JP2013055944A - ヒト化抗egfl7抗体とその使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】特定の1から5つの超可変領域(HVR)配列を含んでなる可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体、およびその使用方法に関する。
【選択図】なし
Description
本出願は、米国特許法規則1.53(b)(1)に基づき出願した非仮出願であり、米国特許法119(e)に基づき、2009年5月8日に出願の仮出願番号61/176817の優先権を主張し、出典明記によりここにその内容が援用される。
本発明は、一般に、分子生物学の分野に関する。より具体的には、本発明は、抗EGFL7抗体とその使用方法に関する。
例えば、幾つかの実施態様では、本発明は抗EGFL7抗体を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、(i)KX1SX2SX3DYX4GDSYX5Sを含んでなるHVR−L1であって、X1はA又はRであり、X2はH又はQであり、X3はG又はVであり、X4はD、L、R、S、及びWからなる群から選択され、そしてX5はM又はV(配列番号:210)であるHVR−L1;(ii)GASX1X2EX3を含んでなるHVR−L2であって、X1はN又はYであり、X2はL、R、及びYからなる群から選択され、そしてX3はQ又はS(配列番号:211)であるHVR−L2;(iii)QQNNEX1PX2Tを含んでなるHVR−L3であって、X1はD又はEであり、そしてX2はF又はY(配列番号:212)であるHVR−L3;(iv)GX1X2X3X4TYGX5Sを含んでなるHVR−H1であって、X1はH又はVであり、X2はR又はTであり、X3はF、G、R、及びSからなる群から選択され、X4はD、G、R、及びTからなる群から選択され、そしてX5はM又はY(配列番号:213)であるHVR−H1;(v)GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8を含んでなるHVR−H2であって,X1はI、M、T、及びWからなる群から選択され、X2はH又はRであり、X3はI、M、T、及びYからなる群から選択され、X4はD又はHであり、X5はD、M、及びTからなる群から選択され、X6はF又はYであり、X7はK又はSであり、そしてX8はG又はR(配列番号:214)であるHVR−H2、及び;(vi)AX1LGSX2AVDX3を含んでなるHVR−H3であって、X1はN又はRであり、X2はC、S、及びYからなる群から選択され、そしてX3はA又はY(配列番号:215)であるHVR−H3、からなる群から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの超可変領域(HVR)配列を含んでなる可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体を提供する。幾つかの実施態様では、抗EGFL7抗体は、前述のHVRの6つ全てを含む。幾つかの実施態様では、HVR−L1は配列番号:31及び37−43から選択されるアミノ酸配列を含み,HVR−L2は配列番号:32及び44−47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L3は配列番号:33及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H1は配列番号:34及び49−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H2は配列番号:35及び58−73からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びHVR−H3は配列番号:36及び74−77からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。幾つかの実施態様では、重鎖は以下のフレームワーク配列を含み:FR−H1はEX1QLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASを含み、X1はI又はV(配列番号:216)であり;FR−H2はWVRQAPGKGLEWX1を含み、X1はI又はV(配列番号:217)であり;FR−H3はRFTX1SX2DX3SX4X5TX6YLQMNSLRAEDTAVYX7CARを含み、X1はF又はIであり、X2はL又はRであり、X3はN又はTであり、X4はA、E、K、及びTからなる群から選択され、X5はN又はSであり、X6はA、L、M、T、及びVからなる群から選択され、そしてX7はF又はY(配列番号:218)であり;そしてFR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:219)を含む。幾つかの実施態様では、重鎖は以下のフレームワーク配列を含み:FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み;FR−H2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含み;FR−H3はRFTISX1DNSKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCARを含み、X1はL又はRであり、X2はA、L、M、T、及びV(配列番号:220)からなる群から選択され;及びFR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む。幾つかの実施態様では、軽鎖は以下のフレームワーク配列を含み:FR−L1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含み、FR−L2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含み、FR−L3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含み、FR−L4はFGQGTKVEIK(配列番号:221)又はFGQGTKVEIKR(配列番号:204)を含む。 幾つかの実施態様では、軽鎖は、図15に示される4F11.V17又は4F11.V22(配列番号:82及び83)の可変ドメイン配列を含む。幾つかの実施態様では、重鎖は、図16に示される4F11.V17又は4F11.V22(配列番号:84及び85)の可変ドメイン配列を含む。幾つかの実施態様では、本発明は、軽鎖が図15に示される4F11.V17(配列番号:82)の可変ドメイン配列を含み、及び重鎖が図16に示す4F11.V17 配列番号:84)の可変ドメイン配列を含む抗体を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、軽鎖が図15に示される4F11.v22(配列番号:83)の可変ドメイン配列を含み、及び重鎖が図16に示す4F11.v22 配列番号:85)の可変ドメイン配列を含む抗体を提供する。
幾つかの実施態様では、本発明は、二重特異性抗体である抗EGFL7抗体を提供する。幾つかの実施態様では、該二重特異性抗体は、血管内皮増殖因子(VEGF)に結合し、例えばベバシズマブ又はラニビズマブと同じVEGFエピトープに結合する。
幾つかの実施態様では、本発明は、本発明の抗体をコードする核酸を提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、例えば核酸等を含んで成るベクターを提供する。幾つかの実施態様では、本発明は、核酸又はベクターを含んでなる宿主細胞を提供する。
幾つかの実施態様では、本発明は、本発明の抗体を含んでなる組成物を提供する。幾つかの実施態様では、組成物は担体を含む。幾つかの実施態様では、組成物は薬剤的組成物である。
幾つかの実施態様では、本発明は、本発明の抗体をコードする核酸を含んでなるベクターを、適切な宿主細胞において発現させることによって抗EGFL7抗体を作り、該抗体を回収するための方法を提供する。幾つかの実施態様では、宿主細胞は原核細胞である。幾つかの実施態様では、宿主細胞は真核細胞である。
幾つかの実施態様では、治療は、有効量の第二医薬も含み、抗EGFL7抗体は第一医薬である。幾つかの実施態様では、第二医薬は別の抗体、化学療法剤、細胞障害剤、抗血管新生剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害放射線療法、コルチコステロイド、制吐薬、癌ワクチン、鎮痛剤、又は増殖阻害剤である。幾つかの実施態様では、第二医薬は、例えばベバシズマブ等の抗VEGF抗体である。幾つかの実施態様では、第二医薬は、抗EGFL7抗体の投与の前又は後に投与される。幾つかの実施態様では、第二医薬は、抗EGFL7抗体と同時に(concurrently)投与される。
幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン(perfusion)及び透過性を低減又は阻害する方法を提供し、本発明の抗体を被験体に投与することを含んでなる。幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン及び透過性を低減又は阻害する際における使用のための本発明の抗体を提供する。幾つかの実施態様では、該方法又は使用は、例えば抗VEGF剤(例えば、ベバシズマブ等の抗VEGF抗体)等の抗血管新生剤を投与することを更に含む。
これら方法、組成物、キット及び製造品の詳細をここに示す。
本明細書中に記載又は引用される技術及び手順は、一般に十分に理解されるものであり、当業者によって、従来の方法論を用いて共通して実施されるものである。その例として、以下の文献に記載される方法論が広く利用されている。Sambrook 等, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3rd. edition (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY (F. M. Ausubel, 等 編集, (2003))、the series METHODS IN ENZYMOLOGY (Academic Press, Inc.): PCR 2: A PRACTICAL APPROACH (M. J. MacPherson, B. D. Hames 及び G. R. Taylor 編集 (1995))、Harlow and Lane, 編集 (1988) ANTIBODIES, A LABORATORY MANUAL、及びANIMAL CELL CULTURE (R. I. Freshney, 編集 (1987))。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から同定され分離され及び/又は回収されたものである。その自然環境の汚染成分とは、抗体の診断又は治療的な使用を妨害する物質であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質様又は非タンパク質様溶質が含まれる。好ましい実施態様では、タンパク質は、(1)ローリー法で測定した場合95%を超える抗体、最も好ましくは99重量%を超えるまで、(2)スピニングカップシークエネーターを使用することにより、少なくとも15のN末端あるいは内部アミノ酸配列の残基を得るのに充分なほど、あるいは、(3)クーマシーブルーあるいは好ましくは銀染色を用いた非還元あるいは還元条件下でのSDS-PAGEにより均一になるまで充分なほど精製される。抗体の自然環境の少なくとも一の成分が存在しないため、単離された抗体には、組換え細胞内のインサイツでの抗体が含まれる。しかしながら、通常は、単離された抗体は少なくとも一の精製工程により調製される。
「抗EGFL7抗体」又は「EGFL7に結合する抗体」なる用語は、EGFL7を標的とする診断用薬及び/又は治療剤として有用である、十分な親和性でEGFL7に結合することが可能である抗体を意味する。ある実施態様では、EGFL7に結合する抗体は、1μM以下、100nM以下、10nM以下、1nM以下、又は0.1nM以下の解離定数(Kd)を有する。
イムノグロブリンの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、イムノグロブリンは異なるクラスが割り当てられる。イムノグロブリンには5つの主なクラスがある:IgA、IgD、IgE、IgG及びIgM、更にそれらは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2等のサブクラス(アイソタイプ)に分かれる。イムノグロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインはそれぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。イムノグロブリンの異なるクラスのサブユニット構造及び三次元立体配位はよく知られている。
多数のHVRの描写が使用され、ここに含まれる。カバット相補性決定領域(CDR)は配列変化に基づいており、最も一般的に使用されている(Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991))。Chothiaは、代わりに構造的ループの位置に言及している(Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVRは、カバットHVRとChothia構造的ループの間の妥協を表し、Oxford MolecularのAbM抗体モデリングソフトウェアにより使用される。「接触」HVRは、利用できる複合体結晶構造の分析に基づく。これらHVRのそれぞれからの残基を以下に示す。
ループ カバット AbM Chothia 接触
L1 L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36
L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55
L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96
H1 H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (カバット番号付け)
H1 H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (Chothia番号付け)
H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58
H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101
「フレームワーク」又は「FR」残基は、ここで定義する高頻度可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
「モノクローナル」との形容は、抗体の、実質的に均一な抗体の集団から得られたものであるという特性を示し、抗体を何か特定の方法で生産しなければならないことを意味するものではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は様々な技術によって作製することができ、それらの技術には、例えば、ハイブリドーマ法(例えば、Kohler and Milstein, Nature, 256:495-97 (1975);Hongo等, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995);Harlow等, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988);Hammerling等: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridomas 563-681 (Elsevier, N. Y., 1981))、組換えDNA法(例えば、米国特許第4816567号参照)、ファージディスプレイ技術(例えば、Clackson等, Nature, 352:624-628 (1991);Marks等, J. Mol. Biol. 222:581-597 (1992);Sidhu等, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004);Lee等, J. Mol. Biol. 340(5);1073-1093 (2004);Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34):12467-12472 (2004);及びLee等, J. Immounol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004))、並びに、ヒト免疫グロブリン座位の一部又は全部、或るいはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子を有する動物にヒト又はヒト様抗体を生成する技術(例えば、国際公開第98/24893号;国際公開第96/34096号;国際公開第96/33735号;国際公開第91/10741号;Jakobovits等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993);Jakobovits等, Nature 362: 255-258 (1993);Bruggemann等, Year in Immunol. 7:33 (1993);米国特許第5545807号;同第5545806号;同第5569825号;同第5625126号;同第5633425号;同第5661016号; Marks等, Bio.Technology 10: 779-783 (1992);Lonberg等, Nature 368: 856-859 (1994);Morrison, Nature 368: 812-813 (1994);Fishwild等, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996);Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)及びLonberg及びHuszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)参照)が含まれる。
「抗原」とは、抗体が選択的に結合できる既定の抗原である。標的抗原はポリペプチド、炭水化物、核酸、脂質、ハプテン、又は他の自然に生じる又は合成化合物である。
カバット番号付けシステムは一般に、可変ドメイン内の残基を指す場合に用いられる(軽鎖のおよそ残基1−107及び重鎖の残基1−113)(例えばKabat et al., Sequences of Immunological Interest. 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。「EU番号付けシステム」又は「EUインデックス」は一般に、イムノグロブリン重鎖定常領域を指す場合に用いられる(例えば上掲のKabat et al.において報告されたEUインデックス)。「カバットにおけるEUインデックス」はヒトIgG1 EU抗体の残基番号付けを指す。本明細書中で特に明記しない限り、抗体の可変ドメイン内の残基番号の参照は、カバット番号付けシステムによって番号付けする残基を意味する。本明細書中で特に明記しない限り、抗体の定常ドメイン内の残基番号の参照は、EU番号付けシステムによる残基番号付けを意味する(例えば、米国特許仮出願第60/640323のEU番号付けに関する図を参照のこと)。
「ブロック(遮断)」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、結合する抗原の生物学的活性を阻害するか又は低減するものである。あるブロック抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物学的活性を実質的ないしは完全に阻害する。
ここで用いる「実質的に低減する」又は「実質的に異なる」という句は、当業者が2つの数値(一般に、分子に関連するもの、及び参照/比較分子に関連する他のもの)の差異に、該値(例えばKd値)によって測定される生物学的性質上統計学的に有意であると認められるほど、2つの数値が有意に異なっていることを意味する。前記2つの値間の差異は、参照/比較分子の値の、例えば約10%より大きく、約20%より大きく、約30%より大きく、約40%より大きく、及び/又は約50%より大きい。
「Fc領域」なる用語は、天然配列Fc領域及び変異形Fc領域を含む、免疫グロブリン重鎖のC末端領域を定義するために使用される。免疫グロブリン重鎖のFc領域の境界は変化するかも知れないが、通常、ヒトIgG重鎖Fc領域はCys226の位置又はPro230からの位置のアミノ酸残基からFc領域のカルボキシル末端まで伸長すると定義される。Fc領域のC末端リジン(EU番号付けシステムによれば残基447)は、例えば、抗体の産生又は精製中に、又は抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え遺伝子操作することによって取り除かれてもよい。したがって、インタクト抗体の組成物は、すべてのK447残基が除去された抗体群、K447残基が除去されていない抗体群、及びK447残基を有する抗体と有さない抗体の混合を含む抗体群を含みうる。
「機能的Fc領域」は、天然配列Fc領域の「エフェクター機能」を有する。例示的「エフェクター機能」には、C1q結合、補体依存性細胞障害作用(CDC)、Fcレセプター結合、抗体依存性細胞媒介性細胞障害作用(ADCC)、食作用、細胞表面レセプター(例えばB細胞レセプター;BCR)の下方制御などが含まれる。そのようなエフェクター機能は、通常、Fc領域が結合ドメイン(例えば、抗体可変ドメイン)と組み合わさることを必要とし、例えば本明細書中の定義に開示される様々なアッセイを使用して評価される。
「変異体Fc領域」は、少なくとも1つのアミノ酸修飾、好ましくは一又は複数のアミノ酸置換により、天然配列のFc領域とは異なるアミノ酸配列を包含するものである。好ましくは、変異体Fc領域は、天然配列のFc領域もしくは親ポリペプチドのFc領域と比較した場合、少なくとも1つのアミノ酸置換、例えば、天然配列のFc領域又は親のポリペプチドのFC領域におよそ1からおよそ10のアミノ酸置換、好ましくはおよそ1からおよそ5のアミノ酸置換を有する。本明細書中の変異体Fc領域は、好ましくは、天然配列のFc領域及び/又は親ポリペプチドのFc領域と、少なくともおよそ80%の同一性を有するか、最も好ましくは少なくともおよそ90%の配列同一性を、より好ましくは少なくともおよそ95%の配列又はそれ以上の同一性を有するものであろう。
インビボでのヒトFcRnへの結合とヒトFcRn高親和性結合ポリペプチドの血清半減期は、例えばヒトFcRnを発現するトランスジェニックマウス又は形質転換されたヒト細胞株、又は変異体Fc領域を有するポリペプチドを投与された霊長類動物においてアッセイすることができる。国際公開公報00/42072(Presta) にFcRへの結合を向上又は減弱させた抗体変異型が述べられている。例としてShields等, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)も参照のこと。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)-H1-WVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)-H2-RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号:199-H3-WGQGTLVTVSS(配列番号:200)。
「VLサブグループIコンセンサスフレームワーク」は、Kabat等の可変軽鎖κサブグループIのアミノ酸配列から得られたコンセンサス配列を含んでなる。一実施態様では、VHサブグループIコンセンサスフレームワークアミノ酸配列は、以下の配列のそれぞれの少なくとも一部又は全部を含む:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)-L1-WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)-L2-GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)-L3-FGQGTKVEIK(配列番号:221)。
本明細書中で用いられる「標識」なる言葉は、核酸プローブや抗体などの試薬に直接的又は間接的にコンジュゲートないしは融合され、コンジュゲートないしは融合した試薬の検出を容易にする化合物又は組成物を指す。標識自体が検出可能なもの(例えば放射性標識又は蛍光性標識)であってよく、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物ないしは組成物の化学的変化を触媒するものであってもよい。
「医薬」とは、問題としている疾病又はそれ症状又は副作用を治療するための活性薬物である。
「細胞増殖性疾患(障害)」及び「増殖性疾患(障害)」なる用語は、異常な細胞増殖にある程度関連している疾患を意味する。一実施態様では、細胞増殖性疾患は癌である。
本明細書中の「腫瘍」とは、悪性か良性かにかかわらず、すべての腫瘍性細胞成長及び増殖と、すべての前癌性及び癌性細胞及び組織を意味する。「癌」」「癌性」「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」及び「腫瘍」なる用語は、本明細書に参照されるように相互に限定的なものでない。
「個体」、「被検体」、又は「患者」とは脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は哺乳類動物である。哺乳類動物は、家畜(例えば、牛)、スポーツアニマル、ペット(例えば、猫、犬、馬)、霊長類、マウス、及びラットを含むがこれに限らない。ある実施態様では、哺乳類動物はヒトである。
本発明の物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの「治療的有効量」は、例えば個体の疾病ステージ、年齢、性別、及び体重、並びに個体に所望の応答を誘発する物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの能力などの因子に従って変わりうる。また、治療的有効量は物質/分子、アゴニスト又はアンタゴニストの任意の毒性又は有害な効果よりも治療的に恩恵のある効果が上回る量を包含する。「予防的有効量」とは所望の予防結果を達成するために必要な用量及び時間での効果的な量を意味する。典型的には必ずではないが、予防的用量は疾患の初期ステージ又はその前の患者に用いるので、予防的有効量は治療的有効量よりも少ないであろう。
「毒素」は、細胞の成長又は増殖に対して有害な影響を有する任意の物質である。
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む」なる語彙、又は「含む」ないし「含んでいる」の変形型は、言及された整数又は整数組を含むが、他の整数又は整数の組を除外するものではないことを理解されたい。
HAMA応答の減弱又は欠損は、適切な治療薬の臨床開発の重要な態様である。例として、Khaxzaeli 等, J. Natl. Cancer Inst., 80:937 (1988)、Jaffers 等, Transplantation, 41:572 (1986)、Shawler 等, J. Immunol., 135:1530 (1985)、Sears 等, J. Biol. Response Mod., 3:138 (1984)、Miller 等, Blood, 62:988 (1983)、Hakimi 等, J. Immunol., 147:1352 (1991)、Reichmann 等, Nature, 332:323 (1988)、Junghans 等, Cancer Res., 50:1495 (1990)を参照。本明細書において、本発明は、HAMA応答が減弱されるか又は欠損されるようにヒト化された抗体を提供する。これらの抗体の変異体がさらに、当分野で公知の慣例的な方法を使用して得られてもよい。その方法のいくつかを後述する。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含有してなるFR1、
WVRQAPGKGLEWVG(配列番号:198)を含有してなるFR2、
RFTISX1DX2SKNTX3YLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号:205)を含有してなり、X1はA又はR、XはT又はN、及びX3はA又はLであるFR3、及び
WGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含有してなるFR4。
一実施態様では、VHアクセプターヒトフレームワークは1、2、3又は以下のすべてのフレームワーク配列を含有する:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含有してなるFR1、
WVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含有してなるFR2、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC(配列番号:231)、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA(配列番号:206)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(配列番号:207)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCS(配列番号:208)、又は
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSR(配列番号:209)を含有してなるFR3、
WGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含有してなるFR4。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含有してなるFR1、
WYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含有してなるFR2、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含有してなるFR3、及び
FGQGTKVEIKR(配列番号:221)を含有してなるFR4。
鋳型核酸に選択のアミノ酸を置換する方法は当分野で確立されており、その内いくつかがここに記載されている。例えば、超可変領域残基は、Kunkel method. See, e.g., Kunkel et al., Methods Enzymol. 154:367-382 (1987)を使用して置換されることが出来る。
IUBコード
G グアニン
A アデニン
T チミン
C シトシン
R(A又はG)
Y(C又はT)
M(A又はC)
K(G又はT)
S(C又はG)
W(A又はT)
H(A又はC又はT)
B(C又はG又はT)
V(A又はC又はG)
D(A又はG又はT)
N(A又はC又はG又はT)
本発明は抗体断片を包含する。抗体断片は伝統的な手段、例えば酵素的消化によって、あるいは組換え法によって生産することができる。ある状況下では、抗体全体よりも、抗体断片を用いることに利点がある。より小さなサイズの断片によって迅速なクリアランスが可能となり、固形腫瘍への接近の改良につながり得る。ある種の抗体断片の概説については、Hudson等 (2003) Nat. Med. 9:129-134を参照のこと。
本発明は、ヒト化抗体を含む。非ヒト抗体をヒト化するための様々な方法が従来技術に既知である。例えば、ヒト化抗体は、非ヒトのソースからそれに導入された一以上のアミノ酸残基を有することができる。これらの非ヒトアミノ酸残基は、しばしば「移入」残基と呼ばれ、一般に「移入」可変ドメインに由来する。ヒト化は、基本的にヒト抗体の該当する配列を高頻度可変領域配列で置換することにより、Winter及び共同研究者(Jones等(1986)Nature 321:522-525;Riechmann等(1988)Nature, 332:323-327;Verhoeyen等(1988)Science 239:1534-1536)の方法に従って実施される。よって、このような「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインより実質的に少ない分が非ヒト種由来の対応する配列で置換されたキメラ抗体(米国特許第4816567号)である。実際には、ヒト化抗体は典型的には幾つかの高頻度可変領域残基が、及び場合によっては幾つかのFR残基が齧歯類抗体の類似する部位由来の残基によって置換されたヒト抗体である。
本発明のヒト抗体は、上記のように、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択したFvクローン可変ドメイン配列を既知のヒト定常ドメイン配列と組み合わせることによって構築することができる。あるいは、本発明のヒトモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法によって作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒトミエローマ及びマウス-ヒトヘテロミエローマ細胞株は、例えば、Kozbor, J. Immunol. 133, 3001(1984);Brodeur等, Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, pp.51-63(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987);及びBoerner 等, J. Immunol., 147: 86 (1991)に記載されている。
二重特異性抗体は、少なくとも2つの異なるエピトープに対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様では、二重特異性抗体はヒト抗体又はヒト化抗体である。ある実施態様では、結合特異性の一つはEGFL7に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。ある実施多様では、他の抗原は、血管内皮増殖因子(VEGF)であり、例えば抗体ベバシズマブ及びラニビズマブによって結合されるエピトープである。ある実施態様では、二重特異性抗体は、本発明の抗体のHVR配列を含んでなる第一アーム、及びベバシズマブ又はラニビズマブのHVR配列を含んでなる第二アームを持つ。ある実施態様では、二重特異性抗体は、ベバシズマブ又はラニビズマブのVH及びVL配列を含む。ある実施態様では、二重特異性抗体は、EGFL7の2つの異なるエピトープに結合しうる。ある実施態様では、二重特異性抗体はEGFL7を発現する細胞に細胞傷害剤を局在化するためにも使用されうる。これらの抗体はEGFL7結合アーム及び細胞傷害剤、例えば、サポリン(saporin)、抗インターフェロン-α、ビンカアルカロイド、リシンA鎖、メトトレキセート又は放射性同位体ハプテンと結合するアームを有する。二重特異性抗体は完全長抗体又は抗体断片(例えばF(ab')2二重特異性抗体)として調製することができる。
多価抗体は、抗体が結合する抗原を発現する細胞により、二価抗体よりも早くインターナリゼーション(及び/又は異化)されうる。本発明の抗体は、3又はそれ以上の結合部位を有する多価抗体(IgMクラス以外のもの)であり得(例えば四価抗体)、抗体のポリペプチド鎖をコードする核酸の組換え発現により容易に生成することができる。多価抗体は二量化ドメインと3又はそれ以上の抗原結合部位を有する。ある実施態様では、二量化ドメインはFc領域又はヒンジ領域を有する(又はそれらからなる)。このシナリオでは、抗体はFc領域と、Fc領域のアミノ末端に3又はそれ以上の抗原結合部位を有しているであろう。ある実施態様では、多価抗体は3から約8の抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。かかる一実施態様では、多価抗体は4つの抗原結合部位を有する(又はそれらからなる)。多価抗体は少なくとも1つのポリペプチド鎖(例えば2つのポリペプチド鎖)を有し、ポリペプチド鎖は2又はそれ以上の可変ドメインを有する。例えば、ポリペプチド鎖はVD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fcを有し、ここでVD1は第1の可変ドメインであり、VD2は第2の可変ドメインであり、FcはFc領域のポリペプチド鎖の一つであり、X1及びX2はアミノ酸又はポリペプチドを表し、nは0又は1である。例えば、ポリペプチド鎖は、VH-CH1-可動性リンカー-VH-CH1-Fc領域鎖;又はVH-CH1-VH-CH1-Fc領域鎖を有し得る。ここでの多価抗体は、少なくとも2つ(例えば4つ)の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに有する。ここでの多価抗体は、例えば約2から約8の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含む。ここで考えられる軽鎖可変ドメインポリペプチドは軽鎖可変ドメインを含み、場合によってはCLドメインを更に含む。
ある実施態様では、本発明の抗体は単一ドメイン抗体である。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部又は軽鎖可変ドメインの全て又は一部を含む単一ポリペプチド鎖である。ある実施態様では、単一ドメイン抗体はヒト単一ドメイン抗体(Domantis, Inc., Waltham, MA; 例えば米国特許第6248516B1号を参照)。一実施態様では、単一ドメイン抗体は抗体の重鎖可変ドメインの全て又は一部からなる。
ある実施態様では、ここに記載された抗体のアミノ酸配列の修飾を考える。例えば、抗体の結合親和性及び/又は生物学的特性を向上することができれば望ましい。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体の核酸に適切なヌクレオチド変化を導入して、又はペプチド合成により調製されうる。そのような修飾は、抗体のアミノ酸配列内の残基の、例えば、欠失型、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終構成物が所望する特徴を有していれば、欠失、挿入及び置換をどのように組合せてもよい。アミノ酸変化は、配列ができるときに被検体の抗体アミノ酸配列中に導入されうる。
(1)無極性:Ala(A),Val(V),Leu(L),Ile(I),Pro(P),Phe(F),Trp(W),Met(M)
(2)無電荷極性:Gly(G),Ser(S),Thr(T),Cys(C),Tyr(Y),Asn(N),Gln(Q)
(3)酸性:Asp(D),Glu(E)
(4)塩基性:Lys(K),Arg(R),His(H)
別法では、天然に生じる残基は共通の側鎖特性に基づいて群に分けることができる:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
本発明の抗体は当該分野において知られ直ぐに利用できる更なる非タンパク質性部分を含むように更に修飾することができる。好ましくは、抗体の誘導体化に適した部分は水溶性ポリマーである。水溶性ポリマーの非限定的な例には、限定されるものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ-1,3-ジオキソラン、ポリ-1,3,6-トリオキサン、エチレン/無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸(ホモポリマーかランダムコポリマー)、及びデキストラン又はポリ(n-ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、プロリプロピレンオキシド/エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチレン化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物が含まれる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは水中におけるその安定性のために製造の際に有利であろう。ポリマーは任意の分子量であってよく、分枝状でも非分枝状でもよい。抗体に結合するポリマーの数は変化してもよく、一を超えるポリマーが結合する場合、それらは同じでも異なった分子でもよい。一般に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び/又はタイプは、限定されるものではないが、その抗体誘導体が定まった条件下での治療に使用されるかどうか、改善される抗体の特定の性質又は機能を含む考慮事項に基づいて決定することができる。
本発明の抗体は当該分野で知られている様々なアッセイによってその物理的/化学的特性及び生物学的機能について特徴付けることができる。
ある態様では、アッセイが、生物学的活性を有する抗EGFL7抗体を識別するために提供される。生物学的活性は、例えば、EGFL7が関与する効果の一又は複数の態様の調節を含み、限定はされないが、EGFL7結合、低酸素ストレスにおける内皮細胞のEGFL7介在による保護、及び内皮細胞接着を仲介するEGFL7の能力を含む。
幾つかの実施態様では、本発明は、増加されたエフェクター機能及び/又は増加された半減期を有する、変更された抗体を提供する。
本発明の抗体の組み換え生成のために、コードする核酸を単離して、更なるクローニング(DNAの増幅)又は発現のために複製ベクターに挿入する。抗体をコードするDNAは従来の手順で簡単に単離し、配列決定される(例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを用いて)。多くのベクターが利用可能である。用いる宿主細胞にある程度依存してベクターを選択する。一般的に、好適な宿主細胞は原核生物又は真核生物(一般的に哺乳動物)由来の細胞である。IgG、IgM、IgA、IgD及びIgE定常領域を含め、任意のアイソタイプの定常領域がこの目的のために使われてもよく、このような定常領域はヒト又は動物種の何れかから得られうることは理解されるであろう。
i. ベクターの構築
本発明の抗体のポリペプチド成分をコードしているポリヌクレオチド配列は標準的な組換え技術を使用して得ることができる。所望のポリヌクレオチド配列はハイブリドーマ細胞のような抗体産生細胞から単離し配列決定することができる。あるいは、ポリヌクレオチドはヌクレオチド合成機又はPCR法を使用して合成することができる。ひとたび得られると、ポリペプチドをコードしている配列は原核生物宿主中で異種ポリヌクレオチドを複製し、発現することが可能な組換えベクター中に挿入される。当該分野において入手でき知られている多くのベクターを本発明の目的のために使用することができる。適切なベクターの選択は、主として、ベクターに挿入される核酸のサイズとベクターで形質転換される特定の宿主に依存する。各ベクターは、機能(異種性ポリヌクレオチドの増幅又は発現ないしその両方)及び属する特定の宿主細胞への適合性に応じて、様々な成分を含む。一般的に、限定するものではないが、ベクター成分には複製起源、選択マーカー遺伝子、プロモータ、リボゾーム結合部位(RBS)、シグナル配列、異種性核酸挿入及び転写終末配列が含まれる。
上述した発現ベクターで宿主細胞を形質転換又は形質移入し、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードする遺伝子を増幅するのに適するように修飾された通常の栄養培地中で培養する。
形質転換とは、DNAを原核生物宿主中に導入し、そのDNAを染色体外要素として、又は染色体組込みによって複製可能にすることを意味する。使用される宿主細胞に応じて、形質転換はそのような細胞に適した標準的技術を使用してなされる。塩化カルシウムを用いるカルシウム処理は実質的な細胞壁障害を含む細菌細胞のために一般に使用される。形質転換のための他の方法はポリエチレングリコール/DMSOを用いる。さらに別の方法はエレクトロポレーションである。
ある実施態様では、タンパク質溶解性酵素を欠損した、一以上のシャペロンタンパク質を過剰発現するプラスミドで形質転換した大腸菌株を本発明の発現系の宿主細胞として用いる。
当分野で公知の標準的なタンパク質精製方法を用いることができる。以下の方法は好適な精製手順の例である:免疫親和性又はイオン交換カラムによる分画化、エタノール沈降法、逆相HPLC、シリカ又はDEAEなどの陽性交換樹脂によるクロマトグラフィ、クロマトフォーカシング、SDS−PAGE、硫酸アンモニウム沈降法及び、例えばSephadex(登録商標)G-75を用いたゲル濾過法。
一般的に、ベクターは、限定するものではないが、以下の一以上を含む:シグナル配列、複製起点、一以上のマーカ遺伝子、エンハンサー因子、プロモータ及び転写終末因子。
真核生物の宿主細胞に用いるベクターは、シグナル配列あるいは成熟タンパク質あるいは対象とするポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドを含んでいてもよい。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。哺乳動物細胞での発現においては、哺乳動物のシグナル配列並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスgDシグナルが利用できる。
このような前駆体領域のDNAは、多価抗体をコードするDNAに読み取り枠を一致させて結合される。
一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である。例えば、SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含む。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)必要があれば栄養要求性欠陥を補い、又は(c)複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
選択方法の一例では、宿主細胞の成長を抑止する薬物が用いられる。異種性遺伝子で首尾よく形質転換した細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を生産し、よって選択工程を生存する。このような優性選択の例は、薬剤ネオマイシン、ミコフェノール酸及びハイグロマイシンを使用する。
例えば、DHFR選択遺伝子によって形質転換された細胞は、先ず、DHFRの競合的アンタゴニストであるメトトリキセート(Mtx)を含む培地において形質転換物の全てを培養することで同定される。野生型DHFRを用いた場合の好適な宿主細胞は、DHFR活性に欠陥のあるチャイニーズハムスター卵巣(CHO)株化細胞である(例として、ATCC(登録商標)CRL-9096)。
あるいは、抗体をコードするDNA配列、野生型DHFRタンパク質、及びアミノグリコシド3'-ホスホトランスフェラーゼ(APH)のような他の選択可能マーカーで形質転換あるいは同時形質転換した宿主細胞(特に、内在性DHFRを含む野生型宿主)は、カナマイシン、ネオマイシンあるいはG418のようなアミノグリコシド抗生物質のような選択可能マーカーの選択剤を含む培地中での細胞増殖により選択することができる。米国特許第4965199号を参照のこと。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物体によって認識され抗体ポリペプチド核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。真核生物のプロモーター配列が知られている。実質的に全ての真核生物の遺伝子が、転写開始部位からおよそ25ないし30塩基上流に見出されるATリッチ領域を有している。多数の遺伝子の転写開始位置から70ないし80塩基上流に見出される他の配列は、Nが任意のヌクレオチドであるCNCAAT(配列番号:232)領域である。大部分の真核生物遺伝子の3'末端には、コード配列の3'末端へのポリA尾部の付加に対するシグナルであるAATAAA(配列番号:233)配列がある。これらの配列は全て真核生物の発現ベクターに適切に挿入される。
SV40ウィルスの初期及び後期プロモーターは、SV40ウイルスの複製起点を更に含むSV40制限断片として簡便に得られる。ヒトサイトメガロウィルスの最初期プロモーターは、HindIIIE制限断片として簡便に得られる。ベクターとしてウシ乳頭腫ウィルスを用いて哺乳動物宿主中でDNAを発現させる系が、米国特許第4419446号に開示されている。この系の変形例は米国特許第4601978号に開示されている。あるいは、ラウス肉腫ウィルス長末端反復をプロモーターとして使用することができる。
より高等の真核生物によるこの発明の抗体ポリペプチドをコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウィルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウィルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウィルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗体ポリペプチドコード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
また、真核生物宿主細胞に用いられる発現ベクターは、典型的には、転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウィルスのDNA又はcDNAの5'、時には3'の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、脊椎動物の宿主細胞を含む本明細書中に記載の高等真核生物細胞を含む。培養(組織培養)中での脊椎動物細胞の増殖は常套的な手順になっている。有用な哺乳動物宿主株化細胞の例は、SV40によって形質転換されたサル腎臓CV1株 (COS-7, ATCC(登録商標)CRL1651);ヒト胚腎臓株(293又は懸濁培養での増殖のためにサブクローン化された293細胞、Graham等, J. Gen Virol., 36:59 (1977));ハムスター乳児腎細胞(BHK, ATCC(登録商標)CCL10);チャイニーズハムスター卵巣細胞/-DHFR(CHO, Urlaub等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:4216 (1980));マウスのセルトリ細胞(TM4, Mather, Biol. Reprod., 23:243-251 (1980));サルの腎細胞 (CV1 ATCC(登録商標)CCL70); アフリカミドリザルの腎細胞(VERO-76, ATCC(登録商標)CRL-1587);ヒト子宮頸癌細胞 (HELA, ATCC(登録商標)CCL2);イヌ腎細胞 (MDCK, ATCC(登録商標)CCL34);バッファローラット肝細胞 (BRL3A, ATCC(登録商標)CRL1442);ヒト肺細胞 (W138, ATCC(登録商標)CCL75);ヒト肝細胞 (Hep G2, HB8065);マウス乳房腫瘍細胞 (MMT060562, ATCC(登録商標)CCL51);TRI細胞(Mather等, Annals N.Y. Acad. Sci., 383:44-68 (1982));MRC5細胞;FS4細胞;及びヒト肝癌株(HepG2)である。
宿主細胞は、抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(シグマ)、最小必須培地((MEM),(シグマ)、RPMI-1640(シグマ)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM),シグマ)が宿主細胞の培養に好適である。また、Ham等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980), 米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の成長因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮成長因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内で生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成された場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmicon又はPelliconの限外濾過装置を用いて濃縮する。PMSFなどのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
予備的精製工程に続いて、目的の抗体及び混入物を含む混合液をpH約2.5−4.5、好ましくは低塩濃度(例として、約0−0.25M塩)の溶出緩衝液を用いて低pH疎水性作用クロマトグラフィを行う。
また、本発明は、化学療法剤、薬剤、成長阻害剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、糸状菌、植物又は動物由来の酵素活性性毒素、又はその断片)、又は放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)などの一又は複数の細胞毒性剤にコンジュゲートした抗体を含んで成る、イムノコンジュゲート(「抗体−薬剤コンジュゲート」又は「ADC」と交換可能に称される)を提供する。
抗体のコンジュゲートと一又は複数の小分子毒素、例えばカリケアマイシン、メイタンシノイド、ドラスタチン、アウロスタチン、トリコセン(trichothene)及びCC1065、及び毒性活性を有するこれらの毒素の誘導体が、ここで考察される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは一又は複数のメイタンシノイド分子と結合している抗体(完全長又は断片)を含んでなる。
メイタンシノイドは、チューブリン重合を阻害するように作用する分裂阻害剤である。メイタンシンは、最初、東アフリカシラブMaytenus serrataから単離されたものである(米国特許第3896111号)。その後、ある種の微生物がメイタンシノイド類、例えばメイタンシノール及びC-3メイタンシノールエステルを生成することが発見された(米国特許第4151042号)。合成メイタンシノール及びその誘導体及び類似体は、例えば米国特許第4,137,230号;同4,248,870号;同4,256,746号;同4,260,608号;同4,265,814号;同4,294,757号;同4,307,016号;同4,308,268号;同4,308,269号;同4,309,428号;同4,313,946号;同4,315,929号;同4,317,821号;同4,322,348号;同4,331,598号;同4,361,650号;同4,364,866号;同4,424,219号;同4,450,254号;同4,362,663号;及び同4,371,533号に開示されている。
メイタンシノイド薬剤成分は、(i) 発酵又は化学修飾、発酵産物の誘導体化によって調製するために相対的に利用可能である(ii) 抗体に対する非ジスルフィドリンカーによる共役に好適な官能基による誘導体化に従う、(iii) 血漿中で安定、そして(iv) 様々な腫瘍細胞株に対して有効であるため、抗体薬剤コンジュゲートの魅力的な薬剤成分である。
リンカーは結合の種類に応じて、種々の位置でメイタンシノイド分子に結合し得る。例えば、従来からのカップリング技術を使用してヒドロキシル基と反応させることによりエステル結合を形成することができる。反応はヒドロキシル基を有するC-3位、ヒドロキシメチルで修飾されたC-14位、ヒドロキシル基で修飾されたC-15位、及びヒドロキシル基を有するC-20位で生じる。好ましい実施形態において、結合はメイタンシノール又はメイタンシノールの類似体のC-3位で形成される。
いくつかの実施態様では、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドロスタチンペプチジル類似体及び誘導体、アウリスタチン(auristatin) (米国特許第5635483号;同第5780588号)にコンジュゲートした本発明の抗体を含んでなる。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTP加水分解及び核と細胞の分割を妨げ(Woyke 等 (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12): 3580-3584)、抗癌活性(米国特許第5663149号)及び抗真菌性活性(Pettit 等 (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有することが示されている。ドラスタチン又はアウリスタチン薬剤成分は、ペプチジル薬剤分子のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端により抗体に接着しうる(国際公開公報02/088172)。
例示的なアウリスタチンの実施態様は、N末端連結モノメチルアウリスタチン薬剤成分DE及びDFを含み、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands", US Ser. No. 10/983,340, filed Nov. 5, 2004に開示される。
他の実施態様では、イムノコンジュゲートは、一又は複数のカリケアマイシン分子と結合した抗体を含んでなる。抗生物質のカリケアマイシンファミリーはサブ-ピコモルの濃度で二重鎖DNA破壊を生じることができる。カリケアマイシンファミリーのコンジュゲートの調製については、米国特許第5712374号、同5714586号、同5739116号、同5767285号、同5770701号、同5770710号、同5773001号、同5877296号(全て、American Cyanamid Company)を参照のこと。使用可能なカリケアマイシンの構造類似体には、限定するものではないが、γ1 I、α2 I、α3 I、N-アセチル-γ1 I、PSAG及びθI 1(Hinman等, Cancer Research, 53:3336-3342(1993)、Lode等 Cancer Research, 58:2925-2928(1998)及び上述したAmerican Cyanamidの米国特許)が含まれる。抗体が結合可能な他の抗腫瘍剤は、葉酸代謝拮抗薬であるQFAである。カリケアマイシン及びQFAは双方共、細胞内に作用部位を有し、原形質膜を容易に通過しない。よって抗体媒介性インターナリゼーションによるこれらの薬剤の細胞への取込により、細胞障害効果が大きく向上する。
抗体と結合可能な他の抗腫瘍剤には、BCNU、ストレプトゾイシン、ビンクリスチン及び5-フルオロウラシル、米国特許第5053394号、同5770710号に記載されており、集合的にLL-E33288複合体として公知の薬剤のファミリー、並びにエスペラマイシン(esperamicine)(米国特許第5877296号)が含まれる。
使用可能な酵素活性毒及びその断片には、ジフテリアA鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、外毒素A鎖(シュードモナス・アエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa))、リシンA鎖、アブリンA鎖、モデシン(modeccin)A鎖、アルファ-サルシン(sarcin)、アレウライツ・フォルディイ(Aleurites fordii)プロテイン、ジアンシン(dianthin)プロテイン、フィトラッカ・アメリカーナ(Phytolaca americana)プロテイン(PAPI、PAPII及びPAP-S)、モモルディカ・キャランティア(momordica charantia)インヒビター、クルシン(curcin)、クロチン、サパオナリア(sapaonaria)オフィシナリスインヒビター、ゲロニン(gelonin)、マイトゲリン(mitogellin)、レストリクトシン(restrictocin)、フェノマイシン、エノマイシン及びトリコセセンス(tricothecenes)が含まれる。例えば、1993年10月28日公開の国際公開第93/21232号を参照のこと。
本発明は、抗体と核酸分解活性を有する化合物(例えばリボヌクレアーゼ又はDNAエンドヌクレアーゼ、例えばデオキシリボヌクレアーゼ;DNアーゼ)との間に形成されるイムノコンジュゲートをさらに考察する。
放射-又は他の標識が、公知の方法でコンジュゲートに導入される。例えば、ペプチドは生物合成されるか、又は水素の代わりにフッ素-19を含む適切なアミノ酸前駆体を使用する化学的なアミノ酸合成により合成される。標識、例えばtc99m又はI123、Re186、Re188及びIn111は、ペプチドのシステイン残基を介して結合可能である。イットリウム-90はリジン残基を介して結合可能である。IODOGEN法(Fraker等(1978) Biochem. Biophys. Res. Commun. 80:49-57)は、ヨウ素-123の導入に使用することができる。他の方法の詳細は、「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)に記載されている。
本発明の化合物は、限定するものではないが、架橋剤:市販されている(例えば、Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, IL., U.S.Aより)BMPS、EMCS、GMBS、HBVS、LC-SMCC、MBS、MPBH、SBAP、SIA、SIAB、SMCC、SMPB、SMPH、スルホ-EMCS、スルホ-GMBS、スルホ-KMUS、スルホ-MBS、スルホ-SIAB、スルホ-SMCC、及びスルホ-SMPB、及びSVSB (succinimidyl-(4-ビニルスルホン)安息香酸塩)にて調製したADCが特に考えられる。2003-2004 Applications Handbook and Catalogの467-498頁を参照。
抗体薬剤コンジュゲート(ADC)において、抗体(Ab)を、リンカー(L)を介して、一つ以上の薬剤部分(D)、例えば抗体につき約1〜約20の薬剤部分にコンジュゲートする。式IのADCはいくつかの手段、当業者に公知の有機化学反応、状態及び試薬を用いて調製されうる:(1) 共有結合の後に薬剤部分Dと反応してAb-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた抗体の求核基の反応;及び(2) 共有結合の後に抗体の求核基と反応してD-Lを形成するための、二価のリンカー試薬を用いた薬剤部分の求核基の反応、が含まれる。ADCを調製するための更なる方法は本願明細書中に記載される。
Ab−(L−D)p I
リンカーは、一つ以上のリンカー成分から成ってもよい。例示的なリンカー成分は、6-マレイミドカプロイル(「MC」)、マレイミドプロパノイル(「MP」)、バリン-シトルリン(「val-cit」)、アラニン-フェニルアラニン(「ala-phe」)、p-アミノベンジルオキシカルボンイル(「PAB」)、N-スクシンイミジル4(2-ピリジルチオ)ペンタノエート(「SPP」)、N-スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1カルボキシレート(「SMCC」)、及びN-スクシンイミジル(4-イオド-アセチル)アミノ安息香酸エステル(「SIAB」)を含む。更なるリンカー成分は当分野で公知であり、そのいくつかは本願明細書において、記述される。また、"Monomethylvaline Compounds Capable of Conjugation to Ligands"、2004年11月5日に出願した米出願番号10/983,340を参照。
別法として、抗体及び細胞障害剤を含有する融合タンパク質は、例えば組換え技術又はペプチド合成により作製される。DNAの長さは、コンジュゲートの所望する特性を破壊しないリンカーペプチドをコードする領域により離間しているか、又は互いに隣接しているコンジュゲートの2つの部分をコードする領域をそれぞれ含有する。
他の実施態様において、腫瘍の事前ターゲティングに利用するために、「レセプター」(例えばストレプトアビジン)に抗体をコンジュゲートし、ここで抗体-レセプターコンジュゲートを患者に投与し、続いて清澄剤を使用し、循環から非結合コンジュゲートを除去し、細胞障害剤(例えば放射性ヌクレオチド)にコンジュゲートする「リガンド」(例えばアビジン)を投与する。
本発明の抗体を含んでなる治療用製剤は、所望の純度を持つ抗体と、場合によっては生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定化剤を混合することにより(Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition (2000))、水溶液、凍結乾燥又は他の乾燥製剤の形態に調製されて保存される。許容される担体、賦形剤又は安定化剤は、用いられる用量と濃度でレシピエントに非毒性であり、ホスフェート、シトレート、ヒスチジン及び他の有機酸等のバッファー;アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤;保存料(例えばオクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロリド;ベンザルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド;フェノール、ブチル又はベンジルアルコール;メチル又はプロピルパラベン等のアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3-ペンタノール;及びm-クレゾール);低分子量(約10残基未満)のポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン等のタンパク質;ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン等のアミノ酸;グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物;EDTA等のキレート化剤;スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール等の糖;ナトリウム等の塩形成対イオン;金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体);及び/又はTWEENTM、PLURONICSTM又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤を含む。
また活性成分は、例えばコアセルベーション技術あるいは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ-(メタクリル酸メチル)マイクロカプセルに、コロイド状ドラッグデリバリー系(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフィア、マイクロエマルション、ナノ-粒子及びナノカプセル)に、あるいはマクロエマルションに捕捉させてもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th edition (2000)に開示されている。
インビボ投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
本発明の抗体は、例えばインビトロ、エクスビボ、及びインビボ治療法において使用され得る。
本発明は、例えば、増加した発現及び/又は活性又は望まない発現及び/又は活性等の、EGFL7の発現及び/又は活性に伴う疾病状態を調節するために有用な方法及び組成物を提供し、前記方法は、このような治療が必要である個体に有効量の抗EGFL抗体を投与することを含んでなる。
一態様では、本発明は、腫瘍、癌、及び/又は細胞増殖性疾患を治療又は防止するための方法を提供し、該方法は、このような治療が必要である個体に有効量の抗EGFL抗体を投与することを含んでなる。
一態様では、本発明は、血管形成を阻害するための方法を提供し、該方法は、このような治療が必要である個体に有効量の抗EGFL抗体を投与することを含んでなる。
一態様では、本発明は別の抗血管新生剤の効果を増強するための方法を提供し、該方法は、このような治療が必要である個体に有効量の抗EGFL抗体を投与することを含んでなる。幾つかの実施態様では、個体は腫瘍、癌、及び/又は細胞増殖性疾患を有する。幾つかの実施態様では、他の抗血管新生剤はVEGFを標的とし、例えば抗VEGF抗体等である。
治療の方法において、何れの適切な抗EGFL7抗体が使用されてもよいことが理解され、モノクローナル及び/又はポリクローナル抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、親和性成熟抗体、ヒト化抗体、及び/又は抗体断片を含む。幾つかの実施態様では、ここに記載される何れの抗EGFL7抗体が治療のために使用される。
本発明の抗体は腫瘍成長を阻害するが、例えば、腫瘍の成長を阻害する一又は複数の他の療法剤と組み合わせることが特に望まれ得る。例えば、本発明の抗体は、例えば、結腸直腸癌、肺癌、肝細胞癌、乳癌及び/又は膵臓癌を含む、本明細書に記載される何れの疾病の治療における治療スキームにおいて、例えば、抗VEGF抗体(例えばAVASTIN(登録商標))及び/又は抗ERBB抗体(例えば、HERCEPTIN(登録商標)トラツズマブ抗HER2抗体又はHER2のドメインIIに結合する抗HER2抗体、例えばOMNITARGTMパーツズマブ抗HER2抗体)等の抗血管新生剤と併用されてもよい。幾つかの例では、前述の組合せは二重特異性抗体を使用して成されうる。別法では、又は更には、患者は、放射線療法(例えば、遠隔照射、又は抗体等の放射線標識された薬剤を用いた治療)を組み合わせて受けてもよい。上記のこのような組合せ両方は、組合せ投与(二又は複数の薬剤が同じ又は別の製剤に含まれる)、及び個別投与、この場合は、本発明の抗体の投与はアジュバント療法又は複数のアジュバント療法の実施の前及び/又は後に行われ得る、を含む。更に、本発明の抗体を、比較的否細胞障害性の薬剤、例えば、別の抗体等の別の生物学的分子と組み合わせることが、抗体を、細胞に高い毒性である他の薬剤の化学療法剤と組み合わせることと比べ、細胞傷害性を低減するのに期待される。
癌の治療では、第二医薬は好ましくは別の抗体、化学療法剤(化学療法剤のカクテルを含む)、抗血管新生剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害性放射療法、コルチコステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤、抗血管剤(antivascular agent)、及び/又は増殖阻害剤である。細胞障害剤は、DNAと相互作用する物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI又はII阻害剤、又はスピンドル阻害剤(spindle inhibitor)又はスタビライザー(例えば、好ましくはビンカ・アルカロイド、より好ましくは、ビンブラスチン、デオキシビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビネピジン、ビンフォシルチン、ビンゾリジン、及びビンフニンから選択される)、又は例えば、5-FU、タキサン、ドキソルビシン、又はデキサメタゾン等の化学療法で使用される何れかの薬剤を含む。
幾つかの実施態様では、第二医薬は、癌を治療するために使用される別の抗体であり、例えば、HER2/neuレセプターの細胞外ドメインに指向されるもの、例えばトラツズマブ、又はその機能的断片、pan-HER阻害剤、Src阻害剤、MEK阻害剤、又はEGFR阻害剤(例えば、抗EGFR抗体(例えばEGFRのチロシンキナーゼ活性を阻害するもの)であり、好ましくは、マウスモノクローナル抗体225、それのマウス-ヒトキメラ誘導体C225、又は該抗体225に由来するヒト化抗体又は由来の自然物質(natural agent)、ジアニリノフタルイミド、ピラゾロ又はピロロピリドピリミジン、キナゾリン、ゲフィチニブ、セツキシマブ、ABX−EFG、カネルチニブ、EKB−569及びPKI−166)、又は二重EGFR/HER-2阻害剤、例えばラパチニブである。更なる第二医薬は、アレムツズマブ(CAMPATHTM)、FAVID(IDKLH)、変更グリコシル化のCD20抗体、例えば、GA−101/GLYCARTTM、オブリメルセン(GENASENSETM)、サリドマイド及びその類似体、例えばレナリドミド (REVLIMIDTM)、イマチニブ、ソラフェニブ、オファツムマブ(HUMAX−CD20TM)、抗CD40抗体、例えばSGN−40、及び抗CD−80抗体、例えばガリキシマブを含む。
多くの抗血管新生剤が当該分野で同定され知られており、ここに挙げられているもの、例えば定義の下に挙げられているもの、及び例えばCarmeliet and Jain, Nature 407:249-257 (2000); Ferrara等, Nature Reviews:Drug Discovery, 3:391-400 (2004);及びSato Int. J. Clin. Oncol., 8:200-206 (2003)によるもの等を含む。US Patent Application US20030055006も参照。一実施態様では、抗EGFL抗体は、抗VEGF中和抗体(又は断片)及び/又は別のVEGFアンタゴニスト又はVEGFレセプターアンタゴニストと組み合わせて使用され、限定するものではないが、例えば、可溶性VEGFレセプター(例えば、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、ニューロピリン(例えば、NRP1、NRP2))断片、VEGF又はVEGFRを遮断可能なアプタマー、中和抗VEGFR抗体、VEGFRチロシンキナーゼ(RTK)の低分子量阻害剤、VEGFに対するアンチセンスストラテジー、VEGF又はVEGFレセプターに対するリボザイム、VEGFのアンタゴニスト変異体、;及びこれらの組合せを含む。別法では、又は更には、二又はそれ以上の血管新生阻害剤が、VEGFアンタゴニスト及び他の薬剤に加えて、場合によっては患者に共投与され得る。ある実施態様では、例えば抗癌剤等の一又は複数の更なる治療剤が、抗EGFL7抗体、VEGFアンタゴニスト、及び抗血管新生剤と組み合わせて投与されることが出来る。
ここで使用される化学療法剤は上記、例えば「化学療法剤」の定義に記載されている。
ここでの抗体は、第二医薬と同時に、連続的に、又は交互に、又は他の療法で非反応性の際に投与されることが出来る。このように、第二医薬の併用投与は、個別の製剤又は単一の薬剤的製剤を使用しての同時投与(並行投与)、及び何れかの順番での連続投与、ここでは好ましくは両方(又は全て)の医薬がそれらの生物学的活性を同時に行使する一定期間がある。これらの全ての第二医薬は、お互いに組み合わせて、又は第一医薬とそれらのみによって使用されてもよく、従ってここで使用される「第二医薬」の表現は、それぞれ、第一医薬に加えてそれが唯一の医薬という意味ではない。従って、第二医薬は一つの医薬である必要はなく、一以上のこのような薬剤を構成又は含み得る。
ここに記載のこれらの第二医薬は、一般的には第一医薬と同じ用量及び同じ投与ルートで、又は第一医薬の用量の約1から99%で使用される。このような第二医薬が使用される場合は、特に第一医薬による初回投与の後の連続的投与においては治療による副作用を除く又は低減するために、好ましくは第一医薬が存在しない場合より少ない量で使用される。
ある実施態様では、核酸(場合によってベクターに含まれている)は患者の細胞内へインビボ及びエクスビボの方法によって導入されてよい。インビボ運搬の一例では、患者の例えば治療的介入を必要とする部位に核酸が直接注入される。インビボ運搬の更なる例では、核酸は、ウイルスベクター(例えば、アデノウイルス、単純ヘルペスIウイルス、又はアデノ関連ウイルス)、及び脂質ベースの系(例えば、遺伝子の脂質媒介移入に有用な脂質は、DOTMA、DOPE、及びDC-Cholである)による形質移入を用いて細胞内に導入される。遺伝子マーキング及び遺伝子治療プロトコールの概説については、Anderson et al., Science, 256:808-813 (1992)、及び国際公開93/25673及びそこに引用された参考文献を参照のこと。エクスビボ治療の例では、患者の細胞が取り除かれ、核酸がこれら単離した細胞内に導入され、変更した細胞が直接又は、例えば、患者内に着床される多孔性膜内に被包して患者に投与される(例として米国特許第4892538号及び同第5283187号を参照)。核酸のエクスビボ運搬のために一般的に用いられるベクターはレトロウイルスである。
標的細胞への抗体の移入は、当分野で公知の他の方法によって増強することができる。例えば、HIV Tat又はアンテナペディアホメオドメインタンパク質由来の配列のような特定の配列は、細胞膜全体に異種タンパク質の効率的な取り込みを導くことができる。例としてChen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1999), 96:4325-4329を参照。
血液脳関門に抗体を搬送する物理的方法には、限定するものではないが、血液脳関門を完全に包囲すること、又は血液脳関門に開口部を形成することが含まれる。包囲法には、限定するものではないが、脳への直接注入(例えば、Papanastassiou等, Gene Therapy 9: 398-406 (2002))、間質性注入/対流強化送達(例えば、Bobo等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 2076-2080 (1994)参照)、及び脳への送達装置の移植(例えば、Gill等, Nature Med. 9: 589-595 (2003);及びGliadel WafersTM, Guildford Pharmaceutical参照)が含まれる。関門に開口を形成する方法には、限定するものではないが、超音波(例えば、米国特許出願公開第2004/0038086号参照)、浸透圧(例えば、高浸透圧性マンニトールの投与による(Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Vols 1 & 2, Plenum Press, N.Y. (1989)))、例えば、ブラジキニン又はパーミアライザーA−7による透過性化(例えば、米国特許第5112596号、同第5268164号、同第5506206号、及び同第5686416号参照)、及び抗体をコードする遺伝子を含むベクターによる血液脳関門にまたがるニューロンの形質移入(例えば、米国特許出願公開第2003/0083299号)が含まれる。
血液脳関門を越えて抗体を搬送する幹細胞に基づく方法は、対象の抗体を発現するように神経前駆細胞(NPC)を遺伝的に操作し、次いで、治療する個体の脳に幹細胞を移植することを伴う。詳細なオンライン文献であるBehrstock等 (2005) Gene Ther. 15 Dec. 2005(神経栄養因子GDNFを発現するように遺伝子操作したNPCが齧歯類及び霊長類のモデルの脳に移植した場合にパーキンソン病の症状を低減したことを報告している)を参照。
本発明の抗体は、医学的実用性に合わせた様式で調製し、1回分に分けて、投与される。ここで考慮する要因は、治療する特定の疾患、治療する特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の運搬部位、投与の方法、投与の日程計画、及び医師が知る他の因子を含む。必要ではないが場合によっては、問題の疾患を予防するか又は治療するために一般に用いられる一つ以上の作用剤と抗体とを調製する。そのような他の作用剤の有効量は、製剤中の抗体の量、疾患の型又は治療、及び上記の他の因子に依存する。これらは、一般的に、ここに記載されるものと同じ用量及び投与経路で、又はここに記載される用量の1〜99%で、或いは経験的/臨床的に適切と判断される任意の用量及任意の投与経路で、用いられる。
本発明の抗EGFL7抗体は、特定の細胞又は組織におけるEGFL7の発現を検出するアッセイ(例えば診断アッセイ又は予後のアッセイ)に有用であり、このアッセイでは抗体は後述のように標識され、及び/又は不溶性の基質に固定される。
別の態様では、本発明は、試料中のEGFL7-抗EGFL7抗体複合体を検出することを含む、EGFL7の検出方法を提供する。本明細書において、用いられる「検出」なる用語は、コントロールに対する参照の有無にかかわらず、定性的及び/又は定量的な検出(測定レベル)を含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の何れかの抗EGFL7抗体を提供するものであって、この抗EGFL7抗体は検出可能な標識を含んでなる。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の何れかの抗EGFL7抗体とEGFL7の複合体を提供する。いくつかの実施態様では、複合体はインビボ又はインビトロである。いくつかの実施態様では、複合体は癌細胞を含んでなる。いくつかの実施態様では、抗EGFL7抗体は検出可能に標識される。
例えば、所望する起源から試料を得て、抗体が混合物中に存在する任意のEGFL7と抗体/EGFL7複合体を形成するように試料と抗EGFL7抗体を混合させ、混合物に存在する任意の抗体/EGFL7複合体を検出することによって、EGFL7に関して生物学的試料をアッセイすることができる。特定の試料に適した当該分野で知られた方法によって、アッセイのために生物学的試料を調製することができる。用いられるアッセイの型によって、抗体と試料を混合させる方法、及び抗体/EGFL7複合体を検出する方法を選択する。そのようなアッセイには、免疫組織化学法、競合及びサンドイッチアッセイ、及び立体阻害アッセイが含まれる。試料の調製のために、哺乳類動物(典型的にはヒト患者)からの組織又は細胞試料が使用され得る。試料の例は、限定するものではないが、例えば結腸、前立腺、卵巣、肺、胃、膵臓、リンパ腫、及び白血病癌細胞等を含む。また、EGFL7は血清で測定されてもよい。試料は、当該技術で知られる様々な手順によって得られ、限定するものではないが、外科的切除、吸引(aspiration)、生検を含む。組織は、フレッシュ又は冷凍であり得る。一実施態様では、試料は、パラフィン又は同様なものに固定及び包埋される。組織試料は、一般的な方法 (例えば“Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology,” 3rd edition (1960) Lee G. Luna, HT (ASCP) Editor, The Blakston Division McGraw-Hill Book Company, New York; The Armed Forces Institute of Pathology Advanced Laboratory Methods in Histology and Pathology (1994) Ulreka V. Mikel, Editor, Armed Forces Institute of Pathology, American Registry of Pathology, Washington, D.C.を参照)によって固定(つまり保存)され得る。当業者であれば、試料が、組織学的に染色されるか、又は他の方法で分析されるかといった目的により、固定剤の選択が決定されると理解しているであろう。また、当業者であれば、固定長さが、組織試料の大きさ及び使用した固定剤に依存していることを理解しているであろう。例を挙げると、中性の緩衝ホルマリン、ブアン、又はパラホルムアルデヒドを、試料の固定に使用することができる。一般的に、試料をまず固定し、ついで、上昇列のアルコールを介して脱水され、浸潤させ、組織試料を切片化可能なように、パラフィン又は他の切片用培地に包埋される。また、組織を切片化し、得られた切片を固定することもできる。例として、組織試料は包埋し、一般的な方法により、パラフィンにおいてプロセシングすることができる(例えば、「Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology」, 上掲を参照)。使用可能なパラフィンの例には、限定されるものではないが、Paraplast、Broloid、及びTissuemayが含まれる。ひとたび組織試料が包埋されると、試料はミクロトーム等により切片化することができる(例えば、「Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology」, 上掲を参照)。この手順の例として、切片は、約3ミクロンから約5ミクロン厚の範囲とすることができる。切片化すると、切片はいくつかの標準的な方法により、スライドに付着させられる。スライド用付着剤の例には、限定されるものではないが、シラン、ゼラチン、ポリ-L-リジン等が含まれる。例として、パラフィン包埋切片は、正に帯電したスライド及び/又はポリ-L-リジンでコーティングされたスライドに付着させることができる。パラフィンが包埋物質として使用されているならば、組織切片は、一般的に脱パラフィン化され、水に再水和される。組織切片は、いくつかの一般的な標準方法により、脱パラフィン化することができる。例えば、キシレン及び徐々に下降列のアルコールを使用することができる(例えば、「Manual of Histological Staining Method of the Armed Forces Institute of Pathology」, 上掲)。また、商業的に入手可能な脱パラフィン用の非有機剤、例えばホモ-De7(CMS, Houston, Texas)が使用可能である。
EGFL7についての分析法では、すべて、1つ又はそれより多い次の試薬を用いる:標識EGFL7アナログ、固定化EGFL7アナログ、標識抗EGFL7抗体、固定化抗EGFL7抗体及び立体コンジュゲート。標識試薬は、「トレーサー」としても知られている。
用いられる標識はEGFL7と抗EGFL7抗体の結合を干渉しないいくらか検出可能な機能がある。イムノアッセイでの使用のための多くの標識が公知であり、例えば、直接検出されうる成分、例えば、蛍光色素、化学発光、及び放射性標識、並びに検出されるように反応される又は誘導体化される酵素などの成分がある。このような標識の例には、ラジオアイソトープ32P、14C、125I、3H、及び131I、フルオロフォア、例えば希土類キレート又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシェフェラーゼ、例えばホタルルシェフェラーゼ及び細菌ルシェフェラーゼ(米国特許第4737456号)、ルシェフェリン、2,3-ジヒドロフタルジネジオン、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)、アルカリフォスファターゼ、β-ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘテロサイクリックオキシダーゼ、例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ、色素前駆体、例えばHRP、ラクトペルオキシダーゼ、又はマイクロペルオキシダーゼ、ビオチン/アビジン、スピンラベル、バクテリオファージラベル、安定な遊離ラジカルなどを酸化する過酸化水素を利用する酵素とカップリングさせたもの、などが含まれる。
試料におけるタンパク質の発現は、免疫組織化学及び染色プロトコールを用いて試験しうる。組織切片の免疫組織化学染色は、試料中のタンパク質の存在を評価ないしは検出するための確実な方法であることが示されている。免疫組織学法(「IHC」)技術は、抗体を用いて、一般的には色素生産性方法又は蛍光性方法によって、インサイツで細胞性抗原を探索して視覚化する。試料の調整では、哺乳動物(典型的にはヒト患者)の組織又は細胞試料を用いてもよい。前記試料は、当分野で公知の様々な手順、限定するものではないが、外科的切除、吸引又は生検などによって採取することができる。組織は新鮮なものでも凍結したものでもよい。一実施態様では、前記試料は固定し、パラフィンなどに包埋する。前記組織試料は従来の方法によって固定(すなわち保存)されてもよい。当分野の通常の技術者は、組織学的染色ないしは他の分析に供する試料の目的に応じて固定液を選択することは理解するところであろう。また、当分野の通常の技術者は、組織試料の大きさ及び用いる固定液に応じて固定の長さを決定することも理解するであろう。
一般的に、免疫組織化学に使用する一次及び/又は二次抗体は、検出可能な成分にて標識されるであろう。多くの標識が利用可能である。
場合によって行うブロック処置の後に、一次抗体が組織試料中の標的タンパク質抗原と結合するような好適な条件下と十分な時間、組織切片を一次抗体に曝露させる。これを達成するための好適な条件は慣例的な実験によって決定できる。試料に対する抗体の結合の範囲は、上記の検出可能な標識の何れか一つを用いて決定される。標識は、3,3'-ジアミノベンジジンクロモゲンなどの色素生産性基質の化学変化を触媒する酵素標識(例えばHRPO)であることが望ましい。好ましくは、酵素標識は、一次抗体(例えば、一次抗体はウサギポリクローナル抗体であり、二次抗体はヤギ抗ウサギ抗体である)に特異的に結合する抗体にコンジュゲートさせる。
このようにして調製される検査材料はマウントしてカバーグラスをかけてもよい。その後、例えば顕微鏡を使用してスライドの評価を行い、当分野で通常用いられる染色強度判定基準を用いてもよい。
競合アッセイは、限られた数の抗EGFL7抗体抗原結合部位について試験試料EGFL7と競合するトレーサーEGFL7類似体の能力に依存する。一般的に、抗EGFL7抗体は、競合の前又は競合の後に不溶化して、次いで抗EGFL7抗体に結合したEGFL7とトレーサーを結合していないトレーサーとEGFL7から分離する。この分離は、別の容器へ移す(結合パートナーが予め不溶化された場合)か、又は遠心分離する(結合パートナーが競合反応の後で沈殿した場合)ことにより達成される。マーカー物質の量で測定されるように、試験試料EGFL7の量は結合したトレーサーの量に反比例する。EGFL7の既知量による用量-反応曲線を作成して、試験結果と比較して試験試料に存在するEGFL7の量を量的に決定する。検出可能なマーカーとして酵素が用いられる場合に、これらのアッセイはELISAシステムと呼ばれている。
「均質な」アッセイと称される競合アッセイの他の種類は、相分離を必要としない。ここで、EGFL7と酵素とのコンジュゲートが調製され、抗EGFL7抗体がEGFL7に結合する場合に抗EGFL7抗体の存在により酵素活性が修飾されるように用いられる。この場合、EGFL7又はその免疫学的に活性な断片は、二機能性有機架橋によって、ペルオキシダーゼなどの酵素にコンジュゲートされる。抗EGFL7抗体の結合が標識の酵素活性を阻害するか又は強化するために、抗EGFL7抗体により使用についてコンジュゲートを選別する。この方法自体は、EMITという名前で広く実施される。
サンドイッチアッセイは、EGFL7又は抗EGFL7抗体の測定のために特に有用である。一連のサンドイッチアッセイにおいて、固定された抗EGFL7抗体を用いて、試験試料EGFL7を吸着し、洗浄によって、試験試料を除去し、結合したEGFL7を用いて第二の標識した抗EGFL7抗体を吸着して、次いで結合した材料を残留するトレーサーから分離する。結合したトレーサーの量は、試験試料EGFL7に正比例する。「同時」サンドイッチアッセイにおいて、試験試料は、標識した抗EGFL7を加える前に分離されない。一抗体として抗EGFL7モノクローナル抗体を、他方の抗体としてポリクローナル抗EGFL7抗体を用いる一連のサンドイッチアッセイは、試料をEGFL7について試験する際に有用である。
前述は、単にEGFL7のための例示的な検出アッセイにすぎない。EGFL7の測定のために抗EGFL7抗体を用いる、現在の他の方法又は今後開発される方法は、本明細書に記載のバイオアッセイを含め、本願の権利内に包含される。
ポリヌクレオチド(例えばmRNA)の検出方法は周知であり、例えば、相補的DNAプローブを用いたハイブリダイゼーションアッセイ(例えば、標識したEGFL7のリボプローブを用いたインサイツハイブリダイゼーション)、ノーザンブロット及び関連した技術、及び様々な核酸増幅アッセイ(例えば、EGFL7に特異的な相補的プライマーを用いたRT-PCR及び、他の増幅型の検出法、例えば枝分れDNA、SPIA、Ribo-SPIA、SISBA、TMAなど)が含まれる。
プローブ及び/又はプライマーは、検出可能なマーカー、例えば放射性同位体、蛍光化合物、生物発光化合物、化学発光化合物、金属キレート剤又は酵素にて標識されてもよい。このようなプローブ及びプライマーを、試料中のEGFL7のポリヌクレオチドの存在を検出するため、及び、EGFL7のタンパク質を発現する細胞を検出するための手段として用いることができる。技術者に理解されるように、多数の異なるプライマー及びプローブは、(例えば、本願明細書中で示される配列に基づいて)調製されてもよく、EGFL7のmRNAの有無及び/又は量を増幅、クローン化及び/又は決定するために効率的に用いてもよい。
生物学的試料は、本明細書、例えば生物学的試料の定義に記載されている。幾つかの実施態様では、生物学的試料は血清又は腫瘍である。
本発明の他の態様では、上記の疾患の治療、予防及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。該製造品は容器と該容器上又は該容器に付随するラベル又はパッケージ挿入物を具備する。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等々が含まれる。容器は、様々な材料、例えばガラス又はプラスチックから形成されうる。容器は、症状を治療、予防及び/又は診断するのに有効な組成物を収容し、滅菌アクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針が貫通可能なストッパーを有するバイアル又は静脈内投与溶液バッグでありうる)。組成物中の少なくとも一つの活性剤は本発明の抗体である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が喘息のような選択した症状の治療に使用されることを示す。更に、製造品は、(a)本発明の抗体を含有する組成物を中に収容する第一の容器;と(b)組成物を中に収容する第二の容器とを含みうる。本発明のこの実施態様における製造品は、第一及び第二の抗体組成物を癌などの特定の症状の治療に使用することができることを示しているパッケージ挿入物を更に含む。あるいは、もしくは付加的に、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用の静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液及びデキストロース溶液を含む第二の(又は第三の)容器を更に具備してもよい。更に、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含む、商業上及び使用者の見地から望ましい他の材料を含んでもよい。
実施例1:ヒト化mu4F11抗体の生成
この実施例は、EGFL7に対するマウス抗体4F11(mu4F11)のヒト化を示す。残基番号は、カバット(Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))に従う。一文字アミノ酸略号を用いる。
材料及び方法
完全長ヒトEGFL7と、EMI及び2つのEGFドメインを含むヒトEGFL7(残基1−182)の切断型(2つのコイルドコイルドメインを欠く)を、CHO細胞に発現させ、従来の手段によって精製した(図1)。p2(RPRYACCPGWKRT;配列番号:5)及びEMI2(PARPRYACCPGWKRTSGLPGACGAAICQPP;配列番号:4)と称する、EGFL7上の4F11エピトープを含むペプチドを合成した。
マウス抗体4F11を発現するハイブリドーマは、Egfl7ノックアウトマウスを、大腸菌で発現させリホールドさせた組換え完全長ヒトEGFL7タンパク質にて免疫化することによって得た。抗体は、組換えヒト又はマウスのEGFL7コートプレートを用いたELISAによってスクリーニングした。機能遮断抗体のパネルは、EGFL7コートプレートへのHUVEC接着を遮断する能力によって同定した。一つの所定の4F11を含み、異種間機能遮断抗体としていくつかの抗体が同定されている(2007年3月16日に出願、2007年9月20日に公開された、共同出願の国際特許出願WO2007/106915号を参照)。
CDRグラフトを製造するために、mu4F11の高頻度可変領域をhuKI及びhuIIIコンセンサスアクセプターフレームワークに接合させ、直接的にCDR−グラフト(4F11.v1)を生成した(図2及び3)。VLドメインにおいて、以下の領域をヒトコンセンサスアクセプターに接合させた。位置24−34(L1;配列番号:31)、50−56(L2;配列番号:32)、及び89−97(L3;配列番号:33)。VHドメインにおいて、位置26−35(H1;配列番号:34)、49−65(H2;配列番号:35)、及び95−102(H3;配列番号:36)を接合した。MacCallum et al. (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))は、抗体及び抗原複合体結晶構造を分析し、重鎖の位置49が接触(コンタクト)領域の一部であることを明らかにしたので、抗体をヒト化する場合、この位置はCDR-H2の定義に当然含まれる。
各々の高頻度可変領域に対して異なるオリゴヌクレオチドを使用して、ファージ上に表出されたFab及びIgGとして、キュンケル突然変異誘発によって4F11.v1を生成した。適切なクローンは、DNA塩基配列決定によって識別した。
限界ライブラリのために、停止コドン(TAA)を修復して、CDR-L2の位置53及び54、CDR-H1の29、CDR-H2の52、及びCDR-H3の98にNNSを導入した4つのオリゴヌクレオチドを、同時に組み込んだ。
フレームワークtoggle又は限界ライブラリを生成するために、多様性を導入するためのすべてのリン酸化したオリゴヌクレオチドを突然変異誘発反応物に同時に加えた。SPLのために、76別々のキュンケル突然変異誘発反応は、96ウェルPCRプレートにおいて実行した。リン酸化したオリゴヌクレオチド反応物(上記)から、2μlを、300ngの対応する停止コドン含有キュンケル鋳型を含む50mM トリス pH7.5、10mM MgCl2に加え、終体積10μlにした。混合物は、90℃で2分間、50℃で5分間アニーリングし、その後氷上で冷ました。次いで、アニールした鋳型を、0.5μlの10mM ATP、0.5μlの10mM dNTP(dATP、dCTP、dGTP及びdTTPを各々10mM) 、1μlの100mM DTT、1μlの10×TMバッファ(0.5M トリス pH7.5、0.1M MgCl2)、80UのT4リガーゼ、及び4UのT7ポリメラーゼを総体積20μlになるように添加することによって満たし、室温に2時間置いた。次いで、これらの満たしてライゲートした生成物を、XL1-ブルー細胞にそれぞれ形質転換させ、5μg/mlのテトラサイクリンとM13/KO7ヘルパーファージ(MOI10)を含む0.5mlの2YT中で生育させ、次いでプールし、50μg/mlのカルベニシリンを含む500mlの2YTに移して、37℃で16時間生育させた。
ファージは、培養液上清から回収し、5%の粉乳及び0.05%のツイーンTM20(PBSBT)を含有するPBSに懸濁した。ファージライブラリの添加と1時間のインキュベートの後に、マイクロタイターウェルは、0.05%ツイーンTM20(PBST)を含むPBSにて十分に洗浄し、結合したファージは、20mM HCl、500mM KClを含むウェルを30分間培養することによって溶出した。溶出したファージは、1M トリス pH8にて中和し、XL1-ブルー細胞及びM13/KO7ヘルパーファージを用いて増幅させ、2YT、50μg/mlカルベニシリン中で37℃で終夜生育させた。標的を含有するウェルから溶出したファージの力価は、標的を含有しないウェルから回収したファージの力価と比較して、濃縮を評価した。
溶液中で漸減濃のビオチン化p2ペプチドに結合したファージを捕獲してその後NeutrAvidin(登録商標)上で10分間捕獲し(結合係数選別)、弱い結合のファージが洗い流される洗浄時間と温度を上げることによって(解離係数選別)、選別ストリンジェンシーを上げた。
結合応答は、コントロールフローセルをIgG変異体フローセルから減算することによって修正した。動態分析には、kon及びkoffの同時フィッティングの1:1ラングミュアモデルを用いた。
4F11のヒト化− mu4F11のヒト化に使用したヒトのアクセプターフレームワークは、コンセンサスヒトκI VLドメイン、及びコンセンサスヒトサブグループIII VHドメインを基にした。mu4F11の各相補性決定領域(CDR)を同定し、ヒトアクセプターフレームワークに接合させて、ファージ上のFabとして表出されるCDRグラフト(4F11.v1)を生成した(図2及び3)。
最初のCDRグラフト(4F11.v1)、L78Tを有する4F11.v1(4F11.v2)及びL78Vを有する4F11.v1(4F11.v3)を用いて、単一位置ライブラリを生成した。各SPLのために、各々のCDRの位置は、すべての可能なアミノ酸について個々にランダム化した(合計76のライブラリ、各々20のメンバーを含有、各フレームワークについて1つのSPLにプール)。6つの4F11.v1 DNA鋳型(適切なCDRに停止コドンを含有)を用いて、3つのSPLを生成した。SPL生成中に、適切なフレームワーク変化(L78V又はL78V)をコードする突然変異誘発オリゴヌクレオチドを用いることによって、VHの位置78にフレームワーク変化を導入した。こうして、フレームワーク及び個々のCDR位置を同時に変異させた。SPLは、表1で概説するように、固定したNeutrAvidin(登録商標)を使用して捕獲された可溶性p2Sペプチド上でパニングした。
最終ラウンドから得たクローンをDNA配列決定分析のためにピックアップした。各CDRにおいて個々の配列変化を同定した(図9)。最も多くのSPLクローンが、VLにおいてCDR-L2の位置N53Yで変化していた。しばしば及び2以上のSPLにおいて見られた変化が4F11.v3に組み込まれた。これらの変異体(.v12から.v4)、4F11−グラフト(.v1)及びVHフレームワークに対する変化(4F11.v2及び4F11.v3)は、IgGとして発現させ、精製し、Biacore及び細胞接着アッセイを用いて固定したp2Sに対する結合について試験した(表2)。mu4F11と比較して4F11.v6及び4F11.v10について細胞接着の弱い阻害が観察されたことから、更なる親和性改善が望ましかったことを示した。
これらのうち、4F11.v14は、mu4F11と比較して最も高い親和性を有していた。
hu4F11.v17及び4F11.v22のVL及びVHドメインを、mu4F11及び4F11.v1と比較して、それぞれ図15及び16に示す。
この実施例は、EGFL7に対するマウス抗体18F7(mu18F7)のヒト化を示す。
残基番号はカバットに従った((Kabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991))。一文字アミノ酸略号を用いる。
完全長ヒトEGFL7と、EMI及び2つのEGFドメインを含むヒトEGFL7(残基1−182)の切断型(2つのコイルドコイルドメインを欠く)を、CHO細胞に発現させ、従来の手段によって精製した(図1)。p5(RACSTYRTIYRTA;配列番号:7)及びEMI1(LTTCDGHRACSTYRTIYRTAYRRSPG;配列番号:3)と称する、EGFL7上の18F7エピトープを含むペプチドを合成した。
マウス抗体18F7を発現するハイブリドーマは、Egfl7ノックアウトマウスを、大腸菌で発現させリホールドさせた組換え完全長ヒトEGFL7タンパク質にて免疫化することによって得た。抗体は、組換えヒト又はマウスのEGFL7コートプレートを用いたELISAによってスクリーニングした。機能遮断抗体のパネルは、EGFL7コートプレートへのHUVEC接着を遮断する能力によって同定した。一つの所定の18F7を含み、異種間機能遮断抗体としていくつかの抗体が同定されている(2007年3月16日に出願、2007年9月20日に公開された、共同出願の国際特許出願WO2007/106915号を参照)。
CDRグラフトを製造するために、mu18F7の高頻度可変領域をhuKI及びhuIIIコンセンサスアクセプターフレームワークに接合させ、直接的にCDR−グラフト(18F7−グラフト)を生成した(図17及び18)。VLドメインにおいて、以下の領域をヒトコンセンサスアクセプターに接合させた。位置24−34(L1;配列番号:100)、50−56(L2;配列番号:101)、及び、89−97(L3;配列番号:102)。VHドメインにおいて、位置26−35(H1;配列番号:103)、49−65(H2;配列番号:104)、及び、95−102(H3;配列番号:105)を接合させた。MacCallum et al. (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))は、抗体及び抗原複合体結晶構造を分析し、重鎖の位置49が接触(コンタクト)領域の一部であることを明らかにしたので、抗体をヒト化する場合、この位置はCDR-H2の定義に当然含まれる。
各々の高頻度可変領域に対して異なるオリゴヌクレオチドを使用して、ファージ上に表出されたFab及びIgGとして、キュンケル突然変異誘発によって18F7−グラフトを生成した。適切なクローンは、DNA塩基配列決定によって識別した。
フレームワークtoggleライブラリを生成するために、多様性を導入するための3つすべてのリン酸化オリゴヌクレオチドを突然変異誘発反応物に同時に加えた。SPLのために、76の別々のキュンケル突然変異誘発反応は、96ウェルPCRプレートにおいて実行した。リン酸化したオリゴヌクレオチド反応物(上記)から、2μlを、300ngの対応する停止コドン含有キュンケル鋳型を含む50mM トリス pH7.5、10mM MgCl2に加え、終体積10μlにした。混合物は、90℃で2分間、50℃で5分間アニーリングし、その後氷上で冷ました。次いで、アニールした鋳型を、0.5μlの10mM ATP、0.5μlの10mM dNTP(dATP、dCTP、dGTP及びdTTPを各々10mM) 、1μlの100mM DTT、1μlの10×TMバッファ(0.5M トリス pH7.5、0.1M MgCl2)、80UのT4リガーゼ、及び4UのT7ポリメラーゼを総体積20μlになるように添加することによって満たし、室温に2時間置いた。次いで、これらの充填しライゲートした生成物はそれぞれ、XL1-ブルー細胞に形質転換し、5μg/mlのテトラサイクリン及びM13/KO7ヘルパーファージ(MOI10)を含有する0.5mlの2YT中で37℃で2時間生育させ、その後プールし、50μg/mlのカルベニシリンを含有する500mlの2YTに移し、37℃で16時間生育させた。
ファージは、培養液上清から回収し、5%の粉乳及び0.05%のツイーンTM20(PBSBT)を含有するPBSに懸濁した。ファージライブラリの添加と1時間のインキュベートの後に、マイクロタイターウェルは、0.05%ツイーンTM20(PBST)を含むPBSにて十分に洗浄し、結合したファージは、20mM HCl、500mM KClを含むウェルを30分間培養することによって溶出した。溶出したファージは、1M トリス pH8にて中和し、XL1-ブルー細胞及びM13/KO7ヘルパーファージを用いて増幅させ、2YT、50μg/mlカルベニシリン中で37℃で終夜生育させた。標的を含有するウェルから溶出したファージの力価は、標的を含有しないウェルから回収したファージの力価と比較して、濃縮を評価した。
溶液中で漸減濃のビオチン化p5ペプチドに結合したファージを捕獲してその後NeutrAvidin(登録商標)上で10分間捕獲し(結合係数選別)、弱い結合のファージが洗い流される洗浄時間と温度を上げることによって(解離係数選別)、選別ストリンジェンシーを上げた。
結合応答は、コントロールフローセルをIgG変異体フローセルから減算することによって修正した。動態分析には、kon及びkoffの同時フィッティングの1:1ラングミュアモデルを用いた。
18F7のヒト化− mu18F7のヒト化に使用したヒトのアクセプターフレームワークは、コンセンサスヒトκI VLドメイン、及びコンセンサスヒトサブグループIII VHドメインを基にした。mu18F7の各CDRを同定し、ヒトアクセプターフレームワークに接合させて、ファージ上のFabとして表出されうるCDRグラフトを生成した(図17及び18)。
固定された切断型EGFL7に対して2ラウンドの選別を行った後、フレームワークtoggleライブラリは、固定したビオチン化p5nペプチドにての2ラウンドの選別のためにさらにパニングした。最終ラウンドから得た96クローンのDNA配列決定分析を用いて、量に基づき、各toggle位置でのアミノ酸重要性を評価した(図23)。4ラウンドの選別の前と後のアミノ酸量から、N73K及びL78Aの変化が結合の向上を引き起こすことが示唆された。あまり顕著ではないが、L78V及びV48Iもまた同様であり、L78Vをさらに調べた。
選別ストリンジェンシーは、ビオチン化p5nペプチドの濃度を減少させ、結合時間を減らし、洗浄時間及び温度を増やすことによって、徐々に上げた。18F7.v3及び18F7.v4に基づいたSPLにより、選別の最後の3ラウンドの間に最も高いファージ回復が観察された。
これら10の変異体のBiacoreTM分析は、すべてが固定したmEGFL7又はp5ペプチドに十分に結合したことを示した。18F7.v6は、最も遅い解離速度(kd)を有し、HUVEC接着アッセイに有効であった(図25)。
H2(.v6B及び.v6D)内のSG配列はあまり発現しなかったが、L1(.v6A)内のこの配列は解離速度を増やした。対照的に、H2(.v6C)内のNS配列は、動態にほとんど影響がなかった(表8及び9)。H2:NS(.v6C)と組み合わせたL1内の抽出した他の変化の中で、変化NS(.v6J)及びNA(.v6K)は、解離速度に対してわずかな影響しかなかった(表8及び9、図25)。これらの変化は、18F7.v6の安定性を向上させるために用いられうるが、依然としてマウス18F7と比較して所望の生物学的性質を維持する(図25及び26)。hu18F7.v6KからのVL及びVHドメインをそれぞれ、図27及び28に示す。
本発明者等は、様々なモデルにおいて血管形成及び/又は腫瘍成長を阻害する、本発明のヒト化抗EGFL7抗体(単独及び抗VEGF療法との併用)の能力を調査した。本発明者等は、抗EGFL7抗体が抗VEGF療法の有効性を上げるのを確認した。
HRLN雌nu/nuマウスの皮下に、1×107のH1299ヒト非小細胞肺癌腫瘍細胞を注射し、80〜120mm3に腫瘍を発達させた。次いで、腫瘍保持マウスを4つのグループに無作為に分け(各12マウス)、各グループの平均腫瘍サイズが122mm3になるようにした。次いでこれらのマウスを以下の通りに治療した。グループ1:抗VEGF抗体の腹膜内(ip)注射(B20-4.1;国際公開2005/012359及び国際公開2005/044853)、週に1回、10mg/kg;グループ2:ネガティブコントロール抗体抗ブタクサIgGのip注射、週1回、10mg/kg、及び抗EGFL7抗体(hu18F7.v6K)、週2回、10mg/kg;グループ3:B20-4.1のip注射、週1回、10mg/kg、及びhu18F7.v6K、週2回、10mg/kg;グループ4:治療なし。腫瘍はカリパスにて週2回測定し、腫瘍体積は(w2×l)/2(w=腫瘍幅mm、l=腫瘍長mm)として算出した。それらの腫瘍が1000mm3に達したときマウスを安楽死させた(「マウスがエンドポイントに達した」と定義する)。マウスの50%以上がエンドポイントに達するまで、グループ平均腫瘍体積±SEMを時間に対してプロットした。この実験からのデータは、hu18F7.v6Kによる治療は増殖を低減する傾向を示したが、B20.4-1又はhu18F7.v6K単独による治療はいずれも未治療コントロールより有意には腫瘍増殖を低減しなかったことを示した(図29)。これに対して、B20.4-1及びhu18F7.v6Kによる治療は、有意に腫瘍増殖を阻害した(図29)。
Balb-cヌードマウスの右側腹部の皮下に、一次ヒト大細胞肺癌腫瘍移植片(LXFL1674)を注射した。この実験には、ヒトIgG(hIgG)及びマウスIgG(mIgG)コントロール抗体を投与する参照グループ(グループ1)、hu18F7.v6k及びmIgGを摂取したグループ2、B20-4.1.1及びhIgGを摂取したグループ3、及びhu18F7.v6K及びB20-4.1.1を摂取したグループ4が含まれる。すべての治療は、10mg/kg/用量のhu18F7.v6k(又はhIgG)、その4時間後5mg/kg/用量のB20(又はmIgG)を週2回ip投与した。腫瘍体積が2000mm3を上回るときに、マウスを別々に屠殺した。グループ1のコントロールマウスの50%より多くが生存している限り(14日目)、グループを有効性について評価した。投薬の開始時のグループサイズは、マウスにつき各々直径5〜10mmの腫瘍を1つ保持する10匹のマウスとした。B20-4.1.1単一療法を上回る併用療法の利点は、統計学的に有意であった(図30)。
我々は、抗体に応答した腫瘍脈管構造の変化を調べるために、2サイクルの3mg/kg又は15mg/kgのhu18F7.v6kを投与したヒト被検体での動的なコントラスト磁気共鳴画像法(DCE-MRI)評価を行った。DCE-MRIは、腫瘍微小循環の機能解析を得る画像形態である。部分的な血管外及び細胞外漏出体積であるVe、及び体積移動定数であるKtransのような血管パラメータの変化は、腫瘍灌流及び透過性の変化を反映する。2つの基準前処置スキャンをおよそ5〜7日間隔で得(しかし少なくとも24時間間隔) 、その後サイクル1において投薬した(例えば抗体の投与に対して1日目及び7日目)。後処置スキャンは、サイクル1の15日目と、サイクル2の8日目(計画通りが難しい場合は±2日)に得た。評価可能な転移性病変は、少なくとも一辺が肝臓では3cm以上、他の部位では2cm以上を測定しなければいけないとした。各被検体につき同じ画像取得操作の間に、DCE−MRI取得配列に加え、拡散強調像及びT1−ないしT2−強調像などの他のMRI取得配列を得た。表10に示すように、本発明者等は、抗EGFL7抗体による治療がいくつかの固形腫瘍において最大およそ40%Ktransを低減したことを観察した。
幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン(perfusion)及び透過性を低減又は阻害する方法を提供し、本発明の抗体を被験体に投与することを含んでなる。幾つかの実施態様では、本発明は、被験体における腫瘍のパーフュージョン及び透過性を低減又は阻害する際における使用のための本発明の抗体を提供する。幾つかの実施態様では、該方法又は使用は、例えば抗VEGF剤(例えば、ベバシズマブ等の抗VEGF抗体)等の抗血管新生剤を投与することを更に含む。
本発明は、例えば、以下の実施態様を提供する。
実施態様1
(i) KX1SX2SX3DYX4GDSYX5Sを含んでなるHVR−L1であって、X1はA又はRであり;X2はH又はQであり、X3はG又はVであり、X4はD、L、R、S、及びWからなる群から選択され、そして、X5はM又はV(配列番号:210)である、HVR−L1、
(ii) GASX1X2EX3を含んでなるHVR−L2であって、X1はN又はYであり、X2はL、R、及びYからなる群から選択され、そしてX3はQ又はS(配列番号:211)である、HVR−L2、
(iii)QQNNEX1PX2Tを含んでなるHVR−L3であって、X1はD又はEであり、そしてX2はF又はY(配列番号:212)である、HVR−L3、
(iv) GX1X2X3X4TYGX5Sを含んでなるHVR−H1であって、X1はH又はVであり、X2はR又はTであり、X3はF、G、R、及びSからなる群から選択され、X4はD、G、R、及びTからなる群から選択され、そしてX5はM又はY(配列番号:213)である、HVR−H1、
(v) GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8を含んでなるHVR−H2であって、X1はI、M、T、及びWからなる群から選択され、X2はH又はRであり、X3はI、M、T、及びYからなる群から選択され、X4はD又はHであり、X5はD、M、及びTからなる群から選択され、X6はF又はYであり、X7はK又はSであり、そしてX8はG又はR(配列番号:214)である、HVR−H2、及び、
(vi) AX1LGSX2AVDX3を含んでなるHVR−H3であって、X1はN又はRであり、X2はC、S、及びYからなる群から選択され、そしてX3はA又はY(配列番号:215)である、HVR−H3
からなる群から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの高頻度可変領域(HVR)配列を含んでなる可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体。
実施態様2
以下の配列、
(i) KX1SX2SX3DYX4GDSYX5Sを含んでなるHVR−L1であって、X1はA又はRであり、X2はH又はQであり、X3はG又はVであり、X4はD、L、R、S、及びWからなる群から選択され、そして、X5はM又はV(配列番号:210)である、HVR−L1、
(ii) GASX1X2EX3を含んでなるHVR−L2であって、X1はN又はYであり、X2はL、R、及びYからなる群から選択され、そしてX3はQ又はS(配列番号:211)である、HVR−L2、
(iii)QQNNEX1PX2Tを含んでなるHVR−L3であって、X1はD又はEであり、そしてX2はF又はY(配列番号:212)である、HVR−L3、
(iv) GX1X2X3X4TYGX5Sを含んでなるHVR−H1であって、X1はH又はVであり、X2はR又はTであり、X3はF、G、R、及びSからなる群から選択され、X4はD、G、R、及びTからなる群から選択され、そしてX5はM又はY(配列番号:213)である、HVR−H1、
(v) GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8を含んでなるHVR−H2であって、X1はI、M、T、及びWからなる群から選択され、X2はH又はRであり、X3はI、M、T、及びYからなる群から選択され、X4はD又はHであり、X5はD、M、及びTからなる群から選択され、X6はF又はYであり、X7はK又はSであり、そしてX8はG又はR(配列番号:214)である、HVR−H2、及び、
(vi) AX1LGSX2AVDX3を含んでなるHVR−H3であって、X1はN又はRであり、X2はC、S、及びYからなる群から選択され、そしてX3はA又はY(配列番号:215)である、HVR−H3
を含む可変ドメインを含んでなる、実施態様1に記載の抗EGFL7抗体。
実施態様3
HVR−L1は配列番号:31及び37−43から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L2は配列番号:32及び44−47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L3は配列番号:33及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H1は配列番号:34及び49−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H2は配列番号:35及び58−73からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びHVR−H3は配列番号:36及び74−77からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様1又は2に記載の抗体。
実施態様4
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEX1QLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASを含み、X1はI又はV(配列番号:216)であり、FR−H2はWVRQAPGKGLEWX1を含み、X1はI又はV(配列番号:217)であり、FR−H3はRFTX1SX2DX3SX4X5TX6YLQMNSLRAEDTAVYX7CARを含み、X1はF又はIであり、X2はL又はRであり、X3はN又はTであり、X4はA、E、K、及びTからなる群から選択され、X5はN又はSであり、X6はA、L、M、T、及びVからなる群から選択され、そしてX7はF又はY(配列番号:218)であり、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:219)を含む、実施態様1から3の何れか一に記載の抗体。
実施態様5
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含み、FR−H3はRFTISX1DNSKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCARを含み、X1はL又はRであり、X2はA、L、M、T、及びV(配列番号:220)からなる群から選択され、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、実施態様4に記載の抗体。
実施態様6
軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−L1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含み、FR−L2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含み、FR−L3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含み、FR−L4はFGQGTKVEIK(配列番号:221)又はFGQGTKVEIKR(配列番号:204)を含む、実施態様4又は5に記載の抗体。
実施態様7
軽鎖が、図15に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:82)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様8
軽鎖が、図15に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:83)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様9
重鎖が、図16に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:84)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様10
重鎖が、図16に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:85)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様11
軽鎖が、図15に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:82)を含み、重鎖が、図16に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:84)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様12
軽鎖が、図15に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:83)を含み、重鎖が、図16に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:85)を含む、実施態様1に記載の抗体。
実施態様13
フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、実施態様1から3の何れか一に記載の抗体。
実施態様14
ヒトκサブグループ1コンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様13に記載の抗体。
実施態様15
重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様13に記載の抗体。
実施態様16
(i) X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11を含み、X1はL、Q、R、S、及びTからなる群から選択され、X2はP、T、及びWからなる群から選択され、X3はH又はSであり、X4はD又はQであり、X5はG又はSであり、X6はL又はVであり、X7はH又はPであり、X8はI、L、P、T、及びYからなる群から選択され、X9はN、Q又はSからなる群から選択され、X10はA、G、及びSからなる群から選択され、そしてX11はG又はH(配列番号:222)である、HVR−L1、
(ii) RVSNX1X2Sを含み、X1はD又はRであり、そしてX2はA、G、F、I、及びT(配列番号:223)からなる群から選択される、HVR−L2、
(iii)X1QSX2X3VPLTを含み、X1はA、G、I、K、L、N、S、T、及びVからなる群から選択され、X2はC又はTであり、そしてX3はF又はH(配列番号:224)である、HVR−L3、
(iv) GYX1X2X3DX4YX5Nを含み、X1はN又はTであり、X2はF又はVであり、X3はI、M、R、及びSからなる群から選択され、X4はY、Q、及びKからなる群から選択され、そしてX5はI又はM(配列番号:225)である、HVR−H1、
(v) GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13を含み、X1はA、L、N、及びPからなる群から選択され、X2はD、L、及びRからなる群から選択され、X3はG、K、N、R、S、及びYからなる群から選択され、X4はG又はSであり、X5は G、I、K、R、S、T、及びVからなる群から選択され、X6はG、R、及びTからなる群から選択され、X7はI、V、及びYからなる群から選択され、X8はN又はSであり、X9はA、N、及びQからなる群から選択され、X10はK又はVであり、X11はF又はQであり、X12はK又はTであり、そしてX13はG、H、R、及びS(配列番号:226)からなる群から選択される、HVR−H2、そして、
(vi) X1REGVYHX2YDDYAX3DYを含み、X1はA、N、及びTからなる群から選択され、X2はD又はPであり、そしてX3はM又はW(配列番号:227)である、HVR−H3、
からなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つのHVR配列を含む可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体。
実施態様17
以下の配列、
(i) X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11を含み、X1はL、Q、R、S、及びTからなる群から選択され、X2はP、T、及びWからなる群から選択され、X3はH又はSであり、X4はD又はQであり、X5はG又はSであり、X6はL又はVであり、X7はH又はPであり、X8はI、L、P、T、及びYからなる群から選択され、X9はN、Q又はSからなる群から選択され、X10はA、G、及びSからなる群から選択され、そしてX11はG又はH(配列番号:222)である、HVR−L1、
(ii) RVSNX1X2Sを含み、X1はD又はRであり、そしてX2はA、G、F、I、及びT(配列番号:223)からなる群から選択される、HVR−L2、
(iii)X1QSX2X3VPLTを含み、X1はA、G、I、K、L、N、S、T、及びVからなる群から選択され、X2はC又はTであり、そしてX3はF又はH(配列番号:224)である、HVR−L3、
(iv) GYX1X2X3DX4YX5Nを含み、X1はN又はTであり、X2はF又はVであり、X3はI、M、R、及びSからなる群から選択され、X4はY、Q、及びKからなる群から選択され、そしてX5はI又はM(配列番号:225)である、HVR−H1、
(v) GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13を含み、X1はA、L、N、及びPからなる群から選択され、X2はD、L、及びRからなる群から選択され、X3はG、K、N、R、S、及びYからなる群から選択され、X4はG又はSであり、X5は G、I、K、R、S、T、及びVからなる群から選択され、X6はG、R、及びTからなる群から選択され、X7はI、V、及びYからなる群から選択され、X8はN又はSであり、X9はA、N、及びQからなる群から選択され、X10はK又はVであり、X11はF又はQであり、X12はK又はTであり、そしてX13はG、H、R、及びS(配列番号:226)からなる群から選択される、HVR−H2、及び、
(vi) X1REGVYHX2YDDYAX3DYを含み、X1はA、N、及びTからなる群から選択され、X2はD又はPであり、そしてX3はM又はW(配列番号:227)である、HVR−H3
を含む可変ドメインを含んでなる、実施態様16に記載の抗EGFL7抗体。
実施態様18
HVR−L1は配列番号:100及び106−124から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L2は配列番号:101及び125−129からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L3は配列番号:102及び130−145からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H1は配列番号:103及び146−153からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H2は配列番号:104及び154−187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びHVR−H3は配列番号:105及び188−192からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、実施態様16又は17に記載の抗体。
実施態様19
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWX1を含み、X1はI又はV(配列番号:228)であり、FR−H3はRX1TX2SX3DX4SX5X6TX7YX8QMNSLRAEDTAVYYCを含み、X1はF又はVであり、X2はI又はLであり、X3はL、R、及びVからなる群から選択され、X4はK又はNであり、X5はK、N、R、及びSからなる群から選択され、X6はN又はSであり、X7はA、L、及びVからなる群から選択され、そしてX8はL又はM(配列番号:229)であり、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、実施態様16から18の何れか一に記載の抗体。
実施態様20
重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含み、FR−H3はRFTISRDX1SKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCARを含み、X1はN又はKであり、そしてX2はA、L、及びV(配列番号:230)からなる群から選択され、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、実施態様19に記載の抗体。
実施態様21
軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−L1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含み、FR−L2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含み、FR−L3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含み、FR−L4はFGQGTKVEIK(配列番号:221)又はFGQGTKVEIKR(配列番号:204)を含む、実施態様19又は20に記載の抗体。
実施態様22
軽鎖が、図27に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:193)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様23
軽鎖が、図27に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:194)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様24
重鎖が、図28に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:195)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様25
重鎖が、図28に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:196)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様26
軽鎖が、図27に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:193)を含み、重鎖が、図28に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:195)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様27
軽鎖が、図27に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:194)を含み、重鎖が、図28に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:196)を含む、実施態様16に記載の抗体。
実施態様28
フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、実施態様16に記載の抗体。
実施態様29
ヒトκサブグループ1コンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様28に記載の抗体。
実施態様30
重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含む、実施態様28に記載の抗体。
実施態様31
前記抗体が二重特異性抗体である、実施態様1から30の何れか一に記載の抗体。
実施態様32
前記二重特異性抗体が血管内皮性増殖因子(VEGF)に結合する、実施態様31に記載の二重特異性抗体。
実施態様33
前記二重特異性抗体がベバシズマブ又はラニビズマブと同じVEGFエピトープに結合する、実施態様32に記載の二重特異性抗体。
実施態様34
実施態様1から33の何れか一に記載の抗体をコードする核酸。
実施態様35
実施態様34に記載の核酸を含むベクター。
実施態様36
実施態様34に記載の核酸又は実施態様35に記載のベクターを含む宿主細胞。
実施態様37
実施態様1から33の何れか一に記載の抗体を含有する組成物。
実施態様38
組成物が担体を含有する、実施態様37に記載の組成物。
実施態様39
薬学的組成物である、実施態様37又は38に記載の組成物。
実施態様40
(a) 実施態様35に記載のベクターを適切な宿主細胞において発現させ、(b) 抗体を回収することを含む、抗EGFL7抗体の製造方法。
実施態様41
宿主細胞が原核生物性である、実施態様40に記載の方法。
実施態様42
宿主細胞が真核生物性である、実施態様40に記載の方法。
実施態様43
腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患を治療するための方法であって、このような治療が必要である個体に実施態様1から33の何れか一に記載の抗EGFL7抗体を有効量投与することを含む方法。
実施態様44
癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、膵癌及び肝細胞癌からなる群から選択される、実施態様43に記載の方法。
実施態様45
癌が乳癌、結腸直腸癌又は肺癌である、実施態様44に記載の方法。
実施態様46
細胞増殖性疾患が癌である、実施態様43に記載の方法。
実施態様47
さらに、有効量の第二医薬を個体に投与することを含み、このとき抗EGFL7抗体が第一医薬である、実施態様43から46の何れか一に記載の抗体。
実施態様48
第二医薬が、他の抗体、化学療法剤、細胞障害性剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害性放射線療法、副腎皮質ステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤又は増殖阻害性剤である、実施態様47に記載の方法。
実施態様49
第二医薬が抗VEGF抗体である、実施態様48に記載の方法。
実施態様50
第二医薬がベバシズマブである、実施態様49に記載の方法。
実施態様51
第二医薬が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様47から50の何れか一に記載の抗体。
実施態様52
第二医薬が抗EGFL7抗体と同時に投与される、実施態様47から50の何れか一に記載の抗体。
実施態様53
血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における血管新生を低減又は阻害する方法であって、実施態様1から33の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、これにより被験体の血管新生を低減又は阻害する方法。
実施態様54
前記病理学的状態が腫瘍性状態である、実施態様53に記載の方法。
実施態様55
前記病理学的状態が非腫瘍性状態である、実施態様53に記載の方法。
実施態様56
非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜/脈絡叢血管新生からなる群から選択される、実施態様55に記載の方法。
実施態様57
血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強する方法であって、有効量の実施態様1から33の何れか一に記載の抗体を抗血管新生剤と併用して被験体に投与することを含み、これにより前記抗血管新生剤の阻害活性を増強する方法。
実施態様58
血管新生を伴う病理学的状態が腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患である、実施態様57に記載の方法。
実施態様59
血管新生を伴う病理学的状態が非腫瘍性状態である、実施態様57に記載の方法。
実施態様60
非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜/脈絡叢血管新生からなる群から選択される、実施態様59に記載の方法。
実施態様61
前記抗血管形成剤が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様57から60の何れか一に記載の方法。
実施態様62
前記抗血管形成剤が抗EGFL7抗体と同時に投与される、実施態様57から60の何れか一に記載の方法。
実施態様63
前記抗血管形成剤が抗VEGF薬剤である、実施態様57から60の何れか一に記載の方法。
実施態様64
前記抗VEGF薬剤が抗VEGF抗体である、実施態様63に記載の方法。
実施態様65
前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、実施態様64に記載の方法。
実施態様66
前記抗VEGF抗体がラニビズマブである、実施態様64に記載の方法。
実施態様67
被験体における腫瘍の灌流及び透過性を低減又は阻害する方法であって、実施態様1から33の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、それによって被検体の腫瘍の灌流及び透過性が低減又は阻害される方法。
実施態様68
さらに、抗血管形成剤を投与することを含む、実施態様67に記載の方法。
実施態様69
前記抗血管形成剤が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、実施態様68に記載の方法。
実施態様70
前記抗血管形成剤が抗EGFL7抗体と同時に投与される、実施態様68に記載の方法。
実施態様71
前記抗血管形成剤が抗VEGF薬剤である、実施態様67から70の何れか一に記載の方法。
実施態様72
前記抗VEGF薬剤が抗VEGF抗体である、実施態様71に記載の方法。
実施態様73
前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、実施態様72に記載の方法。
Claims (73)
- (i) KX1SX2SX3DYX4GDSYX5Sを含んでなるHVR−L1であって、X1はA又はRであり;X2はH又はQであり、X3はG又はVであり、X4はD、L、R、S、及びWからなる群から選択され、そして、X5はM又はV(配列番号:210)である、HVR−L1、
(ii) GASX1X2EX3を含んでなるHVR−L2であって、X1はN又はYであり、X2はL、R、及びYからなる群から選択され、そしてX3はQ又はS(配列番号:211)である、HVR−L2、
(iii)QQNNEX1PX2Tを含んでなるHVR−L3であって、X1はD又はEであり、そしてX2はF又はY(配列番号:212)である、HVR−L3、
(iv) GX1X2X3X4TYGX5Sを含んでなるHVR−H1であって、X1はH又はVであり、X2はR又はTであり、X3はF、G、R、及びSからなる群から選択され、X4はD、G、R、及びTからなる群から選択され、そしてX5はM又はY(配列番号:213)である、HVR−H1、
(v) GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8を含んでなるHVR−H2であって、X1はI、M、T、及びWからなる群から選択され、X2はH又はRであり、X3はI、M、T、及びYからなる群から選択され、X4はD又はHであり、X5はD、M、及びTからなる群から選択され、X6はF又はYであり、X7はK又はSであり、そしてX8はG又はR(配列番号:214)である、HVR−H2、及び、
(vi) AX1LGSX2AVDX3を含んでなるHVR−H3であって、X1はN又はRであり、X2はC、S、及びYからなる群から選択され、そしてX3はA又はY(配列番号:215)である、HVR−H3
からなる群から選択される、少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、又は5つの高頻度可変領域(HVR)配列を含んでなる可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体。 - 以下の配列、
(i) KX1SX2SX3DYX4GDSYX5Sを含んでなるHVR−L1であって、X1はA又はRであり、X2はH又はQであり、X3はG又はVであり、X4はD、L、R、S、及びWからなる群から選択され、そして、X5はM又はV(配列番号:210)である、HVR−L1、
(ii) GASX1X2EX3を含んでなるHVR−L2であって、X1はN又はYであり、X2はL、R、及びYからなる群から選択され、そしてX3はQ又はS(配列番号:211)である、HVR−L2、
(iii)QQNNEX1PX2Tを含んでなるHVR−L3であって、X1はD又はEであり、そしてX2はF又はY(配列番号:212)である、HVR−L3、
(iv) GX1X2X3X4TYGX5Sを含んでなるHVR−H1であって、X1はH又はVであり、X2はR又はTであり、X3はF、G、R、及びSからなる群から選択され、X4はD、G、R、及びTからなる群から選択され、そしてX5はM又はY(配列番号:213)である、HVR−H1、
(v) GWINX1X2SGVPTX3AX4X5X6X7X8を含んでなるHVR−H2であって、X1はI、M、T、及びWからなる群から選択され、X2はH又はRであり、X3はI、M、T、及びYからなる群から選択され、X4はD又はHであり、X5はD、M、及びTからなる群から選択され、X6はF又はYであり、X7はK又はSであり、そしてX8はG又はR(配列番号:214)である、HVR−H2、及び、
(vi) AX1LGSX2AVDX3を含んでなるHVR−H3であって、X1はN又はRであり、X2はC、S、及びYからなる群から選択され、そしてX3はA又はY(配列番号:215)である、HVR−H3
を含む可変ドメインを含んでなる、請求項1に記載の抗EGFL7抗体。 - HVR−L1は配列番号:31及び37−43から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L2は配列番号:32及び44−47からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L3は配列番号:33及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H1は配列番号:34及び49−57からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H2は配列番号:35及び58−73からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びHVR−H3は配列番号:36及び74−77からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1又は2に記載の抗体。
- 重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEX1QLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASを含み、X1はI又はV(配列番号:216)であり、FR−H2はWVRQAPGKGLEWX1を含み、X1はI又はV(配列番号:217)であり、FR−H3はRFTX1SX2DX3SX4X5TX6YLQMNSLRAEDTAVYX7CARを含み、X1はF又はIであり、X2はL又はRであり、X3はN又はTであり、X4はA、E、K、及びTからなる群から選択され、X5はN又はSであり、X6はA、L、M、T、及びVからなる群から選択され、そしてX7はF又はY(配列番号:218)であり、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:219)を含む、請求項1から3の何れか一に記載の抗体。
- 重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含み、FR−H3はRFTISX1DNSKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCARを含み、X1はL又はRであり、X2はA、L、M、T、及びV(配列番号:220)からなる群から選択され、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、請求項4に記載の抗体。
- 軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−L1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含み、FR−L2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含み、FR−L3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含み、FR−L4はFGQGTKVEIK(配列番号:221)又はFGQGTKVEIKR(配列番号:204)を含む、請求項4又は5に記載の抗体。
- 軽鎖が、図15に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:82)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖が、図15に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:83)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖が、図16に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:84)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 重鎖が、図16に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:85)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖が、図15に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:82)を含み、重鎖が、図16に示される4F11.v17の可変ドメイン配列(配列番号:84)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 軽鎖が、図15に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:83)を含み、重鎖が、図16に示される4F11.v22の可変ドメイン配列(配列番号:85)を含む、請求項1に記載の抗体。
- フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、請求項1から3の何れか一に記載の抗体。
- ヒトκサブグループ1コンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項13に記載の抗体。
- 重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項13に記載の抗体。
- (i) X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11を含み、X1はL、Q、R、S、及びTからなる群から選択され、X2はP、T、及びWからなる群から選択され、X3はH又はSであり、X4はD又はQであり、X5はG又はSであり、X6はL又はVであり、X7はH又はPであり、X8はI、L、P、T、及びYからなる群から選択され、X9はN、Q又はSからなる群から選択され、X10はA、G、及びSからなる群から選択され、そしてX11はG又はH(配列番号:222)である、HVR−L1、
(ii) RVSNX1X2Sを含み、X1はD又はRであり、そしてX2はA、G、F、I、及びT(配列番号:223)からなる群から選択される、HVR−L2、
(iii)X1QSX2X3VPLTを含み、X1はA、G、I、K、L、N、S、T、及びVからなる群から選択され、X2はC又はTであり、そしてX3はF又はH(配列番号:224)である、HVR−L3、
(iv) GYX1X2X3DX4YX5Nを含み、X1はN又はTであり、X2はF又はVであり、X3はI、M、R、及びSからなる群から選択され、X4はY、Q、及びKからなる群から選択され、そしてX5はI又はM(配列番号:225)である、HVR−H1、
(v) GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13を含み、X1はA、L、N、及びPからなる群から選択され、X2はD、L、及びRからなる群から選択され、X3はG、K、N、R、S、及びYからなる群から選択され、X4はG又はSであり、X5は G、I、K、R、S、T、及びVからなる群から選択され、X6はG、R、及びTからなる群から選択され、X7はI、V、及びYからなる群から選択され、X8はN又はSであり、X9はA、N、及びQからなる群から選択され、X10はK又はVであり、X11はF又はQであり、X12はK又はTであり、そしてX13はG、H、R、及びS(配列番号:226)からなる群から選択される、HVR−H2、そして、
(vi) X1REGVYHX2YDDYAX3DYを含み、X1はA、N、及びTからなる群から選択され、X2はD又はPであり、そしてX3はM又はW(配列番号:227)である、HVR−H3、
からなる群から選択される少なくとも1つ、2つ、3つ、4つ、5つのHVR配列を含む可変ドメインを含んでなる抗EGFL7抗体。 - 以下の配列、
(i) X1X2X3X4X5X6VX7X8X9X10ITYLX11を含み、X1はL、Q、R、S、及びTからなる群から選択され、X2はP、T、及びWからなる群から選択され、X3はH又はSであり、X4はD又はQであり、X5はG又はSであり、X6はL又はVであり、X7はH又はPであり、X8はI、L、P、T、及びYからなる群から選択され、X9はN、Q又はSからなる群から選択され、X10はA、G、及びSからなる群から選択され、そしてX11はG又はH(配列番号:222)である、HVR−L1、
(ii) RVSNX1X2Sを含み、X1はD又はRであり、そしてX2はA、G、F、I、及びT(配列番号:223)からなる群から選択される、HVR−L2、
(iii)X1QSX2X3VPLTを含み、X1はA、G、I、K、L、N、S、T、及びVからなる群から選択され、X2はC又はTであり、そしてX3はF又はH(配列番号:224)である、HVR−L3、
(iv) GYX1X2X3DX4YX5Nを含み、X1はN又はTであり、X2はF又はVであり、X3はI、M、R、及びSからなる群から選択され、X4はY、Q、及びKからなる群から選択され、そしてX5はI又はM(配列番号:225)である、HVR−H1、
(v) GDINX1X2X3X4X5X6HX7X8X9X10X11X12X13を含み、X1はA、L、N、及びPからなる群から選択され、X2はD、L、及びRからなる群から選択され、X3はG、K、N、R、S、及びYからなる群から選択され、X4はG又はSであり、X5は G、I、K、R、S、T、及びVからなる群から選択され、X6はG、R、及びTからなる群から選択され、X7はI、V、及びYからなる群から選択され、X8はN又はSであり、X9はA、N、及びQからなる群から選択され、X10はK又はVであり、X11はF又はQであり、X12はK又はTであり、そしてX13はG、H、R、及びS(配列番号:226)からなる群から選択される、HVR−H2、及び、
(vi) X1REGVYHX2YDDYAX3DYを含み、X1はA、N、及びTからなる群から選択され、X2はD又はPであり、そしてX3はM又はW(配列番号:227)である、HVR−H3
を含む可変ドメインを含んでなる、請求項16に記載の抗EGFL7抗体。 - HVR−L1は配列番号:100及び106−124から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L2は配列番号:101及び125−129からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−L3は配列番号:102及び130−145からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H1は配列番号:103及び146−153からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、HVR−H2は配列番号:104及び154−187からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、及びHVR−H3は配列番号:105及び188−192からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項16又は17に記載の抗体。
- 重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWX1を含み、X1はI又はV(配列番号:228)であり、FR−H3はRX1TX2SX3DX4SX5X6TX7YX8QMNSLRAEDTAVYYCを含み、X1はF又はVであり、X2はI又はLであり、X3はL、R、及びVからなる群から選択され、X4はK又はNであり、X5はK、N、R、及びSからなる群から選択され、X6はN又はSであり、X7はA、L、及びVからなる群から選択され、そしてX8はL又はM(配列番号:229)であり、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、請求項16から18の何れか一に記載の抗体。
- 重鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−H1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(配列番号:197)を含み、FR−H2はWVRQAPGKGLEWV(配列番号:198)を含み、FR−H3はRFTISRDX1SKNTX2YLQMNSLRAEDTAVYYCARを含み、X1はN又はKであり、そしてX2はA、L、及びV(配列番号:230)からなる群から選択され、そして、FR−H4はWGQGTLVTVSS(配列番号:200)を含む、請求項19に記載の抗体。
- 軽鎖が以下のフレームワーク配列を含み、FR−L1はDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(配列番号:201)を含み、FR−L2はWYQQKPGKAPKLLIY(配列番号:202)を含み、FR−L3はGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(配列番号:203)を含み、FR−L4はFGQGTKVEIK(配列番号:221)又はFGQGTKVEIKR(配列番号:204)を含む、請求項19又は20に記載の抗体。
- 軽鎖が、図27に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:193)を含む、請求項16に記載の抗体。
- 軽鎖が、図27に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:194)を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖が、図28に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:195)を含む、請求項16に記載の抗体。
- 重鎖が、図28に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:196)を含む、請求項16に記載の抗体。
- 軽鎖が、図27に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:193)を含み、重鎖が、図28に示す18F7.v6の可変ドメイン配列(配列番号:195)を含む、請求項16に記載の抗体。
- 軽鎖が、図27に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:194)を含み、重鎖が、図28に示す18F7.v6kの可変ドメイン配列(配列番号:196)を含む、請求項16に記載の抗体。
- フレームワーク配列の少なくとも一部が、ヒトコンセンサスフレームワーク配列である、請求項16に記載の抗体。
- ヒトκサブグループ1コンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項28に記載の抗体。
- 重鎖ヒトサブグループIIIコンセンサスフレームワーク配列を含む、請求項28に記載の抗体。
- 前記抗体が二重特異性抗体である、請求項1から30の何れか一に記載の抗体。
- 前記二重特異性抗体が血管内皮性増殖因子(VEGF)に結合する、請求項31に記載の二重特異性抗体。
- 前記二重特異性抗体がベバシズマブ又はラニビズマブと同じVEGFエピトープに結合する、請求項32に記載の二重特異性抗体。
- 請求項1から33の何れか一に記載の抗体をコードする核酸。
- 請求項34に記載の核酸を含むベクター。
- 請求項34に記載の核酸又は請求項35に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 請求項1から33の何れか一に記載の抗体を含有する組成物。
- 組成物が担体を含有する、請求項37に記載の組成物。
- 薬学的組成物である、請求項37又は38に記載の組成物。
- (a) 請求項35に記載のベクターを適切な宿主細胞において発現させ、(b) 抗体を回収することを含む、抗EGFL7抗体の製造方法。
- 宿主細胞が原核生物性である、請求項40に記載の方法。
- 宿主細胞が真核生物性である、請求項40に記載の方法。
- 腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患を治療するための方法であって、このような治療が必要である個体に請求項1から33の何れか一に記載の抗EGFL7抗体を有効量投与することを含む方法。
- 癌が乳癌、結腸直腸癌、肺癌、食道癌、膀胱癌、卵巣癌、膵癌及び肝細胞癌からなる群から選択される、請求項43に記載の方法。
- 癌が乳癌、結腸直腸癌又は肺癌である、請求項44に記載の方法。
- 細胞増殖性疾患が癌である、請求項43に記載の方法。
- さらに、有効量の第二医薬を個体に投与することを含み、このとき抗EGFL7抗体が第一医薬である、請求項43から46の何れか一に記載の抗体。
- 第二医薬が、他の抗体、化学療法剤、細胞障害性剤、抗血管形成剤、免疫抑制剤、プロドラッグ、サイトカイン、サイトカインアンタゴニスト、細胞障害性放射線療法、副腎皮質ステロイド、制吐剤、癌ワクチン、鎮痛剤又は増殖阻害性剤である、請求項47に記載の方法。
- 第二医薬が抗VEGF抗体である、請求項48に記載の方法。
- 第二医薬がベバシズマブである、請求項49に記載の方法。
- 第二医薬が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、請求項47から50の何れか一に記載の抗体。
- 第二医薬が抗EGFL7抗体と同時に投与される、請求項47から50の何れか一に記載の抗体。
- 血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における血管新生を低減又は阻害する方法であって、請求項1から33の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、これにより被験体の血管新生を低減又は阻害する方法。
- 前記病理学的状態が腫瘍性状態である、請求項53に記載の方法。
- 前記病理学的状態が非腫瘍性状態である、請求項53に記載の方法。
- 非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜/脈絡叢血管新生からなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 血管新生を伴う病理学的状態を有する被験体における抗血管新生剤の効率を増強する方法であって、有効量の請求項1から33の何れか一に記載の抗体を抗血管新生剤と併用して被験体に投与することを含み、これにより前記抗血管新生剤の阻害活性を増強する方法。
- 血管新生を伴う病理学的状態が腫瘍、癌又は細胞増殖性疾患である、請求項57に記載の方法。
- 血管新生を伴う病理学的状態が非腫瘍性状態である、請求項57に記載の方法。
- 非腫瘍性状態が、糖尿病及び他の増殖性網膜症、未熟児網膜症、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、糖尿病黄斑浮腫、角膜血管新生、角膜移植血管新生、網膜/脈絡叢血管新生からなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、請求項57から60の何れか一に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が抗EGFL7抗体と同時に投与される、請求項57から60の何れか一に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が抗VEGF薬剤である、請求項57から60の何れか一に記載の方法。
- 前記抗VEGF薬剤が抗VEGF抗体である、請求項63に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項64に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がラニビズマブである、請求項64に記載の方法。
- 被験体における腫瘍の灌流及び透過性を低減又は阻害する方法であって、請求項1から33の何れか一に記載の抗体を被験体に投与することを含み、それによって被検体の腫瘍の灌流及び透過性が低減又は阻害される方法。
- さらに、抗血管形成剤を投与することを含む、請求項67に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が、抗EGFL7抗体の投与の前又はその後に投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が抗EGFL7抗体と同時に投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記抗血管形成剤が抗VEGF薬剤である、請求項67から70の何れか一に記載の方法。
- 前記抗VEGF薬剤が抗VEGF抗体である、請求項71に記載の方法。
- 前記抗VEGF抗体がベバシズマブである、請求項72に記載の方法。
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