为涉及刺激血管发生和诱导血管通透性的关键因子。Ferrara et al.,Endocr.Rev.,18:4-25(1997)。甚至单个VEGF等位基因的遗失导致胚胎致死的发现指向此因子在血管系统的发育和分化中所发挥的不可代替的作用。此外,VEGF已显示为与肿瘤和眼内病症有关的新血管形成的关键介导物。Ferrara et al.,Endocr.Rev.,见上文。VEGF mRNA 在多数所检查的人肿瘤中过表达。Berkman et al.,J.Clin.Invest.,91:153-159(1993);Brown et al.,Human Pathol.,26:86-91(1995);Brown et al.,Cancer Res.,53:4727-4735(1993);Mattern et al.,Brit.J.Cancer,73:931-934(1996);Dvorak et al.,Am.J.Pathol.,146:1029-1039(1995)。
血管形成过程中的有些步骤仍然不是很清楚。具体而言,关于管发生如何受到调节-血管索如何进展而变成管,和什么因子调节这种转换知道的很少。鉴于维管发生和血管发生在许多疾病和病症中的作用,希望有降低或抑制一种或多种引起这些过程的生物学效应的手段。通过述及完整收录本文中引用的所有参考文献,包括专利申请和出版物。
发明概述
本发明部分基于多种针对EGFL7的抗体。EGFL7作为一种重要且有利的治疗靶,而且本发明提供抗体,作为治疗剂和诊断剂,供靶向与EGFL7表达和/或活性有关的病理状况中使用。因而,本发明提供涉及EGFL7的方法、组合物、试剂盒和制品。
例如,在一些实施方案中,本发明提供抗EGFL7抗体。在一些实施方案中,本发明提供一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的高变区(HVR)序列:(i)包含KX1SX2SX3DYX4GDSYX5S的HVR-L1,其中X1为A或R;X2为H或Q;X3为G或V;X4选自D,L,R,S,和W;且X5为M或V(SEQ ID NO:210);(ii)包含GASX1X2EX3的HVR-L2,其中X1为N或Y;X2选自L,R和Y;且X3为Q或S(SEQ ID NO:211);(iii)包含QQNNEX1PX2T的HVR-L3,其中X1为D或E;且X2为F或Y(SEQ ID NO:212);(iv)包含GX1X2X3X4TYGX5S的HVR-H1,其中X1为H或V;X2为R或T;X3选自F,G,R,和S;X4选自D,G,R,和T;且X5为M或Y(SEQ ID NO:213);(v)包含GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8的HVR-H2,其中X1选自I,M,T,和W;X2为H或R;X3选自I,M,T,和Y;X4为D或H;X5选自D,M和T;X6为F或Y;X7为K或S;且X8为G或R(SEQ ID NO:214),和(vi)包含AX1LGSX2AVDX3的HVR-H3,其中X1为N或R;X2选自C,S,和Y;且X3为A或Y(SEQ ID NO:215)。在一些实施方案中,该抗EGFL7抗体包含所有六种上述HVR。在一些实施方案中,HVR-L1包含选自SEQ ID NO:31和37-43 的氨基酸序列,HVR-L2包含选自SEQ ID NO:32和44-47的氨基酸序列,HVR-L3包含选自SEQ ID NO:33和48的氨基酸序列,HVR-H1包含选自SEQ ID NO:34和49-57的氨基酸序列,HVR-H2包含选自SEQ ID NO:35和58-73的氨基酸序列,且HVR-H3包含选自SEQ ID NO:36和74-77的氨基酸序列。在一些实施方案中,重链包含下述框架序列:包含EX1QLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1,其中X1为I或V(SEQ ID NO:216);包含WVRQAPGKGLEWX1的FR-H2,其中X1为I或V(SEQ ID NO:217);包含RFTX1SX2DX3SX4X5TX6YLQMNSLRAEDTAVYX7CAR的FR-H3,其中X1为F或I;X2为L或R;X3为N或T;X4选自A,E,K和T;X5为N或S;X6选自A,L,M,T和V;且X7为F或Y(SEQ ID NO:218);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:219)。在一些实施方案中,重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWV的FR-H2(SEQ ID NO:198);包含RFTISX1DNSKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCAR的FR-H3,其中X1为L或R;X2选自A,L,M,T和V(SEQ ID NO:220);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:200)。在一些实施方案中,轻链包含下述框架序列:包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC的FR-L1(SEQ ID NO:201),包含WYQQKPGKAPKLLIY的FR-L2(SEQ ID NO:202),包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC的FR-L3(SEQ ID NO:203),包含FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)或FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:204)的FR-L4。在一些实施方案中,轻链包含图15(SEQ ID NO:82和83)所示4F11.v17或4F11.v22的可变域序列。在一些实施方案中,重链包含图16(SEQ ID NO:84和85)所示4F11.v17或4F11.v22的可变域序列。在一些实施方案中,本发明提供一种抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:82)所示4F11.v17的可变域序列且重链包含图16(SEQ ID NO:84)所示4F11.v17的可变域序列。在一些实施方案中,本发明提供一种抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:83)所示4F11.v22的可变域序列且重链包含图16(SEQ ID NO:85)所示4F11.v22的可变域序列。
在一些实施方案中,本发明提供一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的HVR序列:(i)包含X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11的HVR-L1,其中X1选自L,Q,R,S, 和T;X2选自P,T,和W;X3为H或S;X4为D或Q;X5为G或S;X6为L或V;X7为H或P;X8选自I,L,P,T,和Y;X9选自N,Q或S;X10选自A,G,和S;且X11为G或H(SEQ ID NO:222);(ii)包含RVSNX1X2S的HVR-L2,其中X1为D或R;且X2选自A,G,F,I,和T(SEQ ID NO:223);(iii)包含X1QSX2X3VPLT的HVR-L3,其中X1选自A,G,I,K,L,N,S,T,和V;X2为C或T;且X3为F或H(SEQ ID NO:224);(iv)包含GYX1X2X3DX4YX5N的HVR-H1,其中X1为N或T;X2为F或V;X3选自I,M,R,和S;X4选自Y,Q,和K;且X5为I或M(SEQ ID NO:225);(v)包含GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13的HVR-H2,其中X1选自A,L,N,和P;X2选自D,L,和R;X3选自G,K,N,R,S,和Y;X4为G或S;X5选自G,I,K,R,S,T,和V;X6选自G,R,和T;X7选自I,V,和Y;X8为N或S;X9选自A,N,和Q;X10为K或V;X11为F或Q;X12为K或T;且X13选自G,H,R,和S(SEQ ID NO:226),和(vi)包含X1REGVYHX2YDDYAX3DY的HVR-H3,其中X1选自A,N,和T;X2为D或P;且X3为M或W(SEQ ID NO:227)。在一些实施方案中,该抗EGFL7抗体包含所有六种上述HVR。在一些实施方案中,HVR-L1包含选自SEQ ID NO:100和106-124的氨基酸序列,HVR-L2包含选自SEQ ID NO:101和125-129的氨基酸序列,HVR-L3包含选自SEQ ID NO:102和130-145的氨基酸序列,HVR-H1包含选自SEQ ID NO:103和146-153的氨基酸序列,HVR-H2包含选自SEQ ID NO:104和154-187的氨基酸序列,且HVR-H3包含选自SEQ ID NO:105和188-192的氨基酸序列。在一些实施方案中,重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWX1的FR-H2,其中X1为I或V(SEQ ID NO:228);包含RX1TX2SX3DX4SX5X6TX7YX8QMNSLRAEDTAVYYC的FR-H3,其中X1为F或V;X2为I或L;X3选自L,R,和V;X4为K或N;X5选自K,N,R,和S;X6为N或S;X7选自A,L,和V;且X8为L或M(SEQ ID NO:229);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:200)。在一些实施方案中,重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWV的FR-H2(SEQ ID NO:198);包含RFTISRDX1SKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCAR的FR-H3,其中X1为N或K;且X2选自A,L,和V(SEQ ID NO:230);和包含WGQGTLVTVSS 的FR-H4(SEQ ID NO:200)。在一些实施方案中,轻链包含下述框架序列:包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC的FR-L1(SEQ ID NO:201),包含WYQQKPGKAPKLLIY的FR-L2(SEQ ID NO:202),包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC的FR-L3(SEQ ID NO:203),包含FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)或FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:204)的FR-L4。在一些实施方案中,轻链包含图27(SEQ ID NO:193和194)所示18F7.v6或18F7.v6k的可变域序列。在一些实施方案中,重链包含图28(SEQ ID NO:195和196)所示18F7.v6或18F7v6k的可变域序列。在一些实施方案中,本发明提供一种抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:193)所示18F7.v6的可变域序列且重链包含图28(SEQ ID NO:195)所示18F7.v6的可变域序列。在一些实施方案中,本发明提供一种抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:194)所示18F7.v6k的可变域序列且重链包含图28(SEQ ID NO:196)所示18F7.v6k的可变域序列。
在一些实施方案中,本发明提供一种抗体,其中框架序列的至少一部分为人共有框架序列。在一些实施方案中,该抗体包含人κ亚组1共有框架序列。在一些实施方案中,该抗体包含重链人亚组III共有框架序列。
在一些实施方案中,本发明提供一种抗EGFL7抗体,其为双特异性抗体。在一些实施方案中,该双特异性抗体结合血管内皮生长因子(VEGF),例如与bevacizumab或ranibizumab结合相同VEGF表位。
在一些实施方案中,本发明提供编码本发明抗体的核酸。在一些实施方案中,本发明提供包含此类核酸的载体。在一些实施方案中,本发明提供包含该核酸或载体的宿主细胞。
在一些实施方案中,本发明提供包含本发明抗体的组合物。在一些实施方案中,该组合物包含载体。在一些实施方案中,该组合物为药物组合物。
在一些实施方案中,本发明提供一种用于制备抗EGFL7抗体的方法,其通过在合适宿主细胞中表达包含编码本发明抗体的核酸的载体并回收该抗体来进行。在一些实施方案中,该宿主细胞是原核的。在一些实施方案中,该宿主细胞是真核的。
在一些实施方案中,本发明提供一种用于治疗肿瘤、癌症、或细胞增殖性病症的方法,该方法包括将有效量的本发明抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。在一些实施方案中,本发明提供一种抗EGFL7抗体,其用于治 疗肿瘤、癌症、或细胞增殖性病症。在一些实施方案中,该癌症选自下组:乳腺癌,结肠直肠癌,肺癌,食管癌,膀胱癌,卵巢癌,胰腺癌,和肝细胞癌。在一些实施方案中,该癌症为乳腺癌、结肠直肠癌或肺癌。在一些实施方案中,该细胞增殖性病症为癌症。
在一些实施方案中,该治疗还包括有效量的第二药物,其中抗EGFL7抗体为第一药物。在一些实施方案中,该第二药物为另一种抗体、化疗剂、细胞毒剂、抗血管发生剂、免疫抑制剂、前药、细胞因子、细胞因子拮抗剂、细胞毒性放疗剂、皮质类固醇、止吐剂、癌症疫苗、止痛剂、或生长抑制剂。在一些实施方案中,该第二药物为抗VEGF抗体,例如bevacizumab。在一些实施方案中,该第二药物在施用抗EGFL7抗体之前或之后施用。在一些实施方案中,该第二药物与抗EGFL7抗体同时施用。
在一些实施方案中,本发明提供一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中降低或抑制血管发生的方法,包括对受试者施用本发明的抗体,由此在受试者中降低或抑制血管发生。在一些实施方案中,本发明提供本发明的一种抗体,其用于治疗与血管发生有关的病理状况。在一些实施方案中,该病理状况为新生物状况。在一些实施方案中,该病理状况为非新生物状况。在一些实施方案中,该非新生物状况选自下组:糖尿病性和其它增殖性视网膜病,早产儿视网膜病,新生血管性青光眼,老年性黄斑变性,糖尿病性黄斑水肿,角膜新血管形成,角膜移植片新血管形成,视网膜/脉络膜新血管形成。
在一些实施方案中,本发明提供一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中增强抗血管发生剂的功效的方法,包括对受试者施用与抗血管发生剂组合的有效量的本发明抗体,由此增强所述抗血管发生剂的抑制活性。在一些实施方案中,本发明提供本发明的一种抗体,其用于在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中增强抗血管发生剂的功效。在一些实施方案中,该与血管发生有关的病理状况为肿瘤、癌症或细胞增殖性病症。在一些实施方案中,该与血管发生有关的病理状况为非新生物状况。在一些实施方案中,该非新生物状况选自下组:糖尿病性和其它增殖性视网膜病,早产儿视网膜病,新生血管性青光眼,老年性黄斑变性,糖尿病性黄斑水肿,角膜新血管形成,角膜移植片新血管形成,视网膜/脉络膜新血管形成。在一些实施方案中,该抗血管发生剂在施用抗EGFL7抗体之前或之后施用。在一些实 施方案中,该抗血管发生剂与抗EGFL7抗体同时施用。在一些实施方案中,该抗血管发生剂为抗VEGF剂,抗VEGF抗体,例如bevacizumab或ranibizumab。
在一些实施方案中,本发明提供一种在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性的方法,包括对受试者施用本发明的抗体。在一些实施方案中,本发明提供本发明的一种抗体,其用于在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性。在一些实施方案中,该方法或用途进一步包括施用抗血管发生剂,例如抗VEGF剂(例如抗VEGF抗体,诸如bevacizumab)。
附图简述
图1描绘来自小鼠(SEQ ID NO:1)和人(SEQ ID ON:2)的EGFL7的氨基酸序列。标示了EMI1、EMI2、EGF和卷曲螺旋域的位置。截短的EGFL7缺少卷曲螺旋域。肽EMI1(SEQ ID NO:3)、EMI2(SEQ ID NO:4)和p2(SEQ ID NO:5)、P4(SEQ ID NO:6)、p5(SEQ ID NO:7)、和p6(SEQID NO:8)的序列标有下划线。肽EMI2和p2能够阻止4F11结合截短重组EGFL7蛋白。截短huEGFL7蛋白含有位置甲硫氨酸1-脯氨酸182。截短muEGFL7蛋白含有位置甲硫氨酸1-脯氨酸186。EMI1和EMI2肽标有粗下划线;p2、p4、p5和p6肽标有细下划线。
图2描绘人卡帕I共有(SEQ ID NO:9)和4F11.v1(SEQ ID NO:10)的轻链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图3描绘人亚组III共有(SEQ ID NO:11)和4F11.v1(SEQ ID NO:12)的重链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图4描绘用于转换框架转换文库中位置的寡核苷酸。显示了4F11.v1的DNA序列和用于生成框架转换的寡核苷酸。还显示了初始和一些所得框架转换区的氨基酸序列。在一些情况中,基于如何设计简并密码子,还掺入了别的氨基酸残基。序列标识符显示于相应序列右边的括号中(SEQ ID NO:13-28)。
图5描绘结果,证明了mu4F11结合EGFL7能被肽2(SEQ ID NO:5)阻断,但不被交叠肽1或3(分别为SEQ ID NO:29和30)或随机对照肽阻断。
图6描绘展示4F11.v1Fab的噬菌体对微量滴定板上固定化的截短的EGFL7的结合。作为渐增噬菌体浓度的函数,4F11.v1噬菌体的两份样品都显示升高的对固定化EGFL7的结合。对照噬菌体显示与4F11.v1噬菌体在低噬菌体浓度的水平相似的背景结合,提示一些非特异性噬菌体-EGFL7相互作用。
图7描绘展示4F11.v1Fab的噬菌体对EMI2域或p2肽(经由游离氨基或游 离硫醇基生物素化的)的结合。
图8描绘框架转换期间在每个框架位置处找到的残基的丰度。列出了框架转换期间在每个框架位置处引入的氨基酸。
图9A和9B描绘在6个“单位置文库”(SPL)每一个中对3种框架每一个观察到的CDR序列变化。文库通过使用的框架分开(4F11.v1、4F11.v2和4F11.v3)。相对于特定CDR序列突显了自每一个SPL获得的变化。这些变化以外的VL和VH序列与相应框架相同,而且现在显示。序列标识符显示于相应序列右边的括号中(SEQ ID NO:31-77)。出现超过一次的序列个体可能不是总是具有相应的序列标识符。
图10描绘有限文库1和2的轻链可变域的框架和文库设计。与用于文库1(SEQ ID NO:78)和文库2(SEQ ID NO:79)的模板相比,显示了人卡铂I共有(SEQ ID NO:9)和4F11.v1(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列。以穿过氨基酸的斜线显示了随机化成所有20种氨基酸的位置。
图11描绘有限文库1和2的重链可变域的框架和文库设计。与用于文库1(SEQ ID NO:80)和文库2(SEQ ID NO:81)的模板相比,显示了人亚组III共有(SEQ ID NO:11)和4F11.v1(SEQ ID NO:12)的氨基酸序列。以穿过氨基酸的斜线显示了随机化成所有20种氨基酸的位置。
图12描绘在有限文库1和2中的随机化位置处观察到的变化频率。显示了轻链中位置53和54及重链中29、52、和98处选择的氨基酸偏爱。对任何氨基酸的偏爱(Sigma)报告为超出假设氨基酸二项式分布时文库中给定残基的随机机会出现的标准偏差数目。通过此方法进行的打分说明了建立共有时预期的密码子偏倚和取样统计学。
图13和14描绘在体外人源化4F11变体对HUVEC粘附固定化人或鼠EGFL7的抑制。在渐增浓度的抗体存在下容许HUVEC(20,000个细胞/孔)粘附至用5μg/ml人或鼠EGFL7包被的96孔板。对清洗后仍粘附至板的细胞数计数,并作为分配入每个孔的总细胞的百分比来计算。
图15描绘人卡帕I共有(SEQ ID NO:9)、4F11.v1(SEQ ID NO:10)、4F11.v17(SEQ ID NO:82)、和4F11.v22(SEQ ID NO:83)的轻链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图16描绘人亚组III共有(SEQ ID NO:11)、4F11.v1(SEQ ID NO:12)、4F11.v17(SEQ ID NO:84)、和4F11.v22(SEQ ID NO:85)的重链可变域 的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图17描绘人卡帕I共有(SEQ ID NO:9)和18F7-嫁接(SEQ ID NO:86)的轻链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图18描绘人亚组III共有(SEQ ID NO:11)和18F7-嫁接(SEQ ID NO:87)的重链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。
图19描绘用于转换框架转换文库中位置的寡核苷酸。显示了18F7-嫁接的DNA序列和用于生成框架转换的寡核苷酸。还显示了初始和一些所得框架转换区的氨基酸序列。在一些情况中,基于如何设计简并密码子,还掺入了别的氨基酸残基。序列标识符显示于相应序列右边的括号中(SEQ ID NO:88-99)。
图20描绘描绘结果,证明了结合EGFL7的mu18F7能被EMI1(SEQ ID NO:3)或肽P5(SEQ ID NO:7)阻断,但不被肽P4或P6(分别为SEQ ID NO:6和8)阻断。用含有带HA标签的全长人EGFL7cDNA的质粒转染鸡胚成纤维细胞。在200倍过量的竞争性肽存在下用mu18F7免疫沉淀自经转染细胞制备的细胞溶胞物。使用抗HA抗体通过Western印迹分析免疫沉淀物。
图21描绘展示18F7-嫁接Fab的噬菌体对微量滴定板上固定化的截短的huEGFL7的结合。作为渐增噬菌体浓度的函数,18F7-嫁接噬菌体的两份样品都显示升高的对固定化EGFL7的结合。对照噬菌体显示与18F7-嫁接噬菌体在低噬菌体浓度的水平相似的背景结合,提示一些非特异性噬菌体-EGFL7相互作用。
图22描绘展示18F7-嫁接Fab对EMI1域或p5肽(经由游离氨基或游离硫醇基生物素化的)的结合。
图23描绘框架转换期间在每个框架位置处找到的残基的丰度。列出了框架转换期间在每个框架位置处引入的氨基酸。
图24A和24B描绘在6个SPL每一个中对3段框架每一个观察到的CDR序列变化。文库通过使用的框架分开(18F7-嫁接、18F7-K、18F7-KV、和18F7-KA)。相对于特定CDR序列突显了自每一个SPL获得的变化。这些变化以外的VL和VH序列与相应框架相同,而且现在显示。序列标识符显示于相应序列右边的括号中(SEQ ID NO:100-192)。出现超过一次的序列个体可能不是总是具有相应的序列标识符。
图25描绘在体外人源化18F7变体对HUVEC粘附固定化人或小鼠EGFL7的抑制。在渐增浓度的抗体存在下容许HUVEC(20,000个细胞/孔)粘附至用5μg/ml人或鼠EGFL7包被的96孔板。对清洗后仍粘附至板的细胞数计数,并作为分配入每个孔的总细胞的百分比来计算。
图26描绘对HUVEC跨孔迁移的抑制。将HUVEC(50,000个细胞每孔)在跨孔板的上槽中培养16小时,并用5μg/ml重组人EGFL7蛋白包被上槽中的膜。将各种浓度的对照抗体(抗IgE)或不同18F7变体添加至上和下槽中的培养基,而在下孔中添加20ng/ml重组人VEGF-165以刺激HUVEC迁移。对迁移至上槽下侧的细胞计数,并相对于处理(抗体和浓度)绘图。
图27描绘人卡帕I共有(SEQ ID NO:9)、18F7.v6(SEQ ID NO:193)、和18F7.v6k(SEQ ID NO:194)的轻链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。在没有显示18F7.v6k的序列的情况中(比对的第二和第三部分中),相应序列与18F7.v6的序列相同。
图28描绘人亚组III共有(SEQ ID NO:11)、18F7.v6(SEQ ID NO:195)、和18F7.v6k(SEQ ID NO:196)的重链可变域的氨基酸序列。位置依照Kabat来编号,而且框示了高变区。在没有显示18F7.v6k的序列的情况中(比对的第一和第三部分中),相应序列与18F7.v6的序列相同。
图29描绘单独地或与抗VEGF抗体组合地使用hu18F7.v6k对H1299异种移植物肿瘤生长的抑制。给HRLN雌性nu/nu小鼠皮下注射1x107个H1299人非小细胞肺癌肿瘤细胞并容许形成肿瘤至80-120mm3的尺寸。然后将携瘤小鼠随机分入四个组(每组12只小鼠),使得每个组的平均肿瘤体积为122mm3。然后如下处理这些小鼠:组1接受抗VEGF单抗(B20.4.1),10mg/kg,一周一次;组2接受对照IgG(抗豚草),10mg/kg,一周一次和抗EGFL7单抗(h18F7.v6k),10mg/kg,一周两次;组3接受B20.4.1,10mg/kg,一周一次+h18F7.v6k,10mg/kg,一周两次;组4无处理。每周两次用测径器测量肿瘤并计算肿瘤体积:w2x l/2mm3(w=以mm计的肿瘤宽度,l=以mm计的肿瘤长度)。当它们的肿瘤达到1000mm3(这定义为“小鼠到达终点”)时,对小鼠处以安乐死。将组平均肿瘤体积(均值)+/-标准误差(SEM)对直至≥50%的小鼠到达终点的时间绘图。
图30描绘单独地和与抗VEGF抗体组合地使用hu18F7.v6k对LXFL1674异种移植物肿瘤生长的抑制。
图31描绘单独地和与抗VEGF抗体组合地使用hu18F7.v6k对新生儿气管血管化的抑制。
发明详述
本发明提供抗EGFL7抗体的方法、组合物、试剂盒和制品。
本文中提供这些方法、组合物、试剂盒和制品的详情。
通用技术
本文中描述或提到的技术和规程一般得到了本领域技术人员的充分理解,而且通常利用常规方法得以采用,诸如例如下列文献中记载的广泛应用的方法:Sambrook et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual3rd.edition (2001)Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y;CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel,et al.eds.,(2003));丛书METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames and G.R.Taylor eds.(1995));Harlow and Lane,eds.(1988)ANTIBODIES,A LABORATORY MANUAL;及ANIMAL CELL CULTURE(R.I.Freshney,ed.(1987))。
定义
“分离的”抗体指已经鉴定且自其天然环境的一种成分分开和/或回收的抗体。其天然环境的污染性成分指将会干扰该抗体的诊断或治疗用途的物质,可包括酶、激素、和其它蛋白质性质或非蛋白质性质的溶质。在优选的实施方案中,将抗体纯化至(1)根据Lowry法的测定,抗体重量超过95%,最优选重量超过99%,(2)足以通过使用转杯式测序仪获得至少15个残基的N-末端或内部氨基酸序列的程度,或(3)根据还原性或非还原性条件下的SDS-PAGE及使用考马斯蓝或优选银染色,达到同质。既然抗体天然环境的至少一种成分不会存在,那么分离的抗体包括重组细胞内的原位抗体。然而,分离的抗体通常将通过至少一个纯化步骤来制备。
“分离的”核酸分子指已经鉴定且与抗体核酸的天然来源中通常与之关联的至少一种污染性核酸分子分开的核酸分子。分离的核酸分子不同于在自然界中发现它时的形式或背景。分离的核酸分子因此与存在于天然细胞中时的核酸分子有区别。然而,分离的核酸分子包括通常表达该抗体的细胞中所包含的核酸分子,例如当所述核酸分子在所述细胞中的染色体定位不同于它在天然细胞中的染色体定位时。
术语“抗EGFL7抗体”或“结合EGFL7的抗体”指能够以足够亲和力结合EGFL7,使得该抗体可用作靶向EGFL7的诊断剂和/或治疗剂的抗体。在某些实施方案中,结合EGFL7的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM、或≤0.1nM的解离常数(Kd)。
“结合亲和力”通常指分子(例如抗体)的单一结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间全部非共价相互作用总和的强度。除非另有说明,在用于本文时,“结合亲和力”指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可用解离常数(Kd) 来表述。亲和力可通过本领域知道的常用方法来测量,包括本文中所描述的。低亲和力抗体通常缓慢的结合抗原且趋于容易解离,而高亲和力抗体通常更快速的结合抗原且趋于保持更长时间的结合。本领域知道测量结合亲和力的多种方法,其中任一种都可用于本发明的目的。下文描述了具体的示例性实施方案。
在一个实施方案中,依照本发明的“Kd”或“Kd值”是通过如下测定法所述使用Fab型式的目的抗体及其抗原进行的放射性标记抗原结合测定法(RIA)来测量的:通过在存在未标记抗原的滴定系列的条件下,用最小浓度的125I标记抗原平衡,然后用抗Fab抗体包被的平板捕捉结合的抗原来测量Fab对抗原的溶液结合亲和力(Chen,et al.,(1999)J.Mol Biol293:865-881)。为了确定测定条件,用50mM碳酸钠(pH9.6)中的5μg/ml捕捉用抗Fab抗体(Cappel Labs)包被微量滴定板(Dynex)过夜,随后用PBS中的2%(w/v)牛血清清蛋白在室温(约23℃)封闭2-5小时。在非吸附平板(Nunc#269620)中,将100pM或26pM[125I]-抗原与连续稀释的目的Fab混合(例如与Presta et al.,(1997)Cancer Res.57:4593-4599中抗VEGF抗体,Fab-12的评估一致)。然后将目的Fab保温过夜;不过,保温可持续更长时间(例如65个小时)以保证达到平衡。此后,将混合物转移至捕捉板以进行室温保温(例如1小时)。然后除去溶液,并用含0.1%TweenTM-20的PBS洗板8次。平板干燥后,加入150μl/孔闪烁液(MicroScintTM-20;Packard),然后在TopCount伽马计数器(Packard)上对平板计数10分钟。选择各Fab给出小于或等于最大结合之20%的浓度用于竞争性结合测定法。依照另一实施方案,Kd或Kd值是通过表面等离振子共振测定法使用BIAcoreTM-2000或BIAcoreTM-3000(BIAcore,Inc.,Piscataway,NJ)在25℃使用固定化抗原CM5芯片在约10个响应单位(RU)测量的。简而言之,依照供应商的说明书用盐酸N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化羧甲基化右旋糖苷生物传感器芯片(CM5,BIAcore Inc.)。用10mM乙酸钠pH4.8将抗原稀释至5μg/ml(约0.2μM),然后以5μl/分钟的流速注入至获得约10个响应单位(RU)的偶联蛋白质。注入抗原后,注入1M乙醇胺以封闭未反应基团。为了进行动力学测量,在25℃以约25μl/分钟的流速注入在含0.05%TweenTM-20的PBS(PBST)中两倍连续稀释的Fab(0.78nM至500nM)。使用简单一对一朗格缪尔(Langmuir)结合模型(BIAcoreTM Evaluation Software version3.2)通过同时拟合结合和解离传感图 计算结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(Kd)以比率koff/kon计算。参见例如Chen,Y.,et al.,(1999)J.Mol.Biol.293:865-881。如果根据上文表面等离振子共振测定法,结合速率超过106M-1S-1,那么结合速率可使用荧光淬灭技术来测定,即根据分光计诸如配备了断流装置的分光光度计(a stop-flow equipped spectrophometer)(Aviv Instruments)或8000系列SLM-Aminco分光光度计(ThermoSpectronic)中用搅拌比色杯的测量,在存在浓度渐增的抗原的条件下,测量PBS,pH7.2中的20nM抗抗原抗体(Fab形式)在25℃的荧光发射强度(激发=295nm;发射=340nm,16nm带通)的升高或降低。
术语“载体”在用于本文时意指能够运输与其连接的其它核酸的核酸分子。一类载体是“质粒”,指其中可连接另外的DNA区段的环状双链DNA环。另一类载体是噬菌体载体。另一类载体是病毒载体,其中可将另外的DNA区段连接到病毒基因组中。某些载体能够在其所导入的宿主细胞中自主复制(例如具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其它载体(例如非附加型哺乳动物载体)可在导入宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中,由此随着宿主基因组一起复制。此外,某些载体能够指导与其可操作连接的基因表达。此类载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“重组载体”或“表达载体”)。通常,在重组DNA技术中有用的表达载体常常是质粒形式。在本说明书中,“质粒”和“载体”可互换使用。
“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互换使用,指任何长度的核苷酸聚合物,包括DNA和RNA。核苷酸可以是脱氧核糖核苷酸、核糖核苷酸、经过修饰的核苷酸或碱基、和/或其类似物,或者是可通过DNA或RNA聚合酶或者通过合成反应掺入聚合物的任何底物。多核苷酸可包含经过修饰的核苷酸,诸如甲基化核苷酸及其类似物。如果有的话,对核苷酸结构的修饰可以在装配聚合物之前或之后进行。核苷酸序列可以由非核苷酸组分中断。多核苷酸可以在合成后进一步修饰,诸如通过与标记物偶联。其它类型的修饰包括例如“帽”,将一个或多个天然存在的核苷酸用类似物替代,核苷酸间修饰诸如例如具有不带电荷连接(例如膦酸甲酯、磷酸三酯、磷酰胺酯(phosphoamidate)、氨基甲酸酯等)和具有带电荷连接(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修饰,含有悬垂模块(pendant moiety)诸如例如蛋白质(例如核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚L-赖氨酸等)的修饰、具有嵌入剂(例如吖啶、补骨脂素等)的修饰、含有螯合剂(例如金属、放射性金属、硼、 氧化性金属等)的修饰、含有烷化剂的修饰、具有经修饰连接(例如α端基异构核酸(anomeric nucleic acid)等)的修饰、以及未修饰形式的多核苷酸。另外,通常存在于糖类中的任何羟基可以用例如膦酸(phosphonate)基团、磷酸(phosphate)基团替换,用标准保护基团保护,或活化以制备与别的核苷酸的别的连接,或者可偶联至固体和半固体支持物。5'和3'末端OH可磷酸化或者用胺或1-20个碳原子的有机加帽基团模块取代。其它羟基也可衍生成标准保护基团。多核苷酸还可含有本领域普遍知道的核糖或脱氧核糖糖类的类似物形式,包括例如2'-氧-甲基、2'-氧-烯丙基、2'-氟-或2'-叠氮-核糖,碳环糖类似物,α-端基异构糖,差向异构糖诸如阿拉伯糖、木糖或来苏糖、吡喃糖、呋喃糖、景天庚酮糖,无环类似物及脱碱基核苷类似物诸如甲基核糖核苷。可用备选连接基团替换一个或多个磷酸二酯连接。这些备选连接基团包括但不限于以下实施方案,其中磷酸酯用P(O)S(“硫代酸酯”(thioate))、P(S)S(“二硫代酸酯”(dithioate))、(O)NR2(“酰胺酯”(amidate))、P(O)R、P(O)OR'、CO或CH2(“甲缩醛”(formacetal))替代,其中R或R'各自独立为H或者取代或未取代的烷基(1-20个C),任选含有醚(-O-)连接、芳基、烯基、环烷基、环烯基或芳烷基(araldyl)。并非多核苷酸中的所有连接都必需是相同的。前述描述适用于本文中提及的所有多核苷酸,包括RNA和DNA。
“寡核苷酸”在用于本文时一般指短的多核苷酸,一般是单链,一般是合成的,长度一般但不是必需小于约200个核苷酸。术语“寡核苷酸”与“多核苷酸”并不互相排斥。上文关于多核苷酸的描述平等且完全适用于寡核苷酸。
术语“EGFL7”(可互换地称为“EGF样域,多种7(EGF-like-domain multiple7)”),在用于本文时,除非另有明确说明或者上下文另有说明,指任何天然的或变异的(无论是天然的或合成的)EGFL7多肽。术语“天然序列”明确涵盖天然存在的截短或分泌形式(例如胞外结构域序列)、天然存在的变异形式(例如可变剪接形式)和天然存在的等位变体。术语“野生型EGFL7”一般指包含天然存在EGFL7蛋白的氨基酸序列的多肽。术语“野生型EGFL7序列”一般指在天然存在EGFL7中发现的氨基酸序列。
术语“抗体”和“免疫球蛋白”以最广义互换使用,包括单克隆抗体(例如全长或完整单克隆抗体)、多克隆抗体、多价抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体,只要它们展现出期望的生物学活性),而且还可以包括某些抗体片段(如本文中更为详细描述的)。抗体可以是人的、人源化的和/或亲和 力成熟的。
“可变的”指可变域中的某些部分在抗体序列间差异广泛且用于每种特定抗体对其特定抗原的结合和特异性的实情。然而,变异性并非均匀分布于抗体的整个可变域。它集中于轻链和重链可变域中称作互补决定区或高变区(CDR或HVR,在本文中可互换使用)的三个区段。可变域中较保守的部分称作框架区(FR)。天然重链和轻链的可变域各自包含四个FR,它们大多采取β-折叠片构象,通过形成环状连接且在有些情况中形成β-折叠片结构一部分的三个HVR连接。每条链中的HVR通过FR非常接近的保持在一起,并与另一条链的HVR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,第5版,National Institute of Health,Bethesda,MD.(1991))。恒定域不直接参与抗体与抗原的结合,但展现出多种效应器功能,诸如抗体依赖性细胞的(细胞)毒性中抗体的参与。
用木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段,称为“Fab”片段,各自具有一个抗原结合位点,及一个剩余的“Fc”片段,其名称反映了它易于结晶的能力。胃蛋白酶处理产生一个F(ab')2片段,它具有两个抗原结合位点且仍能够交联抗原。
“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。在双链Fv种类中,此区由紧密、非共价结合的一个重链可变域和一个轻链可变域的二聚体组成。在单链Fv种类中,一个重链可变域和一个轻链可变域可以通过柔性肽接头共价相连,使得轻链和重链在与双链Fv种类类似的“二聚体”结构中相结合。正是在这种构造中,各可变域的三个HVR相互作用而在VH-VL二聚体表面上确定了抗原结合位点。六个HVR共同赋予抗体以抗原结合特异性。然而,即使是单个可变域(或只包含对抗原特异的三个HVR的半个Fv)也具有识别和结合抗原的能力,只是亲和力低于完整结合位点。
Fab片段还包含轻链的恒定域和重链的第一恒定域(CH1)。Fab'片段与Fab片段的不同之处在于重链CH1结构域的羧基末端增加了少数残基,包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中对其中恒定域半胱氨酸残基携带游离硫醇基的Fab'的称谓。F(ab')2抗体片段最初是作为在Fab'片段之间有铰链半胱氨酸的成对Fab'片段生成的。还知道抗体片段的其它化学偶联。
根据其恒定域的氨基酸序列,来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋 白)的“轻链”可归入两种截然不同的型中的一种,称作卡帕(κ)和拉姆达(λ)。
根据其重链恒定域的氨基酸序列,免疫球蛋白可归入不同的类。免疫球蛋白有五大类:IgA、IgD、IgE、IgG和IgM,其中有些可进一步分为亚类(同种型),例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。将与不同类的免疫球蛋白对应的重链恒定域分别称作α、δ、ε、γ和μ。不同类的免疫球蛋白的亚基结构和三维构造是众所周知的。
“抗体片段”只包含完整抗体的一部分,其中所述部分优选保留该部分存在于完整抗体中时通常与之有关的至少一项、优选大多数或所有功能。抗体片段的例子包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段;双抗体;线性抗体;单链抗体分子;及由抗体片段形成的多特异性抗体。在一个实施方案中,抗体片段包含完整抗体的抗原结合位点,如此保留结合抗原的能力。在另一个实施方案中,抗体片段,例如包含Fc区的抗体片段,保留通常与Fc区存在于完整抗体中时通常与之有关的至少一项生物学功能,诸如FcRn结合、抗体半衰期调控、ADCC功能和补体结合。在一个实施方案中,抗体片段是体内半衰期与完整抗体基本上相似的单价抗体。例如,这样的抗体片段可包含一个抗原结合臂且其与能够赋予该片段以体内稳定性的Fc序列相连。
术语“高变区”、“HVR”或“HV”在用于本文时指抗体可变域中序列上高度可变和/或形成结构上定义的环的区域。通常,抗体包含六个HVR:三个在VH中(H1、H2、H3),三个在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗体中,H3和L3展示这六个HVR的最大多样性,而且认为特别是H3在赋予抗体以精密特异性中发挥独特作用。参见例如Xu et al.,Immunity13:37-45(2000);Johnson and Wu,in Methods in Molecular Biology248:1-25(Lo,ed.,Human Press,Totowa,NJ,2003)。事实上,仅由重链组成的天然存在camelid抗体在缺乏轻链时是有功能的且稳定的。参见例如Hamers-Casterman et al.,Nature363:446-448(1993);Sheriff et al.,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
本文中使用且涵盖许多HVR的叙述。Kabat互补决定区(CDR)是以序列变异性为基础的,而且是最常用的(Kabat et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD.(1991))。Chothia改为指结构环的位置(Chothia and Lesk J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR与Chothia结构环之间的折衷,而且得到Oxford Molecular的AbM抗体建模软件的使用。“接触 (contact)”HVR是以对可获得的复合物晶体结构的分析为基础的。下文记录了这些HVR中每一个的残基。
HVR可包括如下“延伸的HVR”:VL中的24-36或24-34(L1)、46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)及VH中的26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个,可变区残基是依照Kabat等,见上文编号的。
“框架”或“FR”残基指可变域中除本文中所定义的高变区残基外的那些残基。
非人(例如鼠)抗体的“人源化”形式指最低限度包含衍生自非人免疫球蛋白的序列的嵌合抗体。在一个实施方案中,人源化抗体指人免疫球蛋白(受体抗体)中的HVR残基用具有期望特异性、亲和力和/或能力的非人物种(供体抗体)诸如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类的HVR残基替换的免疫球蛋白。在有些情况中,将人免疫球蛋白的FR残基用相应的非人残基替换。此外,人源化抗体可包含在受体抗体或供体抗体中没有找到的残基。进行这些修饰可以是为了进一步改进抗体的性能。一般而言,人源化抗体将包含至少一个、通常两个基本上整个如下可变域,其中整个或基本上整个高变环对应于非人免疫球蛋白的高变环,且整个或基本上整个FR是人免疫球蛋白序列的FR。人源化抗体任选还将包含至少部分免疫球蛋白恒定区(Fc),通常是人免疫球蛋白的恒定区。更多细节参见例如Jones et al.,Nature321:522-525(1986);Riechmann et al.,Nature332:323-329(1988);Presta,Curr.Op.Struct.Biol. 2:593-596(1992)。还可参见例如Vaswani and Hamilton,Ann.Allergy,Asthma & Immunol.1:105-115(1998);Harris,Biochem.Soc.Transactions23:1035-1038(1995);Hurle and Gross,Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994);及美国专利No.6,982,321和7,087,409。
术语“单克隆抗体”在用于本文时指从一群基本上同质的抗体获得的抗体,即构成群体的各个抗体是相同的,除了可以以极小量存在的可能突变(例如天然存在突变)外。如此,修饰语“单克隆”表明抗体不是不同抗体混合物的特征。在某些实施方案中,此类单克隆抗体典型的包括包含能结合靶物的多肽序列的抗体,其中靶物结合多肽序列是通过包括从众多多肽序列中选择单一靶物结合多肽序列在内的过程得到的。例如,选择过程可以是从众多克隆(诸如杂交瘤克隆、噬菌体克隆或重组DNA克隆的集合)中选择独特克隆。应当理解,所选择的靶物结合序列可进一步改变,例如为了提高对靶物的亲和力、将靶物结合序列人源化、提高其在细胞培养物中的产量、降低其在体内的免疫原性、创建多特异性抗体等,而且包含改变后的靶物结合序列的抗体也是本发明的单克隆抗体。与典型的包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物不同,单克隆抗体制备物的每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。在它们的特异性之外,单克隆抗体制备物的优点在于它们通常未受到其它免疫球蛋白的污染。
修饰语“单克隆”表明抗体从基本上同质的抗体群获得的特征,不应解释为要求通过任何特定方法来生产抗体。例如,将依照本发明使用的单克隆抗体可通过多种技术来生成,包括例如杂交瘤法(例如Kohler and Milstein,Nature256:495-97(1975);Hongo et al.,Hybridoma,14(3):253-260(1995);Harlow et al.,Antibodies:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press,2nd ed.1988;Hammerling et al.,于:Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas,563-681,Elsevier,N.Y.,1981)、重组DNA法(参见例如美国专利No.4,816,567)、噬菌体展示技术(参见例如Clackson et al.,Nature352:624-628(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992);Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004);Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004);Fellouse,Proc.Nat.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004);及Lee et al.,J.Immunol.Methods284(1-2):119-132(2004))、及用于在具有部分或整个人免疫球蛋白基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生成人或人样抗体 的技术(参见例如WO1998/24893;WO1996/34096;WO1996/33735;WO1991/10741;Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:2551(1993);Jakobovits et al.,Nature362:255-258(1993);Bruggemann et al.,Year in Immuno.7:33(1993);美国专利No.5,545,807;5,545,806;5,569,825;5,625,126;5,633,425;5,661,016;Marks et al.,Bio/Technology10:779-783(1992);Lonberg et al.,Nature368:856-859(1994);Morrison,Nature368:812-813(1994);Fishwild et al.,Nature Biotechnol.14:845-851(1996);Neuberger,Nature Biotechnol.14:826(1996);及Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93(1995))。
单克隆抗体在本文中明确包括“嵌合”抗体,其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,而链的剩余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源,以及此类抗体的片段,只要它们展现出期望的生物学活性(参见例如美国专利No.4,816,567;Morrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-6855(1984))。嵌合抗体包括“灵长类化”抗体,其中抗体的抗原结合区衍生自通过例如用感兴趣抗原免疫猕猴而生成的抗体。
“单链Fv”或“scFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域,其中这些结构域存在于一条多肽链上。一般地,scFv多肽在VH与VL结构域之间进一步包含多肽接头,其使得scFv能够形成结合抗原的期望结构。关于scFv的综述参见Pluckthun,于《The Pharmacology of Monoclonal Antibodies》,第113卷,Rosenburg和Moore编,Springer-Verlag,New York,第269-315页,1994。
“抗原”指抗体可选择性结合的预定抗原。靶抗原可以是多肽、碳水化合物、核酸、脂质、半抗原或其它天然存在的或合成的化合物。
术语“双抗体”指具有两个抗原结合位点的小抗体片段,该片段在同一条多肽链(VH-VL)中包含相连的重链可变域(VH)和轻链可变域(VL)。通过使用过短的接头使得同一条链上的两个结构域之间不能配对,迫使这些结构域与另一条链的互补结构域配对,从而产生两个抗原结合位点。双抗体更完整的记载于例如EP404,097;WO93/11161;及Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)。三抗体(Triabody)和四抗体(tetrabody)也记载于Hudson et al.,Nat.Med.9:129-134(2003)。
“人抗体”指拥有与由人生成的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列和/ 或使用本文所公开的用于生成人抗体的任何技术生成的抗体。人抗体的这种定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。人抗体可使用本领域已知的多种技术来生成,包括噬菌体展示文库(Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.227:381(1991);Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581(1991))。还可用于制备人单克隆抗体的是以下文献中记载的方法:Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985);Boerner et al.,J.Immunol.147(1):86-95(1991)。还可参见van Dijk and van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-74(2001)。可通过给已经修饰以应答抗原性刺激而生成人抗体但其内源基因组已经失能的转基因动物例如经过免疫的异种小鼠(xenomice)施用抗原来制备人抗体(参见例如6,075,181和6,150,584,关于XENOMOUSETM技术)。还可参见例如Li et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006),关于经人B-细胞杂交瘤技术生成的人抗体。
术语“依照Kabat的可变域残基编号”或“依照Kabat的氨基酸位置编号”及其变体指Kabat et al.,见上文中的抗体编辑用于重链可变域或轻链可变域的编号系统。使用此编号系统,实际的线性氨基酸序列可包含较少或另外的氨基酸,对应于可变域FR或HVR的缩短或插入。例如,重链可变域可包含H2残基52后的单一氨基酸插入(依照Kabat为残基52a)及重链FR残基82后的插入残基(例如依照Kabat为残基82a、82b和82c等)。给定抗体的Kabat残基编号可通过将抗体序列与“标准”Kabat编号序列对比同源区来确定。
Kabat编号系统一般在提及可变域中的残基(大约是轻链残基1-107和重链残基1-113)时使用(例如Kabat et al.,Sequences of Immunological Interest.5th Ed.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。“EU编号系统”或“EU指数”一般在提及免疫球蛋白重链恒定区中的残基时使用(例如Kabat et al.,见上文中报道的EU指数)。“Kabat中的EU指数”指人IgG1EU抗体的残基编号方式。除非本文中另有说明,提及抗体可变域中的残基编号指根据Kabat编号系统的残基编号方式。除非本文中另有说明,提及抗体恒定域中的残基编号指根据EU编号系统的残基编号方式(例如参见美国临时申请60/640,323,关于EU编号方式的图)。
“阻断性”抗体或“拮抗性”抗体指抑制或降低其所结合的抗原的生物学活性的抗体。某些阻断性抗体或拮抗性抗体实质或完全抑制抗原的生物学活性。
短语“基本上相似”或“基本上相同”在用于本文时表示两个数值(例如一个涉及本发明的抗体而另一个涉及参照/比较抗体)之间足够高的相似程度,以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有很小的或没有生物学显著性。作为参照/比较值的函数,所述两个数值之间的差异例如小于约50%、小于约40%、小于约30%、小于约20%、和/或小于约10%。
短语“实质性降低”或“实质性不同”在用于本文时表示两个数值(通常一个与某分子有关而另一个与参照/比较分子有关)之间足够高的差异程度,以致本领域技术人员将认为在用所述数值(例如Kd值)所测量的生物学特性背景内两个数值之间的差异具有统计学显著性。作为参照/比较分子该数值的函数,所述两个数值之间的差异例如大于约10%,大于约20%,大于约30%,大于约40%,和/或大于约50%。
抗体“效应器功能”指那些可归于抗体Fc区(天然序列Fc区或氨基酸序列变体Fc区)且随抗体同种型而变化的生物学活性。抗体效应器功能的例子包括:C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC);Fc受体结合;抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC);吞噬作用;细胞表面受体(例如B细胞受体)下调;和B细胞活化。
术语“Fc区”在本文中用于定义免疫球蛋白重链的C-末端区,包括天然序列Fc区和变体Fc区。虽然免疫球蛋白重链Fc区的边界可以变化,但是人IgG重链Fc区通常定义为自其Cys226或Pro230位置的氨基酸残基至羧基末端的区段。Fc区的C-末端赖氨酸(残基447,依照EU编号系统)可以消除,例如在生产或纯化抗体的过程中,或者通过对编码抗体重链的核酸进行重组工程。相应的,完整抗体组合物可包括消除了所有K447残基的抗体群、没有消除K447残基的抗体群、或者混合了有和没有K447残基的抗体的抗体群。
“功能性Fc区”拥有天然序列Fc区的“效应器功能”。例示性的“效应器功能”包括C1q结合、CDC、Fc受体结合、ADCC、吞噬作用、细胞表面受体(例如B细胞受体;BCR)下调等。此类效应器功能一般要求Fc区与结合域(例如抗体可变域)联合,而且可使用多种测定法来评估,例如本文定义中所公开的。
“天然序列Fc区”包含与自然界中找到的Fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人Fc区包括天然序列人IgG1Fc区(非A和A同种异型)、天 然序列人IgG2Fc区、天然序列人IgG3Fc区、及天然序列人IgG4Fc区,及其天然存在变体。
“变异Fc区”包含由于至少一处氨基酸修饰,优选一处或多处氨基酸替代而与天然序列Fc区有所不同的氨基酸序列。优选的是,变异Fc区具有与天然序列Fc区或与亲本多肽的Fc区相比至少一处氨基酸替代,例如在天然序列Fc区中或在亲本多肽的Fc区中具有约1处至约10处氨基酸替代,优选约1处至约5处氨基酸替代。变异Fc区在本文中将优选与天然序列Fc区和/或亲本多肽的Fc区拥有至少约80%的同源性,最优选与其至少约90%的同源性,更优选与其至少约95%的同源性。
“Fc受体”或“FcR”描述结合抗体Fc区的受体。优选的FcR是天然序列人FcR。此外,优选的FcR是结合IgG抗体的FcR(γ受体),包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体,包括这些受体的等位变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“活化受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”),它们具有相似的氨基酸序列,区别主要在其胞质结构域中。活化受体FcγRIIA在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中包含免疫受体基于酪氨酸的抑制基序(ITIM)(参见综述Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。FcR的综述参见Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991);Capel et al.,Immunomethods4:25-34(1994);de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。术语“FcR”在本文中还涵盖其它FcR,包括那些未来将会鉴定的。
术语“Fc受体”或“FcR”还包括新生儿受体,FcRn,它负责将母体IgG转移给胎儿(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)和Kim et al.,J.Immunol.24:249(1994))并调节免疫球蛋白的动态平衡。测量对FcRn的结合的方法是已知的(参见例如Ghetie and Ward,Immunol.Today18:592-8(1997));Ghetie et al.,Nature Biotechnology,15(7):637-640(1997);Hinton et al.,J.Biol.Chem.279(8):6213-6216(2004);WO2004/92219(Hinton et al.)。
可测定人FcRn高亲和力结合多肽与人FcRn的体内结合和血清半衰期,例如在表达人FcRn的转基因小鼠或经转染的人细胞系中,或者在施用了Fc变体多肽的灵长类动物中。WO00/42072(Presta)记载了对FcR的结合提高或降低的抗体变体。还可参见Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。
“人效应细胞”指表达一种或多种FcR并行使效应器功能的白细胞。在某些实施方案中,该细胞至少表达FcγRIII并行使ADCC效应器功能。介导ADCC的人白细胞的例子包括外周血单个核细胞(PBMC)、天然杀伤(NK)细胞、单核细胞、细胞毒性T细胞和嗜中性粒细胞。效应细胞可以从其天然来源分离,例如血液。
“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”指其中结合到某些细胞毒性细胞(例如NK细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上存在的Fc受体(FcR)上的分泌型Ig使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞,随后用细胞毒素杀死靶细胞的细胞毒性形式。介导ADCC的主要细胞,NK细胞,只表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII、和FcγRIII。Ravetchand Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)第464页表3总结了造血细胞上的FcR表达。为了评估目的分子的ADCC活性,可进行体外ADCC测定法,诸如美国专利No.5,500,362或5,821,337或美国专利No.6,737,056(Presta)中所记载的。可用于此类测定法的效应细胞包括PBMC和NK细胞。或者/另外,可在体内评估目的分子的ADCC活性,例如在动物模型中,诸如Clynes et al.,PNAS(USA)95:652-656(1998)中所披露的。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”指存在补体时对靶细胞的溶解。经典补体途径的激活是由补体系统第一组分(C1q)结合抗体(适宜亚类的)起始的,该抗体已结合至其关联抗原。为了评估补体激活,可进行CDC测定法,例如如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods202:163(1996)中所记载的。具有更改的Fc区氨基酸序列(具有变异Fc区的多肽)及提高或降低的C1q结合能力的多肽变体记载于例如美国专利No.6,194,551B1和WO1999/51642。还可参见例如Idusogie et al.,J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
“含Fc区的抗体”指包含Fc区的抗体。Fc区的C-末端赖氨酸(依照EU编号系统的残基447)可以消除,例如在纯化抗体的过程中或者通过重组改造编码抗体的核酸。因此,依照本发明包含具有Fc区的抗体的组合物可包含具有K447的抗体、消除了所有K447的抗体、或具有与没有K447残基的抗体的混合物。
就本文目的而言,“受体人框架”是包含衍生自人免疫球蛋白框架或人共有框架的VL或VH框架之氨基酸序列的框架。“衍生自”人免疫球蛋白框架或人共有框架的受体人框架可包含与之相同的氨基酸序列,或者可包含预先 存在的氨基酸序列变化。当存在预先存在的氨基酸变化时,优选存在不超过5个,优选4个或更少,或者3个或更少预先存在的氨基酸变化。当VH中存在预先存在的氨基酸变化时,优选那些变化只位于71H、73H和78H中的三个、两个或一个位置;例如,位于那些位置的氨基酸残基可以是71A、73T和/或78A。在一个实施方案中,VL受体人框架在序列上与VL人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列相同。
“人共有框架”指代表人免疫球蛋白VL或VH框架序列选集中最常见的氨基酸残基的框架。通常,人免疫球蛋白VL或VH序列选集来自可变区序列亚型。通常,序列亚型是如Kabat等人的亚型。在一个实施方案中,对于VL,亚型是如Kabat等人的亚型κI。在一个实施方案中,对于VH,亚型是如Kabat等人的亚型III。
“VH亚型III共有框架”包含从Kabat等人的可变重链亚型III中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中,VH亚型III共有框架氨基酸序列包含下列各序列的至少一部分或整个全部:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:197)-H1-WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:198)-H2-RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:199-H3-WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:200)。
“VL亚型I共有框架”包含从Kabat等人的可变轻链κ亚型I中的氨基酸序列获得的共有序列。在一个实施方案中,VH亚型I共有框架氨基酸序列包含下列各序列的至少一部分或整个:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ IDNO:201)-L1-WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:202)-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:203)-L3-FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)。
“生物学样品”(可互换地称作“样品”或“组织或细胞样品”)涵盖自个体获得的且可用于诊断或监测测定法的多种样品类型。该定义涵盖血液和生物学起源的其它液体样品、固体组织样品诸如活检标本或组织培养物或自其衍生的细胞、及其后代。该定义还涵盖在获得它们后已经进行过操作的样品,诸如用试剂处理、增溶、或富集某些成分诸如蛋白质或多核苷酸、或为切片目的而埋藏在半固体或固体基质中。术语“生物学样品”涵盖临床样品,而且还包括培养中的细胞、细胞上清液、细胞溶胞物、血清、血浆、生物学 流体、和组织样品。生物学样品的来源可以是实体组织,像来自新鲜的、冷冻的和/或保存的器官或组织样品或活检样品或穿刺样品;血液或任何血液组分;体液,诸如脑脊液、羊水、腹膜液、或间质液;来自妊娠或受试者发育中任何时间的细胞。在有些实施方案中,生物学样品是自原发性或转移性肿瘤获得的。生物学样品可含有在自然界中不与该组织天然混和的化合物,诸如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素、诸如此类。
为本发明目的,组织样品的“切片”指一块或一片组织样品,例如从组织样品上切下来的一薄片组织或细胞。应当了解,可以制作多片组织样品切片并依照本发明进行分析。在有些实施方案中,将组织样品的同一切片用于形态学和分子两个水平的分析或者针对蛋白质和核酸二者进行分析的方法。
术语“标记物”在用于本文时指与试剂诸如核酸探针或抗体直接或间接偶联或融合,以便于检测它所偶联或融合的试剂的化合物或组合物。标记物可以是自身可检测的(例如放射性同位素标记物或荧光标记物),或者在酶标记物的情况中,可催化可检测的底物化合物或组合物的化学改变。
“药物”或“药剂”指用于治疗所讨论的病症或其症状、或副作用的活性药物。
“病症”或“疾病”指任何会受益于本发明的物质/分子或方法的治疗的疾患。这包括慢性和急性病症或疾病,包括那些使哺乳动物倾向于所讨论病症的病理状况。本文中待治疗的病症的非限制性例子包括恶性和良性肿瘤;癌瘤、母细胞瘤和肉瘤。
术语“细胞增殖性病症”和“增殖性病症”指与一定程度的异常细胞增殖有关的病症。在一个实施方案中,细胞增殖性病症指癌症。
“肿瘤”在用于本文时指所有肿瘤性细胞生长和增殖,无论是恶性的还是良性的,及所有癌前(pre-cancerous)和癌性细胞和组织。术语“癌症”、“癌性”、“细胞增殖性紊乱”、“增殖性紊乱”和“肿瘤”在本文中提到时并不互相排斥。
术语“癌症”和“癌性”指向或描述哺乳动物中特征通常为细胞生长/增殖不受调控的生理疾患。癌症的例子包括但不限于癌瘤、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤和白血病。此类癌症的更具体例子包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、脑垂体癌、食管癌、星形细胞瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、肺的腺癌、肺的鳞癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、 卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌(hepatic carcinoma)、脑癌、子宫内膜癌、睾丸癌、胆管癌、胆囊癌、胃癌、黑素瘤、及各种类型的头和颈癌。血管发生失调可导致可通过本发明的组合物和方法来治疗的许多病症。这些病症包括非赘生性的和赘生性的疾患。赘生病包括但不限于上文所描述的那些。非赘生性病症包括但不限于不想要的或异常的肥大、关节炎、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、银屑病斑块、结节病、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑块、糖尿病性和其它增殖性视网膜病包括早产儿视网膜病、晶状体后纤维组织增生、老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、角膜新血管形成、角膜移植片新血管形成、角膜移植片排斥、视网膜/脉络膜新血管形成、眼角的新血管形成(发红)、眼新血管疾病、血管再狭窄、动静脉畸形(AVM)、脑脊膜瘤、血管瘤、血管纤维瘤、甲状腺增生(包括格雷夫斯氏(Graves)病)、角膜和其它组织移植、慢性炎症、肺炎、急性肺损伤/ARDS、败血症、原发性肺动脉高压、恶性肺积液(malignant pulmonary effusion)、脑水肿(例如与急性中风/闭合性头部外伤/创伤有关的)、滑液炎症、RA中的血管翳形成、骨化性肌炎、肥大性骨形成、骨关节炎(OA)、顽固性腹水、多囊卵巢病、子宫内膜异位症、第三空间流体病(3rd spacing of fluid diseases)(胰腺炎、间隔综合征、烧伤、肠病)、子宫纤维瘤(uterine fibroids)、早产、慢性炎症诸如IBD(克罗恩氏(Crohn)病和溃疡性结肠炎)、肾同种异体移植物排斥、炎性肠病、肾病综合征、不想要的或异常的组织块生长(非癌性的)、血友病性关节、肥厚性瘢痕、毛发生长的抑制、奥-韦二氏(Osler-Weber)综合征、脓性肉芽肿晶状体后纤维组织增生、硬皮病、沙眼、血管粘连、滑膜炎、皮炎、先兆子痫、腹水、心包积液(诸如与心包炎有关的)和胸腔积液。
术语“消耗性/衰竭性”病症(例如衰竭综合征、恶病质、肌肉减少症(sarcopenia))指由不希望的和/或不健康的体重减轻或体细胞质量减轻引起的病症。在老年人中以及在AIDS和癌症患者中,消耗性疾病可导致不希望的体重减轻,包括脂肪和无脂肪隔室二者。消耗性疾病可以由不当摄食和/或与不适和/或衰老过程有关的代谢变化所致。癌症患者和AIDS患者,以及接受大量手术或具有慢性感染、免疫学疾病、甲状腺功能亢进、克罗恩氏病、心理性疾病、慢性心力衰竭或其它严重创伤的患者经常遭受消耗性疾病,有时 也称为恶病质、代谢障碍、和进食障碍。恶病质还表现为高代谢和分解代谢过度。尽管恶病质和消耗性疾病经常互换使用,指消耗性疾患,但是至少有一项研究将恶病质与衰竭综合征区分开,即丧失无脂肪物质,特别是体细胞物质(Mayer,1999,J.Nutr.129(1S Suppl.):256S-259S)。肌肉减少症,另一种影响衰老个体的此类病症,通常表现为丧失肌肉物质。如上所述末期消耗性疾病可以在患有恶病质或肌肉减少症的个体中发生。
在用于本文时,“治疗”或“处理”指试图改变所治疗个体或细胞的自然进程的临床干预,可以是为了预防或在临床病理学的进程中进行。治疗的期望效果包括预防疾病的发生或复发、缓解症状、削弱疾病的任何直接或间接病理学后果、减缓疾病进展的速率、改善或减轻疾病状态、及免除或改善预后。在有些实施方案中,本发明的抗体用于延迟疾病或病症的发生/发展。
“抗血管发生剂”或“血管发生抑制剂”指或直接或间接抑制血管发生(angiogenesis)、血管生成(vasculogenesis)、或不想要的血管通透性的小分子量物质、多核苷酸、多肽、分离的蛋白质、重组蛋白、抗体、或其偶联物或融合蛋白。例如,抗血管发生剂是上文定义的血管发生剂的抗体或其它拮抗剂,例如VEGF的抗体、VEGF受体的抗体、阻断VEGF受体信号传导的小分子(例如PTK787/ZK2284、SU6668、/SU11248(sunitinib malate)、AMG706)。抗血管发生剂还包括天然血管发生抑制剂,例如血管他丁(angiostatin)、内皮他丁(endostatin)等。参见例如Klagsbrun and D’Amore,Annu.Rev.Physiol.,53:217-39(1991);Streit and Detmar,Oncogene,22:3172-3179(2003)(例如列举恶性黑素瘤中抗血管发生疗法的表3);Ferrara&Alitalo,Nature Medicine5(12):1359-1364(1999);Tonini et al.,Oncogene,22:6549-6556(2003)(例如列举抗血管发生因子的表2);Sato Int.J.Clin.Oncol.,8:200-206(2003)(例如列举临床试验中所使用的抗血管发生剂的表1)。
“个体”、“受试者”或“患者”指脊椎动物。在某些实施方案中,脊椎动物为哺乳动物。哺乳动物包括但不限于牲畜(诸如牛)、运动用动物、宠物(诸如猫、犬、和马)、灵长类动物、小鼠和大鼠。在某些实施方案中,哺乳动物为人。
“有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的治疗或预防效果的量。
本发明的物质/分子、拮抗剂或激动剂的“治疗有效量”可根据诸如个体 的疾病状态、年龄、性别和体重及该物质/分子、激动剂或拮抗剂在个体中引发期望应答的能力等因素而变化。治疗有效量还指该物质/分子、激动剂或拮抗剂的治疗有益效果胜过任何有毒或有害后果的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间上有效实现期望的预防效果的量。通常而非必然,由于预防剂量是在疾病发作之前或在疾病的早期用于受试者的,因此预防有效量会低于治疗有效量。
术语“细胞毒剂”在用于本文时指抑制或防止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。该术语意图包括:放射性同位素,例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素;化疗剂,例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamycin)、长春花生物碱类(vinca alkaloids)(长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法仑(melphalan)、丝裂霉素(mitomycin)C、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔红霉素(daunorubicin)或其它嵌入剂;酶及其片段,诸如溶核酶;抗生素;和毒素,诸如小分子毒素或者细菌、真菌、植物或动物起源的酶活毒素,包括其片段和/或变体;及下文披露的各种抗肿瘤药或抗癌药。下文记载了其它细胞毒剂。杀肿瘤药引起肿瘤细胞的破坏。
“毒素”指能够对细胞的生长或增殖产生有害效果的任何物质。
“化疗剂”指可用于治疗癌症的化学化合物。化疗剂的实例包括烷化剂类(alkylating agents),诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide) 磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates),诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan);氮丙啶类(aziridines),诸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa);乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines),包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine);番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone));δ-9-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(屈大麻酚(dronabinol),);β-拉帕醌(lapachone);拉帕醇(lapachol);秋水仙素类(colchicines);白桦脂酸(betulinic acid);喜树碱(camptothecin)(包括合成类似物托泊替康(topotecan) CPT-11(伊立替康(irinotecan),)、乙酰 喜树碱、东莨菪亭(scopoletin)和9-氨基喜树碱);苔藓抑素(bryostatin);callystatin;CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物);鬼臼毒素(podophyllotoxin);鬼臼酸(podophyllinic acid);替尼泊苷(teniposide);隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8);多拉司他汀(dolastatin);duocarmycin(包括合成类似物,KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素(eleutherobin);pancratistatin;sarcodictyin;海绵抑素(spongistatin);氮芥类(nitrogen mustards),诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝脲类(nitrosoureas),诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine);抗生素类,诸如烯二炔类抗生素(enediyne)(如加利车霉素(calicheamicin),尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1(参见例如Nicolaou et al.,Angew.Chem Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994));CDP323,一种口服α-4整联蛋白抑制剂;蒽环类抗生素(dynemicin),包括dynemicin A;埃斯波霉素(esperamicin);以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括 吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射剂()、脂质体多柔比星TLC D-99 PEG化脂质体多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素 (quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢物类,诸如甲氨蝶呤、吉西他滨(gemcitabine)替加氟(tegafur)卡培他滨(capecitabine)埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU);叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine);嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine);雄激素类,诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺类,诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如亚叶酸(folinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);恩尿嘧啶(eniluracil);安吖啶(amsacrine);bestrabucil;比生群(bisantrene);依达曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defosfamide);地美可辛(demecolcine);地吖醌(diaziquone);elfornithine;依利醋铵(elliptinium acetate);epothilone;依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟脲(hydroxyurea);香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);美登木素生物碱类(maytansinoids),诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌(mitoxantrone);莫哌达醇(mopidamol);二胺硝吖啶(nitracrine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);洛索蒽醌(losoxantrone);2-乙基酰肼(ethylhydrazide);丙卡巴肼(procarbazine);多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR);雷佐生(razoxane);根霉素(rhizoxin);西索菲兰(sizofiran);螺旋锗(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2',2''-三氯三乙胺;单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidin));乌拉坦(urethan);长春地辛(vindesine) 达卡巴嗪(dacarbazine);甘露醇氮芥(mannomustine);二溴甘 露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);塞替派(thiotepa);类紫杉醇(taxoids),例如帕利他塞(paclitaxel)清蛋白改造的纳米颗粒剂型帕利他塞(ABRAXANETM)和多西他塞(doxetaxel)苯丁酸氮芥(chlorambucil);6-硫鸟嘌呤(thioguanine);巯基嘌呤(mercaptopurine);甲氨蝶呤(methotrexate);铂类似物,诸如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)(例如)和卡铂(carboplatin);长春药类(vincas),其阻止微管蛋白聚合形成微管,包括长春碱(vinblastine)长春新碱(vincristine) 长春地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)依托泊苷(etoposide)(VP-16);异环磷酰胺(ifosfamide);米托蒽醌(mitoxantrone);亚叶酸(leucovorin);能灭瘤(novantrone);依达曲沙(edatrexate);道诺霉素(daunomycin);氨基蝶呤(aminopterin);伊本膦酸盐(ibandronate);拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);类维A酸(retinoids),诸如维A酸(retinoic acid),包括贝沙罗汀(bexarotene)二膦酸盐类(bisphosphonates),诸如氯膦酸盐(clodronate)(例如或)、依替膦酸钠(etidronate) NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐(zoledronicacid/zoledronate)阿伦膦酸盐(alendronate)帕米膦酸盐(pamidronate)替鲁膦酸盐(tiludronate)或利塞膦酸盐(risedronate)以及曲沙他滨(troxacitabine)(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物);反义寡核苷酸,特别是抑制涉及异常细胞增殖的信号途经中的基因表达的反义寡核苷酸,诸如例如PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R);疫苗,诸如疫苗和基因疗法疫苗,例如疫苗、疫苗和疫苗;拓扑异构酶1抑制剂(例如);rmRH(例如);BAY439006(sorafenib;Bayer);SU-11248(sunitinib,Pfizer);哌立福辛(perifosine),COX-2抑制剂(如塞来考昔(celecoxib)或艾托考昔(etoricoxib)),蛋白体抑制剂(例如PS341);bortezomibCCI-779;tipifarnib(R11577);orafenib,ABT510;Bcl-2抑制剂,诸如oblimersensodiumpixantrone;EGFR抑制剂(见下文定义);酪氨酸激酶抑制剂(见下文定义);丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂,诸如雷帕霉素 (rapamycin)(sirolimus,);法尼基转移酶抑制剂,诸如lonafarnib(SCH6636,SARASARTM);及任何上述各项的药学可接受盐、酸或衍生物;以及两种或更多种上述各项的组合,诸如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙联合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)联合5-FU和亚叶酸的治疗方案的缩写)。
本文中定义的化疗剂包括起调节、降低、阻断或抑制可促进癌生长的激素效果作用的“抗激素剂”或“内分泌治疗剂”类。它们自身可以是激素,包括但不限于:具有混合的激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素类,包括他莫昔芬(tamoxifen)(NOLVADEX)、4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene) 艾多昔芬(idoxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、雷洛昔芬(raloxifene)曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene),和选择性雌激素受体调节剂类(SERM),诸如SERM3;没有激动剂特性的纯的抗雌激素类,诸如氟维司群(fulvestrant)和EM800(此类药剂可阻断雌激素受体(ER)二聚化、抑制DNA结合、提高ER周转、和/或遏制ER水平);芳香酶抑制剂类,包括类固醇芳香酶抑制剂类,诸如福美坦(formestane)和依西美坦(exemestane)和非类固醇芳香酶抑制剂类,诸如阿那曲唑(anastrozole)来曲唑(letrozole)和氨鲁米特(aminoglutethimide),和其它芳香酶抑制剂类,包括伏氯唑(vorozole) 醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)法倔唑(fadrozole)和4(5)-咪唑;促黄体生成激素释放激素激动剂类,包括亮丙瑞林(leuprolide)戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(buserelin)和曲普瑞林(triptorelin);性类固醇类(sex steroids),包括妊娠素类(progestine),诸如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate),雌激素类,诸如二乙基己烯雌酚(diethylstilbestrol)和普雷马林(premarin),和雄激素类/类视黄酸类,诸如氟甲睾酮(fluoxymesterone)、所有反式视黄酸(transretionic acid)和芬维A胺(fenretinide);奥那司酮(onapristone);抗孕酮类;雌激素受体下调剂类(ERD);抗雄激素类,诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)和比卡米特(bicalutamide);及任何上述物质的药学可接受盐、酸或衍生物;以及两种或更多种上述物质的组合。
“生长抑制剂”在用于本文时指在体外或在体内抑制细胞(诸如表达EGFL7的细胞)生长的化合物或组合物。因此,生长抑制剂可以是显著降低 处于S期的细胞(诸如表达EGFL7的细胞)百分比的药剂。生长抑制剂的例子包括阻断细胞周期行进(处于S期以外的位置)的药剂,诸如诱导G1停滞和M期停滞的药剂。经典的M期阻断剂包括长春药类(vincas)(长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine))、紫杉烷类(taxanes)、和拓扑异构酶II抑制剂诸如多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、依托泊苷(etoposide)和博来霉素(bleomycin)。那些阻滞G1的药剂也溢出进入S期停滞,例如DNA烷化剂类诸如他莫昔芬(tamoxifen)、泼尼松(prednisone)、达卡巴嗪(dacarbazine)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、顺铂(cisplatin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和ara-C。更多信息可参见Mendelsohn和Israel编,《The Molecular Basis of Cancer》,第1章,题为“Cellcycle regulation,oncogenes,and antieioplastic drugs”,Murakaini等人,W.B.Saunders,Philadelphia,1995,例如第13页。紫杉烷类(紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel))是衍生自紫杉树的抗癌药。衍生自欧洲紫杉的多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer)是紫杉醇(Bristol-MyersSquibb)的半合成类似物。紫杉醇和多西他赛促进由微管蛋白二聚体装配成微管并通过防止解聚使微管稳定,导致对细胞中有丝分裂的抑制。
“多柔比星(Doxorubicin)”是蒽环类抗生素。多柔比星的完整化学名是(8S-顺式)-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-来苏-吡喃己糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5,12-萘二酮。(8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexapyranosyl)oxy]-7,8,9,10-tetra hydro-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-5,12-naphthacenedione
含“Fc区多肽”指包含Fc区的多肽,诸如抗体或免疫粘附素(见下文定义)。Fc区的C-末端赖氨酸(依照EU编号系统的残基447)可以消除,例如在纯化多肽的过程中或者通过重组改造编码多肽的核酸。因此,依照本发明包含具有Fc区的多肽的组合物可包含具有K447的多肽、消除了所有K447的多肽、或具有与没有K447残基的多肽的混合物。
贯穿本说明书和权利要求书,词语“包含”、“包括”、“含有”或其变化形式应当理解为暗示包括所述整数或整数组,但不排除任何其它整数或整数组。
生成展示HAMA应答降低或缺失的变体抗体
HAMA应答降低或消除是合适治疗剂的临床开发的一个重要方面。参见 例如Khaxzaeli et al.,J.Natl.Cancer Inst.(1988),80:937;Jaffers et al.,Transplantation(1986),41:572;Shawler et al.,J.Immunol.(1985),135:1530;Sears et al.,J.Biol.Response Mod.(1984),3:138;Miller et al.,Blood(1983),62:988;Hakimi et al.,J.Immunol.(1991),147:1352;Reichmann et al.,Nature(1988),332:323;Junghans et al.,Cancer Res.(1990),50:1495。正如本文所述,本发明提供了经人源化使得HAMA应答降低或消除的抗体。这些抗体的变体还可使用本领域已知的常规方法获得,其中有些在下文中有进一步描述。
例如,来自本文所述抗体的氨基酸序列可充当框架和/或高变序列多样化的起始(亲本)序列。起始高变序列所连接的选定框架序列在本文中称为受体人框架。尽管受体人框架可来自或衍生自人免疫球蛋白(其VL和/或VH区),优选受体人框架来自或衍生自人共有框架序列,因为这样的框架已证实在人类患者中具有最小免疫原性或者没有免疫原性。
当受体衍生自人免疫球蛋白时,可任选根据它与供体框架序列的同源性来选择人框架序列,即将供体框架序列与人框架序列集合中的各种人框架序列比对,并选择最具同源性的框架序列作为受体。
在一个实施方案中,本文中的人共有框架来自或衍生自VH亚型III和/或VLκ亚型I共有框架序列。
因此,VH受体人框架可包含一种、两种、三种或所有如下框架序列:
包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:197)的FR1,
包含WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:198)的FR2,
包含RFTISX1DX2SKNTX3YLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:205)的FR3,其中X1是A或R,X2是T或N,而X3是A或L,
包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:200)的FR4。
在一个实施方案中,VH受体人框架包含一种、两种、三种或所有如下框架序列:
包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:197)的FR1,
包含WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:198)的FR2,
包含RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC(SEQ ID NO:231)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(SEQ ID NO:206)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:207)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS(SEQ ID NO:208)或
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSR(SEQ ID NO:209)的FR3,
包含WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:200)的FR4。
VL受体人框架可包含一种、两种、三种或所有如下框架序列:
包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:201)的FR1,
包含WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:202)的FR2,
包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:203)的FR3,
包含FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)的FR4。
虽然受体可在序列上与选定的人框架序列相同,无论它是来自人免疫球蛋白或人共有框架,本发明设想了受体序列可包含相对于人免疫球蛋白序列或人共有框架序列而言预先存在的氨基酸替代。这些预先存在的替代优选是最小限度的;通常只是相对于人免疫球蛋白序列或共有框架序列而言的四个、三个、两个或一个氨基酸差异。
将非人抗体的高变区残基掺入VL和/或VH受体人框架。例如,可掺入对应于Kabat CDR残基、Chothia高变环残基、Abm残基和/或接触残基的残基。任选的是,掺入如下延伸的高变区残基:24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3),26-35(H1)、50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。
当本文中讨论高变区残基的“掺入”时,应当领会这可以各种方式实现,例如编码期望氨基酸残基的核酸可通过突变编码小鼠可变区序列的核酸使得其框架残基改变成受体人框架残基,或者通过突变编码人可变区序列的核酸使得高变区残基改变成非人残基,或者通过合成编码期望序列的核酸等等而产生。
在本文的实施例中,高变区移植变体是使用各个高变区的个别寡核苷酸通过编码人受体序列的核酸的Kunkel诱变而产生的。Kunkel et al.,Methods Enzymol.154:367-382(1987)。可利用常规技术在框架和/或高变区内引入合适的改变以纠正和重建正确的高变区-抗原相互作用。
噬菌体(噬菌粒)展示(本文在有些内容中也称为噬菌体展示)可作为方便快捷的方法用于在通过序列随机化构建的文库中生成和筛选许多不同的潜在变体抗体。不过,熟练技术人员可利用其它方法来制备和筛选改变的抗体。
噬菌体(噬菌粒)展示技术为生成和选择与配体诸如抗原结合的新蛋白质提供了有力的工具。噬菌体(噬菌粒)展示技术的使用使得能够构建大型 蛋白质变体文库,可从中快速分拣以高亲和力与靶分子结合的那些序列。通常将编码变体多肽的核酸与编码病毒外壳蛋白诸如基因III蛋白或基因VIII蛋白的核酸序列融合。已经开发出了其中编码蛋白质或多肽的核酸序列与编码一部分基因III蛋白的核酸序列融合的单价噬菌粒展示系统(Bass,S.,Proteins,8:309(1990);Lowman and Wells,Methods:A Companion to Methods in Enzymology,3:205(1991))。在单价噬菌粒展示系统中,基因融合物以低水平表达,而且野生型基因III蛋白也表达,从而保留了粒子的侵染性。许多专利中已经公开了构建肽库和筛选那些文库的方法(例如美国专利5,723,286;美国专利5,432,018;美国专利5,580,717;美国专利5,427,908;和美国专利5,498,530)。
已经以许多方式制备了抗体或抗原结合多肽文库,包括改变单个基因、插入随机DNA序列,或克隆一个家族的相关基因。美国专利5,750,373、5,733,743、5,837,242、5,969,108、6,172,197、5,580,717和5,658,727中记载了利用噬菌体(噬菌体粒)展示来展示抗体或抗原结合片段的方法。然后对文库筛选具期望特性的抗体或抗原结合蛋白的表达。
本领域已经建立了在模板核酸中替代选定氨基酸的方法,其中有些在本文有描述。例如,可用Kunkel法替代高变区残基。参见例如Kunkel et al.,Methods Enzymol.154:367-382(1987)。
寡核苷酸序列包含待改变高变区残基的一个或多个设计的密码子集合。密码子集合是用于编码期望变体氨基酸的不同核苷酸三联体序列的集合。密码子集合可用如下所示依照IUB密码指定特定核苷酸或等摩尔核苷酸混合物的符号来表示。
例如,在密码子集合DVK中,D可以是核苷酸A或G或T;V可以是A或G或C;而K可以是G或T。此密码子集合可呈现18种不同的密码子,而且可编码氨基酸Ala、Trp、Tyr、Lys、Thr、Asn、Lys、Ser、Arg、Asp、Glu、Gly和Cys。
寡核苷酸或引物集合可用标准方法合成。可通过例如固相合成来合成包含代表密码子集合所提供的核苷酸三联体所有可能组合且将编码期望氨基酸集合的序列的一套寡核苷酸。在某些位置具有选定核苷酸“简并性”的寡核苷酸的合成是本领域众所周知的。具有某些密码子集合的此类核苷酸集合可使用商品化核酸合成仪(可从例如Applied Biosystems,Foster City,CA购买)来合成,或者可通过商业途径获得(例如Life Technologies,Rockville,MD)。因此,具有特定密码子集合的合成寡核苷酸集合将通常包括具有不同序列的众多寡核苷酸,所述差异由整个序列内的密码子集合确定。依照本发明使用时,寡核苷酸具有能够与可变区核酸模板杂交的序列且还可包含用于克隆目的的限制酶位点。
在一种方法中,可通过寡核苷酸介导的诱变来产生编码变体氨基酸的核酸序列。此技术是本领域众所周知的,如Zoller et al.,Nucleic Acids Res.10:6487-6504(1987)中所述。简单的说,编码变体氨基酸的核酸序列是如下产生的,将编码期望密码子集合的寡核苷酸集合与DNA模板杂交,其中模板是包含可变区核酸模板序列的单链形式质粒。杂交后,用DNA聚合酶合成模板的完整第二条互补链,其由此将掺入寡核苷酸引物,并将含有寡核苷酸集合所提供的密码子集合。
通常使用长度为至少25个核苷酸的寡核苷酸。最佳寡核苷酸将有12至15个核苷酸与编码突变的核苷酸任一侧的模板完全互补。这确保了寡核苷酸将与单链DNA模板分子正确杂交。寡核苷酸易于使用本领域已知的技术合成, 诸如Crea et al.,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA,75:5765(1978)中所述。
DNA模板是由衍生自噬菌体M13载体(商品化M13mp18和M13mp19载体是合适的)的那些载体或如Viera et al.,Meth.Enzymol.,153:3(1987)中所述包含单链噬菌体复制起点的那些载体产生的。因此,为了产生单链模板,可将待突变的DNA插入这些载体之一。Sambrook等人(见上文)在第4.21-4.41节中记载了单链模板的产生。
为了改变天然DNA序列,在合适的杂交条件下将寡核苷酸与单链模板杂交。然后加入DNA聚合酶,通常是T7DNA聚合酶或DNA聚合酶I的Klenow片段,以所述寡核苷酸作为合成的引物合成所述模板的互补链。由此形成异源双链体分子,其中DNA的一条链编码基因1的突变形式,另一条链(最初的模板)编码天然的、未改变的基因1序列。然后将此异源双链体分子转化到合适的宿主细胞中,通常是原核生物,诸如大肠杆菌JM101。培养细胞后,将它们涂布到琼脂糖平板上,并用32-磷酸盐放射性标记的寡核苷酸引物进行筛选,以鉴定包含突变DNA的细菌菌落。
可修改上文刚刚描述的方法,以便产生其中质粒两条链均包含突变的同源双链体分子。修改如下:如上所述将单链寡核苷酸与单链模板退火。将三种脱氧核糖核苷酸:脱氧核糖腺苷酸(dATP)、脱氧核糖鸟苷酸(dGTP)和脱氧核糖胸苷酸(dTT)的混合物与称为dCTP-(aS)(可从Amersham购买)的修饰硫代脱氧核糖胞苷酸混合。将此混合物加入模板-寡核苷酸复合物中。向此混合物中添加DNA聚合酶后,产生了除突变碱基外与模板相同的一条DNA链。此外,这条新的DNA链将包含dCTP-(aS)替代dCTP,这用于保护它不受限制性内切核酸酶的消化。在用恰当的限制酶对双链异源双链体的模板链造成缺刻后,可用ExoIII核酸酶或其它适当的核酸酶消化模板链,越过包含待诱变位点的区域。然后终止反应,剩下只有部分是单链的分子。然后在存在所有四种脱氧核糖核苷三磷酸、ATP和DNA连接酶的条件下用DNA聚合酶形成完全是双链的DNA同源双链体。然后可将此同源双链体转化到合适的宿主细胞中。
正如先前所指出的,寡核苷酸集合的序列在长度上足以与模板核酸杂交,而且还可以,但不是必需的,包含限制性位点。可由衍生自噬菌体M13载体或如Viera et al.,Meth.Enzymol.,153:3(1987)中所述包含单链噬菌体复制起点的载体的那些载体生成DNA模板。因此,为了生成单链模板,必须将 待突变DNA插入这些载体之一。Sambrook等人(见上文)在第4.21-4.41节中记载了单链模板的产生。
依照另一种方法,可如下构建文库,即提供上游和下游寡核苷酸集合,每个集合含有具不同序列的众多寡核苷酸,所述不同序列由寡核苷酸序列内所提供的密码子集合确定。上游和下游寡核苷酸集合,与可变区模板核酸序列一起,可用于聚合酶链式反应,以产生PCR产物“文库”。PCR产物可称为“核酸盒”,因为利用已建立的分子生物学技术,可将它们与其它相关或不相关的核酸序列融合,例如病毒外壳蛋白和二聚化结构域。
PCR引物序列包含高变区中溶剂可达且高度多样位置的一个或多个设定密码子集合。如上所述,密码子集合是用于编码期望变体氨基酸的不同核苷酸三联体序列的集合。
通过适当的筛选/选择步骤选定的符合预期标准的抗体选出物(selectant)可使用标准重组技术进行分离和克隆。
抗体片段
本发明涵盖抗体片段。抗体片段可以通过传统手段来生成,诸如酶促消化,或者通过重组技术来生成。在某些情况中,使用抗体片段,而不是完整抗体有优势。片段的较小尺寸容许快速清除,而且可导致更易于到达实体瘤。某些抗体片段的综述参见Hudson等(2003)Nat.Med.9:129-134。
已经开发了用于生成抗体片段的多种技术。传统上,通过蛋白水解消化完整抗体来衍生这些片段(参见例如Morimoto等,Journal of Biochemical and Biophysical Methods24:107-117(1992);及Brennan等,Science229:81(1985))。然而,现在可直接由重组宿主细胞生成这些片段。Fab、Fv和scFv抗体片段都可在大肠杆菌中表达和由大肠杆菌分泌,如此容许容易地生成大量的这些片段。可从上文讨论的噬菌体抗体库中分离抗体片段。或者,可直接从大肠杆菌回收Fab'-SH片段并化学偶联以形成F(ab')2片段(Carter等,Bio/Technology10:163-167(1992))。依照另一种方法,可直接从重组宿主细胞培养物分离F(ab')2片段。包含补救受体结合表位残基、具有延长的体内半衰期的Fab和F(ab')2片段记载于美国专利No.5,869,046。用于生成抗体片段的其它技术对于熟练从业人员会是显而易见的。在某些实施方案中,抗体是单链Fv片段(scFv)。参见WO93/16185;美国专利No.5,571,894;及5,587,458。Fv和scFv是具有完整结合位点、缺少恒定区的唯一类型;如此,它们可能适 于在体内使用时降低非特异性结合。可构建scFv融合蛋白以生成效应器蛋白质在scFv的氨基或羧基末端的融合。参见Antibody Engineering,Borrebaeck编,见上文。抗体片段还可以是“线性抗体”,例如如美国专利No.5,641,870中所记载的。此类线性抗体可以是单特异性的或双特异性的。
人源化抗体
本发明涵盖人源化抗体。本领域知道用于人源化非人抗体的多种方法。例如,人源化抗体可具有一个或多个从非人来源引入的氨基酸残基。这些非人氨基酸残基常常称为“输入”残基,它们通常取自“输入”可变域。基本上可遵循Winter及其同事的方法进行人源化(Jones等(1986)Nature321:522-525;Riechmann等(1988)Nature332:323-327;Verhoeyen等(1988)Science239:1534-1536),即用高变区序列替代人抗体的对应序列。因此,此类“人源化”抗体是嵌合抗体(美国专利No.4,816,567),其中显著少于完整的人可变域用非人物种的相应序列替代。在实践中,人源化抗体通常是如下人抗体,其中有些高变区残基和可能的有些FR残基用啮齿类抗体类似位点的残基替代。
用于制备人源化抗体的人轻链和重链二者可变域的选择对于降低抗原性可能是重要的。依照所谓的“最适(best-fit)”方法,用啮齿类抗体的可变域序列对已知人可变域序列的整个文库进行筛选。然后选择与啮齿类最接近的人序列作为人源化抗体的人框架(参见例如Sims等(1993)J.Immunol.151:2296;Chothia等(1987)J.Mol.Biol.196:901)。另一种方法使用由特定轻链或重链亚组的所有人抗体的共有序列衍生的特定框架。相同框架可用于数种不同的人源化抗体(参见例如Carter等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:4285;Presta等(1993)J.Immunol.151:2623)。
一般还希望的是,抗体在人源化后保留对抗原的高亲和力和其它有利的生物学特性。为了达到此目的,依照一种方法,通过使用亲本序列和人源化序列的三维模型分析亲本序列和各种概念性人源化产物的过程来制备人源化抗体。通常可获得免疫球蛋白三维模型,这是本领域技术人员所熟悉的。还可获得图解和显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序。通过检查这些显示图像容许分析残基在候选免疫球蛋白序列发挥功能中的可能作用,即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。这样,可以从受体序列和输入序列中选出FR残基并组合,从而得到期望的抗体特征,诸如对靶抗原的亲和力升高。一般而言,高变区残基直接且最实质地 涉及对抗原结合的影响。
人抗体
本发明的人抗体可以通过如上所述联合选自人衍生噬菌体展示库的Fv克隆可变域序列与已知的人恒定域序列来构建。或者,可以通过杂交瘤方法来生成本发明的人单克隆抗体。用于生成人单克隆抗体的人骨髓瘤和小鼠-人异源骨髓瘤细胞系已有记载,例如Kozbor,J.Immunol.,133:3001(1984);Brodeur等,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications,pp.51-63(Marcel Dekker,Inc.,New York,1987);及Boerner等,J.Immunol.,147:86(1991).
例如,现在有可能生成在缺乏内源免疫球蛋白生成的情况下能够在免疫后生成人抗体完整全集的转基因动物(例如小鼠)。例如,已经记载了嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(JH)基因的纯合删除导致内源抗体生成的完全抑制。在此类种系突变小鼠中转移大量人种系免疫球蛋白基因会导致在抗原攻击后生成人抗体。参见例如Jakobovits等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:2551(1993);Jakobovits等,Nature362:255(1993);Bruggermann等,Year in Immunol.7:33(1993)。
基因改组也可用于自非人(例如啮齿类)抗体衍生人抗体,其中人抗体具有与起始非人抗体相似的亲和力和特异性。依照此方法,它也称为“表位印记”(epitope imprinting),如本文所述通过噬菌体展示技术得到的非人抗体片段的重链或轻链可变域用人V结构域基因全集替换,产生非人链/人链scFv或Fab嵌合物群。用抗原进行的选择导致如下非人链/人链嵌合scFv或Fab的分离,其中人链在一级噬菌体展示克隆中消除相应的非人链后恢复了抗原结合位点,即表位决定(印记,imprint)人链配偶的选择。在重复该过程以替换剩余非人链时,得到人抗体(参见PCT WO93/06213,公布于1993年4月1日)。与传统的通过HVR嫁接进行的非人抗体的人源化不同,此技术提供完全人的抗体,它们不含非人起源的FR或HVR残基。
双特异性抗体
双特异性抗体指对至少两种不同抗原具有结合特异性的单克隆抗体。在某些实施方案中,双特异性抗体是人抗体或人源化抗体。在某些实施方案中,结合特异性之一针对EGFL7,结合特异性之另一针对任何其它抗原。在某些实施方案中,另一抗原是血管内皮生长因子(VEGF),例如抗体bevacizumab 和ranibizumab结合的表位。在某些实施方案中,双特异性抗体具有包含本发明抗体之HVR序列的第一臂和包含bevacizumab或ranibizumab之HVR序列的第二臂。在某些实施方案中,双特异性抗体包含bevacizumab或ranibizumab的VH和VL序列。在某些实施方案中,双特异性抗体可结合EGFL7的两种不同表位。双特异性抗体还可用于将细胞毒剂定位于表达EGFL7的细胞。这些抗体拥有EGFL7结合臂和结合细胞毒剂(诸如例如肥皂草毒蛋白、抗干扰素-α、长春花生物碱类、蓖麻毒蛋白A链、甲氨蝶呤或放射性同位素半抗原)的臂。可将双特异性抗体制备成全长抗体或抗体片段(例如F(ab')2双特异性抗体)。
用于构建双特异性抗体的方法是本领域已知的。在传统上,双特异性抗体的重组生产基于两对免疫球蛋白重链-轻链的共表达,其中两种重链具有不同的特异性(Millstein和Cuello,Nature305:537(1983))。由于免疫球蛋白重链和轻链的随机分配,这些杂交瘤(四源杂交瘤(quadroma))生成10种不同抗体分子的潜在混合物,其中只有一种具有正确的双特异性结构。通常通过亲和层析步骤进行的正确分子的纯化相当麻烦且产物产量低。类似的规程披露于WO93/08829,公布于1993年5月13日及Traunecker等,EMBO J.10:3655(1991)。
依照一种不同的方法,将具有期望结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变域与免疫球蛋白恒定域序列融合。例如,与包含至少部分铰链、CH2和CH3区的免疫球蛋白重链恒定域进行融合。在某些实施方案中,在至少一种融合物中存在包含轻链结合所必需的位点的第一重链恒定区(CH1)。将编码免疫球蛋白重链融合物和,在需要时,免疫球蛋白轻链的DNA插入分开的表达载体,并共转染入合适的宿主生物体。在用于构建的三种多肽链比例不等时提供最佳产量的实施方案中,这为调整三种多肽片段的相互比例提供了极大的灵活性。然而,在至少两种多肽链以相同比例表达导致高产量时或在该比例没有特别意义时,有可能将两种或所有三种多肽链的编码序列插入一个表达载体。
在该方法的一个实施方案中,双特异性抗体由一个臂上具有第一结合特异性的杂合免疫球蛋白重链,和另一个臂上的杂合免疫球蛋白重链-轻链对(提供第二结合特异性)构成。由于免疫球蛋白轻链仅在半个双特异性分子中的存在提供了便利的分离途径,因此发现这种不对称结构便于将期望的双 特异性化合物与不想要的免疫球蛋白链组合分开。该方法披露于WO94/04690。关于生成双特异性抗体的进一步详情参见例如Suresh等,Methods in Enzymology121:210(1986)。
依照另一种方法,可改造一对抗体分子间的界面,以将从重组细胞培养物回收的异二聚体的百分比最大化。界面包含至少部分抗体恒定域CH3结构域。在该方法中,将第一抗体分子界面的一个或多个小氨基酸侧链用较大侧链(例如酪氨酸或色氨酸)替换。通过将大氨基酸侧链用较小氨基酸侧链(例如丙氨酸或苏氨酸)替换,在第二抗体分子的界面上产生与大侧链相同或相似大小的补偿性“空腔”。这提供了较之其它不想要的终产物诸如同二聚体提高异二聚体产量的机制。
双特异性抗体包括交联或“异源偶联”抗体。例如,异源偶联物中的一种抗体可以与亲合素偶联,另一种抗体与生物素偶联。例如,此类抗体已经建议用于将免疫系统细胞靶向不想要的细胞(美国专利No.4,676,980),及用于治疗HIV感染(WO91/00360,WO92/00373和EP03089)。可使用任何便利的交联方法来制备异源偶联抗体。合适的交联剂是本领域众所周知的,连同许多交联技术一起披露于美国专利No.4,676,980。
文献中还记载了由抗体片段生成双特异性抗体的技术。例如,可使用化学连接来制备双特异性抗体。Brennan等,Science229:81(1985)记载了通过蛋白水解切割完整抗体以生成F(ab')2片段的规程。将这些片段在存在二硫醇络合剂亚砷酸钠的情况下(用以稳定邻近的二硫醇和防止分子间二硫键的形成)还原。然后将产生的Fab’片段转变为硫代硝基苯甲酸酯(TNB)衍生物。然后将Fab'-TNB衍生物之一通过巯基乙胺的还原重新恢复成Fab'-硫醇,并与等摩尔量的另一种Fab'-TNB衍生物混合,以形成双特异性抗体。产生的双特异性抗体可用作酶的选择性固定化试剂。
最新的进展便于从大肠杆菌直接回收Fab'-SH片段,这些片段可化学偶联以形成双特异性抗体。Shalaby等,J.Exp.Med.175:217-225(1992)记载了完全人源化的双特异性抗体F(ab')2分子的生成。由大肠杆菌分开分泌每种Fab'片段,并在体外进行定向化学偶联以形成双特异性抗体。如此形成的双特异性抗体能够结合过表达HER2受体的细胞和正常人T细胞,以及触发人细胞毒性淋巴细胞针对人乳房肿瘤靶物的溶解活性。
还记载了直接从重组细胞培养物生成和分离双特异性抗体片段的多种 技术。例如,已使用亮氨酸拉链生成双特异性抗体。Kostelny等,J.Immunol.148(5):1547-1553(1992)。将来自Fos和Jun蛋白的亮氨酸拉链肽通过基因融合与两种不同抗体的Fab'部分连接。抗体同二聚体在铰链区还原以形成单体,然后重新氧化以形成抗体异二聚体。这种方法也可用于生成抗体同二聚体。Hollinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448(1993)记载的“双抗体”技术提供了构建双特异性抗体片段的替代机制。该片段包含通过接头相连的重链可变域(VH)和轻链可变域(VL),所述接头太短使得同一条链上的两个结构域之间不能配对。因此,迫使一个片段上的VH和VL结构域与另一个片段上的互补VL和VH结构域配对,由此形成两个抗原结合位点。还报道了通过使用单链Fv(sFv)二聚体构建双特异性抗体片段的另一种策略。参见Gruber等,J.Immunol.152:5368(1994)。
涵盖具有超过两个效价的抗体。例如,可制备三特异性抗体。Tutt等,J.Immunol.147:60(1991)。
多价抗体
多价抗体可以比二价抗体更快的受到表达该抗体所结合抗原的细胞的内在化(和/或异化)。本发明的抗体可以是可容易地通过编码抗体多肽链的核酸的重组表达而生成的、具有三个或更多抗原结合位点(例如四价抗体)的多价抗体(IgM类别以外的)。多价抗体可包含二聚化结构域和三个或更多抗原结合位点。在某些实施方案中,二聚化结构域包含(或由其组成)Fc区或铰链区。在这种情况中,抗体会包含Fc区及Fc区氨基末端的三个或更多抗原结合位点。在某些实施方案中,多价抗体包含(或由其组成)三个至大约八个抗原结合位点。在一个这样的实施方案中,多价抗体包含(或由其组成)四个抗原结合位点。多价抗体包含至少一条多肽链(例如两条多肽链),其中所述多肽链包含两个或更多可变域。例如,所述多肽链可包含VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc,其中VD1是第一可变域,VD2是第二可变域,Fc是Fc区的一条多肽链,X1和X2代表氨基酸或多肽,而n是0或1。例如,多肽链可包含:VH-CH1-柔性接头-VH-CH1-Fc区链;或VH-CH1-VH-CH1-Fc区链。本文中的多价抗体可进一步包含至少两条(例如四条)轻链可变域多肽。本文中的多价抗体可包含例如约两条至约八条轻链可变域多肽。本文所涵盖的轻链可变域多肽包含轻链可变域,且任选进一步包含CL结构域。
单域抗体
在有些实施方案中,本发明的抗体是单域抗体(single-domain antibody)。单域抗体是包含抗体的整个或部分重链可变域或者整个或部分轻链可变域的单一多肽链。在某些实施方案中,单域抗体是人单域抗体(Domantis,Inc.,Waltham,MA;参见例如美国专利No.6,248,516B1)。在一个实施方案中,单域抗体由抗体的整个或部分重链可变域组成。
抗体变体
在有些实施方案中,涵盖本文所述抗体的氨基酸序列修饰。例如,可能希望改进抗体的结合亲和力和/或其它生物学特性。抗体的氨基酸序列变体可以是通过将适宜的变化引入编码抗体的核苷酸序列或通过肽合成制备的。此类修饰包括例如抗体氨基酸序列内的残基删除和/或插入和/或替代。可进行任何删除、插入和替代组合以获得最终的构建物,倘若最终的构建物具有期望的特征。可在制备序列时将氨基酸改变引入受试抗体的氨基酸序列。
可用于鉴定抗体中作为优选诱变位置的某些残基或区域的方法有“丙氨酸扫描诱变”,如Cunningham和Wells(1989)Science244:1081-1085中所述。这里,鉴定一个残基或一组靶残基(例如带电荷的残基,诸如arg、asp、his、lys、和glu)并用中性或带负电荷的氨基酸(例如丙氨酸或多丙氨酸)替换,以影响氨基酸与抗原的相互作用。然后通过在或对替代位点引入更多或其它变体,推敲对替代展示功能敏感性的氨基酸位置。由此,尽管用于引入氨基酸序列变异的位点是预先决定的,然而突变本身的本质不必预先决定。例如,为了分析指定位点处突变的后果,在靶密码子或区域进行丙氨酸扫描或随机诱变,并对所表达的免疫球蛋白筛选期望的活性。
氨基酸序列插入包括氨基和/或羧基末端的融合,长度范围由一个残基至包含一百或更多残基的多肽,以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的例子包括具有N端甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其它插入变体包括将抗体的N或C端与酶(例如用于ADEPT)或延长抗体血清半衰期的多肽融合。
在某些实施方案中,本发明的抗体发生了改变以提高或降低抗体糖基化的程度。多肽的糖基化典型的或是N-连接的或是O-连接的。N-连接指碳水化合物模块附着于天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸外的任何氨基酸)是将碳水化合物模块酶促附着于天冬酰胺侧链的识别序列。如此,多肽中这两种三肽序列任一的存 在产生了潜在的糖基化位点。O-连接的糖基化指将糖类N-乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖之一附着于羟基氨基酸,最常见的是丝氨酸或苏氨酸,但也可使用5-羟脯氨酸或5-羟赖氨酸。
向抗体中添加或删除糖基化位点可通过改变氨基酸序列从而创建或消除一个或多个上述三肽序列而便利地完成(用于N-连接的糖基化位点)。所述改变还可通过向原始抗体的序列中添加、删除、或替代一个或多个丝氨酸或苏氨酸残基来进行(用于O-连接的糖基化位点)。
若抗体包含Fc区,则可改变附着其上的碳水化合物。由哺乳动物细胞生成的天然抗体典型地包含分支的、双触角的寡糖,其一般通过N-连接附着于Fc区CH2结构域的Asn297(参见例如Wright等(1997)TIBTECH15:26-32)。寡糖可包括各种碳水化合物,例如甘露糖、N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖、和唾液酸,以及附着至双触角寡糖结构“主干”中GlcNAc的岩藻糖。在一些实施方案中,可以对本发明抗体中的寡糖进行修饰以创建具有某些改善特性的抗体变体。
例如,提供了有缺乏岩藻糖的碳水化合物结构(直接地或间接地)附着于Fc区的抗体变体。此类变体具有改善的ADCC功能(参见例如美国专利申请号US2003/0157108(Presta,L.);US2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd))。涉及“脱岩藻糖型”或“岩藻糖缺乏型”抗体变体的出版物的例子包括:US2003/0157108;WO2000/61739;WO2001/29246;US2003/0115614;US2002/0164328;US2004/0093621;US2004/0132140;US2004/0110704;US2004/0110282;US2004/0109865;WO2003/085119;WO2003/084570;WO2005/035586;WO2005/035778;WO2005/053742;WO2002/031140;Okazaki等,J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004);Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够生成脱岩藻糖化抗体的细胞系的例子包括蛋白质岩藻糖化缺陷的Lec13CHO细胞(Ripka等,Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986);美国专利申请号US2003/0157108A1,Presta,L;及WO2004/056312A1,Adams等,尤其是实施例11)和敲除细胞系,诸如α-1,6-岩藻糖转移酶基因FUT8敲除的CHO细胞(参见例如Yamane-Ohnuki等,Biotech.Bioeng.87:614(2004);Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006);及WO2003/085107)。
进一步提供了具有等分寡糖的抗体变体,例如其中附着于抗体Fc区的双 触角寡糖被GlcNAc等分。此类抗体变体可具有降低的岩藻糖化和/或改善的ADCC功能。此类抗体变体的例子记载于例如WO2003/011878(Jean-Mairet等);美国专利No.6,602,684(Umana等);及US2005/0123546(Umana等)。还提供了在附着于Fc区的寡糖中有至少一个半乳糖残基的抗体变体。此类抗体变体可具有改善的CDC功能。此类抗体变体记载于例如WO1997/30087(Patel等);WO1998/58964(Raju,S.);及WO1999/22764(Raju,S.)。
在某些实施方案中,抗体变体包含具有一处或多处进一步改善ADCC的氨基酸替代的Fc区,例如Fc区第298、333、和/或334位(EU残基编号方式)处的替代。此类替代可以与任何上文所述变异组合存在。
在某些实施方案中,本发明涵盖了如下抗体变体,其具有一些但非所有效应器功能,这使之成为其中抗体体内半衰期是重要的但某些效应器功能(诸如补体和ADCC)不是必需的或有害的许多应用的期望候选物。在某些实施方案中,测量抗体的Fc活性以确保只保留了期望的特性。可进行体外和/或体内细胞毒性测定法来证实CDC和/或ADCC活性的降低/消除。例如,可以进行Fc受体(FcR)结合测定法来确认抗体缺乏FcγR结合(从此有可能缺乏ADCC活性),但保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞,NK细胞,只表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)第464页表3总结了造血细胞上的FcR表达。美国专利No.5,500,362中记载了评估感兴趣分子的ADCC活性的体外测定法的非限制性实例(还可参见Hellstrom,I.,et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.USA83:7059-7063(1986);Hellstrom,I et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.USA82:1499-1502(1985);5,821,337;Bruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者,可采用非放射性测定方法(参见例如ACTITM非放射性细胞毒性测定法,其用于流式细胞术(CellTechnology,Inc.MountainView,CA);和CytoTox非放射性细胞毒性测定法(Promega,Madison,WI))。可用于此类测定法的效应细胞包括外周血单个核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者/另外,可以在体内评估感兴趣分子的ADCC活性,例如在动物模型中,诸如Clynes et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.(USA)95:652-656(1998)中所披露的。还可以进行C1q结合测定法来证实抗体不能结合C1q及从此缺乏CDC活性。为了评估补体激活,可进行CDC测定法(参见例如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods202:163(1996);Cragg,M.S.et al., Blood101:1045-1052(2003);及Cragg,M.S.和M.J.Glennie,Blood103:2738-2743(2004))。还可以使用本领域知道的方法进行FcRn结合和体内清除/半衰期测定(参见例如Petkova,S.B.et al.,Int’l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
提供了另一类具有一处或多处氨基酸替代的抗体变体。进行替代诱变的感兴趣位点包括高变区,但是也涵盖FR改变。“氨基酸替代表”中“优选替代”栏显示了保守替代。表1中提供了称为“例示替代”的更实质变化,或如下文参照氨基酸分类进一步描述的。可以将氨基酸替代掺入感兴趣抗体,并筛选产物,例如筛选期望的活性,诸如改善的抗原结合、降低的免疫原性、改善的ADCC或CDC、等等。
氨基酸替代表
原始残基 | 例示替代 | 优选替代 |
Ala(A) | Val;Leu;Ile | Val |
Arg(R) | Lys;Gln;Asn | Lys |
Asn(N) | Gln;His;Asp,Lys;Arg | Gln |
Asp(D) | Glu;Asn | Glu |
Cys(C) | Ser;Ala | Ser |
Gln(Q) | Asn;Glu | Asn |
Glu(E) | Asp;Gln | Asp |
Gly(G) | Ala | Ala |
His(H) | Asn;Gln;Lys;Arg | Arg |
Ile(I) | Leu;Val;Met;Ala;Phe;正亮氨酸 | Leu |
Leu(L) | 正亮氨酸;Ile;Val;Met;Ala;Phe | Ile |
Lys(K) | Arg;Gln;Asn | Arg |
Met(M) | Leu;Phe;Ile | Leu |
Phe(F) | Trp;Leu;Val;Ile;Ala;Tyr | Tyr |
Pro(P) | Ala | Ala |
Ser(S) | Thr | Thr |
Thr(T) | Val;Ser | Ser |
原始残基 | 例示替代 | 优选替代 |
Trp(W) | Tyr;Phe | Tyr |
Tyr(Y) | Trp;Phe;Thr;Ser | Phe |
Val(V) | Ile;Leu;Met;Phe;Ala;正亮氨酸 | Leu |
对抗体生物学特性的修饰可通过选择对影响以下方面的替代来实现:(a)替代区域中多肽主链的结构,例如(折叠)片或螺旋构象,(b)靶位点处分子的电荷或疏水性,或(c)侧链的体积。根据其侧链特性的相似性,可将氨基酸如下分组(A.L.Lehninger,于Biochemistry,第2版,pp.73-75,Worth Publishers,New York(1975)):
(1)非极性的:Ala(A)、Val(V)、Leu(L)、Ile(I)、Pro(P)、Phe(F)、Trp(W)、Met(M)
(2)不带电荷的、极性的:Gly(G)、Ser(S)、Thr(T)、Cys(C)、Tyr(Y)、Asn(N)、Gln(Q)
(3)酸性的:Asp(D)、Glu(E)
(4)碱性的:Lys(K)、Arg(R)、His(H)
或者,根据共同的侧链特性,天然存在残基可如下分组:
(1)疏水性的:正亮氨酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性、亲水性的:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性的:Asp、Glu;
(4)碱性的:His、Lys、Arg;
(5)影响链取向的残基:Gly、Pro;
(6)芳香族的:Trp、Tyr、Phe。
非保守替代需要用这些类别之一的成员替换另一个类别的。此类替代残基还可以导入保守替代位点,或导入剩余(非保守)位点。
一类替代变体涉及替代亲本抗体(例如人源化或人抗体)的一个或多个高变区残基。通常,选择用于进一步开发的所得变体相对于产生它们的亲本抗体会具有改变的(例如改进的)生物学特性。例示性的替代变体是亲和力成熟的抗体,其可使用基于噬菌体展示的亲和力成熟技术而便利地生成。简而言之,将数个高变区位点(例如6-7个位点)突变,在各个位点产生所有可能的氨基酸替代。如此生成的抗体展示在丝状噬菌体颗粒上,作为与各个颗粒内包装的噬菌体外壳蛋白(例如M13基因III产物)至少一部分的融合 物。然后对噬菌体展示的变体筛选其生物学活性(例如结合亲和力)。为了鉴定用于修饰的候选高变区位点,可进行扫描诱变(例如丙氨酸扫描)以鉴定对抗原结合具有重要贡献的高变区残基。或者/另外,分析抗原-抗体复合物的晶体结构以鉴定抗体和抗原之间的接触点可能是有益的。此类接触残基及邻近残基是依照本领域已知的技术(包括本文详述的技术)进行替代的候选位点。一旦产生这样的变体,使用本领域已知的技术(包括本文所述的技术)对该组变体进行筛选,可选择在一种或多种相关测定法中具有优良特性的变体用于进一步的开发。
编码抗体氨基酸序列变体的核酸分子可通过本领域知道的多种方法来制备。这些方法包括但不限于从天然来源分离(在天然存在氨基酸序列变体的情况中),或者通过对较早制备的变体或非变体型式的抗体进行寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和盒式诱变来制备。
可能希望在本发明抗体的Fc区中引入一处或多处氨基酸修饰,由此生成Fc区变体。Fc区变体可包括在一个或多个氨基酸位置(包括铰链半胱氨酸的位置)包含氨基酸修饰(例如替代)的人Fc区序列(例如人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4Fc区)。
依照此描述和本领域的教导,涵盖在有些实施方案中,本发明的抗体与野生型对应抗体相比可包含一处或多处改变(在例如Fc区中)。与它们的野生型对应物相比,这些抗体仍会基本上保留治疗功效所需要的相同特性。例如,认为可以在Fc区中进行会导致C1q结合和/或补体依赖性细胞毒性(CDC)改变(即或是增强或是削弱)的某些改变,例如WO99/51642中所述。还可参见关注Fc区变体其它例子的Duncan和Winter,Nature322:738-40(1988);美国专利No.5,648,260;美国专利No.5,624,821;及WO94/29351。WO00/42072(Presta)和WO2004/056312(Lowman)记载了对FcR的结合提高或降低的抗体变体。还可参见Shields等J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。半衰期延长且对新生儿Fc受体(FcRn)(它负责将母体IgG转移给胎儿)(Guyer等,J.Immunol.117:587(1976)及Kim等,J.Immunol.24:249(1994))的结合改良的抗体记载于US2005/0014934A1(Hinton等)。这些抗体包含具有一处或多处改进Fc区与FcRn结合的替代的Fc区。具有改变的Fc区氨基酸序列且C1q结合能力升高或降低的多肽变体记载于美国专利No.6,194,551B1,WO99/51642。还可参见Idusogie等J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
另一方面,本发明提供了在构成Fc区的Fc多肽的界面中包含修饰的抗体,其中所述修饰便于和/或促进异二聚化。这些修饰包括在第一Fc多肽中导入隆起(protuberance)和在第二Fc多肽中导入空腔(cavity),其中所述隆起可位于所述空腔中,从而促进第一与第二Fc多肽的复合。生成具有这些修饰的抗体的方法是本领域已知的,例如记载于美国专利No.5,731,168。
又一方面,可能期望创建半胱氨酸改造抗体,例如“thioMAb”,其中用半胱氨酸残基替代抗体的一个或多个残基。在具体的实施方案中,被替代的残基位于抗体的可及位点。通过用半胱氨酸替代那些残基,由此将反应性硫醇基团定位于抗体的可及位点,并可用于将抗体与其它模块(诸如药物模块或接头-药物模块)偶联,如本文中进一步描述的。在某些实施方案中,可以用半胱氨酸替代一个或多个以下残基:轻链的V205(Kabat编号方式);重链的A118(EU编号方式);和重链Fc区的S400(EU编号方式)。
抗体衍生物
可进一步修饰本发明的抗体以包含本领域知道的且易于获得的额外非蛋白质性质模块。优选的是,适于抗体衍生化的模块是水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊环、聚-1,3,6-三口恶烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或随机共聚物)、右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇、及其混合物。由于其在水中的稳定性,聚乙二醇丙醛在生产中可能具有优势。聚合物可以是任何分子量,而且可以是分支的或不分支的。附着于抗体的聚合物数目可以变化,而且如果附着了超过一个聚合物,那么它们可以是相同或不同的分子。一般而言,可根据下列考虑来确定用于衍生化的聚合物的数目和/或类型,包括但不限于待改进抗体的具体特性或功能、抗体衍生物是否将用于指定条件下的治疗等。
在另一个实施方案中,提供了抗体与可通过暴露于辐射而选择性加热的非蛋白质性质模块的偶联物。在一个实施方案中,该非蛋白质性质模块是碳纳米管(Kam等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA102:11600-11605(2005))。辐射可以是任何波长的,包括但不限于对普通细胞无害但将非蛋白质性质模块加热至接近抗体-非蛋白质性质模块的细胞被杀死的温度的波长。
活性测定法
可通过本领域知道的多种测定法对本发明的抗体鉴定它们的物理/化学特性和生物学功能。
一方面,提供了用于鉴定具有生物学活性的抗EGFL7抗体的测定法。生物学活性可以包括例如对EGFL7相关效应的一个或多个方面(EGFL7结合、EGFL7介导的低氧压力下对内皮细胞的保护、和EGFL7介导内皮细胞粘附的能力)的调控。
在本发明的某些实施方案中,对本文在生成的免疫球蛋白分析它们的生物学活性。在有些实施方案中,对本发明的免疫球蛋白测试它们的抗原结合活性。本领域知道的且可用于本文的抗原结合测定法包括但不限于使用诸如Western印迹、放射免疫测定法、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“三明治”免疫测定法、免疫沉淀测定法、荧光免疫测定法和蛋白A免疫测定法等技术的任何直接或竞争性结合测定法。下文在实施例部分中提供了例示性的抗原结合测定法。
可通过一系列测定法进一步鉴定纯化的抗体,包括但不限于N端测序、氨基酸分析、非变性大小排阻高压液相层析(HPLC)、质谱、离子交换层析和木瓜蛋白酶消化。
在一些实施方案中,本发明设想了具有一些但非所有效应物功能的改良抗体,这使得它在抗体体内半衰期是重要的但某些效应物功能(诸如补体和ADCC)是不必要的或有害的许多应用中成为期望的候选物。在某些实施方案中,测量所生成免疫球蛋白的Fc活性以确保只保留了期望的特性。可进行体外和/或体内细胞毒性测定法以确认CDC和/或ADCC活性的降低/消减。例如,可进行Fc受体(FcR)结合测定法以确认抗体缺乏FcγR结合(因此有可能缺乏ADCC活性)但保留FcRn结合能力。介导ADCC的主要细胞,NK细胞,只表达FcγRIII,而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)第464页表3总结了造血细胞上的FcR表达。美国专利5,500,362或5,821,337中记载了用于评估目的分子的ADCC活性的体外测定法的实例。可用于此类测定法的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和天然杀伤(NK)细胞。或者/另外,可在体内评估目的分子的ADCC活性,如在动物模型中,诸如Clynes et al.,PNAS(USA)95:652-656(1998)中所公开的。还可进行C1q结合测定法以确认抗体不能结合C1q且因此缺乏 CDC活性。为了评估补体激活,可进行CDC测定法,例如如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods202:163(1996)中所述。还可使用本领域知道的方法进行FcRn结合和体内清除/半衰期测定。
在有些实施方案中,本发明提供了具有提高的效应器功能和/或延长的半衰期的改良抗体。
载体、宿主细胞和重组方法
为了重组生产本发明的抗体,分离编码它的核酸,并将其插入可复制载体,用于进一步克隆(DNA扩增)或表达。可使用常规流程容易的分离编码抗体的DNA并测序(如使用能够与编码抗体重链和轻链的基因特异结合的寡核苷酸探针)。可利用许多载体。载体的选择部分取决于将要使用的宿主细胞。通常,优选的宿主细胞是原核或真核(通常是哺乳动物)起源的。应当领会,任何同种型的恒定区都可用于此目的,包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE恒定区,而且此类恒定区可以得自任何人或动物物种。
a.使用原核宿主细胞生成抗体:
i.载体构建
可使用标准重组技术来获得编码本发明抗体多肽构件的多核苷酸序列。可从抗体生成细胞诸如杂交瘤细胞分离期望的多核苷酸序列并测序。或者,可使用核苷酸合成仪或PCR技术合成多核苷酸。一旦得到,将编码多肽的序列插入能够在原核宿主中复制并表达异源多核苷酸的重组载体。为了本发明,可使用本领域可获得的且知道的许多载体。适宜载体的选择将主要取决于将要插入载体的核酸的大小和将要用载体转化的具体宿主细胞。根据其功能(扩增或表达异源多核苷酸,或二者兼之)及其与它在其中驻留的具体宿主细胞的相容性,每种载体含有多种构件。载体构件通常包括但不限于复制起点、选择标志基因、启动子、核糖体结合位点(RBS)、信号序列、异源核酸插入片段、和转录终止序列。
一般而言,与宿主细胞一起使用的质粒载体包含衍生自与这些宿主相容物种的复制子和控制序列。载体通常携带复制位点,以及能够在转化细胞中提供表型选择的标志序列。例如,通常用衍生自大肠杆菌物种的质粒pBR322转化大肠杆菌。pBR322包含编码氨苄青霉素(Amp)和四环素(Tet)抗性的基因,由此提供轻松鉴定转化细胞的手段。pBR322、其衍生物、或其它微生物质粒或噬菌体还可包含或经修饰而包含可被微生物生物体用于表达内源 蛋白质的启动子。Carter等人,美国专利5,648,237中详细记载了用于表达特定抗体的pBR322衍生物的实例。
另外,可将包含与宿主微生物相容的复制子和控制序列的噬菌体载体用作这些宿主的转化载体。例如,可使用噬菌体诸如λGEMTM-11来构建可用于转化易感宿主细胞诸如大肠杆菌LE392的重组载体。
本发明的表达载体可包含两种或多种启动子-顺反子对,它们编码每一种多肽构件。启动子是位于顺反子上游(5')的非翻译调控序列,它调控顺反子的表达。原核启动子通常分成两类,诱导型和组成性。诱导型启动子指响应培养条件的变化(如营养物的存在与否或温度变化)而启动受其控制的顺反子的升高水平转录的启动子。
众所周知受到多种潜在宿主细胞识别的大量启动子。通过限制酶消化切下源DNA中的启动子并将分离的启动子序列插入本发明的载体,由此可将选择的启动子与编码轻链或重链的顺反子DNA可操作连接。天然启动子序列和许多异源启动子都可用于指导靶基因的扩增和/或表达。在有些实施方案中,使用异源启动子,因为与天然靶多肽启动子相比,它们通常容许所表达靶基因的更高转录和更高产量。
适用于原核宿主的启动子包括PhoA启动子、β-半乳糖苷酶和乳糖启动子系统、色氨酸(trp)启动子系统、和杂合启动子诸如tac或trc启动子。然而,在细菌中有功能的其它启动子(诸如其它已知的细菌或噬菌体启动子)也是合适的。它们的核苷酸序列已经发表,由此熟练工作人员能够使用提供任何所需限制位点的接头或衔接头将它们与编码靶轻链和重链的顺反子可操作连接(Siebenlist et al.,Cell20:269(1980))。
在本发明的一个方面,重组载体内的每个顺反子都包含指导所表达多肽穿膜转运的分泌信号序列构件。一般而言,信号序列可以是载体的构件,或者它可以是插入载体的靶多肽DNA的一部分。为了本发明而选择的信号序列应当是受到宿主细胞识别并加工(即被信号肽酶切除)的信号序列。对于不识别并加工异源多肽的天然信号序列的原核宿主细胞,将信号序列用选自例如下组的原核信号序列替代:碱性磷酸酶、青霉素酶、Ipp、或热稳定的肠毒素II(STII)前导序列、LamB、PhoE、PelB、OmpA和MBP。在本发明的一个实施方案中,表达系统的两个顺反子中都使用的信号序列是STII信号序列或其变体。
在另一方面,依照本发明的免疫球蛋白的生成可在宿主细胞的细胞质中发生,因此不需要在每个顺反子内存在分泌信号序列。在那点上,免疫球蛋白轻链和重链在细胞质内表达、折叠和装配而形成功能性免疫球蛋白。某些宿主菌株(如大肠杆菌trxB-菌株)提供有利于二硫键形成的细胞质条件,从而容许所表达蛋白质亚基的正确折叠和装配。Proba and Pluckthun,Gene159:203(1995))。
适于表达本发明抗体的原核宿主细胞包括古细菌(Archaebacteria)和真细菌(Eubacteria),诸如革兰氏阴性或革兰氏阳性生物体。有用细菌的实例包括埃希氏菌属(Escherichia)(如大肠埃希氏菌E.coli)、芽孢杆菌属(Bacillus)(如枯草芽孢杆菌B.subtilis)、肠杆菌属(Enterobacteria)、假单胞菌属(Pseudomonas)(如铜绿假单胞菌P.aeruginosa)物种、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescans)、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、变形菌属(Proteus)、志贺氏菌属(Shigella)、根瘤菌属(Rhizobium)、透明颤菌属(Vitreoscilla)、或副球菌属(Paracoccus)。在一个实施方案中,使用革兰氏阴性细胞。在一个实施方案中,使用大肠杆菌细胞作为本发明的宿主。大肠杆菌菌株的实例包括菌株W3110(Bachmann,Cellular and Molecular Biology,第2卷,Washington,D.C.,美国微生物学学会,1987,第1190-1219页;ATCC保藏号27,325)及其衍生物,包括具有基因型W3110ΔfhuA(ΔtonA)ptr3lac Iq lacL8ΔompTΔ(nmpc-fepE)degP41kanR的菌株33D3(美国专利号5,639,635)。其它菌株及其衍生物,诸如大肠杆菌294(31,446)、大肠杆菌B、大肠杆菌λ1776(31,537)和大肠杆菌RV308(31,608)也是合适的。这些实例只是例示而非限制。本领域知道用于构建具有指定基因型的任何上述细菌衍生物的方法,参见例如Bass et al.,Proteins8:309-314(1990)。通常必需考虑复制子在细菌细胞中的可复制性来选择适宜的细菌。例如,在使用众所周知的质粒诸如pBR322、pBR325、pACYC177或pKN410来提供复制子时,大肠杆菌、沙雷氏菌属、或沙门氏菌属物种可能适于用作宿主。通常,宿主细胞应当分泌最小量的蛋白水解酶,而且可能希望在细胞培养中掺入额外的蛋白酶抑制剂。
ii.抗体生成
用上述表达载体转化宿主细胞,并在为了诱导启动子、选择转化子或扩增编码期望序列的基因而适当改动的常规营养培养基中进行培养。
转化即将DNA导入原核宿主,使得DNA能够进行复制,或是作为染色体外元件或是通过染色体成分。根据所用宿主细胞,使用适于这些细胞的标准技术进行转化。采用氯化钙的钙处理通常用于具有坚固细胞壁屏障的细菌细胞。另一种转化方法采用聚乙二醇/DMSO。使用的还有一种技术是电穿孔。
在本领域知道的且适于培养选定宿主细胞的培养基中培养用于生成本发明多肽的原核细胞。合适培养基的实例包括添加了必需营养补充物的LB培养基(Luria broth)。在有些实施方案中,培养基还含有根据表达载体的构建而选择的选择剂,以选择性容许包含表达载体的原核细胞生长。例如,向用于培养表达氨苄青霉素抗性基因的细胞的培养基中添加氨苄青霉素。
除了碳、氮、和无机磷酸盐来源以外,还可含有适当浓度的任何必需补充物,或是单独加入或是作为与另一种补充物或培养基的混合物,诸如复合氮源。任选的是,培养基可含有一种或多种选自下组的还原剂:谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、巯基乙酸盐/酯、二硫赤藓糖醇和二硫苏糖醇。
在合适的温度培养原核宿主细胞。例如,对于培养大肠杆菌,优选的温度范围是约20℃至约39℃,更优选约25℃至约37℃,甚至更优选约30℃。主要取决于宿主生物体,培养基的pH可以是范围为约5至约9的任何pH。对于大肠杆菌,pH优选约6.8至约7.4,更优选约7.0。
如果本发明的表达载体中使用诱导型启动子,那么在适于激活启动子的条件下诱导蛋白质表达。在本发明的一个方面,使用PhoA启动子来控制多肽的转录。因此,为了诱导,在磷酸盐限制培养基中培养经过转化的宿主细胞。优选的是,磷酸盐限制培养基是C.R.A.P培养基(参见例如Simmons et al.,J.Immunol.Methods263:133-147(2002))。根据所采用的载体构建物,可采用多种其它诱导物,正如本领域所知道的。
在一个实施方案中,所表达的本发明多肽分泌到宿主细胞的周质中并从中回收。蛋白质回收通常涉及破坏微生物,通常通过诸如渗压震扰(osmotic shock)、超声处理或裂解等手段。一旦细胞遭到破坏,可通过离心或过滤清除细胞碎片或整个细胞。可以通过例如亲和树脂层析进一步纯化蛋白质。或者,蛋白质可能转运到培养液中并从中分离。可从培养液清除细胞,并将培养物上清液过滤和浓缩,用于进一步纯化所生成蛋白质。可使用普遍知道的方法诸如聚丙烯酰胺凝胶电泳(PAGE)和Western印迹分析进一步分离和鉴定所表达蛋白质。
在本发明的一个方面,通过发酵过程大量进行抗体生产。多种大规模补料-分批发酵流程可用于生产重组蛋白。大规模发酵具有至少1000升的容量,优选约1,000至100,000升的容量。这些发酵罐使用搅拌器叶轮来分配氧和养分,尤其是葡萄糖(优选的碳源/能源)。小规模发酵通常指在体积容量不超过约100升的发酵罐中进行的发酵,范围可以是约1升至约100升。
在发酵过程中,通常在将细胞在合适条件下培养至期望密度(如OD550约180-220,在此阶段细胞处于早期稳定期)后启动蛋白质表达的诱导。根据所采用的载体构建物,可使用多种诱导物,正如本领域知道的和上文描述的。可在诱导前将细胞培养更短的时间。通常将细胞诱导约12-50小时,但是可使用更长或更短的诱导时间。
为了提高本发明多肽的产量和质量,可修改多项发酵条件。例如,为了改善所分泌抗体多肽的正确装配和折叠,可使用过度表达伴侣蛋白诸如Dsb蛋白(DsbA、DsbB、DsbC、DsbD和/或DsbG)或FkpA(具有伴侣活性的一种肽基脯氨酰-顺式,反式-异构酶)的额外载体来共转化宿主原核细胞。已经证明伴侣蛋白促进在细菌宿主细胞中生成的异源蛋白质的正确折叠和溶解度。Chen et al.,J.Biol.Chem.274:19601-19605(1999);Georgiou等人,美国专利6,083,715;Georgiou等人,美国专利6,027,888;Bothmann and Pluckthun,J.Biol.Chem.275:17100-17105(2000);Ramm and Pluckthun,J.Biol.Chem.275:17106-17113(2000);Arie et al.,Mol.Microbiol.39:199-210(2001))。
为了将所表达异源蛋白质(尤其是对蛋白水解敏感的异源蛋白质)的蛋白水解降至最低,可将蛋白水解酶缺陷的某些宿主菌株用于本发明。例如,可修饰宿主细胞菌株,在编码已知细菌蛋白酶的基因中进行遗传突变,诸如蛋白酶III、OmpT、DegP、Tsp、蛋白酶I、蛋白酶Mi、蛋白酶V、蛋白酶VI及其组合。可以获得有些大肠杆菌蛋白酶缺陷菌株,参见例如Joly et al.,(1998)见上文;Georgiou等人,美国专利5,264,365;Georgiou等人,美国专利5,508,192;Hara et al.,Microbial Drug Resistance2:63-72(1996)。
在一个实施方案中,在本发明的表达系统中使用蛋白水解酶缺陷且经过过度表达一种或多种伴侣蛋白的质粒转化的大肠杆菌菌株作为宿主细胞。
iii.抗体纯化
可采用本领域知道的标准蛋白质纯化方法。下面的流程是合适纯化流程的例示:免疫亲和或离子交换柱上的分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅土或 阳离子交换树脂诸如DEAE上的层析、层析聚焦、SDS-PAGE、硫酸铵沉淀、和使用例如G-75的凝胶过滤。
在一个方面,将固定在固相上的蛋白A用于本发明全长抗体产物的免疫亲和纯化。蛋白A是来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureas)的41kD细胞壁蛋白质,它以高亲和力结合抗体Fc区。Lindmark et al.,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。蛋白A固定其上的固相优选具有玻璃或石英表面的柱子,更优选可控孔径玻璃柱或硅酸柱。在有些应用中,柱子以诸如甘油等试剂包被,试图防止污染物的非特异粘附。
作为纯化的第一步,将衍生自如上所述细胞培养物的制备物施加到蛋白A固定化固相上,使得目的抗体特异结合蛋白A。然后清洗固相以清除与固相非特异结合的污染物。最后通过洗脱从固相回收目的抗体。
b.使用真核宿主细胞生成抗体:
载体构件通常包括但不限于如下一种或多种:信号序列、复制起点、一种或多种标志基因、增强子元件、启动子、和转录终止序列。
(i)信号序列构件
在真核宿主细胞中使用的载体还可在目的成熟蛋白质或多肽的N端包含信号序列或具有特异切割位点的其它多肽。优选受到宿主细胞识别并加工(即被信号肽酶切除)的异源信号序列。在哺乳动物细胞表达中,可利用哺乳动物信号序列以及病毒分泌前导,例如单纯疱疹病毒gD信号。
将这些前体区的DNA连接到编码抗体的DNA的读码框中。
(ii)复制起点
通常,哺乳动物表达载体不需要复制起点构件。例如,SV40起点通常可能只因包含早期启动子才使用。
(iii)选择基因构件
表达和克隆载体可包含选择基因,也称为选择标志。典型的选择基因编码如下蛋白质:(a)赋予对抗生素或其它毒素的抗性,如氨苄青霉素、新霉素、甲氨蝶呤或四环素;(b)补足相应的营养缺陷;或(c)提供不能从复合培养基获得的关键营养物。
选择方案的一个实例利用药物来阻滞宿主细胞的生长。经异源基因成功转化的那些细胞生成赋予药物抗性的蛋白质,因而幸免于选择方案。此类显性选择的实例使用药物新霉素、霉酚酸和潮霉素。
适于哺乳动物细胞的选择标志的另一个实例是能够鉴定有能力摄取抗体核酸的细胞的选择标志,诸如DHFR、胸苷激酶、金属硫蛋白I和II优选灵长类金属硫蛋白基因、腺苷脱氨酶、鸟氨酸脱羧酶等。
例如,首先通过将所有转化子在含有甲氨蝶呤(Mtx,DHFR的一种竞争性拮抗剂)的培养基中进行培养来鉴定经DHFR选择基因转化的细胞。在采用野生型DHFR时,适宜的宿主细胞是DHFR活性缺陷的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系(如CRL-9096)。
或者,可通过在含有针对选择标志的选择剂诸如氨基糖苷抗生素如卡那霉素、新霉素或G418的培养基中培养细胞来选择经编码抗体、野生型DHFR蛋白、和另一种选择标志诸如氨基糖苷3'-磷酸转移酶(APH)的DNA序列转化或共转化的宿主细胞(特别是包含内源DHFR的野生型宿主)。参见美国专利4,965,199。
(iv)启动子构件
表达和克隆载体通常包含受到宿主生物体识别的启动子,且与抗体多肽核酸可操作连接。已知真核细胞的启动子序列。事实上,所有真核基因都具有富含AT区,它位于起始转录的位点上游约25至30个碱基处。在许多基因的转录起点上游70至80个碱基处发现的另一种序列是CNCAAT(SEQ ID NO:232)区,其中N可以是任何核苷酸。在大多数真核基因的3'端是AATAAA(SEQ ID NO:233)序列,它可能是向编码序列的3'端添加聚腺苷酸(polyA)尾的信号。所有这些序列合适的插入真核表达载体中。
在哺乳动物宿主细胞中由载体转录抗体多肽受到例如从病毒(诸如多瘤病毒、禽痘病毒、腺病毒(诸如2型腺病毒)、牛乳头瘤病毒、禽类肉瘤病毒、巨细胞病毒、逆转录病毒、乙肝病毒、和猿猴病毒40(SV40))基因组获得的、来自异源哺乳动物启动子(如肌动蛋白启动子或免疫球蛋白启动子)的、来自热休克启动子的启动子的控制,倘若这些启动子与宿主细胞系统相容的话。
方便的以SV40限制性片段的形式获得SV40病毒的早期和晚期启动子,该片段还包含SV40病毒复制起点。方便的以HindIII E限制性片段的形式获得人巨细胞病毒的立即早期启动子。美国专利4,419,446中公开了使用牛乳头瘤病毒作为载体在哺乳动物宿主中表达DNA的系统。美国专利4,601,978中记载了该系统的一种修改。或者,可使用劳氏肉瘤病毒长末端重复序列作为启动 子。
(v)增强子元件构件
常常通过在载体中插入增强子序列来提高高等真核细胞对编码本发明抗体多肽的DNA的转录。现在知道来自哺乳动物基因(球蛋白、弹性蛋白酶、清蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)的许多增强子序列。然而,通常使用来自真核细胞病毒的增强子。实例包括SV40复制起点晚期侧的增强子(bp100-270)、巨细胞病毒早期启动子增强子、多瘤病毒复制起点晚期侧的增强子、和腺病毒增强子。关于激活真核启动子的增强元件还可参见Yaniv,Nature297:17-18(1982)。增强子可剪接到载体中,位于抗体多肽编码序列的5'或3'位置,但是优选位于启动子的5'位点。
(vi)转录终止构件
在真核宿主细胞中使用的表达载体通常还包含终止转录和稳定mRNA所必需的序列。此类序列通常可从真核或病毒DNA或cDNA非翻译区的5'端和偶尔的3'端获得。这些区域包含在编码抗体的mRNA的非翻译区中转录成聚腺苷酸化片段的核苷酸区段。一种有用的转录终止构件是牛生长激素聚腺苷酸化区。参见WO94/11026及其中公开的表达载体。
(vii)宿主细胞的选择和转化
适于克隆或表达本文载体中的DNA的宿主细胞包括本文描述的高等真核细胞,包括脊椎动物宿主细胞。脊椎动物细胞在培养(组织培养)中的繁殖已经成为常规流程。有用哺乳动物宿主细胞系的实例有经SV40转化的猴肾CV1系(COS-7,CRL1651)、人胚肾系(293细胞或为悬浮培养而亚克隆的293细胞,Graham et al.,J.Gen.Virol.36:59(1977))、幼仓鼠肾细胞(BHK,CCL10)、中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO,Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:4216(1980))、小鼠塞托利(Sertoli)细胞(TM4,Mather,Biol.Reprod.23:243-251(1980))、猴肾细胞(CV1,CCL70)、非洲绿猴肾细胞(VERO-76,CRL1587)、人宫颈癌细胞(HELA, CCL2)、犬肾细胞(MDCK,CCL34)、牛鼠(buffalo rat)肝细胞(BRL3A,CRL1442)、人肺细胞(W138,CCL75)、人肝细胞(Hep G2,HB8065)、小鼠乳瘤(MMT060562,CCL51)、TRI细胞(Mather et al.,Annals N.Y.Acad.Sci.383:44-68(1982))、MRC5细胞、FS4细胞和人肝细胞瘤(hepatoma)系(Hep G2)。
为了生成抗体,用上文所述表达或克隆载体转化宿主细胞,并在为了诱导启动子、选择转化子或扩增编码期望序列的基因而适当改动的常规营养培养基中进行培养。
(viii)宿主细胞的培养
可在多种培养基中培养用于生成本发明抗体的宿主细胞。商品化培养基诸如Ham氏F10(Sigma)、极限必需培养基(MEM,Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、和Dulbecco氏修改Eagle氏培养基(DMEM,Sigma)适于培养宿主细胞。另外,可使用下列文献中记载的任何培养基作为宿主细胞的培养基:Ham et al.,Meth.Enz.58:44(1979);Barnes et al.,Anal.Biochem.102:255(1980);美国专利4,767,704;4,657,866;4,927,762;4,560,655;5,122,469;WO90/03430;WO87/00195;或美国专利复审30,985。任何这些培养基可根据需要补充激素和/或其它生长因子(诸如胰岛素、运铁蛋白或表皮生长因子)、盐(诸如氯化钠、钙、镁和磷酸盐)、缓冲剂(诸如HEPES)、核苷酸(诸如腺苷和胸苷)、抗生素(诸如GENTAMYCINTM药物)、痕量元素(定义为通常以微摩尔范围的终浓度存在的无机化合物)、和葡萄糖或等效能源。还可以适宜浓度含有本领域技术人员知道的任何其它必需补充物。培养条件诸如温度、pH等即为表达而选择的宿主细胞先前所用的,这对于普通技术人员是显然的。
(ix)抗体的纯化
在使用重组技术时,可在细胞内生成抗体,或者直接分泌到培养基中。如果在细胞内生成抗体,那么首先需要通过例如离心或超滤清除微粒碎片,或是宿主细胞或是裂解片段。如果抗体分泌到培养基中,那么通常首先使用商品化蛋白质浓缩滤器(例如Amicon或Millipore Pellicon超滤单元)浓缩来自这些表达系统的上清液。可在任何上述步骤中包括蛋白酶抑制剂诸如PMSF以抑制蛋白水解,而且可包括抗生素以防止外来污染物的生长。
可使用例如羟磷灰石层析、凝胶电泳、透析和亲和层析(优选的纯化技术是亲和层析)来纯化从细胞制备的抗体组合物。蛋白A作为亲和配体的适宜性取决于抗体中存在的任何免疫球蛋白Fc结构域的种类和同种型。蛋白A可用于纯化基于人γ1、γ2、或γ4重链的抗体(Lindmark et al.,J.Immunol.Meth.62:1-13(1983))。蛋白G推荐用于所有小鼠同种型和人γ3(Guss et al.,EMBOJ.5:1567-1575(1986))。亲和配体所附着的基质最常用的是琼脂糖,但是可 使用其它基质。物理稳定的基质诸如可控孔径玻璃或聚(苯乙烯二乙烯)苯能获得比琼脂糖更快的流速和更短的加工时间。若抗体包含CH3结构域,则可使用Bakerbond ABXTM树脂(J.T.Baker,Phillipsburg,NJ)进行纯化。根据待回收的抗体,也可使用其它蛋白质纯化技术诸如离子交换柱上的分馏、乙醇沉淀、反相HPLC、硅土上的层析、肝素SEPHAROSETM上的层析、阴离子或阳离子交换树脂(诸如聚天冬氨酸柱)上的层析、层析聚焦、SDS-PAGE和硫酸铵沉淀。
在任何初步纯化步骤之后,可将含有目的抗体和污染物的混合物进行低pH疏水相互作用层析,使用pH约2.5-4.5的洗脱缓冲液,优选在低盐浓度(如约0-0.25M盐)进行。
免疫偶联物
本发明还提供包含偶联有一种或多种细胞毒剂的抗体的免疫偶联物(可互换的称为“抗体-药物偶联物”或“ADC”),所述细胞毒剂诸如化疗剂、药物、生长抑制剂、毒素(例如蛋白质毒素,细菌、真菌、植物或动物起源的酶活性毒素,或其片段)、或放射性同位素(即放射偶联物)。
免疫偶联物已经在癌症治疗中用于局部投递细胞毒剂(即杀死或抑制细胞生长或增殖的药物)(Lambert,J.(2005)Curr.Opinion in Pharmacology5:543-549;Wu等(2005)Nature Biotechnology23(9):1137-1146;Payne,G.(2003)i3:207-212;Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research19:605-614;Niculescu-Duvaz和Springer(1997)Adv.Drug Deliv.Rev.26:151-172;美国专利No.4,975,278)。免疫偶联物容许将药物模块靶向投递至肿瘤,并在那儿进行细胞内积累,而系统施用未经偶联的药物可能在试图消除的肿瘤细胞以外导致不可接受的对正常细胞的毒性水平(Baldwin等,Lancet(1986年3月15日)第603-05页;Thorpe,“Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review”,在《Monoclonal Antibodies'84:Biological And Clinical Applications》中,A.Pinchera等人编,第475-506页,1985)。多克隆抗体和单克隆抗体皆有报导可用于这些策略(Rowland等,Cancer Immunol.Immunother.21:183-87(1986))。这些方法中所使用的药物包括道诺霉素(daunomycin)、多柔比星(doxorubicin)、甲氨蝶呤(methotrexate)和长春地辛(vindesine)(Rowland等,1986,见上文)。抗体-毒素偶联物中所使用的毒素包括细菌毒素诸如白喉毒素、植物毒素诸如蓖麻毒蛋白、小分子毒素诸如格尔 德霉素(geldanamycin)(Mandler等,J.Nat.Cancer Inst.92(19):1573-1581(2000);Mandler等,Bioorganic&Med.Chem.Letters10:1025-1028(2000);Mandler等,Bioconjugate Chem.13:786-791(2002))、美登木素生物碱类(EP1391213;Liu等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:8618-8623(1996))、和加利车霉素(Lode等,Cancer Res.58:2928(1998);Hinman等,Cancer Res.53:3336-3342(1993))。毒素可通过包括微管蛋白结合、DNA结合或拓扑异构酶抑制在内的机制发挥其细胞毒性效果。有些细胞毒药物在与大的抗体或蛋白质受体配体偶联时趋于失活或活性降低。
(ibritumomab tiuxetan,Biogen/Idec)是由针对在正常和恶性B淋巴细胞表面上发现的CD20抗原的鼠IgG1κ单克隆抗体与通过硫脲接头-螯合剂所结合的111In或90Y放射性同位素构成的抗体-放射性同位素偶联物(Wiseman等,Eur.Jour.Nucl.Med.27(7):766-77(2000);Wiseman等,Blood99(12):4336-42(2002);Witzig等,J.Clin.Oncol.20(10):2453-63(2002);Witzig等,J.Clin.Oncol.20(15):3262-69(2002))。尽管ZEVALIN具有针对B细胞非何杰金氏(Hodgkin)淋巴瘤(NHL)的活性,然而施药在大多数患者中导致严重且长时间的血细胞减少。MYLOTARGTM(gemtuzumab ozogamicin,Wyeth Pharmaceuticals),即由人CD33抗体与加利车霉素连接而构成的抗体-药物偶联物,在2000年批准用于经注射治疗急性骨髓性白血病(Drugs of the Future25(7):686(2000);美国专利No.4970198;5079233;5585089;5606040;5693762;5739116;5767285;5773001)。Cantuzumab mertansine(Immunogen Inc.),即由huC242抗体经二硫化物接头SPP与美登木素生物碱药物模块DM1连接而构成的抗体-药物偶联物,正在进行用于治疗表达CanAg的癌症诸如结肠癌、胰腺癌、胃癌和其它癌的II期试验。MLN-2704(Millennium Pharm.,BZL Biologics,Immunogen Inc.),即由抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)单克隆抗体与美登木素生物碱药物模块DM1连接而构成的抗体-药物偶联物,正在进行用于前列腺肿瘤潜在治疗的开发。将多拉司他汀(dolastatin)的合成类似物auristatin肽,auristatin E(AE)和单甲基auristatin(MMAE)与嵌合单克隆抗体cBR96(对癌瘤上的Lewis Y特异)和cAC10(对血液学恶性肿瘤上的CD30特异)偶联(Doronina等,Nature Biotechnol.21(7):778-784(2003)),且正在进行治疗性开发。
在某些实施方案中,免疫偶联物包含抗体和化疗剂或其它毒素。本文(例 如上文)描述了可用于生成免疫偶联物的化疗剂。可使用的酶活性毒素及其片段包括白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、相思豆毒蛋白(abrin)A链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(Aleutites fordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制物、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制物、白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢菌素(trichothecenes)。参见例如1993年10月28日公布的WO93/21232。多种放射性核素可用于生成放射偶联抗体。例子包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。抗体和细胞毒剂的偶联物可使用多种双功能蛋白质偶联剂来制备,诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP),亚氨基硫烷(IT),亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的双功能衍生物。例如,可如Vitetta等,Science238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苯甲基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体偶联的例示性螯合剂。参见WO94/11026。
本文还涵盖抗体与一种或多种小分子毒素诸如加利车霉素(calicheamicin)、美登木素生物碱类(maytansinoids)、多拉司他汀类(dolostatins)、aurostatins、单端孢霉素(trichothecene)和CC1065及这些毒素具有毒素活性的衍生物的偶联物。
美登素和美登木素生物碱类
在有些实施方案中,免疫偶联物包含偶联有一个或多个美登木素生物碱分子的抗体(全长或片段)。
美登木素生物碱类是通过抑制微管蛋白多聚化来发挥作用的有丝分裂抑制剂。美登素最初从东非灌木齿叶美登木(Maytenus serrata)分离得到(美国专利3,896,111)。随后发现某些微生物也生成美登木素生物碱类,诸如美登醇和C-3美登醇酯(美国专利4,151,042)。例如下列美国专利公开了合成美 登醇及其衍生物和类似物:4,137,230;4,248,870;4,256,746;4,260,608;4,265,814;4,294,757;4,307,016;4,308,268;4,308,269;4,309,428;4,313,946;4,315,929;4,317,821;4,322,348;4,331,598;4,361,650;4,364,866;4,424,219;4,450,254;4,362,663;及4,371,533。
美登木素生物碱类药物模块在抗体药物偶联物中是有吸引力的药物模块,因为它们:(i)相对易于通过发酵或发酵产物的化学修饰、衍生化来制备;(ii)易于用适于通过非二硫化物接头的偶联的官能基衍生化;(iii)在血浆中稳定;且(iv)有效针对多种肿瘤细胞系。
例如下列专利公开了包含美登木素生物碱类的免疫偶联物及其制备方法和治疗用途:美国专利5,208,020;5,416,064;及欧洲专利EP0425235B1。Liu et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93:8618-8623(1996)记载了包含与针对人结肠直肠癌的单克隆抗体C242连接的称为DM1的美登木素生物碱的免疫偶联物。发现该偶联物具有针对培养的结肠癌细胞的高度细胞毒性,而且在体内肿瘤生长测定法中显示抗肿瘤活性。Chari et al.,Cancer Research52:127-131(1992)记载了其中美登木素生物碱经二硫化物接头与结合人结肠癌细胞系上抗原的鼠抗体A7或结合HER-2/neu癌基因的另一种鼠单克隆抗体TA.1偶联的免疫偶联物。在体外在人乳癌细胞系SK-BR-3上测试了TA.1-美登木素生物碱偶联物的细胞毒性,该细胞系每个细胞表达3x105个HER-2表面抗原。药物偶联物达到了与游离美登木素生物碱药物相似的一定程度的细胞毒性,这可通过增加每个抗体分子偶联的美登木素生物碱分子数目来提高。A7-美登木素生物碱偶联物在小鼠中显示低系统性细胞毒性。
抗体-美登木素生物碱偶联物通过将抗体与美登木素生物碱分子化学连接且不显著削弱抗体或美登木素生物碱分子的生物学活性来制备。参见例如美国专利No.5,208,020。每个抗体分子偶联平均3-4个美登木素生物碱分子在增强针对靶细胞的细胞毒性中显示功效,且对抗体的功能或溶解度没有负面影响,尽管预计甚至一个分子的毒素/抗体也将较之裸抗体的使用增强细胞毒性。美登木素生物碱类在本领域是众所周知的,而且可通过已知技术合成或从天然来源分离。例如美国专利5,208,020和上文提及的其它专利及非专利发表物中公开了合适的美登木素生物碱类。优选的美登木素生物碱类是美登醇和美登醇分子的芳香环或其它位置经过修饰的美登醇类似物,诸如各种美登醇酯
本领域知道许多连接基团可用于制备抗体-美登木素生物碱偶联物,包括例如美国专利5,208,020或欧洲专利0425235B1;Chari et al.,CancerResearch52:127-131(1992);2004年10月9日提交的美国专利申请No.10/960,602中所公开的。包含接头构件SMCC的抗体-美登木素生物碱类偶联物可以如2004年10月8日提交的美国专利申请No.10/960,602中所披露的来制备。连接基团包括二硫化物基团、硫醚基团、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团、或酯酶不稳定基团,正如上文所述专利中所公开的,优选二硫化物和硫醚基团。本文中描述和例示了别的连接基团。
可使用多种双功能蛋白质偶联剂来制备抗体和美登木素生物碱的偶联物,诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异氰酸酯(诸如甲苯2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的双功能衍生物。特别优选的偶联剂包括N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)(Carlsson et al.,Biochem.J.173:723-737(1978))和N-琥珀酰亚氨基-4-(2-吡啶基硫代)戊酸酯(SPP),由此提供二硫键连接。
根据连接的类型,可将接头附着于美登木素生物碱分子的多个位置。例如,可使用常规偶联技术通过与羟基的反应来形成酯键。反应可发生在具有羟基的C-3位置、经羟甲基修饰的C-14位置、经羟基修饰的C-15位置、和具有羟基的C-20位置。在一个优选的实施方案中,在美登醇或美登醇类似物的C-3位置形成键连接。
Auristatin和多拉司他汀
在有些实施方案中,免疫偶联物包含与多拉司他汀类(dolastatins)或多拉司他汀肽类似物及衍生物、auristatin类偶联的抗体(美国专利No.5,635,483;5,780,588)。多拉司他汀类和auristatin类已经显示出干扰微管动力学、GTP水解、及核和细胞分裂(Woyke et al(2001)Antimicrob.Agents and Chemother.45(12):3580-3584)且具有抗癌(US5,663,149)和抗真菌活性(Pettit et al(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42:2961-2965)。多拉司他汀或auristatin药物模块可经由肽药物模块的N(氨基)末端或C(羧基)末端附着于抗体(WO 02/088172)。
例示性的auristatin实施方案包括N-末端连接的单甲基auristatin药物模块DE和DF,披露于“Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands”,2004年11月5日提交的美国流水号10/983,340。
典型的是,基于肽的药物模块可通过在两个或多个氨基酸和/或肽片段之间形成肽键来制备。此类肽键可依照例如肽化学领域众所周知的液相合成法来制备(参见E.and K.The Peptides,volume1,pp76-136,1965,Academic Press)。auristatin/多拉司他汀药物模块可依照以下文献中的方法来制备:US5,635,483;US5,780,588;Pettit et al(1989)J.Am.Chem.Soc.111:5463-5465;Pettit et al(1998)Anti-Cancer Drug Design13:243-277;Pettit,G.R.,et al.Synthesis,1996,719-725;Pettit et al(1996)J.Chem.Soc.Perkin Trans.15:859-863;及Doronina(2003)Nat Biotechnol21(7):778-784;“Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands”,美国流水号No.10/983,340,2004年11月5日提交(披露了例如制备诸如MMAE和MMAF偶联至接头的单甲基缬氨酸化合物的接头和方法)。
加利车霉素
在其它实施方案中,免疫偶联物包含偶联有一个或多个加利车霉素分子的抗体。加利车霉素抗生素家族能够在亚皮摩尔浓度生成双链DNA断裂。关于加利车霉素家族偶联物的制备参见美国专利5,712,374;5,714,586;5,739,116;5,767,285;5,770,701;5,770,710;5,773,001;5,877,296(都授予美国Cyanamid公司)。可用的加利车霉素结构类似物包括但不限于γ1I、α2I、α3I、N-乙酰基-γ1I、PSAG和θI1(Hinman et al.,Cancer Research53:3336-3342(1993);Lode et al.,Cancer Research58:2925-2928(1998);及上述授予美国Cyanamid公司的美国专利)。可与抗体偶联的另一种抗肿瘤药物是QFA,它是一种抗叶酸药物。加利车霉素和QFA都具有胞内作用位点,且不易穿过质膜。因此,这些试剂经由抗体介导的内在化的细胞摄取大大增强了它们的细胞毒效果。
其它细胞毒剂
可与抗体偶联的其它抗肿瘤剂包括BCNU、链佐星(streptozoicin)、长春新碱(vincristine)、5-氟尿嘧啶、美国专利5,053,394、5,770,710中记载的统称为LL-E33288复合物的试剂家族、及埃斯波霉素类(esperamicins)(美国专利 5,877,296)。
可用的酶活性毒素及其片段包括白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa)、蓖麻毒蛋白(ricin)A链、相思豆毒蛋白(abrin)A链、蒴莲根毒蛋白(modeccin)A链、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(Aleutites fordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)毒蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制物、麻疯树毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制物、白树毒蛋白(gelonin)、丝林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依诺霉素(enomycin)和单端孢菌素(trichothecenes)。参见例如1993年10月28日公布的WO93/21232。
本发明还设想了抗体和具有核酸降解活性的化合物(如核糖核酸酶或DNA内切核酸酶,诸如脱氧核糖核酸酶;DNA酶)之间形成的免疫偶联物。
为了选择性破坏肿瘤,抗体可包含高度放射性原子。多种放射性同位素可用于生成放射偶联抗体。实例包括At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212和Lu的放射性同位素。在将偶联物用于检测时,可包含放射性原子用于闪烁照相研究,例如Tc99m或I123,或是包含自旋标记物用于核磁共振(NMR)成像(也称为磁共振成像,MRI),诸如碘-123、碘-131、铟-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、钆、锰或铁。
可以已知方式将放射性或其它标记物掺入偶联物。例如,可生物合成肽,或是通过化学氨基酸合成法合成肽,其中使用涉及例如氟-19代替氢的合适氨基酸前体。可经肽中的半胱氨酸残基来附着标记物,诸如Tc99m或I123、Re186、Re188和In111。可以经赖氨酸残基来附着钇-90。IODOGEN法(Fraker et al.(1978)Biochem.Biophys.Res.Commun.80:49-57)可用于掺入碘-123。《Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy》(Chatal,CRC Press,1989)详细记载了其它方法。
可使用多种双功能蛋白质偶联剂来制备抗体和细胞毒剂的偶联物,诸如N-琥珀酰亚氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(SPDP)、琥珀酰亚氨基-4-(N-马来酰亚氨基甲基)环己烷-1-羧酸酯(SMCC)、亚氨基硫烷(IT)、亚氨酸酯(诸如盐酸己二酰亚氨酸二甲酯)、活性酯类(诸如辛二酸二琥珀酰亚氨基酯)、醛类(诸如戊二醛)、双叠氮化合物(诸如双(对-叠氮苯甲酰基)己二胺)、双重氮衍生物(诸如双(对-重氮苯甲酰基)-乙二胺)、二异硫氰酸酯(诸如甲苯 2,6-二异氰酸酯)、和双活性氟化合物(诸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的双功能衍生物。例如,可如Vitetta et al.,Science238:1098(1987)中所述制备蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14标记的1-异硫氰酸苯甲基-3-甲基二亚乙基三胺五乙酸(MX-DTPA)是用于将放射性核苷酸与抗体偶联的例示性螯合剂。参见WO94/11026。接头可以是便于在细胞中释放细胞毒药物的“可切割接头”。例如,可使用酸不稳定接头、肽酶敏感接头、光不稳定接头、二甲基接头、或含二硫化物接头(Chari et al.,Cancer Research52:127-131(1992);美国专利5,208,020)。
化合物明确涵盖但不限于用下列交联剂制备的ADC:商品化(如购自Pierce Biotechnology Inc.,Rockford,IL,U.S.A.)的BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、sulfo-EMCS、sulfo-GMBS、sulfo-KMUS、sulfo-MBS、sulfo-SIAB、sulfo-SMCC和sulfo-SMPB、和SVSB(琥珀酰亚胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。见2003-2004年度应用手册和产品目录(Applications Handbook and Catalog)第467-498页。
抗体-药物偶联物的制备
在抗体-药物偶联物(ADC)中,将抗体(Ab)经接头(L)与一个或多个药物部分(D)偶联,例如每个抗体偶联约1个至约20个药物部分。可采用本领域技术人员知道的有机化学反应、条件和试剂通过数种路径来制备通式I的ADC,包括:(1)抗体的亲核基团经共价键与二价接头试剂反应,形成Ab-L,随后与药物部分D反应;和(2)药物部分的亲核基团经共价键与二价接头试剂反应,形成D-L,随后与抗体的亲核基团反应。本文中描述了用于制备ADC的别的方法。
Ab-(L-D)p I
接头可以由一种或多种接头构件构成。例示性的接头构件包括6-马来酰亚胺己酰基("MC")、马来酰亚胺丙酰基("MP")、缬氨酸-瓜氨酸("val-cit")、丙氨酸-苯丙氨酸("ala-phe")、对氨基苄氧羰基("PAB")、4-(2-吡啶基硫代)戊酸N-琥珀酰亚氨基酯("SPP")、4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-1羧酸N-琥珀酰亚氨基酯("SMCC')、和(4-碘-乙酰基)氨基苯甲酸N-琥珀酰亚氨基酯("SIAB")。本领域知道别的接头构件,本文也描述了一些。还可参见“Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands”,美国流水 号No.10/983,340,2004年11月5日提交。
在有些实施方案中,接头可包含氨基酸残基。例示性的氨基酸接头构件包括二肽、三肽、四肽或五肽。例示性的二肽包括:缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)、丙氨酸-苯丙氨酸(af或ala-phe)。例示性三肽包括:甘氨酸-缬氨酸-瓜氨酸(gly-val-cit)和甘氨酸-甘氨酸-甘氨酸(gly-gly-gly)。构成氨基酸接头构件的氨基酸残基包括那些天然存在的氨基酸,以及次要的氨基酸和非天然存在的氨基酸类似物,诸如瓜氨酸。氨基酸接头构件可以在它们的特定酶(例如肿瘤相关蛋白酶,组织蛋白酶B、C和D,或纤溶酶蛋白酶)的酶促切割的选择性方面进行设计和优化。
抗体的亲核基团包括但不限于:(i)N末端氨基;(ii)侧链氨基,如赖氨酸;(iii)侧链巯基,如半胱氨酸;和(iv)糖基化抗体中糖的羟基或氨基。氨基、巯基、和羟基是亲核的,能够与接头部分上的亲电子基团反应而形成共价键,而接头试剂包括:(i)活性酯类,诸如NHS酯、HOBt酯、卤代甲酸酯、和酸性卤化物;(ii)烷基和苯甲基卤化物,诸如卤代乙酰胺;(iii)醛类、酮类、羧基和马来酰亚胺基团。某些抗体具有可还原的链间二硫键,即半胱氨酸桥。可通过还原剂诸如DTT(二硫苏糖醇)处理使抗体具有与接头试剂偶联的反应活性。每个半胱氨酸桥理论上将形成两个反应性硫醇亲核体。可经由赖氨酸与2-亚氨基硫烷(Traut氏试剂)的反应,导致胺转变为硫醇,从而将额外亲核基团引入抗体。可以通过导入一个、两个、三个、四个、或更多个半胱氨酸残基(例如制备包含一个或多个非天然半胱氨酸氨基酸残基的突变型抗体)而将反应性硫醇基导入抗体(或其片段)。
还可通过修饰抗体来生成抗体-药物偶联物,即引入可与接头试剂或药物上的亲核取代基反应的亲电子部分。可用例如高碘酸盐氧化剂氧化糖基化抗体的糖,从而形成可与接头试剂或药物部分的胺基团反应的醛或酮基团。所得亚胺Schiff碱基可形成稳定的键,或者可用例如硼氢化物试剂还原而形成稳定的胺连接。在一个实施方案中,糖基化抗体的碳水化合物部分与半乳糖氧化酶或偏高碘酸钠的反应可在蛋白质中生成羰(醛和酮)基团,它可与药物上的适宜基团反应(Hermanson,Bioconjugate Techniques)。在另一个实施方案中,包含N末端丝氨酸或苏氨酸残基的蛋白质可与偏高碘酸钠反应,导致在第一个氨基酸处生成醛(Geoghegan&Stroh,Bioconjugate Chem.3:138-146(1992);US5362852)。此类醛可与药物部分或接头亲核体反应。
同样,药物部分上的亲核基团包括但不限于:胺、硫醇、羟基、酰肼、肟、肼、缩氨基硫脲、肼羧酸酯、和芳基酰肼基团,它们能够与接头部分上的亲电子基团反应而形成共价键,而接头试剂包括:(i)活性酯类,诸如NHS酯、HOBt酯、卤代甲酸酯、和酸性卤化物;(ii)烷基和苯甲基卤化物,诸如卤代乙酰胺;(iii)醛类、酮类、羧基、和马来酰亚胺基团。
或者,可通过例如重组技术或肽合成来制备包含抗体和细胞毒剂的融合蛋白。DNA的长度可包含各自编码偶联物两个部分的区域,或是彼此毗邻或是由编码接头肽的区域分开,该接头肽不破坏偶联物的期望特性。
在又一个实施方案中,可将抗体与“受体”(诸如链霉亲和素)偶联从而用于肿瘤预先靶向,其中对患者施用抗体-受体偶联物,接着使用清除剂由循环中清除未结合的偶联物,然后施用与细胞毒剂(如放射性核素)偶联的“配体”(如亲合素)。
药物配制剂
可通过将具有期望纯度的抗体与任选的生理学可接受载体、赋形剂或稳定剂混合来制备包含本发明抗体的治疗用配制剂,以水溶液、冻干或其它干燥剂型的形式贮存(Remington:The Science and Practice of Pharmacy20th edition(2000))。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的,而且包括缓冲剂,诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸;防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵;氯化己烷双胺;苯扎氯铵、苯索氯铵;酚、丁醇或苯甲醇;对羟基苯甲酸烷基酯,诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯;邻苯二酚;间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水性聚合物,诸如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖和其它碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂,诸如EDTA;糖类,诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇;成盐相反离子,诸如钠;金属复合物(如Zn-蛋白质复合物);和/或非离子表面活性剂,诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。
本文中的配制剂还可含有超过一种所治疗具体适应症所必需的活性化合物,优选活性互补且彼此没有不利影响的。合适的是,此类分子以对于预定目的有效的量组合。
活性成分还可包载于例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊中(例如分别是羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊)、在胶状药物传递系统中(例如脂质体、清蛋白微球体、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)、或在粗滴乳状液中。此类技术公开于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy20th edition(2000)。
用于体内施用的配制剂必须是无菌的。这可容易的通过使用无菌滤膜过滤来实现。
可制备持续释放配制剂。持续释放配制剂的合适例子包括含有本发明免疫球蛋白的固体疏水性聚合物半透性基质,该基质以定型产品的形式存在,如薄膜或微胶囊。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利3,773,919)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯共聚物、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的可注射微球体)及聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-乙酸乙烯和乳酸-乙醇酸等聚合物能够持续释放分子100天以上,但是某些水凝胶释放蛋白质的时间较短。当胶囊化抗体在体内长时间维持时,它们可能由于暴露于37℃的潮湿环境而变性或聚集,导致生物学活性损失和免疫原性可能改变。可根据相关机制来设计合理的稳定化策略。例如,如果发现聚集机制是经由硫醇-二硫化物互换而形成分子间S-S键,那么可通过修饰巯基残基、由酸性溶液冻干、控制湿度、采用适宜添加剂和开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定。
用途
本发明的抗体可用于例如体外、回体(ex vivo)和体内治疗方法。
本发明提供了可用于调控与EGFL7的表达和/或活性(诸如升高的表达和/或活性或不想要的表达和/或活性)有关的疾病状态的方法和组合物,所述方法包括将有效剂量的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。
一方面,本发明提供了有用治疗或预防肿瘤、癌症、和/或细胞增殖性病症的方法,该方法包括将有效量的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。
一方面,本发明提供了用于抑制血管发生的方法,该方法包括将有效量的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。
一方面,本发明提供了用于增强另一种抗血管发生剂的功效的方法,该方法包括将有效量的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。在一些实施方案中,个体具有肿瘤、癌症、和/或细胞增殖性病症。在一些实施方案中,另一种抗血管发生剂靶向VEGF,例如抗VEGF抗体。
要理解,治疗方法中可以使用任何合适抗EGFL7抗体,包括单克隆和/或多克隆抗体、人抗体、嵌合抗体、亲和力成熟的抗体、人源化抗体、和/或抗体片段。在一些实施方案中,使用本文中描述的任何抗EGFL7抗体进行治疗。
在本文中的任何方法中,可以与本文中的抗体一起对受试者或患者施用有效量的选定药物(其中本文中的抗体是第一药物),该选定药物是另一种能治疗需要治疗的受试者中的状况的活性剂。例如,本发明的抗体可以与另一种抗体、化疗剂(包括化疗剂鸡尾酒)、抗血管发生剂、免疫抑制剂、细胞因子、细胞因子拮抗剂、和/或生长抑制剂共施用。此类第二药物的类型取决于多个因素,包括病症的类型、疾病的严重程度、患者的状况和年龄、采用的第一药物的类型和剂量、等。
例如,在本发明的抗体抑制肿瘤生长的情况中,可能特别希望将它与一种或多种也抑制肿瘤生长的其它治疗剂组合。例如,可以在治疗方案中,例如在治疗本文所述任何疾病(包括结肠直肠癌、肺癌、肝细胞癌、乳腺癌和/或胰腺癌)时组合本发明的抗体与抗血管发生剂,诸如抗VEGF抗体(例如 )和/或抗ErbB抗体(例如trastuzumab抗HER2抗体或结合HER2结构域II的抗HER2抗体,诸如OMNITARGTMpertuzumab抗HER2抗体)。在有些情况中,前述组合可以使用双特异性抗体来实现。或者/另外,患者可以接受联合放疗(例如外线束辐照或使用放射性标记药剂诸如抗体的疗法)。上文所述此类联合疗法包括联合施用(其中在同一配制剂或分开的配制剂中包括两种或更多种药剂)和分开施用(在该情况中,本发明抗体的施用可发生于辅助疗法的施用之前和/或之后)。另外,与组合本发明的抗体与对细胞产生高度毒性的其它药剂中的化疗剂相比,组合该抗体与相对无细胞毒性的药剂诸如另一种生物学分子例如另一种抗体预期降低细胞毒性。
本文中抗体与一种或多种第二药物的组合治疗优选导致癌症体征或症状的改善。例如,相对于只用第二药物(例如化疗剂)治疗的患者,此类疗 法可导致存活(总体存活和/或无进展存活)改善,和/或可导致客观响应*(部分的或完全的,优选完全的)。此外,本文中抗体和一种或多种第二药物的组合治疗优选对患者产生叠加的,更优选协同的(或大于叠加的)治疗好处。优选地,在此组合方法中,第二药物的至少一次施用和本文中抗体的至少一次施用之间的时间为约1个月或更短,更优选约2周或更短。
对于癌症的治疗,第二药物优选为另一种抗体、化疗剂(包括化疗剂鸡尾酒)、抗血管发生剂、免疫抑制剂、前药、细胞因子、细胞因子拮抗剂、细胞毒性放疗剂、皮质类固醇、止吐剂、癌症疫苗、止痛剂、抗血管剂、和/或生长抑制剂。细胞毒剂包括与DNA相互作用的药剂、抗代谢物、拓扑异构酶I或II抑制剂、或纺锤体抑制剂或稳定剂(例如优选长春花生物碱,更优选选自长春碱、脱氧长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春匹定、长春磷汀、长春利定和长春氟宁),或化疗中使用的任何药剂,诸如5-FU、紫杉烷、多柔比星、或地塞米松。
在一些实施方案中,第二药物是另一种用于治疗癌症的抗体,诸如那些针对HER2/neu受体的胞外域的(例如曲妥单抗),或其功能性片段之一,泛HER抑制剂,Src抑制剂,MEK抑制剂,或EGFR抑制剂(例如抗EGFR抗体(诸如抑制EGFR的酪氨酸激酶活性的),其优选是小鼠单克隆抗体225,它的小鼠-人嵌合衍生物C225,或自此抗体225衍生的人源化抗体或衍生天然剂,二苯胺基酞酰亚胺,吡唑并或吡咯并吡啶并嘧啶,quinaziline,gefitinib,erlotinib,cetuximab,ABX-EFG,canertinib,EKB-569和PKI-166),或双重EGFR/HER-2抑制剂诸如lapatanib。别的第二药物包括alemtuzumab(CAMPATHTM),FavID(IDKLH),糖基化改变的CD20抗体,诸如GA-101/GLYCARTTM,oblimersen(GENASENSETM),沙利度胺及其类似物,诸如lenalidomide(REVLIMIDTM),imatinib,sorafenib,ofatumumab(HUMAX-CD20TM),抗CD40抗体,例如SGN-40,和抗CD-80抗体,例如galiximab。
止吐剂优选为盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、甲氧氯普胺(metroclopramide)、多潘立酮、氟哌啶醇、赛克力嗪、劳拉西泮、丙氯拉嗪、地塞米松、左美丙嗪、或托烷司琼。疫苗优选为基于GM-CSF DNA和细胞的疫苗、树突细胞疫苗、重组病毒疫苗、热休克蛋白(HSP)疫苗、同基因或自体肿瘤疫苗。止痛剂优选为布洛芬、萘普生、三水杨酸胆碱镁、或盐酸羟 考酮。抗血管剂优选为贝伐单抗或rhuMAb-VEGF。别的第二药物包括抗增殖剂,诸如法呢基蛋白转移酶抑制剂、抗VEGF抑制剂、p53抑制剂、或PDGFR抑制剂。本文中的第二药物还包括生物学靶向疗法诸如抗体治疗以及小分子靶向疗法例如针对某些受体的。
本领域已经鉴定和知道许多抗血管发生剂,包括本文所列的那些,例如定义中所列的,还可参见例如Carmeliet和Jain,Nature407:249-257(2000);Ferrara等,Nature Reviews:Drug Discovery,3:391-400(2004);Sato Int.J.Clin.Oncol.,8:200-206(2003)。还可参见美国专利申请US20030055006。在一个实施方案中,抗EGFL7抗体与抗VEGF中和性抗体(或片段)和/或另一VEGF拮抗剂或VEGF受体拮抗剂(包括但不限于例如可溶性VEGF受体(例如VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、神经毡蛋白(例如NRP1、NRP2))片段)、能够阻断VEGF或VEGFR的适体、中和性抗VEGFR抗体、VEGFR酪氨酸激酶(RTK)的低分子量抑制剂、VEGF的反义策略、针对VEGF或VEGF受体的核酶、VEGF的拮抗性变体、及其任意组合联合使用。或者/另外,任选的是,可以在VEGF拮抗剂和其它药剂外对患者共施用两种或更多血管发生抑制剂。在某些实施方案中,可以与抗EGFL7抗体、VEGF拮抗剂和抗血管发生剂联合施用一种或多种别的治疗剂,例如抗癌剂。
上文(例如“化疗剂”的定义中)描述了在本文中有用的化疗剂。
此类第二药剂可以在施用本文中抗体后48小时内,或者在所述药剂后24小时内、或12小时内、或3-12小时内施用,或者可以在预先选择的一段时间里施用,其优选是约1-2天。另外,此类药剂的剂量可以是亚治疗性的。
本文中的抗体可以与第二药剂同时、序贯、或交替施用,或者在无响应性时与其它疗法同时、序贯、或交替施用。如此,第二药剂的联合施用包括使用分开的配制剂或单一的药物配制剂的共施用(同时施用),及任一次序的序贯施用,其中优选有一段时间所有(两种或更多种)药剂同时发挥其生物学活性。所有这些第二药剂可以彼此组合或者单独与第一药剂一起使用,因此表述“第二药剂”在用于本文时不意味着它是第一药剂以外的唯一药剂。如此,第二药剂不必是一种药剂,而是可以包含超过一种此类药剂或由其组成。
本文所列的这些第二药剂通常以与第一药剂相同的剂量和施用途径或者第一药剂的剂量的大约1-99%使用。如果确实使用此类第二药剂,那么优 选它们以低于不存在第一药剂时的量使用,尤其是在第一药剂的初始给药之后的后续给药中,以便消除或降低由此引起的副作用。
本发明还提供了用于抑制或预防复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长的方法和组合物。复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长用于描述正在接受一种或多种当前可用疗法(例如癌症疗法,诸如化疗、放疗、手术、激素疗法和/或生物学疗法/免疫疗法、抗VEGF抗体疗法,特别是特定癌症的标准治疗方案)或用一种或多种当前可用疗法治疗过的患者在临床上不足以治疗患者或患者不再由该疗法取得任何有益效果使得这些患者需要别的有效疗法的状况。在用于本文时,该表述还指“无响应/顽固性”患者的状况,例如描述患者对疗法有响应但遭受副作用、形成抗性、对疗法不响应、对疗法的响应不令人满意等。在各种实施方案中,癌症是复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长,其中癌细胞数目没有显著的减少,或者增多了,或者肿瘤尺寸没有显著的缩小,或者增大了,或者癌细胞的尺寸或数目未能有任何进一步的缩小或减少。确定癌细胞是否是复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长可以在体内或在体外进行,通过本领域知道的用于测定治疗对癌细胞有效性的任何方法,在这样的语境中使用本领域公认的“复发性”或“顽固性”或“无响应”的含义。对抗VEGF治疗有抗性的肿瘤是复发性肿瘤生长的一个例子。
本发明提供了在受试者中阻断或降低复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长的方法,其通过施用抗EGFL7抗体以阻断或降低受试者中的复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长来实现。在某些实施方案中,可以在其它癌症治疗剂之后施用拮抗剂。在某些实施方案中,与癌症疗法同时施用抗EGFL7抗体。或者/另外,抗EGFL7抗体疗法与另一癌症疗法交替施行,这可以以任意次序进行。本发明还涵盖施用一种或多种抑制性抗体来预防癌症在有癌症素因的患者中发作或复发的方法。一般地,受试者当前正在接受癌症疗法。在一个实施方案中,癌症疗法是使用抗血管发生剂例如VEGF拮抗剂的治疗。抗血管发生剂包括本领域知道的那些和本文定义中所列的那些。在一个实施方案中,抗血管发生剂是抗VEGF中和性抗体或片段(例如人源化A4.6.1、 (Genentech,South San Francisco,CA)、Y0317、M4、G6、B20、2C3等)。参见例如美国专利6,582,959,6,884,879,6,703,020;WO98/45332;WO96/30046;WO94/10202;EP0666868B1;美国专利申请20030206899,20030190317,20030203409,20050112126;Popkov等,Journal of Immunological Methods288:149-164(2004);及WO2005012359。别的药剂可以与VEGF拮抗剂和抗EGFL7抗体联合施用以阻断或降低复发性肿瘤生长或复发性癌细胞生长。
本发明的抗体(以及附加的治疗剂)通过任何适合的方式给药,包括肠胃外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内给药,以及视局部治疗需要,损伤区给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。此外,抗体适于通过脉冲式输注给药,特别是使用递减剂量的抗体。部分取决于给药是否是短期或长期的,可以是任何适合的途径如通过注射,例如静脉或皮下注射。
在制备及给予抗体中要考虑本发明的抗体的结合靶的位置。当结合靶为细胞内分子时,对于要被导入其中结合靶所处的细胞中的抗体或其抗原结合片段提供了本发明的某些实施方案。在一个实施方案中,本发明的抗体可以作为胞内抗体在细胞内表达。如本文中所使用的,术语“胞内抗体”指如例如Marasco,Gene Therapy4:11-15(1997);Kontermann,Methods34:163-170(2004);美国专利号6,004,940和6,329,173;美国专利申请公开号2003/0104402和PCT公开号WO2003/077945中所述的,一种在细胞内表达并且能与靶分子选择性结合的抗体或其抗原结合部分。还可参见例如1996年3月14日公布的WO96/07321,其关于使用基因疗法来产生胞内抗体。
胞内抗体的细胞内表达可以受将编码期望抗体或其抗原结合部分的核酸(缺少野生型前导序列和通常与编码抗体或抗原结合片段的基因相关的分泌信号)导入靶细胞中的影响。可将一种或多种编码本发明抗体的全部或部分的核酸递送给靶细胞,使得一种或多种胞内抗体(intrabody)得以表达,从而能与细胞内靶多肽结合并调节靶多肽的活性。可使用任何将核酸导入细胞中的标准方法,包括但不限于显微注射,弹道式注射(ballistic injection),电穿孔,磷酸钙沉淀,脂质体以及使用携带有目的核酸的逆转录病毒、腺病毒、腺伴随病毒和痘苗病毒载体进行转染。
在某些实施方案中,可以通过体内和回体(ex vivo)方法使核酸(任选包含在载体中)进入患者的细胞。在体内递送的一个例子中,例如在需要治疗性干预的部位将核酸直接注射到患者体内。在体内递送的又一个例子中,使用病毒载体(诸如腺病毒、I型单纯疱疹病毒、或腺伴随病毒)和基于脂质的系统(对于脂质介导的基因转移有用的脂质有例如DOTMA、DOPE和DC-Chol)的转染使核酸进入细胞。关于某些基因标记和基因疗法方案的综 述参见Anderson et al.,Science256:808-813(1992)和WO93/25673及其中引用的参考文献。在回体治疗的一个例子中,自患者取出细胞,将核酸导入那些分离的细胞,并将经过修饰的细胞或是直接施用于患者,或是例如装入多孔膜内并植入患者体内(参见例如美国专利No.4,892,538和5,283,187)。常用于回体递送核酸的载体是逆转录病毒载体。
在另一个实施方案中,提供了内在化的抗体。抗体可具有某些增强将抗体递送入细胞中的特性,或可被修饰以具有上述特性。用于实现其的技术是本领域已知的。例如,已知抗体的阳离子化能促进其被细胞摄取(参见如美国专利号6,703,019)。脂质转染或脂质体也可用于将抗体递送入细胞中。在使用抗体片段的情况下,与靶蛋白特异性结合的最小抑制性片段可能是有利的。例如,基于抗体的可变区序列,可设计保留与靶蛋白序列结合能力的肽分子。上述肽可化学合成和/或通过重组DNA技术产生。参见如Marasco等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:7889-7893(1993)。
可通过本领域已知的其它方法增加抗体进入靶细胞。例如,某些序列如来源于HIV Tat或触角足(Antennapedia)同源结构域蛋白的那些序列能指导异源蛋白穿过细胞膜从而有效地摄入。参见如Chen等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999),96:4325-4329。
当抗体结合的靶位于脑中时,某些本发明的实施方案提供了穿过血脑屏障的抗体。存在着一些用于转运分子穿过血脑屏障的本领域已知的方法,包括但不限于物理方法、基于脂质的方法、基于干细胞的方法、以及基于受体和通道的方法。
将抗体转运穿过血脑屏障的物理方法包括但不限于完全绕过血脑屏障或通过在血脑屏障中产生开口。绕过方法包括但不限于直接注射入脑中(参见如Papanastassiou等,Gene Therapy9:398-406(2002))、间质输注/对流增强的递送(convection-enhanced delivery)(参见如Bobo等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA91:2076-2080(1994))和在脑中插入递送装置(参见如Gill等,Nature Med.9:589-595(2003);和Gliadel WafersTM,Guildford Pharmaceutical)。在屏障中产生开口的方法包括但不限于超声波(参见如美国专利公开号2002/0038086)、渗透压(如通过给予高渗的甘露醇(Neuwelt,E.A.,Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation,Vols1&2,Plenum Press,N.Y.(1989)))、通过如缓激肽或透化剂A-7透化(参见如美国专利号5,112,596, 5,268,164,5,506,206和5,686,416)和用含有编码抗体的基因的载体转染跨越血脑屏障的神经细胞(参见如美国专利公开号2003/0083299)。
基于脂质的将抗体转运穿过血脑屏障的方法包括但不限于将抗体包囊入连接有与血脑屏障的血管内皮上受体结合的抗体结合片段的脂质体中(参见如美国专利申请公开号20020025313),以及将抗体包被在低密度脂蛋白颗粒(参见如美国专利申请公开号20040204354)或载脂蛋白E(参见如美国专利申请公开号20040131692)中。
运输抗体穿越血脑屏障的基于干细胞的方法需要遗传工程改造神经前体细胞(NPC)以表达感兴趣的抗体,然后将干细胞植入待治疗个体的脑中。参见Behrstock et al.(2005)Gene Ther.2005年12月15日提前在先公开(报告了经遗传工程改造而表达神经营养因子GDNF的NPC在植入啮齿类和灵长类模型的脑后降低了帕金森病的症状)。
基于受体和通道的将抗体转运穿过血脑屏障的方法包括但不限于使用糖皮质激素阻断剂来增加血脑屏障的透过性(参见如美国专利申请公开号2002/0065259,2003/0162695和2005/0124533);激活钾通道(参见如美国专利申请公开号2005/0089473),抑制ABC药物运载体(参见如美国专利申请公开号2003/0073713);用转铁蛋白包被抗体并调节一种或多种转铁蛋白受体的活性(参见如美国专利申请公开号2003/0129186),以及阳离子化抗体(参见如美国专利号5,004,697)。
本发明的抗体应当以一种符合良好的医学实践的方式配制、确定剂量及给药。关于这一点考虑的因素包括在治疗的特定病症、在治疗的特定哺乳动物、患者个体的临床状态、病因、药物递送部位、给药方法、服药日程以及其它为开业医生所知的因素。抗体无需但可任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所述病症的药物一起配制。上述其它药物的有效量取决于配方中所存在的抗体的量、所治疗病症的类型、以及其它上述讨论的因素。这些药物通常以相同的剂量使用并具有本文中所描述的给药途径,或以约1-99%的本文所描述的剂量使用,或以任何剂量并通过任何途径使用,所述剂量和途径是凭经验确定的/经临床测定合适的。
为了预防或治疗疾病,本发明的抗体(当单独或与一种或多种其它别的治疗剂联合使用时)的合适剂量应取决于所要治疗的疾病的类型、抗体的种类、疾病的严重性和病程、所给予抗体的预防或治疗目的、之前的治疗、患 者的临床史和对抗体的应答、以及主治医师的斟酌决定。抗体适合于在一次或一系列的治疗中给予患者。取决于疾病的类型和严重性,约1μg/kg-15mg/kg(例如0.1mg/kg-10mg/kg)的抗体可作为首次候选用量给予患者,无论是例如通过一次或多次单独的给药或通过连续输注。取决予上述提及的因素,一个典型的日剂量可在约1μg/kg-100mg/kg或更多的范围内。对于几天或更长时间的重复给药,取决于病情,治疗应通常持续直至出现病症得到期望的抑制为止。抗体的一个例证性的剂量应为约0.05mg/kg-约10mg/kg。因此,可将一个或多个约0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或它们的任何组合)的剂量给予患者。上述剂量可间歇给予,如每周或每三周给予一次(如使得患者得到约2-约20个,或例如约6个剂量的抗体)。可给予初始较高的负荷剂量,接着给予一个或多个较低的剂量。一个例证性的给药方案包括给予约4mg/kg的初始负荷剂量,继之以约2mg/kg抗体的周维持剂量。然而,可使用其它给药方案。通过常规技术和测定方法易于监测该治疗的进展。
诊断方法和检测方法
本发明的抗EGFL7抗体可用于检测特定细胞或组织中的EGFL7表达的测定法(诸如诊断或预后测定法),其中所述抗体如下所述进行标记和/或固定化在不溶性基质上。
另一方面,本发明提供了用于检测EGFL7的方法,该方法包括检测样品中的EGFL7-抗EGFL7抗体复合物。术语“检测”在用于本文时包括定性和/或定量检测(测量水平),有或无参照对照。
另一方面,本发明提供了本文所述任何抗EGFL7抗体,其中所述抗EGFL7抗体包含可检测的标记物。
另一方面,本发明提供了本文所述任何抗EGFL7抗体与EGFL7的复合物。在一些实施方案中,复合物是体内的或体外的。在一些实施方案中,所述复合物包含癌细胞。在一些实施方案中,所述抗EGFL7抗体是可检测标记的。
抗EGFL7抗体(例如本文所述任何EGFL7抗体)可用于大量公知检测测定法中任一种的EGFL7检测。
例如,可以如下对生物学样品测定EGFL7,即从期望来源获得样品,将样品与抗EGFL7抗体混合以允许抗体与混合物中存在的任何EGFL7形成抗体/EGFL7复合物,并检测混合物中存在的任何抗体/EGFL7复合物。可以通 过本领域已知的适于特定样品的方法制备生物学样品供测定法用。根据所使用的测定法的类型来选择混合样品与抗体的方法和检测抗体/EGFL7复合物的方法。此类测定法包括免疫组织化学、竞争性和三明治/夹心式测定法、和空间阻抑测定法(steric inhibition assay)。对于样品制备,可以使用来自哺乳动物(典型的是人患者)的组织或细胞样品。样品的例子包括但不限于癌细胞,诸如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤、和白血病癌细胞。也可以测量血清中的EGFL7。可以通过本领域已知的多种规程来获得样品,包括但不限于手术切除、抽吸或活检。组织可以是新鲜的或冷冻的。在一个实施方案中,样品是固定和包埋在石蜡或类似物中的。可以通过常规方法来固定(即保存)组织样品(参见例如“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology,”3rdedition(1960)Lee G.Luna,HT(ASCP)Editor,The Blakston Division McGraw-Hill Book Company,New York;The Armed Forces Institute of Pathology Advanced Laboratory Methods in Histology and Pathology(1994)Ulreka V.Mikel,Editor,Armed Forces Institute of Pathology,American Registry of Pathology,Washington,D.C.)。本领域普通技术人员将领会,固定剂的选择由样品是用于组织学染色还是其它分析的目的来决定。本领域普通技术人员还将领会,固定时长取决于组织样品的大小和所使用的固定剂。例如,可以使用中性缓冲的福尔马林、Bouin氏液或低聚甲醛来固定样品。一般而言,将样品首先固定,然后通过酒精递增系列脱水,用石蜡或其它切片介质渗透和包埋使得该组织样品可以切片。或者,可以将组织进行切片并将所得切片固定。例如,可以通过常规方法学将组织样品在石蜡中包埋和加工(参见例如“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology",见上文)。可以使用的石蜡的例子包括但不限于Paraplast、Broloid、和Tissuemay。一旦将组织样品包埋,就可以用切片机等等将样品切片(参见例如“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology”,见上文)。对于此规程,例如,切片的厚度范围可以是约3微米至约5微米。一旦切片,就可以通过数种标准方法将切片附着至载玻片。载玻片粘合剂的例子包括但不限于硅烷、明胶、聚L-赖氨酸等等。例如,可以将石蜡包埋的切片附着于带正电荷的载玻片和/或聚L-赖氨酸包被的载玻片。若使用石蜡作为包埋材料,则一般将组织切片脱石蜡和复水。可以 通过数种常规标准方法学将组织切片脱石蜡。例如,可以使用二甲苯和酒精逐渐递减系列(参见例如“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology”,见上文)。或者,可以使用商品化的脱石蜡用非有机试剂,诸如Hemo-De7(CMS,Houston,Texas)。
EGFL7的分析方法均使用一种或多种以下试剂:经过标记的EGFL7类似物、固定化的EGFL7类似物、经过标记的抗EGFL7抗体、固定化的抗EGFL7抗体和空间偶联物。经过标记的试剂还称为“示踪剂”。
使用的标记物是不干扰EGFL7与抗EGFL7抗体结合的任何可检测官能团。许多标记物已知用于免疫测定法,例子包括可以直接检测的模块,诸如荧光染料、化学发光和放射性标记物,以及必须反应或衍生化才能检测的模块,诸如酶。
使用的标记物是不干扰EGFL7与抗EGFL7抗体结合的任何可检测官能团。许多标记物已知用于免疫测定法,例子包括可以直接检测的模块,诸如荧光染料、化学发光和放射性标记物,以及必须反应或衍生化才能检测的模块,诸如酶。此类标记物的例子包括放射性同位素32P、14C、125I、3H和131I,荧光团诸如稀土螯合物或荧光素及其衍生物,若丹明及其衍生物,丹酰,伞形酮,萤光素酶,例如萤火虫萤光素酶和细菌萤光素酶(美国专利No.4,737,456),萤光素,2,3-二氢酞嗪二酮,辣根过氧化物酶(HRP),碱性磷酸酶,β-半乳糖苷酶,葡糖淀粉酶,溶菌酶,糖类氧化酶例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶、和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,杂环氧化酶诸如尿酸酶和黄嘌呤氧化酶,偶联有使用过氧化氢来氧化染料前体的酶诸如HRP,乳过氧化物酶,或微过氧化物酶,生物素/亲合素,自旋标记物,噬菌体标记物,稳定自由基,等等。
已经有将这些标记物共价结合至蛋白质或多肽的常规方法。例如,偶联剂诸如二醛、碳二亚胺、双马来酰亚胺、双亚氨酸酯、双重氮化联苯胺等可用于给抗体标记上上述荧光、化学发光和酶标记物。参见例如美国专利No.3,940,475(荧光测定法)和3,645,090(酶);Hunter等,Nature,144:945(1962);David等,Biochemistry,13:1014-1021(1974);Pain等,J.Immunol.Methods,40:219-230(1981);及Nygren,J.Histochem.and Cytochem.,30:407-412(1982)。本文中优选的标记物是酶,诸如辣根过氧化物酶和碱性磷酸酶。将此类标记物(包括酶)与抗体偶联对于熟悉免疫测定技术的普通技术人员来说是一种 标准操作规程。参见例如O'Sullivan等,"Methods for the Preparation of Enzyme-antibody Conjugates for Use in Enzyme Immunoassay",于Methods in Enzymology,J.J.Langone和H.Van Vunakis编,卷73(Academic Press,New York,New York,1981),pp.147-166。
某些测定法需要试剂的固定化。固定化能够将抗EGFL7抗体与仍然在溶液中游离的任何EGFL7分开。为此,或是通过吸附至不溶于水的基质或表面(Bennich等,US3,720,760)、通过共价偶联(例如利用戊二醛交联)在测定法规程前使抗EGFL7抗体或EGFL7类似物不溶解,或是例如通过免疫沉淀,在测定法规程之后使抗EGFL7抗体或EGFL7类似物不溶解。
可以利用免疫组织化学和染色方案来检查样品中的蛋白质表达。组织切片的免疫组织化学染色已经证明是一种评估或检测样品中蛋白质存在的可靠方法。免疫组织化学(“IHC”)技术利用抗体来探查和显现原位细胞抗原,通常通过显色或者荧光方法。对于样品制备,可以使用来自哺乳动物(典型的是人患者)的组织或细胞样品。可以通过本领域已知的多种规程来获得样品,包括但不限于手术切除、抽吸或活检。组织可以是新鲜的或冷冻的。在一个实施方案中,样品是固定和包埋在石蜡或类似物中的。可以通过常规方法来固定(即保存)组织样品。本领域普通技术人员将领会,固定剂的选择由样品是用于组织学染色还是其它分析的目的来决定。本领域普通技术人员还将领会,固定时长取决于组织样品的大小和所使用的固定剂。
IHC可以与别的技术诸如形态学染色和/或荧光原位杂交一起实施。现有两种常用的IHC方法:直接和间接测定法。根据第一种测定法,直接测定抗体与靶抗原(例如EGFL7)的结合。这种直接测定法使用经过标记的试剂,诸如荧光标签或酶标记的第一抗体(primary antibody),其不需要进一步的抗体相互作用就能显现。在一种典型的间接测定法中,未偶联的第一抗体结合至抗原,然后经过标记的第二抗体(secondary antibody)结合至第一抗体。若第二抗体偶联有酶标记物,则添加显色底物或荧光底物以提供抗原的显现。因为数个第二抗体可以与第一抗体上的不同表位反应,所以发生信号放大。
用于免疫组织化学的第一和/或第二抗体通常用可检测模块进行标记。现有多种标记物。
在上文讨论的样品制备规程外,可能还需要在IHC之前、期间或之后对组织切片进行进一步的处理。例如,可以实施表位修复法,诸如在柠檬酸盐 缓冲液中对组织样品进行加热(参见例如Leong等Appl.Immunohistochem.4(3):201(1996))。
在任选的封闭步骤后,将组织切片在合适条件下暴露于第一抗体足够时间,使得第一抗体结合至组织样品中的靶蛋白抗原。实现这一目的的适宜条件可以通过常规实验来确定。抗体与样品的结合程度通过使用上文讨论的任一种可检测标记物来测定。优选地,标记物是酶标记物(例如HRPO),其催化显色底物诸如3,3'-二氨基联苯胺色原体的化学变化。优选的是,将酶标记物偶联至特异性结合第一抗体的抗体(例如第一抗体是家兔多克隆抗体,第二抗体是山羊抗家兔抗体)。
可以将如此制备的标本放置好并盖上盖玻片。然后进行载玻片评估,例如利用显微镜,并且可以采用本领域常规使用的染色强度标准。
称为竞争性或者夹心测定法的其它测定法已经明确建立并广泛用于商业诊断工业。
竞争分析法依赖于显迹物EGFL7类似物与待测样品EGFL7竞争有限量的抗EGFL7抗体抗原结合位点的能力。竞争前后抗EGFL7抗体通常是不溶解的,然后将结合抗EGFL7抗体的显迹物和EGFL7与未结合的显迹物和EGFL7分离。通过轻轻倒出(其中结合伴侣是预先不溶解的)或者通过离心(其中结合伴侣在竞争反应后沉淀)实现这种分离。待测样品EGFL7的量与结合的显迹物的量成反比,所述结合显迹物的量通过标记物质的量测定。绘制EGFL7已知量的剂量应答曲线,与试验结果进行比较以定量确定待测样品中存在的EGFL7的量。当使用酶作为可检测标记物时,这些测定法被称为ELISA系统。
称为“均相”测定法的另一种竞争分析法不需要相分离。此处,制备并使用酶与EGFL7的偶联物,这样的话当抗EGFL7抗体结合EGFL7时,抗EGFL7抗体的存在改变酶活性。在这种情况下,EGFL7或其免疫活性片段与双功能有机桥偶联到酶例如过氧化物酶上。选择偶联物以与抗EGFL7抗体一起使用以便抗EGFL7抗体的结合抑制或者增强标记物的酶活性。该方法本身被广泛使用,称作EMIT。
空间偶联物用于均相测定法的位阻方法。通过将低分子量半抗原共价连接到小EGFL7片段来合成这些偶联物,以便针对半抗原的抗体基本上不能与抗EGFL7抗体同时结合偶联物。在此测定步骤下待测样品中存在的EGFL7将 结合抗EGFL7抗体,从而允许抗半抗原结合所述偶联物,导致偶联物的半抗原特性的变化,例如,当半抗原是荧光基团时荧光的变化。
夹心测定法尤其可用于EGFL7或抗EGFL7抗体的测定。在顺次夹心测定法(sequential sandwich assays)中固定化的抗EGFL7抗体用于吸附待测样品EGFL7,通过洗涤去除待测样品,结合的EGFL7用于吸附经过标记的第二抗EGFL7抗体,然后从残余显迹物中分离结合的材料。结合显迹物的量与待测样品EGFL7成正比。“平行”夹心测定法中在添加经过标记的抗EGFL7前不分离待测样品。使用抗EGFL7单克隆抗体作为一种抗体和多克隆抗EGFL7抗体作为另一种抗体的顺次夹心测定法可用于检测样品中的EGFL7。
上文仅仅是EGFL7的示范性检测分析法。现在或者此后发展的使用抗EGFL7抗体测定EGFL7的其它方法均包括在本发明范围内,包括此处描述的生物测定法。
在一个方面,本发明提供了在来自个体(诸如人受试者)的生物学样品中检测多核苷酸(例如EGFL7多核苷酸)(例如存在或缺失或者量)的方法。可采用多种用于检测多核苷酸的方法,包括例如RT-PCR、taqman、扩增法、多核苷酸微阵列、诸如此类。
用于检测多核苷酸(诸如mRNA)的方法是众所周知的,包括例如使用互补DNA探针的杂交测定法(诸如使用经标记EGFL7RNA探针的原位杂交、Northern印迹和相关技术)和各种核酸扩增测定法(诸如使用对EGFL7特异性的互补引物的RT-PCR,及其它扩增型检测方法,诸如例如分支DNA、SPIA、Ribo-SPIA、SISBA、TMA等等)。
例如可以使用Northern、点印迹、或PCR分析对来自哺乳动物的生物学样品测定EGFL7mRNA。例如,RT-PCR测定法(诸如定量PCR测定法)是本领域众所周知的。在本发明的一个例示性实施方案中,用于检测生物学样品中的EGFL7mRNA的方法包括使用至少一种引物通过逆转录自样品生成cDNA;使用EGFL7多核苷酸作为有义和反义引物扩增如此生成的cDNA以扩增其中的EGFL7cDNA;并检测所扩增EGFL7cDNA的存在或缺失。另外,此类方法可以包括一个或多个如下步骤,其容许测定生物学样品中EGFL7mRNA的量(水平)(例如通过同时检验“持家”基因诸如肌动蛋白家族成员的比较性对照mRNA序列的水平)。任选的是,可以测定所扩增EGFL7cDNA的序列。
探针和/或引物可以用可检测标记物标记,诸如例如放射性同位素、荧光化合物、生物发光化合物、化学发光化合物、金属螯合剂或酶。此类探针和引物可用于检测样品中EGFL7多核苷酸的存在,及用作检测表达EGFL7蛋白的细胞的手段。正如技术人员将会理解的,例如基于本文中所提供的序列,可以制备很多种不同引物和探针,并有效用于扩增、克隆和/或测定EGFL7mRNA的存在或缺失和/或量。
本发明的任选方法包括如下方案,其包含使用微阵列技术检测组织或细胞样品中的多核苷酸,诸如EGFL7多核苷酸。例如,使用核酸微阵列,将来自测试和对照组织样品的测试和对照mRNA样品逆转录和标记以生成cDNA探针。然后将所述探针杂交至在固体支持物上的固定化的核酸阵列。所述该阵列配置成阵列的每个成员的序列和位置是已知的。例如,可以将有可能在某些疾病状态中表达的基因选集在固体支持物上形成阵列。经标记探针与特定阵列成员的杂交指示衍生该探针的样品表达该基因。疾病组织的差异基因表达分析可提供有价值的信息。微阵列技术利用核酸杂交技术和计算技术在单一实验中评估数以千计基因的mRNA表达序型(expression profile)(参见例如2001年10月11日公布的WO01/75166;参见例如US5,700,637、美国专利5,445,934、和美国专利5,807,522;Lockart,Nature Biotechnology,14:1675-1680(1996);Cheung,V.G.et al.,Nature Genetics21(Suppl):15-19(1999),关于阵列制作的讨论)。DNA微阵列是包含基因片段的微型阵列,所述基因片段或是在玻璃或其它基质上直接合成或是点到玻璃或其它基质上。单一阵列中通常呈现数以千计的基因。一个典型的微阵列实验涉及以下步骤:1.自分离自样品的RNA制备荧光标记的靶物;2.将经标记的靶物杂交至微阵列;3.清洗,染色,和扫描阵列;4.分析扫描图像;并5.生成基因表达序型。当前使用两种主要类型的DNA微阵列:包含自cDNA制备的PCR产物的基因表达阵列和寡核苷酸(通常25-70聚物)阵列。在形成阵列时,寡核苷酸可以是预制并点到表面上的,或者是直接在表面上合成的(原位)。
Affymetrix系统是包含通过在玻璃表面上直接合成寡核苷酸而制作的阵列的商品化微阵列系统。探针/基因阵列:寡核苷酸(通常25聚物)通过组合基于半导体的光刻和固相化学合成技术直接合成到玻璃晶片上。每个阵列包含多至400,000种不同寡聚物,每种寡聚物以数以百万计拷贝存在。因为寡核苷酸探针是在阵列上已知位置合成的,所以杂交样式和信号强度可 以通过Affymetrix Microarray Suite软件解读成基因身份和相对表达水平。每种基因通过一系列不同寡核苷酸探针呈现在阵列上。每个探针对由完全匹配寡核苷酸和错配寡核苷酸组成。完全匹配探针具有与特定基因精确互补的序列,因而测量该基因的表达。错配探针因中央碱基位置的单一碱基替代而不同于完全匹配探针,从而扰乱了靶基因转录物的结合。这有助于对促成对完全匹配寡聚物测得的信号的背景和非特异性杂交的测定。Microarray Suite软件将错配探针的杂交强度从完全匹配探针的杂交强度中扣除,以确定每个探针集的绝对或特异强度。探针的选择基于和其它核苷酸库的当前信息。认为其序列识别基因3’末端的独特区域。使用杂交炉(“电转烤炉”)来进行多至64个阵列的同时杂交。射流站实施探针阵列的清洗和染色。它是完全自动化的,包括四个模块,每个模块持有一个探针阵列。每个模块经由Microarray Suite软件使用预编程射流方案独立控制。扫描仪是共聚焦激光荧光扫描仪,其测量由结合至探针阵列的经标记cRNA发射的荧光强度。安装有Microarray Suite软件的计算机工作站控制射流站和扫描仪。Microarray Suite软件可以控制多至八个射流站,使用探针阵列的预编程的杂交、清洗、和染色方案。该软件还获取杂交强度数据并使用适宜的算法将其转变成每种基因的有/无呼叫(presence/absence call)。最后,该软件通过比较分析来检测各实验间基因表达的变化,并将输出格式化为.txt文件,其可以与其它软件程序一起用于进一步的数据分析。
在一些实施方案中,治疗选自下组的癌症:结肠直肠癌,肺癌,卵巢癌,垂体癌,胰腺癌,乳房纤维腺瘤,前列腺癌,头和颈鳞状细胞癌,软组织肉瘤,乳腺癌,成神经细胞瘤,黑素瘤,乳腺癌瘤,胃癌,结肠直肠癌(CRC),上皮癌,脑癌,子宫内膜癌,睾丸癌,胆管癌,胆囊癌,和肝细胞癌瘤。
本文中(例如生物样品的定义中)描述了生物样品。在一些实施方案中,生物样品是血清或肿瘤的。
制品
在本发明的另一个方面,提供了包含可用于治疗、预防和/或诊断上文所述病症的物质的制品。制品包括容器和贴在所述容器上或与其相联的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶子、小管、注射器等。容器可用各种材料制成,诸如玻璃或塑料。容器中装有其自身或在联合其它组合物时有效治疗、预防和/或诊断疾患的组合物,而且可具有无菌存取口(例如容器可以是具有 皮下注射针可刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小管)。组合物中的至少一种活性剂是本发明的抗体。标签或包装插页指示该组合物用于治疗选择的疾患,诸如癌症。此外,制品可包括(a)其中装有组合物的第一容器,其中所述组合物包含本发明的抗体;和(b)其中装有组合物的第二容器。本发明此实施方案中的制品还可包括指示第一和第二抗体组合物可用于治疗特定疾患例如癌症的包装插页。或者/另外,制品还可包括第二(或第三)容器,其中装有药学可接受的缓冲剂,诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏(Ringer)溶液和右旋糖溶液。它还可包括商业和用户立场上所需的其它物质,包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。
下面是本发明方法和组合物的实施例。应当理解,根据上文提供的一般描述,可实施各种其它实施方案。
实施例
实施例中提到的商品化试剂依照制造商的指令使用,除非另有说明。
实施例1:人源化mu4F11抗体的生成
此实施例演示针对EGFL7的鼠抗体4F11(mu4F11)的人源化。残基编号依照Kabat(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。使用单字母氨基酸缩写。
材料和方法
在CHO细胞中表达全长人EGFL7和含有EMI和2个EGF域(缺少2个卷曲螺旋域)的截短形式的人EGFL7(残基1-182)并通过常规手段来纯化(图1)。合成制备含有EGFL7上4F11表位,称作p2(RPRYACCPGWKRT;SEQ ID NO:5)和EMI2(PARPRYACCPGWKRTSGLPGACGAAICQPP;SEQ ID NO:4)的肽。
通过用在大肠杆菌中表达并重折叠的重组全长人EGFL7蛋白免疫Egfl7敲除小鼠,获得了表达鼠抗体4F11的杂交瘤。使用重组人或鼠EGFL7包被板通过ELISA筛选抗体。通过它们阻断HUVEC粘附至EGFL7包被板的能力,鉴定了一组功能阻断性抗体。数种抗体鉴定为物种交叉性功能阻断性抗体,包括称作4F11的(参见2007年3月16日提交、2007年9月20日公布的共同拥有的国际专利申请WO2007/106915)。
鼠4F11可变域的克隆和嵌合4F11抗体的生成–使用标准方法自生成4F11的杂交瘤细胞提取总RNA。用针对重链和轻链的简并引物使用RT-PCR扩增轻链可变域(VL)和重链可变域(VH)。正向引物是对VL和VH区的N端氨基酸序列特异性的。分别地,LC和HC反向引物设计成与轻链恒定域(CL)和重链恒定域1(CH1)中在物种间高度保守的区域退火。将扩增的VL和VH克隆入哺乳动物表达载体以生成嵌合抗体ch4F11。使用例行测序方法测定了插入物的多核苷酸序列。
高变区直接嫁接到受体人共有框架上–用于此工作的噬菌粒是单价Fab-g3展示载体,而且由在单个phoA启动子控制下的2个可读框组成。第一个可读框由与受体轻链的VL和CH1域融合的stII信号序列组成,而第二个由与受体重链的VH和CH1域(接着是次要噬菌体外壳蛋白P3)融合的stII信号序列组成。
为了制备CDR嫁接物,将来自mu4F11高变区嫁接入huKI和huIII共有受体框架以生成直接CDR-嫁接(4F11.v1)(图2和3)。在VL域中,将下述区域嫁接至人共有受体:位置24-34(L1;SEQ ID NO:31),50-56(L2;SEQ ID NO:32)和89-97(L3;SEQ ID NO:33)。在VH域中,嫁接位置26-35(H1;SEQ ID NO:34),49-65(H2;SEQ ID NO:35)和95-102(H3;SEQ ID NO:36)。MacCallum et al.(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745(1996))分析了抗体和抗原复合物晶体结构,而且发现重链的位置49是接触区的一部分,如此在人源化抗体时在CDR-H2的定义中包括此位置似乎是合理的。
作为噬菌体上展示的Fab和作为IgG二者,使用针对每个高变区分开的寡核苷酸通过Kunkel诱变生成了4F11.v1。通过DNA测序鉴定了正确克隆。
框架转换–为了鉴定对结合重要的框架位置,生成了框架转换噬菌体文库以在VL中的位置4,及VH中的位置2、48、69、71、73、75、76、78和91处提供鼠或人氨基酸。如图4中概述地来使这些位置多样化,即使用5种寡核苷酸通过Kunkel诱变来突变用作模板的4F11.v1。
高变区的随机化–使用Kunkel诱变在高变区中的位置处引入序列多样性。为了生成单位置文库(SPL),使用编码NNS的寡核苷酸将每个高变区中的每个位置各自随机化成所有可能的20种氨基酸。这产生76个子文库,每个具有20种多样性,将它们组合成一个合并“单位置文库”(SPL),其涵盖具有位于高变区之一内的单一突变的变体。用于诱变的六种模板在CDR L1、 L2、L3、H1、H2或H3的中部具有一个终止密码子(TAA)以避免重选野生型序列。在生成SPL时,用于引入多样性的寡核苷酸也修复相应模板中的终止密码子。
对于有限文库,同时掺入4种寡核苷酸,它们修复终止密码子(TAA)并在CDR-L2中位置53和54、CDR-H1中位置29、CDR-H2中位置52和CDR-H3中位置98处引入NNS。
噬菌体文库的生成–分开地在含有660ng寡核苷酸、50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、1mM ATP、20mM DTT、和5U多核苷酸激酶的20μl反应中将如上所述设计成将多样性引入框架位置或高变区的寡核苷酸于37℃磷酸化1小时。
为了生成框架转换或有限文库,同时将所有磷酸化的致力于引入多样性的寡核苷酸添加至诱变反应。对于SPL,在96孔PCR板中实施76个各自Kunkel诱变反应。自磷酸化寡核苷酸反应(上文),将2μl添加至50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2中的300ng含有相应终止密码子的Kunkel模板,终体积10μl。将混合物于90℃2分钟,50℃退火5分钟,然后在冰上冷却。然后通过添加0.5μl10mM ATP、0.5μl10mM dNTP(dATP、dCTP、dGTP和dTTP各10mM)、1μl100mM DTT、1μl10X TM缓冲液(0.5M Tris pH7.5,0.1MMgCl2)、80U T4连接酶、和4U T7聚合酶,终体积20μl,室温2小时,将退火的模板补平。然后将这些补平并连接的产物每一种转化入XL1-Blue细胞,在0.5ml含有5μg/ml四环素和M13/KO7辅助噬菌体(MOI10)的2YT中于37℃培养2小时,然后合并并转移至500ml含有50μg/ml羧苄青霉素的2YT并于37℃培养16小时。
噬菌体选择–使用多种形式的抗原进行噬菌体选择。将全长或截短EGFL7(5μg/ml)在50mM碳酸氢钠pH9.6中在MaxiSorpTM微量滴定板(Nunc)上于4℃固定化过夜。还经由它们的游离半胱氨酸(使用马来酰亚胺PEO2-生物素;Pierce)或经由它们氨基末端上的游离胺(使用NHS-LC-生物素,Pierce)生物素化EMI2和p2肽。对于生物素化反应,在PBS中使用2倍摩尔过量的生物素试剂。在50mM碳酸氢钠pH9.6中在MaxiSorpTM微量滴定板(Nunc)上固定化的Neutr(2μg/ml)上于4℃捕捉生物素化EMI2和p2肽过夜。使用BlockerTM酪蛋白(Pierce)将所有板封闭至少1小时。
在培养物上清液收获噬菌体并在含有5%奶粉和0.05%TweenTM20的 PBS(PBSBT)中悬浮。添加噬菌体文库和1小时温育后,用含有0.05%TweenTM20的PBS(PBST)彻底清洗微量滴定孔并通过将孔用20mM HCl、500mMKCl温育30分钟来洗脱结合的噬菌体。用1M Tris pH8中和洗脱的噬菌体并使用XL1-Blue细胞和M13/KO7辅助噬菌体来扩增并在2YT、50μg/ml羧苄青霉素中于37℃培养过夜。将自含靶物的孔洗脱的噬菌体的滴度与自不含靶物的孔回收的噬菌体的滴度比较以评估富集。
IgG生成–为了筛选目的,最初在293细胞中生成IgG变体。使用 系统将编码VL和VH的载体(25μg)转染入293细胞。将500μl 与4.5ml不含FBS的DMEM培养基混合并于室温温育5分钟。将每条链(25μg)添加至此混合物并于室温温育20分钟,然后转移至5个T-150烧瓶,于37℃在5%CO2中转染过夜。次日,取出含有转染混合物的培养基并用23ml含0.1ml/L痕量元素(A0934)和10mg/L胰岛素(A0940)的PS04培养基替换。将细胞再温育5天,之后以1000rpm5分钟收获培养基并使用0.22μm低蛋白质结合滤器无菌过滤。每125ml培养基添加2.5ml0.1%PMSF后,样品可保存于4℃。
亲和力测定–使用BIAcoreTM-2000通过表面等离振子共振实施亲和力测定。在10mM乙酸钠pH4.8中在CM5传感器芯片上固定化截短EGFL7或p2肽(大约50–200RU)。以流速30μL/min注射纯化的IgG变体(使用PBST中0.5至1000nM的2倍连续稀释)。每份样品分析3分钟结合和3.5分钟解离。每次注射后,使用10mM甘氨酸pH1.7再生芯片。
通过自IgG变体流动室减去对照流动室来修正结合响应。使用同时拟合kon和koff的1:1Languir模型来进行动力学分析。
细胞粘附测定法–将小鼠EGFL7(mEGFL7-CB-His)或人EGFL7(EGFL7-CB-His)在微量滴定板上在碳酸钠缓冲液中以5μg/ml于4℃包被过夜,然后用PBS中的1%BSA封闭。添加抗EGFL7抗体(0.01μg/ml至100μg/ml),接着添加适宜细胞生长培养基(EGM Lonza)中的20,000个人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)/孔。在没有抗体的孔中接种对照细胞以计算接种细胞的100%。一式三份测试每个抗体浓度。将板以140g离心5分钟以同步细 胞与基底的接触,然后在CO2温箱中温育30分钟并用PBS清洗3次。使用 缓冲液(Molecular Probes)对粘附至板的细胞计数并作为铺板的总细胞的百分比来计算。将结合至板的细胞的百分比对应每种抗体的浓度绘图。
结果和讨论
4F11的人源化–用于mu4F11人源化的人受体框架基于共有人卡帕IVL域和共有人亚组III VH域。鉴定了mu4F11的每个互补决定区(CDR)并嫁接入人受体框架以生成能在噬菌体上作为Fab展示的CDR嫁接物(4F11.v1)(图2和3)。
噬菌体选择的抗原评估–使用竞争Western印迹分析将EGFL7上的4F11表位定位至第二EMI域,而且更具体地定位至肽p2(图1和5)。展示4F11.v1的噬菌体结合至固定化的全长和截短EGFL7,但是使用对照噬菌体也观察到显著的非特异性噬菌体结合(图6)。为此原因,使用阻断4F11结合截短EGFL7的p2和EMI2肽进行噬菌体选择。将肽生物素化,经由它们的游离半胱氨酸以生成p2S和EMI2c(使用马来酰亚胺PEO2-生物素;Pierce)或经由它们氨基末端上的游离胺以生成p2N和EMI2.n(使用NHS-LC-生物素,Pierce)。为了评估结合,在用Neutr包被的微量滴定孔中捕捉生物素化的肽。使用展示4F11.v1的噬菌体来评估对捕捉的生物素化的EMI2和p2肽的结合。4F11.v1噬菌体结合p2S最好(图7)。当使用50nM浓度的生物素化肽来结合Neutr包被的孔时,捕捉的噬菌体的量最大。
筛选框架位置–在固定化生物素化p2S肽上对框架转换文库淘选4轮选择。使用对来自最后一轮的96个克隆的DNA序列分析来基于丰度评估每个转换位置氨基酸重要性(图8)。4轮选择之前和之后的氨基酸丰度提示将L78替换成Thr(L78T)或Val(L78V)可能导致改善的结合。
筛选CDR位置–为了鉴定进一步的改善,使用3种框架生成了单位置文库:初始CDR嫁接物(4F11.v1),带L78T的4F11.v1(4F11.v2),和带L78V的4F11.v1(4F11.v3)。对于每一个SPL,逐个地将每个CDR中的每个位置随机化成所有可能的氨基酸(总共76个文库,每个含有20个成员,将每个框架合并成一个SPL)。使用六种4F11.v1DNA模板(在适宜CDR中含有终止密码子)来生成三个SPL。在SPL生成期间通过使用编码适宜框架变化(L78V或L78V)的诱变寡核苷酸引入VH中位置78处的框架变化。 如此,同时突变框架和各个CDR位置。在使用固定化Neutr捕捉的可溶性p2S肽上淘选SPL,如表1中概述的:
表1:SPL噬菌体选择条件
通过降低p2S肽浓度、缩短容许结合的时间、延长清洗时间和提高清洗温度,逐渐提高选择严格性。对基于4F11.v2和4F11.v3的SPL观察到最后3轮选择期间的最高噬菌体回收。
挑取来自最后一轮的克隆进行DNA序列分析。鉴定每个CDR中的各个序列变化(图9A和9B)。最丰富的SPL克隆具有VL中CDR-L2中位置N53Y处的变化。将频繁地且在超过一个SPL中出现的变化掺入4F11.v3。这些变体(.v4至.v12)、4F11-嫁接物(.v1)和对VH框架的变化(4F11.v2和4F11.v3)作为IgG表达,纯化并通过Biacore和使用细胞粘附测定法测试对固定化p2S的结合(表2)。对4F11.v6和4F11.v10观察到的与mu4F11相比较弱的对细胞粘附的抑制指示需要进一步的亲和力改善。
表2:作为IgG表达的人源化4F11变体
框架位置的再评估–成组掺入另外的框架变化。作为IgG表达变体(变体13至16)并通过BiacoreTM来测试,如表3中概述的:
表3:作为IgG表达的人源化4F11框架变体
在这些中,4F11.v14具有相对于mu4F11最好的亲和力。
有限文库–基于4F11.v13作为模板生成了两个有限文库。文库1含有与4F11.V13相同的框架变化(LC:M4L和HC:R71L,L78A),而文库2含有重链中另外2处变化:N76S和Y91F(图10和11)。还将L1和L3中的CDR变化(D28S和D94E)掺入这两个文库。多样化限于先前在SPL选择后观察到变化的位置(图10和11)。将这些位置(轻链中的53和54及重链中的29、52、98)多样化以包括所有20种氨基酸并针对使用固定化NeutrAvidin捕捉的固定化p2S肽淘选,如表4中概述的:
表4:有限文库噬菌体选择条件
对每个文库中随机化位置处对不同氨基酸残基的偏爱在图12中绘图。在轻链中,两个文库偏爱选择53Y和54R,而在重链中,有对29F和52T的偏爱。在重链的CDR-H3中,在两个文库中在位置98处选择了3种氨基 酸(98Y、98H、和98R)。为了鉴定这些变化的最佳组合,作为IgG构建、表达并表征了变体17至26(表5)。数种变体具有与ch4F11一样好或更好的亲和力。在细胞迁移测定法中使用人或小鼠EGFL7进一步表征变体(表5和图13和14)。
表5:作为IgG表达的人源化4F11变体
与mu4F11和4F11.v1相比,来自hu4F11.v17和4F11.v22的VL和VH区分别显示于图15和16。
实施例2:人源化mu18F7抗体的生成
此实施例演示针对EGFL7的鼠抗体18F7(mu18F7)的人源化。残基编号依照Kabat(Kabat et al.,Sequences of proteins of immunological interest,5th Ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991))。使用单字母氨基酸缩写。
材料和方法
在CHO细胞中表达全长人EGFL7和含有EMI和2个EGF域(缺少2个卷曲螺旋域)的截短形式的人EGFL7(残基1-182)并通过常规手段来纯化(图 1)。合成制备含有EGFL7上18F7表位,称作p5(RACSTYRTIYRTA;SEQ ID NO:7)和EMI1(LTTCDGHRACSTYRTIYRTAYRRSPG;SEQ ID NO:3)的肽。
通过用在大肠杆菌中表达并重折叠的重组全长人EGFL7蛋白免疫Egfl7敲除小鼠,获得了表达鼠抗体18F7的杂交瘤。使用重组人或鼠EGFL7包被板通过ELISA筛选抗体。通过它们阻断HUVEC粘附至EGFL7包被板的能力,鉴定了一组功能阻断性抗体。数种抗体鉴定为物种交叉性功能阻断性抗体,包括称作18F7的(参见2007年3月16日提交、2007年9月20日公布的共同拥有的国际专利申请WO2007/106915)。
鼠18F7可变域的克隆和嵌合18F7抗体的生成–使用标准方法自生成18F7的杂交瘤细胞提取总RNA。用针对重链和轻链的简并引物使用RT-PCR扩增轻链可变域(VL)和重链可变域(VH)。正向引物是对VL和VH区的N端氨基酸序列特异性的。分别地,LC和HC反向引物设计成与轻链恒定域(CL)和重链恒定域1(CH1)中在物种间高度保守的区域退火。将扩增的VL和VH克隆入哺乳动物表达载体以生成嵌合抗体ch18F7。使用例行测序方法测定了插入物的多核苷酸序列。
高变区直接嫁接到受体人共有框架上–用于此工作的噬菌粒是单价Fab-g3展示载体,而且由在单个phoA启动子控制下的2个可读框组成。第一个可读框由与受体轻链的VL和CH1域融合的stII信号序列组成,而第二个由与受体重链的VH和CH1域(接着是次要噬菌体外壳蛋白P3)融合的stII信号序列组成。
为了制备CDR嫁接物,将来自mu18F7高变区嫁接入huKI和huIII共有受体框架以生成直接CDR-嫁接(18F7-嫁接)(图17和18)。在VL域中,将下述区域嫁接至人共有受体:位置24-34(L1;SEQ ID NO:100),50-56(L2;SEQ ID NO:101)和89-97(L3;SEQ ID NO:102)。在VH域中,嫁接位置26-35(H1;SEQ ID NO:103),49-65(H2;SEQ ID NO:104)和95-102(H3;SEQ ID NO:105)。MacCallum et al.(MacCallum et al.J.Mol.Biol.262:732-745(1996))分析了抗体和抗原复合物晶体结构,而且发现重链的位置49是接触区的一部分,如此在人源化抗体时在CDR-H2的定义中包括此位置似乎是合理的。
作为噬菌体上展示的Fab和作为IgG二者,使用针对每个高变区分开的 寡核苷酸通过Kunkel诱变生成了18F7-嫁接。通过DNA测序鉴定了正确克隆。
框架转换–为了鉴定对结合重要的框架位置,生成了框架转换噬菌体文库以在VL中的位置87,及VH中的位置48、67、69、71、73、75、76、78和80处提供鼠或人氨基酸。如图19中概述地来使这些位置多样化,即使用3种寡核苷酸通过Kunkel诱变来突变用作模板的18F7-嫁接。
高变区的随机化–分开地使用Kunkel诱变在18F7-嫁接的高变区中的每个位置处引入全序列多样性以生成单位置文库(SPL),合并到一起。使用在各自位置处编码NNS的寡核苷酸将18F7-嫁接的每个高变区中的每个位置完全随机化成所有可能的20种氨基酸。生成了多个文库,每个由20个成员组成,有位于高变区之一内的单位置完全随机化。为了覆盖高变区中的每个位置,生成了此类型的76个文库并组合成一个合并的“单位置文库”(SPL),其涵盖定位遍及每个高变位置的单一突变。在每个CDR的中部引入一个终止密码子(TAA)以避免重选野生型CDR嫁接序列。这通过Kunkel诱变来实现并为18F7-嫁接产生6种不同模板-每个有终止密码子引入不同CDR。在生成文库时,用于引入多样性的寡核苷酸也修复相应模板中的终止密码子。
噬菌体文库的生成–分开地在含有660ng寡核苷酸、50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2、1mM ATP、20mM DTT、和5U多核苷酸激酶的20μl反应中将如上所述设计成将多样性引入框架位置或每个高变区的寡核苷酸于37℃磷酸化1小时。
为了生成框架转换文库,同时将所有3种磷酸化的致力于引入多样性的寡核苷酸添加至诱变反应。对于SPL,在96孔PCR板中实施76个各自Kunkel诱变反应。自磷酸化寡核苷酸反应(上文),将2μl添加至50mM Tris pH7.5、10mM MgCl2中的300ng含有相应终止密码子的Kunkel模板,终体积10μl。将混合物于90℃2分钟,50℃退火5分钟,然后在冰上冷却。然后通过添加0.5μl10mM ATP、0.5μl10mM dNTP(dATP、dCTP、dGTP和dTTP各10mM)、1μl100mM DTT、1μl10X TM缓冲液(0.5M Tris pH7.5,0.1MMgCl2)、80U T4连接酶、和4U T7聚合酶,终体积20μl,室温2小时,将退火的模板补平。然后将这些补平并连接的产物每一种转化入XL1-Blue细胞,在0.5ml含有5μg/ml四环素和M13/KO7辅助噬菌体(MOI10)的2YT中于37℃培养2小时,然后合并并转移至500ml含有50μg/ml羧苄青霉素的2YT并 于37℃培养16小时。
噬菌体选择–使用多种形式的抗原进行噬菌体选择。将全长或截短EGFL7(5μg/ml)在50mM碳酸氢钠pH9.6中在MaxiSorpTM微量滴定板(Nunc)上于4℃固定化过夜。还经由它们的游离半胱氨酸(使用马来酰亚胺PEO2-生物素;Pierce)或经由它们氨基末端上的游离胺(使用NHS-LC-生物素,Pierce)生物素化EMI1和p5肽。对于生物素化反应,在PBS中使用2倍摩尔过量的生物素试剂。在50mM碳酸氢钠pH9.6中在MaxiSorpTM微量滴定板(Nunc)上固定化的Neutr(2μg/ml)上于4℃捕捉生物素化EMI1和p5肽过夜。使用BlockerTM酪蛋白(Pierce)将所有板封闭至少1小时。
在培养物上清液收获噬菌体并在含有5%奶粉和0.05%TweenTM20的PBS(PBSBT)中悬浮。添加噬菌体文库和1小时温育后,用含有0.05%TweenTM20的PBS(PBST)彻底清洗微量滴定孔并通过将孔用20mM HCl、500mMKCl温育30分钟来洗脱结合的噬菌体。用1M Tris pH8中和洗脱的噬菌体并使用XL1-Blue细胞和M13/KO7辅助噬菌体来扩增并在2YT、50μg/ml羧苄青霉素中于37℃培养过夜。将自含靶物的孔洗脱的噬菌体的滴度与自不含靶物的孔回收的噬菌体的滴度比较以评估富集。
通过捕捉结合至溶液中渐减浓度的生物素化p5肽的噬菌体,接着在Neutr上捕捉10分钟(结合速率选择)及通过提高清洗时间和温度以容许弱结合噬菌体被洗掉(解离速率选择)二者来提高选择严格性。
IgG生成–为了筛选目的,最初在293细胞中生成IgG变体。使用 系统将编码VL和VH的载体(25μg)转染入293细胞。将500μl 与4.5ml不含FBS的DMEM培养基混合并于室温温育5分钟。将每条链(25μg)添加至此混合物并于室温温育20分钟,然后转移至5个T-150烧瓶,于37℃在5%CO2中转染过夜。次日,取出含有转染混合物的培养基并用23ml含0.1ml/L痕量元素(A0934)和10mg/L胰岛素(A0940)的PS04培养基替换。将细胞再温育5天,之后以1000rpm5分钟收获培养基并使用0.22μm低蛋白质结合滤器无菌过滤。每125ml培养基添加2.5ml0.1%PMSF后,样品可保存于4℃。
亲和力测定–使用BIAcoreTM-2000通过表面等离振子共振实施亲和力测定。在10mM乙酸钠pH4.8中在CM5传感器芯片上固定化截短EGFL7或p5肽(大约50–200RU)。以流速30μL/min注射纯化的IgG变体(使用PBST中 0.5至1000nM的2倍连续稀释)。每份样品分析3分钟结合和3.5分钟解离。每次注射后,使用10mM甘氨酸pH1.7再生芯片。
通过自IgG变体流动室减去对照流动室来修正结合响应。使用同时拟合kon和koff的1:1Languir模型来进行动力学分析。
结果和讨论
18F7的人源化–用于mu18F7人源化的人受体框架基于共有人卡帕IVL域和共有人亚组III VH域。鉴定了mu18F7的每个CDR并嫁接入人受体框架以生成能在噬菌体上作为Fab展示的CDR嫁接物(图17和18)。
噬菌体选择的抗原评估–使用竞争Western印迹分析将EGFL7上的18F7表位定位至第一EMI域,而且更具体地定位至肽p5(图1和20)。展示18F7-嫁接的噬菌体结合至固定化的全长和截短EGFL7,但是使用对照噬菌体也观察到显著的非特异性噬菌体结合(图21)。为此原因,使用阻断18F7结合截短EGFL7的p5和EMI1肽进行噬菌体选择。将肽生物素化,经由它们的游离半胱氨酸以生成p5c和EMI1c(使用马来酰亚胺PEO2-生物素;Pierce)或经由它们氨基末端上的游离胺以生成p5n和EMI1n(使用NHS-LC-生物素,Pierce)。为了评估结合,在用Neutr包被的微量滴定孔中捕捉生物素化的肽。在固定化阶段EGFL7上2轮选择后,使用框架转换文库噬菌体集合来评估对捕捉的生物素化的EMI1和p5肽的结合。噬菌体集合结合p5n和EMI1n最好,但不结合p5c或EMI1c(图22)。当使用50nM浓度的生物素化肽来结合Neutr包被的孔时,捕捉的噬菌体的量最大。
针对固定化截短EGFL7的2轮选择后,在固定化生物素化p5n肽上对框架转换文库进一步淘选2轮选择。使用对来自最后一轮的96个克隆的DNA序列分析来基于丰度评估每个转换位置氨基酸重要性(图23)。4轮选择之前和之后的氨基酸丰度提示变化N73K和L78A导致改善的结合。虽然不如其突出,但是L78V和V48I也确实如此,并进一步研究。
使用自框架转换文库结果衍生的4种框架,在鉴定进一步改善的努力中探索SPL。4种框架包括初始CDR嫁接物(18F7-嫁接)、带N73K的18F7.嫁接(18F7.v2)、带N73K和L78V的18F7-嫁接(18F7.v3)、和带N73K和L78V的18F7-嫁接(18F7.v4)。对于每一个框架,生成SPL,其中逐个地将每个CDR中的每个位置随机化成所有可能的氨基酸(总共76个文库,每个含有20个成员,合并成一个SPL)。使用六种18F7-嫁接DNA模板(在 适宜CDR中含有终止密码子)来生成所有四个SPL。在SPL生成期间通过使用编码适宜框架变化的诱变寡核苷酸引入VH中位置73和78处的框架变化。如此,同时突变框架和各个CDR位置。四个SPL针对固定化截短EGFL7淘选2轮,接着在使用固定化Neutr捕捉的可溶性生物素化p5n肽上选择3轮,如表6中概述的:
表6:SPL噬菌体选择条件
通过降低生物素化p5n肽浓度、缩短容许结合的时间、延长清洗时间和提高清洗温度,逐渐提高选择严格性。对基于18F7.v3和18F7.v4的SPL观察到最后3轮选择期间的最高噬菌体回收。
挑取来自最后一轮的克隆进行DNA序列分析。鉴定每个CDR中的各个序列变化(图24A和24B)。最丰富的SP文库克隆具有VL中位置S89处的变化。将频繁地且在超过一个SP文库中出现的变化掺入18F7.v3。这些变体(.v5至.v10)、18F7-嫁接物(.v1)和对VH框架的变化(.v2、.v3和.v4)作为IgG表达,用于通过BiacoreTM进一步分析(表7和8)。
表7:作为IgG表达的18F7-嫁接变体
hu18F7嫁接变体 | 轻链 | 重链 |
.v1 | 嫁接 | 嫁接 |
.v2 | 嫁接 | 73K |
.v3 | 嫁接 | 73K&78A |
.v4 | 嫁接 | 73K&78V |
.v5 | L2:F55G | 73K&78A |
.v6 | L3:S89G | 73K&78A |
.v7 | L3:S89A | 73K&78A |
.v8 | L3:S89V | 73K&78A |
.v9 | 嫁接 | 73K&78A&H1:Y32K |
.v10 | 嫁接 | 73K&78A&H3:D100P |
对这10种变体的BiacoreTM分析指示都相当好地结合固定化mEGFL7或p5肽。18F7.v6具有最慢的解离速率(kd)且在和HUVEC粘附测定法中是有效的(图25)。
18F7.v6的精制–通过在这些位置测试备选氨基酸,消除了18F7.v6中CDR-L1(N28、G29)和CDR-H2(N54、G55)中潜在异天冬氨酸形成位点(Asn-Gly)(表9)。
表9:为消除潜在异天冬氨酸形成位点而测试的变体
hu18F7.v6变体 | 轻链(N28&G29) | 重链(N54&G55) |
.v6A | L1:SG | .v6 |
.v6B | .v6 | H2:SG |
.v6C | .v6 | H2:NS |
.v6D | L1:SG | H2:SG |
.v6E | L1:SG | H2:NS |
.v6I | L1:QG | H2:NS |
.v6J | L1:NS | H2:NS |
.v6K | L1:NA | H2:NS |
SG序列在H2中(.v6B和.v6D)表达较差,而此序列在L1中(.v6A)提高解离速率。相反,NS序列在H2中(.v6C)对动力学影响较小(表8和9)。在与H2:NS(.v6C)联合在L1中采样的其它变化中,变化NS(.v6J)和NA(.v6K)对解离速率有最低限度的影响(表8和9,图25)。这些变化可用于与鼠18F7相比,改善18F7.v6的稳定性,同时仍维持期望的生物学特性(图25和26)。来自hu18F7.v6K的VL和VH域分别显示于图27和28。
实施例3:用人源化抗EGFL7抗体处理携瘤小鼠或新生小鼠
我们在多种模型中调查了本发明的人源化抗EGFL7抗体(单独的及与抗VEGF疗法组合的)抑制血管发生和/或肿瘤生长的能力。我们观察到抗EGFL7抗体增强抗VEGF疗法的功效。
给HRLN雌性nu/nu小鼠皮下注射1x107个H1299人非小细胞肺癌肿瘤细胞并容许形成肿瘤至80-120mm3。然后将携瘤小鼠随机分入四个组(每组12只小鼠),使得每个组的平均肿瘤尺寸为122mm3。然后如下处理这些小 鼠:组1:腹膜内(ip)注射抗VEGF抗体(B20-4.1;WO2005/012359和WO2005/044853),一周一次,10mg/kg;组2:ip注射阴性对照抗体抗豚草IgG,一周一次,10mg/kg和抗EGFL7抗体(hu18F7.v6K),一周两次,10mg/kg;组3:ip注射B20-4.1,一周一次,10mg/kg和hu18F7.v6K,一周两次,10mg/kg;组4:无处理。每周两次用测径器测量肿瘤并计算肿瘤体积:(w2x l)/2(w=以mm计的肿瘤宽度,l=以mm计的肿瘤长度)。当它们的肿瘤达到1000mm3(定义为“小鼠到达终点”)时,对小鼠处以安乐死。将组平均肿瘤体积+/-SEM对直至≥50%的小鼠到达终点的时间绘图。来自此实验的数据显示与未处理对照相比,用B20.4-1或hu18F7.v6K单独处理无一显著降低肿瘤生长,尽管hu18F7.v6K处理展现出朝向降低生长的趋势(图29)。相反,用B20.4-1和hu18F7.v6K二者处理显著抑制肿瘤生长(图29)。
给Balb-c裸鼠在右体侧中皮下注射0.1ml MatrigelTM中的5x106个HM7癌瘤细胞。当肿瘤尺寸均值达到80-150mm3时,将动物分入4个组(每组10只小鼠),使得所有组的平均肿瘤尺寸大致相等并如下处理:组1:ip注射抗豚草IgG,一周两次,5mg/kg;组2:ip注射B20-4.1.1(PCT/US2008/013248),一周两次,5mg/kg;组3:ip注射抗EGFL7抗体(hu18F7.v6k),一周两次,10mg/kg;组4:ip注射B20-4.1.1,一周两次,5mg/kg和hu18F7.v6k,一周两次,10mg/kg。每周两次用测径器测量肿瘤并记录宽度和长度。当肿瘤大于1000mm3时或当溃疡干扰动物健康时,对小鼠处以安乐死。我们观察到组1和组3中的肿瘤具有相似的生长速率,而组2中的肿瘤生长比组1中的肿瘤慢,而且组4中的肿瘤展现阴性生长。
给Balb-c裸鼠在右体侧中皮下注射原代人大细胞肺癌肿瘤外植块(LXFL1674)。实验包含服用人IgG(hIgG)和鼠IgG(mIgG)对照抗体的参照组(组1)、接受hu18F7.v6k和mIgG的组2、接受B20-4.1.1和hIgG的组3、和接受hu18F7.v6K和B20-4.1.1的组4。所有处理一周两次ip给予,以10mg/kg/剂给予hu18F7.v6k(或hIgG)之后4小时以5mg/kg/剂施用B20(或mIgG)。当肿瘤体积超过2000mm3时,处死小鼠。只要超过50%的组1对照小鼠活着(第14天),就对各组评估功效。服药开始时的组容量为10只小鼠,每只小鼠携带直径为5-10mm的一个肿瘤。组合疗法相对于B20-4.1.1单一疗法的优势是统计学显著的(图30)。
我们还在鼠新生器官血管发生测定法中测试了人源化抗EGFL7抗体 hu18F7.v6k及其亲本抗体小鼠18F7。在出生后第1天和第3天给新生小鼠注射抗体并在第5天收获器官。用血管内皮细胞标志物CD31对多种器官中的血管系统染色并对血管密度定量。组为:接受15mg/ml抗豚草抗体的组1(n=3/实验),接受5mg/ml抗VEGF抗体(G6.31;WO2005/012359和WO2005/044853;n=3/实验)和10mg/ml豚草抗体的组2,接受5mg/ml G6.31和10mg/ml小鼠18F7的组3(n=4/实验),和接受5mg/mlG6.31和10mg/ml hu18F7.v6k的组4(n=4/实验)。来自三次独立实验的合并结果显示于图31,其证明抗VEGF抗体G6.31具有显著的抗血管发生活性,而且G6.31与hu18F7.v6k或小鼠18F7任一的组合显著增强G6.31的活性。在肠绒毛血管系统中观察到类似的抗血管发生活性。这些结果确认了hu18F7.v6k和小鼠18F7在此模型中具有相似的抗血管发生活性。
实施例4:在人受试者中抗EGFL7抗体对肿瘤灌注和渗透性的抑制
我们对已经施用了两个周期的3mg/kg或15mg/kg hu18F7.v6k的人受试者进行了动态对比-磁共振成像(DCE-MRI)评估,以探索肿瘤血管系统响应抗体的变化。DCE-MRI是一种成像模态,其容许进行肿瘤微循环的功能分析。血管参数诸如Ve,即血管外和细胞外泄露体积分数(fractional extravascular and extracellular leakage volume),和Ktrans,即体积转移常数(volume transfer constant)的变化反映肿瘤灌注和渗透性的变化。在第1周期(例如,相对于抗体施用的第-1天和第-7天)中的服药之前相隔大约5-7天(但相隔至少24小时)获得两次基线处理前扫描。在第1周期的第15天和第2周期的第8天(±2天,以容许安排困难)获得处理后扫描。可评估转移病损至少一维必须≥3cm(在肝中)或≥2cm(其它部位)。在DCE-MRI采集序列之外,对每位受试者在同一图像采集拜访期间获得其它MRI采集序列,诸如扩散-加权成像和T1-和T2-加权成像。如表10所示,我们观察到抗EGFL7抗体处理在一些实体瘤中将Ktrans降低多达大约40%。
表10:中值Ktrans
本申请涉及下述各项。
1.一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的高变区(HVR)序列:
(i)包含KX1SX2SX3DYX4GDSYX5S的HVR-L1,其中X1为A或R;X2为H或Q;X3为G或V;X4选自D,L,R,S,和W;且X5为M或V(SEQ ID NO:210);
(ii)包含GASX1X2EX3的HVR-L2,其中X1为N或Y;X2选自L,R和Y;且X3为Q或S(SEQ ID NO:211);
(iii)包含QQNNEX1PX2T的HVR-L3,其中X1为D或E;且X2为F或Y(SEQ ID NO:212);
(iv)包含GX1X2X3X4TYGX5S的HVR-H1,其中X1为H或V;X2为R或T;X3选自F,G,R,和S;X4选自D,G,R,和T;且X5为M或Y(SEQ ID NO:213);
(v)包含GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8的HVR-H2,其中X1选自I,M,T,和W;X2为H或R;X3选自I,M,T,和Y;X4为D或H;X5选自D,M和T;X6为F或Y;X7为K或S;且X8为G或R(SEQ ID NO:214,和
(vi)包含AX1LGSX2AVDX3的HVR-H3,其中X1为N或R;X2选自C,S,和Y;且X3为A或Y(SEQ ID NO:215)。
2.项1的抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含下述HVR序列:
(i)包含KX1SX2SX3DYX4GDSYX5S的HVR-L1,其中X1为A或R;X2为H或Q;X3为G或V;X4选自D,L,R,S,和W;且X5为M或V(SEQ ID NO:210);
(ii)包含GASX1X2EX3的HVR-L2,其中X1为N或Y;X2选自L,R和Y;且X3为Q或S(SEQ ID NO:211);
(iii)包含QQNNEX1PX2T的HVR-L3,其中X1为D或E;且X2为F或Y (SEQ ID NO:212);
(iv)包含GX1X2X3X4TYGX5S的HVR-H1,其中X1为H或V;X2为R或T;X3选自F,G,R,和S;X4选自D,G,R,和T;且X5为M或Y(SEQ ID NO:213);
(v)包含GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8的HVR-H2,其中X1选自I,M,T,和W;X2为H或R;X3选自I,M,T,和Y;X4为D或H;X5选自D,M和T;X6为F或Y;X7为K或S;且X8为G或R(SEQ ID NO:214,和
(vi)包含AX1LGSX2AVDX3的HVR-H3,其中X1为N或R;X2选自C,S,和Y;且X3为A或Y(SEQ ID NO:215)。
3.项1或2的抗体,其中HVR-L1包含选自SEQ ID NO:31和37-43的氨基酸序列,HVR-L2包含选自SEQ ID NO:32和44-47的氨基酸序列,HVR-L3包含选自SEQ ID NO:33和48的氨基酸序列,HVR-H1包含选自SEQ ID NO:34和49-57的氨基酸序列,HVR-H2包含选自SEQ ID NO:35和58-73的氨基酸序列,且HVR-H3包含选自SEQ ID NO:36和74-77的氨基酸序列。
4.项1-3任一项的抗体,其中重链包含下述框架序列:包含EX1QLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1,其中X1为I或V(SEQ ID NO:216);包含WVRQAPGKGLEWX1的FR-H2,其中X1为I或V(SEQ ID NO:217);包含RFTX1SX2DX3SX4X5TX6YLQMNSLRAEDTAVYX7CAR的FR-H3,其中X1为F或I;X2为L或R;X3为N或T,X4选自A,E,K和T;X5为N或S;X6选自A,L,M,T和V;且X7为F或Y(SEQ ID NO:218);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:219)。
5.项4的抗体,其中重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWV的FR-H2(SEQ ID NO:198);包含RFTISX1DNSKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCAR的FR-H3,其中X1为L或R;X2选自A,L,M,T和V(SEQ ID NO:220);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:200)。
6.项4或5的抗体,其中轻链包含下述框架序列:包含 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC的FR-L1(SEQ ID NO:201),包含WYQQKPGKAPKLLIY的FR-L2(SEQ ID NO:202),包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC的FR-L3(SEQ ID NO:203),包含FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)或FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:204)的FR-L4。
7.项1的抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:82)所示4F11.v17的可变域序列。
8.项1的抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:83)所示4F11.v22的可变域序列。
9.项1的抗体,其中重链包含图16(SEQ ID NO:84)所示4F11.v17的可变域序列。
10.项1的抗体,其中重链包含图16(SEQ ID NO:85)所示4F11.v22的可变域序列。
11.项1的抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:82)所示4F11.v17的可变域序列且重链包含图16(SEQ ID NO:84)所示4F11.v17的可变域序列。
12.项1的抗体,其中轻链包含图15(SEQ ID NO:83)所示4F11.v22的可变域序列且重链包含图16(SEQ ID NO:85)所示4F11.v22的可变域序列。
13.项1-3任一项的抗体,其中框架序列的至少一部分为人共有框架序列。
14.项13的抗体,其包含人κ亚组1共有框架序列。
15.项13的抗体,其包含重链人亚组III共有框架序列。
16.一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的HVR序列:
(i)包含X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11的HVR-L1,其中X1选自L,Q,R,S,和T;X2选自P,T,和W;X3为H或S;X4为D或Q;X5为G或S;X6为L或V;X7为H或P;X8选自I,L,P,T,和Y;X9选自N,Q或S;X10选自A,G,和S;且X11为G或H(SEQ ID NO:222);
(ii)包含RVSNX1X2S的HVR-L2,其中X1为D或R;且X2选自A,G,F,I,和T(SEQ ID NO:223);
(iii)包含X1QSX2X3VPLT的HVR-L3,其中X1选自A,G,I,K,L,N,S,T,和V;X2为C或T;且X3为F或H(SEQ ID NO:224);
(iv)包含GYX1X2X3DX4YX5N的HVR-H1,其中X1为N或T;X2为F或V;X3选自I,M,R,和S;X4选自Y,Q,和K;且X5为I或M(SEQ ID NO:225);
(v)包含GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13的HVR-H2,其中X1选自A,L,N,和P;X2选自D,L,和R;X3选自G,K,N,R,S,和Y;X4为G或S;X5选自G,I,K,R,S,T,和V;X6选自G,R,和T;X7选自I,V,和Y;X8为N或S;X9选自A,N,和Q;X10为K或V;X11为F或Q;X12为K或T;且X13选自G,H,R,和S(SEQ ID NO:226);和
(vi)包含X1REGVYHX2YDDYAX3DY的HVR-H3,其中X1选自A,N,和T;X2为D或P;且X3为M或W(SEQ ID NO:227)。
17.项16的抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含下述HVR序列:
(i)包含X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11的HVR-L1,其中X1选自L,Q,R,S,和T;X2选自P,T,和W;X3为H或S;X4为D或Q;X5为G或S;X6为L或V;X7为H或P;X8选自I,L,P,T,和Y;X9选自N,Q或S;X10选自A,G,和S;且X11为G或H(SEQ ID NO:222);
(ii)包含RVSNX1X2S的HVR-L2,其中X1为D或R;且X2选自A,G,F,I,和T(SEQ ID NO:223);
(iii)包含X1QSX2X3VPLT的HVR-L3,其中X1选自A,G,I,K,L,N,S,T,和V;X2为C或T;且X3为F或H(SEQ ID NO:224);
(iv)包含GYX1X2X3DX4YX5N的HVR-H1,其中X1为N或T;X2为F或V;X3选自I,M,R,和S;X4选自Y,Q,和K;且X5为I或M(SEQ ID NO:225);
(v)包含GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13的HVR-H2,其中X1选自A,L,N,和P;X2选自D,L,和R;X3选自G,K,N,R,S,和Y;X4为G或S;X5选自G,I,K,R,S,T,和V;X6选自G,R,和T;X7选自I,V,和Y;X8为N或S;X9选自A,N,和Q;X10为K或V;X11为F或Q;X12为K或T;且X13选自G,H,R,和S(SEQ ID NO:226);和
(vi)包含X1REGVYHX2YDDYAX3DY的HVR-H3,其中X1选自A, N,和T;X2为D或P;且X3为M或W(SEQ ID NO:227)。
18.项16或17的抗体,其中HVR-L1包含选自SEQ ID NO:100和106-124的氨基酸序列,HVR-L2包含选自SEQ ID NO:101和125-129的氨基酸序列,HVR-L3包含选自SEQ ID NO:102和130-145的氨基酸序列,HVR-H1包含选自SEQ ID NO:103和146-153的氨基酸序列,HVR-H2包含选自SEQ ID NO:104和154-187的氨基酸序列,且HVR-H3包含选自SEQ ID NO:105和188-192的氨基酸序列。
19.项16-18任一项的抗体,其中重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWX1的FR-H2,其中X1为I或V(SEQ ID NO:228);包含RX1TX2SX3DX4SX5X6TX7YX8QMNSLRAEDTAVYYC的FR-H3,其中X1为F或V;X2为I或L;X3选自L,R,和V;X4为K或N;X5选自K,N,R,和S;X6为N或S;X7选自A,L,和V;且X8为L或M(SEQ ID NO:229);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:200)。
20.项19的抗体,其中重链包含下述框架序列:包含EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS的FR-H1(SEQ ID NO:197);包含WVRQAPGKGLEWV的FR-H2(SEQ ID NO:198);包含RFTISRDX1SKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCAR的FR-H3,其中X1为N或K;且X2选自A,L,和V(SEQ ID NO:230);和包含WGQGTLVTVSS的FR-H4(SEQ ID NO:200)。
21.项19或20的抗体,其中轻链包含下述框架序列:包含DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC的FR-L1(SEQ ID NO:201),包含WYQQKPGKAPKLLIY的FR-L2(SEQ ID NO:202),包含GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC的FR-L3(SEQ ID NO:203),包含FGQGTKVEIK(SEQ ID NO:221)或FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:204)的FR-L4。
22.项16的抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:193)所示18F7.v6的可变域序列。
23.项16的抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:194)所示18F7.v6k的可变域序列。
24.项16的抗体,其中重链包含图28(SEQ ID NO:195)所示18F7.v6的可 变域序列。
25.项16的抗体,其中重链包含图28(SEQ ID NO:196)所示18F7.v6k的可变域序列。
26.项16的抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:193)所示18F7.v6的可变域序列且重链包含图28(SEQ ID NO:195)所示18F7.v6的可变域序列。
27.项16的抗体,其中轻链包含图27(SEQ ID NO:194)所示18F7.v6k的可变域序列且重链包含图28(SEQ ID NO:196)所示18F7.v6k的可变域序列。
28.项16的抗体,其中框架序列的至少一部分为人共有框架序列。
29.项28的抗体,其包含人κ亚组1共有框架序列。
30.项28的抗体,其包含重链人亚组III共有框架序列。
31.项1-30任一项的抗体,其中所述抗体为双特异性抗体。
32.项31的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体结合血管内皮生长因子(VEGF)。
33.项32的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体与bevacizumab或ranibizumab结合相同VEGF表位。
34.编码项1-33任一项的抗体的核酸。
35.包含项34的核酸的载体。
36.包含项34的核酸或项35的载体的宿主细胞。
37.包含项1-33任一项的抗体的组合物。
38.项37的组合物,其中该组合物包含载体。
39.项37或38的组合物,其为药物组合物。
40.一种用于制备抗EGFL7抗体的方法,所述方法包括(a)在合适宿主细胞中表达项35的载体,并(b)回收该抗体。
41.项40的方法,其中该宿主细胞是原核的。
42.项40的方法,其中该宿主细胞是真核的。
43.一种用于治疗肿瘤、癌症、或细胞增殖性病症的方法,该方法包括将有效量的项1-33任一项的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。
44.项43的方法,其中该癌症选自下组:乳腺癌,结肠直肠癌,肺癌,食管癌,膀胱癌,卵巢癌,胰腺癌,和肝细胞癌。
45.项44的方法,其中该癌症为乳腺癌、结肠直肠癌或肺癌。
46.项43的方法,其中该细胞增殖性病症为癌症。
47.项43-46任一项的方法,进一步包括对个体施用有效量的第二药物,其中抗EGFL7抗体为第一药物。
48.项47的方法,其中该第二药物为另一种抗体、化疗剂、细胞毒剂、抗血管发生剂、免疫抑制剂、前药、细胞因子、细胞因子拮抗剂、细胞毒性放疗剂、皮质类固醇、止吐剂、癌症疫苗、止痛剂、或生长抑制剂。
49.项48的方法,其中该第二药物为抗VEGF抗体。
50.项49的方法,其中该第二药物为bevacizumab。
51.项47-50任一项的方法,其中该第二药物在施用抗EGFL7抗体之前或之后施用。
52.项47-50任一项的方法,其中该第二药物与抗EGFL7抗体同时施用。
53.一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中降低或抑制血管发生的方法,包括对受试者施用项1-33任一项的抗体,由此在受试者中降低或抑制血管发生。
54.项53的方法,其中所述病理状况为新生物状况。
55.项53的方法,其中所述病理状况为非新生物状况。
56.项55的方法,其中所述非新生物状况选自下组:糖尿病性和其它增殖性视网膜病,早产儿视网膜病,新生血管性青光眼,老年性黄斑变性,糖尿病性黄斑水肿,角膜新血管形成,角膜移植片新血管形成,视网膜/脉络膜新血管形成。
57.一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中增强抗血管发生剂的功效的方法,包括对受试者施用与抗血管发生剂组合的有效量的项1-33任一项的抗体,由此增强所述抗血管发生剂的抑制活性。
58.项57的方法,其中该与血管发生有关的病理状况为肿瘤、癌症或细胞增殖性病症。
59.项57的方法,其中该与血管发生有关的病理状况为非新生物状况。
60.项59的方法,其中所述非新生物状况选自下组:糖尿病性和其它增殖性视网膜病,早产儿视网膜病,新生血管性青光眼,老年性黄斑变性,糖尿病性黄斑水肿,角膜新血管形成,角膜移植片新血管形成,视网膜/脉络膜新血管形成。
61.项57-60任一项的方法,其中所述抗血管发生剂在施用抗EGFL7抗体之前或之后施用。
62.项57-60任一项的方法,其中所述抗血管发生剂与抗EGFL7抗体同时施用。
63.项57-60任一项的方法,其中所述抗血管发生剂为抗VEGF剂。
64.项63的方法,其中所述抗VEGF剂为抗VEGF抗体。
65.项64的方法,其中所述抗VEGF抗体为bevacizumab。
66.项64的方法,其中所述抗VEGF抗体为ranibizumab。
67.一种在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性的方法,包括对受试者施用项1-33任一项的抗体,由此在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性。
68.项67的方法,进一步包括施用抗血管发生剂。
69.项68的方法,其中所述抗血管发生剂在施用抗EGFL7抗体之前或之后施用。
70.项68的方法,其中所述抗血管发生剂与抗EGFL7抗体同时施用。
71.项67-70任一项的方法,其中所述抗血管发生剂为抗VEGF剂。
72.项71的方法,其中所述抗VEGF剂为抗VEGF抗体。
73.项72的方法,其中所述抗VEGF抗体为bevacizumab。
Claims (10)
1.一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的高变区(HVR)序列:
(i)包含KX1SX2SX3DYX4GDSYX5S的HVR-L1,其中X1为A或R;X2为H或Q;X3为G或V;X4选自D,L,R,S,和W;且X5为M或V(SEQ ID NO:210);
(ii)包含GASX1X2EX3的HVR-L2,其中X1为N或Y;X2选自L,R和Y;且X3为Q或S(SEQ ID NO:211);
(iii)包含QQNNEX1PX2T的HVR-L3,其中X1为D或E;且X2为F或Y(SEQ ID NO:212);
(iv)包含GX1X2X3X4TYGX5S的HVR-H1,其中X1为H或V;X2为R或T;X3选自F,G,R,和S;X4选自D,G,R,和T;且X5为M或Y(SEQ ID NO:213);
(v)包含GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8的HVR-H2,其中X1选自I,M,T,和W;X2为H或R;X3选自I,M,T,和Y;X4为D或H;X5选自D,M和T;X6为F或Y;X7为K或S;且X8为G或R(SEQ ID NO:214,和
(vi)包含AX1LGSX2AVDX3的HVR-H3,其中X1为N或R;X2选自C,S,和Y;且X3为A或Y(SEQ ID NO:215),或
一种抗EGFL7抗体,其包含可变域,该可变域包含至少一种、两种、三种、四种或五种选自下组的HVR序列:
(i)包含X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11的HVR-L1,其中X1选自L,Q,R,S,和T;X2选自P,T,和W;X3为H或S;X4为D或Q;X5为G或S;X6为L或V;X7为H或P;X8选自I,L,P,T,和Y;X9选自N,Q或S;X10选自A,G,和S;且X11为G或H(SEQ ID NO:222);
(ii)包含RVSNX1X2S的HVR-L2,其中X1为D或R;且X2选自A,G,F,I,和T(SEQ ID NO:223);
(iii)包含X1QSX2X3VPLT的HVR-L3,其中X1选自A,G,I,K,L,N,S,T,和V;X2为C或T;且X3为F或H(SEQ ID NO:224);
(iv)包含GYX1X2X3DX4YX5N的HVR-H1,其中X1为N或T;X2为F或V;X3选自I,M,R,和S;X4选自Y,Q,和K;且X5为I或M(SEQID NO:225);
(v)包含GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13的HVR-H2,其中X1选自A,L,N,和P;X2选自D,L,和R;X3选自G,K,N,R,S,和Y;X4为G或S;X5选自G,I,K,R,S,T,和V;X6选自G,R,和T;X7选自I,V,和Y;X8为N或S;X9选自A,N,和Q;X10为K或V;X11为F或Q;X12为K或T;且X13选自G,H,R,和S(SEQ ID NO:226);和
(vi)包含X1REGVYHX2YDDYAX3DY的HVR-H3,其中X1选自A,N,和T;X2为D或P;且X3为M或W(SEQ ID NO:227)。
2.编码权利要求1的抗体的核酸。
3.包含权利要求2的核酸的载体。
4.包含权利要求2的核酸或权利要求3的载体的宿主细胞。
5.包含权利要求1的抗体的组合物。
6.一种用于制备抗EGFL7抗体的方法,所述方法包括(a)在合适宿主细胞中表达权利要求3的载体,并(b)回收该抗体。
7.一种用于治疗肿瘤、癌症、或细胞增殖性病症的方法,该方法包括将有效量的权利要求1的抗EGFL7抗体施用于需要此类治疗的个体。
8.一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中降低或抑制血管发生的方法,包括对受试者施用权利要求1的抗体,由此在受试者中降低或抑制血管发生。
9.一种在具有与血管发生有关的病理状况的受试者中增强抗血管发生剂的功效的方法,包括对受试者施用与抗血管发生剂组合的有效量的权利要求1的抗体,由此增强所述抗血管发生剂的抑制活性。
10.一种在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性的方法,包括对受试者施用权利要求1的抗体,由此在受试者中降低或抑制肿瘤灌注和渗透性。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17681709P | 2009-05-08 | 2009-05-08 | |
US61/176,817 | 2009-05-08 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800301704A Division CN102459338A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103772500A true CN103772500A (zh) | 2014-05-07 |
Family
ID=42333507
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310664213.XA Pending CN103772500A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
CN2010800301704A Pending CN102459338A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
CN2012103669827A Pending CN102875677A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010800301704A Pending CN102459338A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
CN2012103669827A Pending CN102875677A (zh) | 2009-05-08 | 2010-05-07 | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8404811B2 (zh) |
EP (1) | EP2427493A1 (zh) |
JP (2) | JP5383905B2 (zh) |
KR (1) | KR20120005021A (zh) |
CN (3) | CN103772500A (zh) |
AR (1) | AR076662A1 (zh) |
AU (1) | AU2010245739B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1007706A2 (zh) |
CA (2) | CA2760246A1 (zh) |
CL (1) | CL2011002784A1 (zh) |
CO (1) | CO6450619A2 (zh) |
CR (1) | CR20110576A (zh) |
EC (1) | ECSP11011430A (zh) |
IL (1) | IL216115A0 (zh) |
MA (1) | MA33551B1 (zh) |
MX (1) | MX2011010570A (zh) |
NZ (1) | NZ595641A (zh) |
PE (1) | PE20120902A1 (zh) |
RU (1) | RU2011149798A (zh) |
SG (1) | SG175891A1 (zh) |
TW (2) | TWI428142B (zh) |
UA (1) | UA105386C2 (zh) |
WO (1) | WO2010129904A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201207484B (zh) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002362197A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-07-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of stabilizing protein |
PL2952191T3 (pl) * | 2009-06-12 | 2019-02-28 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Apomorfina w postaci do podawania podjęzykowego |
NZ612686A (en) | 2010-12-16 | 2015-11-27 | Cynapsus Therapeutics Inc | Sublingual films |
MX2013008922A (es) * | 2011-02-02 | 2013-10-01 | Genentech Inc | Dosificacion para tratamiento con anticuerpos anti-egfl7. |
WO2013061112A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Centre National De La Recherche Scientifique | Use of egfl7 modulators for promoting or inhibiting migration of immune cells across vascular endothelium |
US9789213B2 (en) * | 2012-03-27 | 2017-10-17 | London Health Sciences Centre Research Inc. | EGFL7 targeting and/or binding polypeptides and methods for inhibiting angiogenesis |
BR112015001451B1 (pt) | 2012-07-23 | 2022-03-29 | Zealand Pharma A/S | Composto, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, utilização de um composto ou de seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável |
BR112015019328A2 (pt) * | 2013-02-15 | 2017-08-22 | Perseus Proteomics Inc | Anticorpo anti-cdh3 humanizado, conjugado do fármaco do anticorpo anti-cdh3 humanizado, e seu uso |
AU2013201383B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-02 | Royal Melbourne Institute Of Technology | Atomisation apparatus using surface acoustic wave generaton |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MY176022A (en) | 2013-10-17 | 2020-07-21 | Boehringer Ingelheim Int | Acylated glucagon analogues |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
CA2980978A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogue |
KR102538348B1 (ko) | 2015-09-17 | 2023-05-31 | 삼성전자 주식회사 | 전자 장치 및 전자 장치의 동작 제어 방법 |
AU2016381964B2 (en) | 2015-12-30 | 2024-02-15 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
AU2018257877A1 (en) | 2017-04-24 | 2019-11-14 | Ohio State Innovation Foundation | Recombinant EGFL7, EGFL7 antibodies, and uses thereof |
US11649294B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-05-16 | GC Cell Corporation | Anti-HER2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same |
CA3082328A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Green Cross Lab Cell Corporation | Anti-her2 antibody or antigen-binding fragment thereof, and chimeric antigen receptor comprising same |
EP4041312A4 (en) | 2019-10-10 | 2023-12-20 | Kodiak Sciences Inc. | METHOD FOR TREATING AN EYE DISORDER |
EP4301373A1 (en) * | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Veramorph LLC | Dissociating polymer matrix compositions of fulvestrant and methods of their making and use |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007106915A8 (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-22 | Genentech Inc | Antibodies to egfl7 and methods for their use |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6582959B2 (en) | 1991-03-29 | 2003-06-24 | Genentech, Inc. | Antibodies to vascular endothelial cell growth factor |
US20030206899A1 (en) | 1991-03-29 | 2003-11-06 | Genentech, Inc. | Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
EP1238986B1 (en) | 1992-10-28 | 2008-06-25 | Genentech, Inc. | Use of Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
IL117645A (en) | 1995-03-30 | 2005-08-31 | Genentech Inc | Vascular endothelial cell growth factor antagonists for use as medicaments in the treatment of age-related macular degeneration |
US20020137890A1 (en) | 1997-03-31 | 2002-09-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
SI1787999T1 (sl) | 1997-04-07 | 2010-12-31 | Genentech Inc | Anti-VEGF protitelesa |
US6884879B1 (en) | 1997-04-07 | 2005-04-26 | Genentech, Inc. | Anti-VEGF antibodies |
WO1998045331A2 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Genentech, Inc. | Anti-vegf antibodies |
US20020032315A1 (en) | 1997-08-06 | 2002-03-14 | Manuel Baca | Anti-vegf antibodies |
US20030166907A1 (en) | 1997-06-18 | 2003-09-04 | Zymogenetics, Inc. | Mammalian neuro-growth factor like protein |
AU737132B2 (en) | 1997-06-18 | 2001-08-09 | Zymogenetics Inc. | Mammalian neuro-growth factor like protein |
US5972338A (en) | 1997-09-19 | 1999-10-26 | Genentech, Inc. | Tie ligands homologues |
US20030166110A1 (en) | 1997-09-18 | 2003-09-04 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030069178A1 (en) | 1997-10-17 | 2003-04-10 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6391311B1 (en) | 1998-03-17 | 2002-05-21 | Genentech, Inc. | Polypeptides having homology to vascular endothelial cell growth factor and bone morphogenetic protein 1 |
US6974696B2 (en) | 1997-10-17 | 2005-12-13 | Genentech, Inc. | PRO853 nucleic acids |
US7105640B2 (en) | 1997-10-17 | 2006-09-12 | Genentech, Inc. | Anti-pro792 antibodies |
US20030199674A1 (en) | 1997-10-17 | 2003-10-23 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030039648A1 (en) | 1998-09-16 | 2003-02-27 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
US7192589B2 (en) | 1998-09-16 | 2007-03-20 | Genentech, Inc. | Treatment of inflammatory disorders with STIgMA immunoadhesins |
US7419663B2 (en) | 1998-03-20 | 2008-09-02 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
US8007798B2 (en) | 1997-11-21 | 2011-08-30 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
US8088386B2 (en) | 1998-03-20 | 2012-01-03 | Genentech, Inc. | Treatment of complement-associated disorders |
EP1490386B1 (en) | 1998-03-10 | 2008-08-13 | Genentech, Inc. | Novel polypeptide and nucleic acids encoding the same |
US7371836B2 (en) | 1998-03-27 | 2008-05-13 | Genentech, Inc. | PRO526 nucleic acids |
US7202338B2 (en) | 1998-03-31 | 2007-04-10 | Genentech, Inc. | PRO731 polypeptides |
US7196176B2 (en) | 1998-04-01 | 2007-03-27 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6962797B2 (en) | 1998-04-15 | 2005-11-08 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding PRO615 |
DE19817946A1 (de) | 1998-04-17 | 1999-10-21 | Metagen Gesellschaft Fuer Genomforschung Mbh | Menschliche Nukleinsäuresequenzen aus Uterus-Normalgewebe |
AU3965799A (en) | 1998-04-23 | 1999-11-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel molecules of the t125-related protein family and uses thereof |
US7067636B2 (en) | 1998-05-06 | 2006-06-27 | Genentech, Inc. | Anti-pro 1017 antibodies |
US20030186368A1 (en) | 1998-05-13 | 2003-10-02 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US7771719B1 (en) | 2000-01-11 | 2010-08-10 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions, kits, and therapeutic uses of antagonist antibodies to IL-17E |
US7019115B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-03-28 | Genentech, Inc. | Pro1017 polypeptides |
US7220835B2 (en) | 1998-07-30 | 2007-05-22 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20030203446A1 (en) | 1998-10-07 | 2003-10-30 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
WO2001054477A2 (en) | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Hyseq, Inc. | Novel nucleic acids and polypeptides |
WO2000034477A2 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Neuron-associated proteins |
US20030190669A1 (en) | 1998-12-30 | 2003-10-09 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
AU2596700A (en) | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Genentech Inc. | Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization |
AU2883600A (en) | 1999-03-08 | 2000-09-28 | Genentech Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
AU3774500A (en) | 1999-03-31 | 2000-10-16 | Curagen Corporation | Nucleic acids including open reading frames encoding polypeptides; "orfx" |
WO2000063756A1 (fr) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Fujikin Incorporated | Dispositif d'alimentation en fluide du type derivation parallele, et procede et dispositif de commande du debit d'un systeme de pression du type a fluide variable utilise dans ledit dispositif |
US6703020B1 (en) | 1999-04-28 | 2004-03-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Antibody conjugate methods for selectively inhibiting VEGF |
US7214656B2 (en) | 1999-04-28 | 2007-05-08 | Genentech, Inc. | PRO792 polypeptides |
JP2003504021A (ja) | 1999-07-02 | 2003-02-04 | 財団法人相模中央化学研究所 | 疎水性ドメインを有するヒトプロテイン並びにそれをコードするdna |
US20030119113A1 (en) | 1999-07-20 | 2003-06-26 | Genentech, Inc. | Secreted and transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
JP2004506413A (ja) | 2000-06-23 | 2004-03-04 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 血管形成に関与する疾患の診断と治療のための組成物と方法 |
JP2004516013A (ja) | 2000-07-20 | 2004-06-03 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 血管形成に関連する障害を診断及び治療するための組成物と方法 |
US7265210B2 (en) | 2000-09-15 | 2007-09-04 | Genentech, Inc. | Anti-PRO9821 antibodies |
GB0024200D0 (en) | 2000-10-03 | 2000-11-15 | Smithkline Beecham Sa | Component vaccine |
WO2002061087A2 (en) | 2000-12-19 | 2002-08-08 | Lifespan Biosciences, Inc. | Antigenic peptides, such as for g protein-coupled receptors (gpcrs), antibodies thereto, and systems for identifying such antigenic peptides |
US7135334B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-11-14 | Genentech, Inc. | PRO20044 nucleic acids |
US20030224984A1 (en) | 2001-06-20 | 2003-12-04 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
US20030018172A1 (en) | 2001-12-06 | 2003-01-23 | Genentech, Inc. | Secreted transmembrane polypeptides and nucleic acids encoding the same |
US20040132156A1 (en) | 2002-10-04 | 2004-07-08 | Schering Aktiengesellschaft | Modified hepsin molecules having a substitute activation sequence and uses thereof |
DE602005018325D1 (de) | 2004-02-19 | 2010-01-28 | Genentech Inc | Antikörper mit korrigierten cdr |
JPWO2005094846A1 (ja) | 2004-03-30 | 2008-02-14 | 株式会社レノメディクス研究所 | プリオン病治療剤およびその製造方法 |
MXPA06011851A (es) * | 2004-04-14 | 2006-12-14 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para moduilar el desarrollo vascular. |
EP1797897A4 (en) | 2004-08-03 | 2008-06-18 | Mochida Pharm Co Ltd | MEDICAL COMPOSITION WITH A MELTRINE ANTAGONIST |
EP1838349A1 (en) | 2004-12-15 | 2007-10-03 | Neuralab, Ltd. | Amyloid beta antibodies for use in improving cognition |
WO2008076560A2 (en) * | 2006-11-15 | 2008-06-26 | Medarex, Inc. | Human monoclonal antibodies to btla and methods of use |
FI20075278A0 (fi) * | 2007-04-20 | 2007-04-20 | Biotie Therapies Corp | Uudet täysin ihmisperäiset anti-VAP-1 monoklonaaliset vasta-aineet |
AR067544A1 (es) | 2007-07-16 | 2009-10-14 | Genentech Inc | Anticuerpos anti- cd79b e inmunoconjugados y metodos de uso de los mismos |
SI2178921T1 (sl) * | 2007-07-17 | 2016-05-31 | E.R. Squibb & Sons, L.L.C. | Monoklonska protitelesa proti glipikan-3 |
AR066170A1 (es) | 2007-09-26 | 2009-07-29 | Genentech Inc | Anti integrina alfa 5 beta 1 |
NZ589436A (en) | 2008-06-03 | 2012-12-21 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
-
2010
- 2010-05-07 JP JP2012510022A patent/JP5383905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-07 EP EP10717462A patent/EP2427493A1/en not_active Withdrawn
- 2010-05-07 CN CN201310664213.XA patent/CN103772500A/zh active Pending
- 2010-05-07 US US12/776,259 patent/US8404811B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-07 AR ARP100101570A patent/AR076662A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-07 AU AU2010245739A patent/AU2010245739B2/en not_active Ceased
- 2010-05-07 NZ NZ595641A patent/NZ595641A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-05-07 CN CN2010800301704A patent/CN102459338A/zh active Pending
- 2010-05-07 CA CA2760246A patent/CA2760246A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-07 CA CA2838400A patent/CA2838400A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-07 RU RU2011149798/02A patent/RU2011149798A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-05-07 KR KR1020117026520A patent/KR20120005021A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-07 WO PCT/US2010/034097 patent/WO2010129904A1/en active Application Filing
- 2010-05-07 MX MX2011010570A patent/MX2011010570A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-07 BR BRPI1007706-5A patent/BRPI1007706A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-07 PE PE2011001927A patent/PE20120902A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-05-07 CN CN2012103669827A patent/CN102875677A/zh active Pending
- 2010-05-07 TW TW099114730A patent/TWI428142B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-05-07 TW TW102143561A patent/TW201422237A/zh unknown
- 2010-05-07 SG SG2011081304A patent/SG175891A1/en unknown
- 2010-07-05 UA UAA201114544A patent/UA105386C2/uk unknown
-
2011
- 2011-10-26 CO CO11144908A patent/CO6450619A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-11-01 EC EC2011011430A patent/ECSP11011430A/es unknown
- 2011-11-03 IL IL216115A patent/IL216115A0/en unknown
- 2011-11-07 CL CL2011002784A patent/CL2011002784A1/es unknown
- 2011-11-07 CR CR20110576A patent/CR20110576A/es unknown
- 2011-12-06 MA MA34426A patent/MA33551B1/fr unknown
-
2012
- 2012-10-05 ZA ZA2012/07484A patent/ZA201207484B/en unknown
- 2012-10-22 JP JP2012232771A patent/JP2013055944A/ja not_active Withdrawn
- 2012-11-02 US US13/668,054 patent/US20140051120A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-02 US US13/668,028 patent/US20130149307A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-02 US US13/668,129 patent/US8574576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-11-02 US US13/668,064 patent/US20130129733A1/en not_active Abandoned
- 2012-11-02 US US13/668,086 patent/US20130129749A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-06-17 US US13/919,629 patent/US20130287779A1/en not_active Abandoned
- 2013-07-17 US US13/944,538 patent/US20130324704A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007106915A8 (en) * | 2006-03-16 | 2007-11-22 | Genentech Inc | Antibodies to egfl7 and methods for their use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103772500A (zh) | 人源化抗egfl7抗体及其使用方法 | |
CN101796074B (zh) | 抗刻缺蛋白1nrr抗体及其使用方法 | |
CN101918442B (zh) | 抗vegf抗体 | |
CN103360496B (zh) | 抗ephb4抗体及其使用方法 | |
CN103068849B (zh) | 抗Bv8抗体及其用途 | |
CN103193885B (zh) | 抗ephrinb2抗体及其使用方法 | |
MX2008015541A (es) | Anticuerpos anti-dll4 y metodos que los usan. | |
TWI505836B (zh) | 抗-vegf-c抗體及其使用方法 | |
MX2008015532A (es) | Composiciones y metodos para la modulacion del desarrollo vascular. | |
EP1994056B1 (en) | Antibodies to egfl7 and methods for their use | |
CN101490084A (zh) | 抗dll4抗体及其使用方法 | |
CN101395183B (zh) | 抗ephb4抗体及其使用方法 | |
CN101443359A (zh) | Egfl7抗体及其使用方法 | |
CN101489576A (zh) | 用于调节血管发育的组合物和方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140507 |