CN105168503A - 一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物，该中药组合物按如下方法制成的：取黄连15-25重量份、黄柏12-18重量份、两面针8-12重量份、儿茶2-4重量份，一起加水煎煮，过滤得煎液，煎液浓缩后加乙醇至含醇量达70%，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加水溶解，根据需要制成相应的外用剂型。该外用中药组合物可有效治疗放射性皮炎和/或放射性皮肤损伤。

Description

一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物，以及该组合物的制备方法和用途，属于中医药领域。

背景技术

放射治疗作为恶性肿瘤最重要的治疗手段之一，其最常见的不良反应即为放射性皮肤损伤，即放射性皮炎。据统计，约85％接受放射治疗的肿瘤患者可出现程度不一的放射性皮肤损伤，约91.1％出现于累积照射剂量40Gy以下。放射性皮肤损伤多发于机体浅表部位肿瘤的放射治疗期间，如头颈部肿瘤、乳腺癌、颈胸段食管癌及浅表淋巴结转移等，好发部位则多位于颜面、颈项、胸壁、乳下、腋窝及腹股沟等。因机体浅表部位恶性肿瘤的放疗高级两点设置较浅，分布在皮肤组织的射线剂量相对较高。研究发现，皮肤照射累积剂量达5Gy时出现皮肤红斑，20～40Gy时出现上皮组织脱落及皮肤溃疡。放射野皮肤局部照射剂量累积达20～25Gy以上时，皮肤反应严重程度呈剂量-反应关系。放射性皮肤损伤症状轻者表现为局部皮肤红斑、干燥、脱皮、脱毛、灼热、刺痒，重者表现为局部皮肤疼痛、水肿渗液、湿性脱皮等。随着照射剂量的累积，部分患者出现放射野局部皮肤溃疡、出血、坏死、感染等，并可因此中断放疗，严重影响肿瘤患者的生活质量及治疗效果。

现代医学针对放射性皮肤损伤的病理生理改变及分子生物学机制做了诸多研究，并以其发生机制和创面修复机制为依据，通过清除自由基、补充生长因子、改善供氧、营养支持、营造湿性愈合环境及抗炎抗感染等手段防治放射性皮肤损伤。尽管通过临床研究证实，一些药物用来防治放射性皮肤损伤具有满意疗效，但缺乏大样本、多中心、随机对照临床研究证实其确切疗效，不便临床推广。如新鲜冰冻血浆、小牛血去蛋白提取物局部外敷，虽然有些临床研究显示有效，但由于取材的特殊性，难以在日常诊疗活动中普遍开展。又如比亚芬、生长因子、水凝胶敷料等，价格昂贵，加重放疗患者的经济负担。再如一些抗生素粉针剂与生理盐水调和后局部外敷，实施起来相对繁琐，且仅对局部皮肤细菌感染有治疗优势。

临床研究已经证实，中药具有很好的防辐射作用。但诸多研究中防治放射性皮肤损伤的中药处方组方繁复，处方各异，制备工艺、剂型、给药途径落后，不便于临床操作及推广。传统中医药防治放射性皮肤损伤的系统治疗方案若有所突破，将具有非常广阔的社会前景与市场价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的外用中药组合物，可以有效防治放射性皮炎。同时提供该组合物的制备方法。

本发明目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提供一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物，该组合物的有效成分是由如下重量比的原料药制成的：黄连15-25份、黄柏12-18份、两面针8-12份、儿茶2-4份。

确切的，上述各原料药的组成为：黄连20份、黄柏15份、两面针10份、儿茶3份。

中医学认为放射线属于“火热毒邪”，放射治疗过程中，随着照射剂量的累积，放射线作为一种“外伤”因素，持续作用于放射野皮肤，火毒郁滞肌肤，耗伤阴津，腠理毛发不得濡养，则发为出汗减少、干燥、刺痒、脱屑及脱毛等；热毒入血，伤及营血，血失润泽，气血凝涩，经络受阻，不通则痛，则发为疼痛；火毒内盛，迫血行于脉外，局部津液运行失常，凝聚于此，则发为湿性脱皮及局部水肿等。如果放射线仍持续存在，火热炽盛，热毒内结，加之瘀血内阻，脉络受损，“热邪易致疮疡”，则发为溃疡、出血、坏死。

本发明药物中，黄连源于毛茛科植物黄连、三角叶黄连、云南黄连，药用部位为根茎，苦寒泻火、燥湿解毒为君药。黄连及小檗碱对多种革兰阳性和革兰阴性菌有抑制作用，黄连对14种皮肤真菌有抑制作用，小檗碱低浓度抑菌而高浓度杀菌，且小檗碱具有抗放射作用，黄连及小檗碱在体外可明显抑制血小板聚集。黄柏源于芸香科植物黄柏、黄皮树等，药用部位为树皮，苦寒泻火、燥湿解毒，为臣药。两面针源于芸香科植物两面针的干燥根，味苦、辛，性平，行气止痛，活血化瘀，能够消肿止痛、减少渗出物及促进伤口愈合，且具有麻醉止痛作用，可用于外治烫伤止痛，为臣药。儿茶为豆科植物儿茶的去皮枝、干的干燥煎膏。其性味苦、涩，微寒，能活血止痛，止血生肌，收湿敛疮，亦为臣药。上述四药合用，收敛及抗感染力强，可使创面成痂块，共奏清热解毒、凉血止痛、消肿生肌之功，可用于治疗放疗引起的Ⅱ～Ⅲ级放射性皮炎、皮肤损伤，症见皮肤红肿、灼热、疼痛等。

中医认为，中药外治法可经体表给药就近透邪,在皮肤吸收后可直达病所，在病灶的局部用药以缓解症状。因此，本发明优先制成外用制剂，具体步骤为：将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加水煎煮，过滤得煎液，煎液浓缩后加乙醇至含醇量达70％，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加水溶解，即得。

由于喷雾剂可以使药物在皮肤表面均匀分布，所以本发明优先制成喷雾剂，具体步骤为：将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，分别滤得煎液，合并，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量达70％，冷藏12-24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加入水及其他辅料，搅拌，放置，灌装成喷雾剂。

使用时，将药液喷涂于受损皮肤表面，轻轻按摩后被皮肤充分吸收，即可。

有益效果

为证明本发明药物的效果，中国中医科学院广安门医院肿瘤科、中国人民解放军第三〇七医院放疗科、中国医学科学院西苑医院肿瘤科共同参与，采用多中心、中央随机、阳性对照设计方法，使得入组受试者具有一定代表性，同时保证入组进度及满足医学伦理要求。拟纳入166例放疗后出现Ⅱ～Ⅲ级放射性皮肤损伤患者，按照中央随机原则分为试验组、观察组，前者干预用药本发明药物喷雾剂，后者干预用药三乙醇胺乳膏。治疗两周后，通过对放射野皮肤疼痛缓解情况、局部皮肤损伤症状(含红斑、脱皮及水肿)、创面愈合情况、中医临床症状缓解情况、全身状态KPS及生活质量评价情况的统计学分析，证明本发明中药组合物治疗放疗引起的放射性皮肤损伤、放射性皮炎的确切疗效。

以下为实验的主要内容：

1.1研究对象

2013年10月至2015年3月共纳入166例放疗期间或放疗后出现Ⅱ级或Ⅲ级急性放射性皮肤损伤的恶性肿瘤患者，分别来自中国中医科学院广安门医院肿瘤科、中国人民解放军第三〇七医院放疗科及中国中医科学院西苑医院放疗科。男性45例，女性121例，在临床观察过程中，脱落及剔除病例12例，其中男性4例，女性8例，因用药次数太少，无法进行疗效观察，故不纳入统计。本研究符合方案数据集(PP)为154例，其中试验组77例，对照组77例。年龄23.10～79.96岁，平均年龄54.27岁。病种分布：乳腺癌93例，喉癌15例，食管癌11例，鼻咽癌7例，肺癌5例，舌癌2例，扁桃体癌2例，头皮血管肉瘤1例，鼻部纤维肉瘤1例，上颌窦癌1例，下颌癌1例，口腔癌1例，胸腺癌1例，甲状腺癌1例，颈部鳞癌1例，输卵管癌伴锁骨上淋巴结转移1例，卵巢癌伴颈部淋巴结转移1例，结肠癌1例，软骨肉瘤1例，右腋下纤维瘤1例，右肩部梭形细胞瘤1例，左上臂侵袭性纤维瘤1例，淋巴瘤2例；均经病理或细胞学证实为恶性肿瘤。

1.2纳入标准

1.2.1经病理或细胞学证实为恶性肿瘤；

1.2.2接受放疗后出现Ⅱ级或Ⅲ级急性放射性皮肤损伤者(采用RTOG急性放射损伤分级标准)；

1.2.3年龄＞18，≤80岁；

1.2.4卡氏行为状态评分(KPS)>60分，预计生存期3个月以上；

1.2.5近2周内无系统使用皮质类固醇及抗组胺药物史，1周内无外用此类药物史；

1.2.6自愿接受本药物试验治疗的并签署知情同意书者；

1.2.7同意在临床试验期间不使用针对放射性皮肤损伤的其他治疗。

1.3排除标准

1.3.1不符合上述入选标准者；

1.3.2有全身或接触性药物过敏史及过敏体质者；

1.3.3皮损局部合并细菌或真菌感染者；

1.3.4有严重内分泌、心血管、血液、肝肾等系统疾病以及免疫功能低者；

1.3.5晚期病势危重或生存期少于三个月者；

1.3.6在参加其他药物临床试验者；

1.3.7不能按期随访者或不能与研究者配合者。

1.4脱落标准

1.4.1未按规定治疗，无法判断疗效者。

1.4.2资料不全者影响疗效或安全性判断者。

1.4.3治疗过程中发生意外事件而不能坚持治疗者。

1.4.4治疗过程中患者不配合治疗者。

2.1分组方法

2.1.1样本量估算

本研究采用随机、非盲、阳性对照试验设计方法，根据我科既往采用本发明药物治疗放射性皮炎的愈显率90.6％，及既往文献报道对照组治疗放射性皮炎的愈显率72％，α＝0.05,β＝0.1,采用SPSS软件计算病例数。经计算：n＝69，拟观察试验组、阳性对照各69例,共138例,考虑到临床病例可能失访的影响,再加20％的样本量，因此为166例。本研究采用非盲设计，因为试验药物与对照药物的剂型、外观包装及用法用量区别较大，无法设计盲法。

2.1.2随机分组

采用中央随机的方法，首先通过随机数字表法取得随机数字。各协作中心按照医学伦理学原则纳入观察病例，如患者同意参与则根据牵头单位的中央随机号决定分组，药品由牵头单位中央药房统一配送，并作登记。该随机数字表交由中国中医科学院广安门医院科研处及临床试验机构独立妥善保存。

2.2放射治疗

放疗均采用直线加速器6MV-X线或8MeV电子线局部照射，每次予分割剂量1.8Gy～2.0Gy/d，5次/周，总量50Gy～70Gy。

2.3用药方法

2.3.1试验组：本发明实施例1所制喷雾剂，出现Ⅱ级～Ⅲ级急性放射性皮肤损伤的恶性肿瘤患者，在常规护理的基础上，上药前用柔软纱布沾温水轻洗放射野皮肤，拭干，喷雾剂局部外用，并轻轻按摩以使皮肤吸收，每3～4小时喷一次，一日3～4次，连续使用2周则疗程结束。

2.3.2对照组：三乙醇胺乳膏(比亚芬)，出现Ⅱ级～Ⅲ级急性放射性皮肤损伤的恶性肿瘤患者，在常规护理的基础上，上药前用柔软纱布沾温水轻洗放射野皮肤，拭干，三乙醇胺乳膏局部外涂，并轻轻按摩以使皮肤吸收，每3～4小时涂一次，一日3～4次，连续使用2周则疗程结束。

3.结果

3.1放射野皮肤疼痛缓解度(PAR)：治疗结束后，试验组疼痛完全缓解10例，明显缓解4例，中度缓解35例，轻度缓解13例，无缓解15例；对照组疼痛完全缓解4例，明显缓解3例，中度缓解13例，轻度缓解11例，无缓解35例。按照单向有序的列联表分析，经秩和检验，两组对比有显著差异(P＜0.001)，试验组明显优于对照组。总体疼痛缓解率＝显效率(明显缓解)+有效率(中度缓解)+微效率(轻度缓解)，则试验组总体疼痛缓解率：80.52％；对照组总体疼痛缓解率：54.55％。详见表1：

表1两组受试者皮损疼痛缓解情况的比较[n(％)]

注：根据独立样本Kruskal-Wallis检验，两组对比有非常显著差异(P＜0.001)。

3.2放射野皮肤局部症状疗效评价：治疗结束后，局部皮损红斑试验组治愈8例、显效6例、有效38例、无效25例，对照组治愈3例、显效3例、有效41例、无效30例；局部皮损脱皮试验组治愈11例、显效5例、有效25例、无效36例，对照组治愈7例、显效4例、有效27例、无效39例；局部皮损水肿试验组治愈11例、显效8例、有效49例、无效9例，对照组治愈5例、显效2例、有效53例、无效17例。按照单向有序的列联表分析，经秩和检验，试验组与对照组对于局部皮损红斑及脱皮的疗效，无明显统计学差异(P＞0.05)；而对于局部水肿的疗效，差异有统计学意义(P＜0.05),试验组优于对照组。根据治疗总体有效率＝治愈率+显效率+有效率，试验组局部皮损红斑、脱皮及水肿总体有效率分别为67.53％、53.25％、88.31％，对照组局部皮损红斑、脱皮及水肿总体有效率分别为61.04％、49.35％、77.92％。详见表2至表4：

表2两组受试者局部皮损红斑疗效比较[n(％)]

注：根据独立样本Kruskal-Wallis检验，两组对比无显著性差异(P＞0.05)。

表3两组受试者局部皮损脱皮疗效比较[例(％)]

注：根据独立样本Kruskal-Wallis检验，两组对比无显著性差异(P＞0.05)。

表4两组受试者局部皮损水肿疗效比较[例(％)]

注：根据独立样本Kruskal-Wallis检验，两组对比差异有统计学意义(P＜0.05)。

3.3放射野皮肤创面疗效评价：治疗结束后，试验组放射野皮肤创面疗效临床痊愈13例，显效0例，有效1例，无效63例；对照组放射野皮肤创面疗效临床痊愈6例，显效0例，有效1例，无效70例。因试验组与对照组显效与有效病例数相等且数值较小，则将临床痊愈病例、显效病例及有效病例进行合并，对治疗有效与无效进行统计学分析，经四格表X²检验，两组对比差异无统计学意义(P＞0.05)。试验组治疗有效率18.18％，对照组治疗有效率9.09％。详见表5：

表5两组受试者皮损创面疗效比较[例(％)]

注：经X²检验，两组对比无显著性差异(X²＝2.702，P＞0.05)。

3.4中医临床症状疗效评价：治疗结束后，试验组中医临床症状疗效显效24例，有效38例，无效15例；对照组中医临床症状疗效显效6例，有效41例，无效30例。按照单项有序的列联表分析，经秩和检验，两组对比有显著性差异(P＜0.001)，治疗组明显优于对照组。中医临床症状总体有效率＝显效率+有效率，则试验组总体有效率为80.52％，对照组总体有效率为61.04％。详见表6：

表6两组受试者中医临床症状疗效比较

注：根据独立样本Kruskal-Wallis检验，两组对比有显著性差异(P＜0.001)。

3.5全身状态KPS疗效评价：治疗结束后，试验组KPS提高9例，稳定68例，下降1例；对照组KPS提高2例，稳定74例，下降1例。经X²检验，两组受试者KPS评分疗效评价无统计学差异(P＞0.05)。详见表7：

表7治疗结束后两组受试者KPS评分疗效比较[例(％)]

注：经X²检验，两组对比无显著性差异(X²＝4.702，P＞0.05)。

本研究采用多中心、中央随机、阳性对照设计方法，使得入组受试者具有一定代表性，同时保证入组进度及满足医学伦理要求。经统计分析，两组受试者性别、年龄、肿瘤分类、放疗累积剂量、皮损部位、皮损临床分级、皮损疼痛程度、KPS评分及中医临床症状等基线资料方面评分相似，具有可比性。研究发现：放射野皮肤疼痛缓解度上，试验组疗效显著优于对照组(P＜0.001)，试验组疼痛缓解率80.52％，对照组疼痛缓解率54.55％，说明本发明中药组合物相较三乙醇胺乳膏更能缓解放射野皮肤疼痛。放射野皮肤局部症状上，试验组与对照组对于局部皮损红斑及脱皮的疗效，无明显统计学差异(P＞0.05)；而对于局部水肿的疗效，差异有统计学意义(P＜0.05),试验组优于对照组。试验组局部皮损红斑、脱皮及水肿总体有效率分别为67.53％、53.25％、88.31％，对照组局部皮损红斑、脱皮及水肿总体有效率分别为61.04％、49.35％、77.92％。说明本发明中药组合物相较三乙醇胺乳膏对于局部皮损水肿疗效更好，对于局部皮损红斑及脱皮，则无区别。放射野皮损创面上，试验组与对照组疗效对比无统计学差异(P＞0.05)，说明本发明中药组合物与三乙醇胺乳膏对于创面疗效类似。中医临床症状缓解情况上，试验组与对照组疗效对比有显著性差异(P＜0.001)，治疗组明显优于对照组。说明本发明中药组合物相较于三乙醇胺乳膏更有利于缓解受试者中医临床症状。受试者全身状态KPS评分变化上，试验组与对照组对比无统计学差异(P＞0.05)。总体来看：本发明中药组合物相较于三乙醇胺乳膏能更好地缓解放射野皮肤疼痛、局部皮损水肿症状及相关中医临床症状，整体效果优于三乙醇胺。

具体实施方式

实施例1：本发明外用喷雾剂的制备

处方：黄连2000g、黄柏1500g、两面针1000g、儿茶300g

制法：将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，分别滤得煎液，合并，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量达70％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加入水及其他辅料，搅拌，放置，灌装成喷雾剂。

实施例2：本发明膏剂的制备

处方：黄连2500g、黄柏1800g、两面针1200g、儿茶400g

制法：将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加水煎煮三次，第一次加12倍量水煎煮1.5小时，第二、三次各加8倍量水煎煮1小时，分别滤得煎液，合并，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量达70％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加入基质、表面活性剂、防腐剂等，混匀，制成膏剂。

实施例3：本发明洗液的制备

处方：黄连1500g、黄柏1200g、两面针800g、儿茶200g

制法：将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，分别滤得煎液，合并，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量达70％，冷藏过夜，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加入水及稳定剂，灌装成外用洗液。

实施例4：本发明药物应用的典型实例

病例一：头皮血管肉瘤

习某，女，69岁，2013年10月于北京协和医院诊断为头皮血管肉瘤，术后于2013.11.25-2013.12.28日于该院采用直线加速器放疗25次，放疗剂量＞40Gy，来我院门诊就诊时头部皮损符合II-III即放射性皮肤损伤的临床表现，皮损最长径约24cm，最短径约20cm。给予本发明实施例1制备的喷雾剂，每2-3小时喷一次，一日3-4次，治疗两周后，头部皮损部位愈合，可见新生皮肤组织，且无瘙痒、疼痛等临床表现。

病例二：乳腺癌颈部淋巴结转移

李某，女，64岁，2014年2月于中国医学科学院肿瘤医院诊断为乳腺癌，伴颈部淋巴结转移，术后于2014.02.13-2014.04.04日于该院采用直线加速器放疗33次，放疗剂量＞40Gy，来我院门诊就诊时颈部皮损符合II-III即放射性皮肤损伤的临床表现，皮损最长径约18cm，最短径约7cm。给予本发明实施例2制备的膏剂，每日擦涂2次，治疗两周后，颈部皮损部位愈合，可见新生皮肤组织，且无瘙痒、疼痛等临床表现。

病例三：颈段食管癌

蔡某，男，47岁，2013年11月于山东省枣庄医院诊断为食管癌(颈段)，于2013.12.30-2014.02.13日于该院采用直线加速器放疗33次，放疗剂量＞40Gy，来我院门诊就诊时颈部皮损符合II-III即放射性皮肤损伤的临床表现，皮损最长径约20cm，最短径约6cm。给予本发明实施例2制备的膏剂，每日擦涂2次，经治疗两周后，颈部皮损部位愈合，且无瘙痒、疼痛等临床表现。

病例四：上颌窦小圆细胞癌

郑某，男，23岁，2014年6月于台州医院诊断为上颌窦小圆细胞癌，于2014.10.22-2014.12.04日于中国人民解放军第三〇七医院采用直线加速器放疗31次，放疗22次时入组，此时放疗剂量＞40Gy，颈部皮损符合II-III即放射性皮肤损伤的临床表现，皮损最长径约10cm，最短径约6cm。给予本发明实施例1制备的喷雾剂，每2-3小时喷一次，一日3-4次，经治疗两周后，皮损部位愈合，且无瘙痒、疼痛等临床表现。

病例五：食管癌颈部淋巴结转移

杨某，女，54岁，2014年6月于山西省肿瘤医院诊断为食管癌颈部淋巴结转移，于2014.07.29-2014.08.12在中国中医科学院西苑医院采用直线加速器放疗30次，放疗20次时入组，此时放疗剂量＝40Gy，颈部皮损符合II-III即放射性皮肤损伤的临床表现，皮损最长径约22cm，最短径约12cm。给予本发明实施例2制备的膏剂，每日擦涂2次，经治疗两周后，皮损部位愈合，且无瘙痒、疼痛等临床表现。

Claims (5)

1.一种用于防治放射性皮炎的外用中药组合物，其特征在于该中药组合物的有效成分是由如下重量比的原料药制成的：黄连15-25份、黄柏12-18份、两面针8-12份、儿茶2-4份。

2.根据权利要求1所述的外用中药组合物，其特征在于各原料药的组成为：黄连20份、黄柏15份、两面针10份、儿茶3份。

3.根据权利要求1或2所述的外用中药组合物，其特征在于该组合物是按如下方法制成的：

将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加水煎煮，过滤得煎液，煎液浓缩后加乙醇至含醇量达70%，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加水溶解，即得。

4.根据权利要求3所述的外用中药组合物，其特征在于该组合物是按如下方法制成的：

将黄连、黄柏、两面针、儿茶一起加10倍量水煎煮两次，第一次煎煮1.5小时，第二次煎煮1小时，分别滤得煎液，合并，浓缩至清膏，加乙醇至含醇量达70%，冷藏12-24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，残膏加入水及其他辅料，制成喷雾剂。

5.权利要求1或2所述外用中药组合物在制备用于防治放射性皮炎和/或放射性皮肤损伤的药物中的应用。