CN103768284A - 一种用于放射性皮炎的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于放射性皮炎的药物及其制备方法。该药物由如下重量配比的中药原料药制成：连翘11-19份、穿心莲6-14份、千里光11-19份、苦参11-19份、地丁11-19份、四块瓦11-19份、烟叶11-19份、浮萍6-14份、蛇床子6-14份、黄柏6-14份、连钱草11-19份、丹参15-25份、丹皮11-19份、赤芍11-19份、水蛭3-9份、党参20-40份、薄荷脑1-3份。该药物具有较好的预防放射性皮炎的作用，大大减小了放射治疗患者的痛苦。

Description

一种用于放射性皮炎的药物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于放射性皮炎的药物及其制备方法。

背景技术

放射治疗是肿瘤综合治疗的重要手段之一，约70%以上的肿瘤病人治疗过程中采用过放射治疗。随着放疗剂量逐渐增加，放射线将对照射野内皮肤造成一定的损伤，引起放射性皮炎。尤其近年来随着体位固定材料热塑膜的使用、IMRT放疗等放疗新技术的应用，以及放化疗同步治疗的广泛开展，放射性皮炎的发生率不断升高。

放射性皮炎是指各种类型射线，包括射线、粒子、电子、中子和质子引起的皮炎。放射性皮炎的皮肤损伤深度和广度取决于单次照射剂量、总剂量、分割方法、照射种类、受照射面积、年龄、机体的整体状态、机体对射线反应的差异及放射副反应处理等多种因素，且其严重程度与射线剂量正相关，随着放射剂量的不断增加，皮肤损伤也不断加重。研究显示皮肤受照射5Gy就可形成红斑，20-40Gy可形成上皮脱落及皮肤溃疡。研究显示约87%-96%的放疗患者会出现皮肤红斑，其中湿性脱皮的反应率为10%-15%。而一旦皮肤出现破溃就会迅速由点到面，形成大面积融合性溃疡，严重者溃疡经久不愈，并发感染、出血、坏死等症而危及生命。故放射性皮炎作为肿瘤放射治疗最带见的并发症已严重影响患者的生活质量并降低了患者对放射治疗的顺应性，从而延长治疗时间、降低治疗效果。为此多年来人们不断的寻找安全有效的方法来预防和用于放射性皮炎，以减少患者痛苦、保证治疗连续、增加放疗效果，具有很大临床意义。

目前用于治疗西药主要有三乙醇乳膏（比亚芬）、硫糖铝软膏、皮质类固醇（如糠酸莫米松、氢化可的松、盐酸地卡因、洗必泰）、维生素B₁₂ ，这些药物均对放射导致的皮肤溃疡有一定的治疗作用，但是这些药物普遍是治疗作用较好，预防作用差，等患者患了放射性皮炎再去治疗，患者比较痛苦。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种用于放射性皮炎的药物及其制备方法。该药物具有较好的预防放射性皮炎的作用，大大减小了放射治疗患者的痛苦。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种用于放射性皮炎的药物，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘11-19份、穿心莲6-14份、千里光11-19份、苦参11-19份、地丁11-19份、四块瓦11-19份、烟叶11-19份、浮萍6-14份、蛇床子6-14份、黄柏6-14份、连钱草11-19份、丹参15-25份、丹皮11-19份、赤芍11-19份、水蛭3-9份、党参20-40份、薄荷脑1-3份。

优选的，上述的用于放射性皮炎的药物，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘13-17份、穿心莲8-12份、千里光13-17份、苦参13-17份、地丁13-17份、四块瓦13-17份、烟叶13-17份、浮萍8-12份、蛇床子8-12份、黄柏8-12份、连钱草13-17份、丹参18-22份、丹皮13-17份、赤芍13-17份、水蛭4-8份、党参25-35份、薄荷脑1.5-2.5份。

更优选的，上述的用于放射性皮炎的药物，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘15份、穿心莲10份、千里光15份、苦参15份、地丁15份、四块瓦15份、烟叶15份、浮萍10份、蛇床子10份、黄柏10份、连钱草15份、丹参20份、丹皮15份、赤芍15份、水蛭6份、党参30份、薄荷脑2份。

上述的用于放射性皮炎的药物，该中药的剂型为外用喷雾剂。

上述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，包括如下步骤：

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各中药原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量7-9倍量水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加药物重量5-7倍量的水，煎煮1-2小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000份，滤过，灭菌，即得。

优选的，上述的用于放射性皮炎的药物的制备方法中，所述步骤（c）中第一次加药物重量8倍量水，煎煮2小时。

优选的，上述的用于放射性皮炎的药物的制备方法中，所述步骤（c）中第二次加药物重量6倍量水，煎煮1.5小时。

上述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，详细步骤为:

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量8倍量水，煎煮2小时，第二次加药物重量6倍量的水，煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000份，滤过，灭菌，即得。

本发明的用于放射性皮炎的药物的中药原料药中，

千里光又名九里明、九里光、黄花母、九龙光、九岭光，是菊科植物千里光Senecio scandens Buch.-Ham.ex D.Don的干燥全草其性寒，味苦，具有清热解毒，明目，止痒等功效。清热解毒；明目退翳；杀虫止痒。主流感；上呼吸道感染；肺炎；急性扁桃体炎；肋腺炎；急性肠炎；菌痢；黄疸型肝炎；胆湿癣炎；急性尿路感染；目赤肿痛翳障；痈肿疖毒；丹毒；湿疹；干湿癣疮；滴虫性阴道炎；烧烫伤。

四块瓦为金粟兰科多年生草本植物毛脉金粟兰Chloranthus holostegius (Hand.-Mazz.) Pei et Shan var.的干燥全草。全草供药用，能解毒消肿、活血散瘀，治风湿性关节炎、菌痢。有毒。

烟叶为茄科烟草属植物烟草Nicotiana tabacum L.的全草。辛，温。有毒。具有消肿解毒，杀虫的功效。用于疔疮肿毒，头癣，白癣，秃疮，毒蛇咬伤。

浮萍是浮萍科植物紫背浮萍或青萍Commom Duckweed的全草，以带根全草入药，性寒，味辛，功能发汗透疹、清热利水，主治表邪发热、麻疹、水肿等症。

连钱草为唇形科多年生草本植物活血丹(Glechomalongituba(Nakai)Kupr.)的干燥地上部分，又名金钱草、活血丹、透骨消。味辛、微苦，性微寒，入肝、肾、膀胱经。功擅利湿通淋，清热解毒，散瘀消肿。适用于热淋、石淋、湿热黄疸、疮痈肿痛、跌打损伤。

其他连翘、穿心莲、苦参、地丁、蛇床子、黄柏、丹参、丹皮、赤芍、水蛭、党参、薄荷脑均记载在中国药典2010版一部中。

本发明的用于放射性皮炎的药物使用方法为：每次先用生理盐水清洗创面后均匀喷涂该溶液后自然晾干，日均5-6次。

本发明的用于放射性皮炎的药物的处方中，连翘、穿心莲、千里光、苦参、地丁、四块瓦、烟叶、浮萍、蛇床子、黄柏、连钱草清热解毒，消肿止痛；丹参、丹皮、赤芍凉血活血解毒；水蛭活血搜经通络；党参补气血，可是促进溃疡部位的愈合，薄荷脑清凉疏风散热。诸药合用，共奏清热解毒、凉血活血、消肿止痛的功效。用于治疗用于放射性皮炎的药物，具有疗效好，见效快、疗程短的特点。

本发明的有益效果在于：

（1）本发明提供了一种新的用于预防放射性皮炎的药物，满足了临床需要。

（2）本发明将用于预防放射性皮炎的药物制备成喷雾剂，使用方便。

（3）临床试验结果表明，皮肤放射性损伤出现于照射剂量40Gy以前治疗组1例（皮肤损伤率13.3%）、对照组17 例，出现于照射剂量40Gy以后治疗组4例（皮肤损伤率13.3%）、对照组23 例（皮肤损伤率78.8%），2组皮肤放射性损伤率比较，差异有极显著性意义( P＜0.01)。疗程结束后患者出现Ⅲ、Ⅳ级放射性皮炎的治疗组5例，对照组18例，治疗组远小于对照组。创面愈合情况当患者皮肤损伤出现创面( Ⅲ、Ⅳ级放射性皮炎)后，经继续给药治疗后创面炎症消退，渗出物减少，新鲜肉芽组织生长，溃疡处结痂。创面新生皮肤黏膜修复平均天数治疗组(5例) 为(4.13±1.61)d，对照组(18例) 为(9.68±2.23)d，2组比较差异有显著性意义(P＜0.05) 。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。

实施例1

处方：

连翘15g、穿心莲10g、千里光15g、苦参15g、地丁15g、四块瓦15g、烟叶15g、浮萍10g、蛇床子10g、黄柏10g、连钱草15g、丹参20g、丹皮15g、赤芍15g、水蛭6g、党参30g、薄荷脑2g。

制备方法

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量8倍量水，煎煮2小时，第二次加药物重量6倍量的水，煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000ml，滤过，灭菌，即得。

实施例2

处方

连翘13g、穿心莲12g、千里光13g、苦参17g、地丁13g、四块瓦17g、烟叶13g、浮萍12g、蛇床子8g、黄柏12g、连钱草13g、丹参22g、丹皮13g、赤芍17g、水蛭4g、党参35g、薄荷脑1.5g。

制备方法

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量7倍量水，煎煮1.5小时，第二次加药物重量5倍量的水，煎煮1小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000ml，滤过，灭菌，即得。

实施例3

处方

连翘17g、穿心莲8g、千里光17g、苦参13g、地丁17g、四块瓦13g、烟叶17g、浮萍8g、蛇床子12g、黄柏8g、连钱草17g、丹参18g、丹皮17g、赤芍13g、水蛭8g、党参25g、薄荷脑2.5g。

制备方法

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量9倍量水，煎煮2.5小时，第二次加药物重量7倍量的水，煎煮2小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000ml，滤过，灭菌，即得。

实施例4

处方

连翘11g、穿心莲6g、千里光19g、苦参11g、地丁19g、四块瓦11g、烟叶19g、浮萍14g、蛇床子6g、黄柏14g、连钱草11g、丹参25g、丹皮11g、赤芍19g、水蛭3g、党参40g、薄荷脑3g。

制备方法同实施例1。

实施例5

处方

连翘19g、穿心莲14g、千里光11g、苦参19g、地丁11g、四块瓦19g、烟叶11g、浮萍6g、蛇床子14g、黄柏6g、连钱草19g、丹参15g、丹皮19g、赤芍11g、水蛭9g、党参20g、薄荷脑1g。

制备方法同实施例1。

对本发明的实施例l的制剂进行了临床药效学试验，结果如下：

1.1一般资料

60例头颈部恶性肿瘤放疗患者中，原发肿瘤为鼻咽癌55例， 喉癌3例，扁桃体癌2例。全部患者均经病理确诊，男43例，女17例，年龄26～66岁，平均42岁。采用随机区组设计: 将60例患者按年龄、性别、疾病分期分层，然后用区组随机化方法分配入组，分为治疗组和对照组，每组各30 例。治疗组男22 例，女8例；年龄26～61 岁，平均( 42.14±8.69) 岁；原发肿瘤: 鼻咽癌27 例，喉癌2 例，扁桃体癌1例；TNM分期: Ⅰ期0 例，Ⅱ期8 例，Ⅲ期22 例。对照组男21例，女9例；年龄32～66岁，平均( 41.02±10.37) 岁； 原发肿瘤: 鼻咽癌28例，喉癌1例，扁桃体癌1例；TNM 分期:Ⅰ期0例，Ⅱ期3例，Ⅲ期27例。2组患者的性别、年龄、原发肿瘤、临床分期等资料经统计学处理，差异均无显著性意义( P ＞0.05) ，具有可比性。

1.2 治疗方案

1.2.1 放射治疗2组患者放疗采用直线加速器X 线常规分割治疗，180～200 Gy/d， 每天1 次，每周5 次，肿瘤区域照射总量DT为50～75 Gy。治疗组平均照射剂量为(67.15±3.22 ) Gy， 对照组平均照射剂量为(68.88±5.21)Gy。

1.2.2 外用药物治疗2组均于首次放射治疗后嘱患者先用生理盐水清洁局部并用无菌敷料轻轻蘸干( 如系Ⅲ度以上急性放射性皮炎者应用生理盐水湿纱布清洗局部后自然晾干)，治疗组以本发明实施例1制备的用于放射性皮炎的药物喷剂喷涂至超出放射野范围1cm，敞开衣物暴露受损皮肤至少1h，每天6次，每次喷涂2 遍。若正在进行放疗者，于每次放疗结束后立即应用。对照组以无菌棉签于放射区域内皮肤处涂搽比亚芬软膏，均匀敷上一厚层轻轻按摩至吸收，每天1 次，每次涂抹2遍。采用暴露疗法，避免衣服摩擦，若正在进行放疗者，于每次放疗结束后立即应用。

观察时间为皮肤外用药物始至放疗疗程结束。2组患者如出现过敏现象则立即停止用药，并做相应对症治疗，观察并详细记录24h 内过敏症状变化，并将其排除出组。如有合并感染者均采用抗生素治疗。入组前详细向患者进行说明，患者均签署用药知情同意书。

1.3 观察指标对 2组患者每周进行评估，观察记录皮肤反应发生的时间、程度、深度及持续时间，以及患者的体力状况评分。统计放射治疗过程中放射性皮炎的发生率，放射性皮炎分级，放射性皮肤反应发生时的放射剂量。

1.4 评价标准

1.4.1 放射性皮肤疾病诊断标准参照《放射性皮肤疾病诊断标准》( GBZ106－2002)，根据患者的职业史、皮肤照射史、法定局部剂量监测提供的受照剂量及现场受照个人剂量调査和临床表现，进行综合分析做出诊断。

1.4.2 急性放射性皮炎分级标准参照1995年美国放射肿瘤协作组( RTOG) 制定的急性放射性皮炎分级标准。0 级: 无变化；Ⅰ级: 滤泡样暗红色斑，脱发，干性脱皮，出汗减少；Ⅱ级: 触痛性或鲜红色红斑，片状湿性脱皮，中度水肿；Ⅲ级: 皮肤皱褶以外部位融合的湿性脱皮，凹陷性水肿； Ⅳ级: 溃疡、出血、坏死。

1.4.3 治愈标准患者皮肤出现湿性脱皮、溃疡等创面后，以无渗出、无出血、新皮肤长成、痂皮脱落或大部分脱落，能继续接受放射治疗即为治愈。

1.4.4 安全性评价治疗前后对2组患者每3 周复査1 次血常规、肝肾功能、大小便常规，以观察治疗药物对患者骨髓功能及肝肾功能的影响，并记录药物可能出现的不良反应。

1.5 统计学方法采用SPSS 13.0 统计软件进行数据的统计分析。治疗前后及各组间均数比较采用t 检验， 率的比较采用χ2 检验， 方差齐用方差分析，方差不齐用秩和检验；等级资料用Ridit分析。

2 结果

2.1 放射性皮肤损伤分级情况

2组患者放射性皮肤损伤发生率均为100%，其中轻度放射性皮炎(Ⅰ级+ Ⅱ级) 治疗组22 例(占73.0%)、对照组12 例(占40.0%) ，中重度放射性皮炎(Ⅲ级)治疗组8 例(占27.0%)、对照组18例(占60.0%) 。2组轻、中度放射皮炎发生率比较，差异有显著性意义(P＜0.05) ，而且对照组出现了较严重的放射性皮肤损伤(湿性反应)，提示本发明的用于放射性皮炎的药物能在一定程度上预防中重度皮肤损伤的发生。

2.2 发生皮肤放射性损伤率比较表1 

结果表明：皮肤放射性损伤出现于照射剂量40Gy以前治疗组1例（皮肤损伤率13.3%）、对照组17 例，出现于照射剂量40Gy以后治疗组4例（皮肤损伤率13.3%）、对照组23 例（皮肤损伤率78.8%），2组皮肤放射性损伤率比较，差异有极显著性意义( P＜0.01)。

2.3 发生放射性皮肤损伤的照射剂量

通常放射治疗中当剂量达到40Gy 后放射性皮炎发生明显，尤其是在60～70Gy 剂量时达到高峰。而2组患者出现Ⅲ、Ⅳ级皮肤损伤发生的照射剂量比较差异无显著性意义( P＞0.05) ，见表3。

表1  2组患者发生皮肤放射性损伤率比较

组别	总例数	＜20Gy	20～40Gy	＞40Gy
					治疗组	30	0	1(3.3)**	4(13.3)**
对照组	30	1(3.3)	17 (56.7)	23(78.8)

统计方法: Ridit 检验；与对照组比较，**P＜0.05。 

表3  2组患者出现Ⅲ、Ⅳ级放射性皮炎的照射剂量

组别	总例数	50～60Gy	61～70Gy	71～75Gy
					治疗组	5	4	2	1
对照组	18	6	9	3

2.4 创面愈合情况当患者皮肤损伤出现创面( Ⅲ、Ⅳ级放射性皮炎)后，经继续给药治疗后创面炎症消退，渗出物减少，新鲜肉芽组织生长，溃疡处结痂。创面新生皮肤黏膜修复平均天数治疗组(5例) 为(4.13±1.61)d，对照组(18例) 为(9.68±2.23)d，2组比较差异有显著性意义(P＜0.05) 。

2.5 安全性评价2组患者在治疗中均未发现任何急性毒性及不良反应，实验室检査均未发现明显的肝肾功能损害，说明本发明用于放射性皮炎的药物在临床应用中是安全的。

Claims (8)

1.一种用于放射性皮炎的药物，其特征在于，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘11-19份、穿心莲6-14份、千里光11-19份、苦参11-19份、地丁11-19份、四块瓦11-19份、烟叶11-19份、浮萍6-14份、蛇床子6-14份、黄柏6-14份、连钱草11-19份、丹参15-25份、丹皮11-19份、赤芍11-19份、水蛭3-9份、党参20-40份、薄荷脑1-3份。

2.根据权利要求1所述的用于放射性皮炎的药物，其特征在于，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘13-17份、穿心莲8-12份、千里光13-17份、苦参13-17份、地丁13-17份、四块瓦13-17份、烟叶13-17份、浮萍8-12份、蛇床子8-12份、黄柏8-12份、连钱草13-17份、丹参18-22份、丹皮13-17份、赤芍13-17份、水蛭4-8份、党参25-35份、薄荷脑1.5-2.5份。

3.根据权利要求2所述的用于放射性皮炎的药物，其特征在于，由如下重量配比的中药原料药制成：

连翘15份、穿心莲10份、千里光15份、苦参15份、地丁15份、四块瓦15份、烟叶15份、浮萍10份、蛇床子10份、黄柏10份、连钱草15份、丹参20份、丹皮15份、赤芍15份、水蛭6份、党参30份、薄荷脑2份。

4.据权利要求1或2或3所述的用于放射性皮炎的药物，其特征在于，该中药的剂型为外用喷雾剂。

5.权利要求1或2或3所述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，包括如下步骤：

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各中药原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量7-9倍量水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加药物重量5-7倍量的水，煎煮1-2小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000份，滤过，灭菌，即得。

6.根据权利要求5所述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中第一次加药物重量8倍量水，煎煮2小时。

7.根据权利要求5所述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中第二次加药物重量6倍量水，煎煮1.5小时。

8.根据权利要求5所述的用于放射性皮炎的药物的制备方法，其特征在于，详细步骤为:

（a）照重量比例称取原料药；

（b）薄荷脑粉碎成细粉，过筛，备用；

（c）将其它各原料药加水煎煮2次，第一次加药物重量8倍量水，煎煮2小时，第二次加药物重量6倍量的水，煎煮1.5小时；合并煎液，滤过，滤液60℃浓缩至密度为1.08-1.12的清膏，加到Diaion HP-10大孔吸附树脂柱上，50%乙醇洗脱，收集5倍量柱体积洗脱液，减压回收乙醇至无醇味，滤过，得药物提取液；

（d）步骤（c）所得的药物提取液加入上述薄荷脑细粉，随加随搅拌；并调节pH值至6.5～7.5，加水调整至2000份，滤过，灭菌，即得。