CN103755527A - 由樟科提取物或艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法 - Google Patents

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Abstract

由樟科提取物或艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法，提取物与低沸点仲醇-仲醇铝或叔醇-叔醇铝，通过密闭加热蒸出低沸点仲醇或叔醇，所含的樟脑被还原成龙脑异龙脑，继续密闭加热，生成龙脑铝和异龙脑铝，继续密闭加热，异龙脑铝脱水重排生成莰烯，通过水蒸汽蒸馏，蒸出莰烯和龙脑。石油醚等饱和烃与DMSO等极性溶剂萃取法，石油醚等饱和烃-硅胶等柱层析法、蒸馏-升华法等方法单用或组合分离莰烯和龙脑。通过该法樟科提取物可制高纯度右旋龙脑，艾纳香提取物可制高纯度左旋龙脑。整个工艺连续、流畅，操作简单，成本低廉，绿色环保，龙脑纯度和收率均较高，易工业化生产。樟科提取物包括天然樟脑及还原产物、植物龙脑樟、油樟，阴香提取物。

Description

由樟科提取物或艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法
技术领域
由樟科提取物或艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法，其领域为化学和医药。
背景技术
冰片、天然冰片、艾片的作用及物质基础：三者均具有开窍醒神、清热止痛之功效，用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓等病症。2010版药典规定冰片的质量标准，含龙脑不得少于55.0%，樟脑不得过0.50％、重金属不得过百万分之五，砷量不得过百万分之二、不挥发物每10g不得过3.5mg。以百分比计算，重金属、砷盐、不挥发物忽略不计，其异龙脑量为100％-0.50%-55.0%=44.50%，计冰片中异龙脑量不得超过44.50％。药典规定天然冰片的质量标准，含右旋龙脑不得少于96.0%，樟脑不得过3.0％。药典规定艾片含左旋龙脑不得少于85.0％，樟脑不得超过10.0％。从药典规定来看，冰片的有效物质是龙脑(左旋龙脑+右旋龙脑)，天然冰片是右旋龙脑、艾片是左旋龙脑，三者真正有效物质都是龙脑，其杂质主要是异龙脑和樟脑。龙脑的含量的高低，决定冰片的品质，也决定其市场价格。合成冰片，市场价格约为60-70元/kg。天然冰片，市场价格约为2000元/kg。艾片市场价格约为1500-2000元/kg。
龙脑与异龙脑、樟脑的性质接近及难分离：右旋龙脑熔点为208℃，沸点212℃，左旋龙脑熔点为204℃，沸点210℃。异龙脑的熔点为208-214℃，沸点为212℃。樟脑的熔点 179℃，沸点为204℃。龙脑、异龙脑不溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、石油醚而不浑浊。樟脑微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿、石油醚。在上述性质中，龙脑与异龙脑在极性、沸点十分接近，龙脑与樟脑在极性、沸点有着很小差别。在龙脑与樟脑的分离上，利用龙脑和樟脑在乙醇中溶解度略有不同，通过反复多次乙醇重结晶分离。由于分离存在重结晶次数多，损耗量大，产率低，成本高，主要用于天然冰片的分离和精制。龙脑、异龙脑性质十分接近，就目前的常规科学手段，难以规模化分离。科学家们进行诸多研究，然人们采用衍生化、异构化分离，然条件苛刻，尚难以进行工业化生产，故龙脑与异龙脑的工业化分离技术，至今尚没解决。
合成樟脑、天然樟脑的各种还原及其优缺点：我国的樟脑及天然樟脑产量均居于世界第一，其成本低廉，天然樟脑只有80元/千克（合成樟脑30元/千克）。天然樟脑经过加氢还原，可以制备右旋龙脑和右旋异龙脑。Huffman 等报道了在液氨中用化学方法不对称还原樟脑，收率达到了 95% , e.e 值达到了 85%。但须在超低温(-33～-78℃)的条件下进行，制备条件较苛刻，难以工业化生产（[1]JohnW Huffman,WilliamW McWhorter. Dissolvingmetal reduction of cyclic ketones [J].J Org Chem, 1979, 44(4): 594-599）。王宁辉等人用碱金属/无水乙体系得到的右旋龙脑达 80%，而碱金属/THF 体系得到的右旋龙脑比例较低72%（[2]王宁辉,赵鹏,王维德,等.樟脑手性合成右旋龙脑.华侨大学学报:自然科学版,2006,27(1): 89-91）。王维德等利用樟脑还原中间产物的分子热力学稳定性的差异，还原剂S/无水乙醇中进行樟脑的不对称还原,在该体系中还原樟脑的主产物为右旋龙脑，副产物为异龙脑，两者的比例几乎固定不变，反应所得樟脑最高转化率为78%,右旋龙脑最高产率为66%（[4] 王维德, 黄颖芬, 王宁辉,等.天然脑粉不对称还原制右旋龙脑[J]. 华侨大学学报( 自然科学版)，2007.28（4）410-412）。黄颖芬等人用金属钠/无水乙醇体系对樟脑还原进行了详细的研究，研究表明樟脑的转化率可达到 98.9％，龙脑产率 81.7％（[5] 黄颖芬，王维德，王宁辉，等. 天然脑粉二次还原精制右旋龙脑 [J]. 化学工业与工程,2008,27(1)）。其它还有一些制备方法，如固体酸催化α-蒎烯和松节油、格氏试剂、电还原樟脑、雷尼镍催化还原、异丙醇－异丙醇铝法等，均存在产物中龙脑含量较上述方法低，而成本又比较高，无明显工业化价值。因此，迄今为止，尚无一种选择性很好，价格低廉，可很好产业化制备高纯度龙脑的一种方法。
冰片、天然冰片、艾片中龙脑纯度及发展趋势：龙脑纯度越高，冰片的品质越好，其价格也越贵。天然冰片和艾片分别可以从龙脑樟和艾纳香中提取，一方面其提取物中含有较多樟脑，通过乙醇反复重结晶去除樟脑，才能得天然冰片和艾片，其工艺复杂，收率低。另一方面右旋龙脑和左旋龙脑在植物中含量低，需要大规模化种植，也将占用大量耕地。两个方面导致天然冰片或艾片价格昂贵，其产品市场价格为每公斤高达上千元。与天然冰片或艾片相比，合成冰片只有几十元，因此现在大多数中成药制剂，采用的是合成冰片。由于合成冰片中含有较多异龙脑、尚残留微量樟脑、重金属及砷盐，美国已经禁止合成冰片入药，英国也将于2014年禁止重金属超标的中药销售，其他发达国家也可能会采用相应的政策。美国已经接纳了天然冰片在药品中的应用，天然冰片含有较高纯度的右旋龙脑，不含异龙脑，樟脑的量也很低，在艾片、冰片、天然冰片中，安全性最高。天然冰片由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取加工制备，也称龙脑樟提取物，除此之外油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.Li、阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.，也含有右旋龙脑，然樟脑含量较多，右旋龙脑同樟脑性质相近，需要多次重结晶才能分离提纯，损失较多，显著增大成本，目前上述两种植物尚未作为天然冰片提取来源。因此，利用天然樟脑及天然樟脑还原产物制备高纯度右旋龙脑破在眉睫。提高龙脑樟提取物中右旋龙脑，以及进一步提高天然冰片中右旋龙脑的纯度，也是必然趋势，提高艾片香提取物中（含艾片）左旋龙脑的纯度，也是势在必行。
发明内容
本发明的目的在于利用廉价的樟科提取物，如天然樟脑及其还原产物、龙脑樟提取物，大规模化的制备高纯度的右旋龙脑，解决天然冰片（主含右旋龙脑）在国际市场逐渐走俏，价格昂贵、供不应求的问题；利用艾纳香提取物制备高纯度的左旋龙脑，进一步提升左旋龙脑的品质。
本发明解决的问题：
各种天然樟脑还原产物中异龙脑较多，难以规模化分离的问题和各种天然樟脑还原产物中樟脑的去除重结晶次数太多，收率低的问题；
樟科提取物（主含右旋龙脑，包含天然冰片）中樟脑的去除重结晶次数太多，右旋龙脑收率低的问题；
艾纳香提取物（主含左旋龙脑，包含艾片）中樟脑，樟脑的去除重结晶次数太多，左旋龙脑收率低，樟脑含量高的问题。
本发明解决的办法：
龙脑与樟脑的分离：是通过将樟脑还原成龙脑和异龙脑，一方面降低了樟脑的含量，另一方面增加了龙脑的含量，但却引入了异龙脑杂质；
龙脑和异龙脑的分离：选择性的将异龙脑脱水重排成莰烯，将龙脑和异龙脑的难分离转变成龙脑和莰烯的分离；
龙脑和莰烯的分离：莰烯在极性、沸点等与龙脑具有较大的差异，可利用蒸馏-升华法、萃取法、柱层析法单用或组合使用来分分离。
技术特征：
（1）用异丙醇－异丙醇铝溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏异丙醇和丙酮，上述样品中所含的樟脑被还原成龙脑和异龙脑；
（2）用仲醇－仲醇铝溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏，樟脑被还原成龙脑和异龙脑，在120℃-150℃继续蒸馏，生成龙脑铝和异龙脑铝；
（2'）用叔醇－叔醇铝溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏，蒸出溶剂，在120℃-150℃继续蒸馏，生成龙脑铝和异龙脑铝；
（3）龙脑铝和异龙脑铝在130℃-270℃下，继续密闭蒸馏，异龙脑铝或左旋异龙脑铝脱水重排成莰烯；
（4）用水蒸汽蒸馏重排产物，冷凝水冷却，得龙脑与莰烯混合物；
（5）龙脑与莰烯混合物，在140℃-220℃升华，分别得龙脑和莰烯；
（5'）龙脑和莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用氧化铝、硅胶等层析柱，以石油醚、环己烷、汽油等饱和烃作为洗脱剂，回收洗脱剂，可得莰烯；用极性较大、沸点较低、冰片溶解度大的溶剂，如乙酸乙酯、乙醇等洗脱，回收洗脱剂，可得高纯度旋龙脑；
（5''）龙脑和莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用DMF/DMSO等极性大溶剂萃取，分取下层，加水稀释可得高纯度旋龙脑；回收上层溶剂，可得莰烯；
（6）以仲醇为溶剂，加入铝粉，以AlCl3/I2/HgCl2为催化剂，通过加热反应，制备仲醇－仲醇铝。
为了进一步理解本发明和指导思想，以详细化学反应式说明，由于涉及仲醇铝和叔醇铝较多，以异丙醇为例；由于涉及起始产物较多，以天然樟脑为例。详细化学反应式说明如下：异丙醇铝－异丙醇可以购买，也可以异丙醇和铝反应自制，自制见（I）；
Figure 866543DEST_PATH_IMAGE001
异丙醇铝－异丙醇用于天然樟脑的还原及产物见（II），其中异丙醇起到溶剂，可以溶解樟脑或冰片，不断蒸出含有丙酮的异丙醇溶剂，天然樟脑不断被还原右旋龙脑和右旋异龙脑。其中异丙醇沸点为84℃，丙酮沸点为56℃，樟脑的沸点为204℃，龙脑、异龙脑沸点范围在208-214℃。沸点低的试剂或化合物优先挥发；
Figure 846000DEST_PATH_IMAGE002
异丙醇和异丙醇铝置换右旋龙脑铝和右旋异龙脑铝见（III），其中异丙醇作为溶剂，溶解天然樟脑还原产物（主含右旋龙脑+右旋异龙脑），形成均匀溶液，然后不断蒸出异丙醇，形成龙脑铝和异龙脑铝；
Figure 625737DEST_PATH_IMAGE003
    
当R1、R2均为异丙醇基时，右旋龙脑铝和右旋异龙脑铝在高热下脱水生成莰烯，其中右旋异龙脑铝优先脱水重排生成莰烯，见（IV），其中当R1、R2只有其中1个为异丙醇基时，右旋异龙脑铝优先脱水，右旋龙脑铝脱水增多，当R1和R2均不为异丙醇时，右旋龙脑铝和右旋异龙脑铝均显著脱水重排，此法可用来制备莰烯；
Figure 83264DEST_PATH_IMAGE004
 右旋龙脑铝和莰烯在水液中，经水蒸气蒸馏，右旋龙脑铝水解生成右旋龙脑，与莰烯一起可被蒸馏，见（V）；
Figure 959953DEST_PATH_IMAGE005
上述的五种化学反应式，可在同一反应器中，不需分离，连续进行，操作简化。
利用莰烯沸点为159℃，与右旋龙脑熔点为208℃，沸点212℃，左旋龙脑熔点为204℃，沸点210℃，利用沸点有较大差别，可用蒸馏-升华法分离；
利用莰烯难溶于DMF、DMSO，易溶于石油醚、汽油、环己烷等饱和烃，龙脑在DMF、DMSO中具有较大溶解度，可以通过萃取分离；
利用龙脑极性大于莰烯，以石油醚、环己烷、汽油等饱和烃作为洗脱剂，氧化铝、硅胶层析剂对龙脑吸附力较强，而对莰烯的吸附力很弱，可以利用柱层析来分离； 
本发明所说的樟科提取物：（i）天然樟脑，（ii）天然樟脑中羰基加氢还原产物，（iii）由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物，（iv）由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物，（v）由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物，上述五种中任意一种。
本发明所说的天然樟脑，主要指由樟科植物中提取制得，主含右旋樟脑，其结构如(1)。
Figure 782415DEST_PATH_IMAGE006
本发明所说的天然樟脑中羰基加氢还原产物，也称天然樟脑还原物，是指天然樟脑经过硼氢化钠、电解、雷尼镍、钯、钠、异丙醇铝等方法还原而成，天然樟脑经过还原，主要转化为右旋龙脑和右旋异龙脑，尚含少量的天然樟脑或不含天然樟脑，右旋龙脑结构如（2），右旋异龙脑结构如（3），樟脑结构如（1），其右旋龙脑含量不限或右旋异龙脑含量不限。
Figure 111765DEST_PATH_IMAGE007
由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物、由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物、由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物，主含右旋龙脑，尚含一定量的天然樟脑，其天然樟脑结构如（1）、右旋龙脑结构如（2）。
Figure 310666DEST_PATH_IMAGE008
本发明所说的艾纳香提取物，是指菊科植物艾纳香Blumea balsamifera（L.）DC.的新鲜叶提取及其制得品，主含左旋龙脑和樟脑，其左旋樟脑如结构（4），樟脑如结构（5）。
Figure 41861DEST_PATH_IMAGE009
本发明所说的龙脑，是指右旋龙脑或左旋龙脑，右旋龙脑如结构（2），所说的左旋龙脑如结构（4）。
Figure 97542DEST_PATH_IMAGE010
本发明所说的异龙脑，是指右旋异龙脑或左旋异龙脑，右旋异龙脑如结构（6），所说的左旋异龙脑如结构（7）。
Figure 851871DEST_PATH_IMAGE011
本发明所说的莰烯，是指由右旋异龙脑或左旋异龙脑脱水重排而成，莰烯如结构（8）。
Figure 651200DEST_PATH_IMAGE012
本发明所说的仲醇，指沸点低于樟脑沸点的仲醇，包括异丙醇、环己醇、异丁醇、2-戊醇、3-戊醇，2-己醇、3-己醇或上述两种及两种以上醇的混合物，优选异丙醇。
本发明所说的叔醇，指沸点低于樟脑沸点的叔醇，包括叔丁醇、叔戊醇、3-乙基-3-戊醇等。
本发明中，仲醇－仲醇铝起到还原樟脑的作用，其仲醇用量和天然樟脑的含量有关，樟脑含量越多，仲醇用来越多，樟科植物提取物或艾纳香提取物与仲醇的比例在1：0.5-1：100，当樟脑含量小于3％时，优选仲醇用量优选为2-3倍量起始产物重量（如起始产物选天然冰片，仲醇选异丙醇，当天然冰片中天然樟脑含量为≦3％时，100g天然冰片，需要200g-300g异丙醇（AR））；当樟脑在3％的基础上，其含量每增加1％，仲醇用量增加1倍量起始物重量。
本发明中，仲醇－仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其中仲醇作为溶剂的用量，优选起始物重量的2-3倍。
本发明中，叔醇－叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其叔醇作为溶剂的用量优选起始物重量的2-3倍。
本发明所说的仲醇铝，即是指仲醇与铝粉经AlCl3,HgCl2,I2催化剂制备仲醇铝，也指直接购买仲醇铝试剂，优选异丙醇铝。
本发明中，仲醇－仲醇铝起到还原樟脑的作用，其仲醇铝的摩尔用量和樟脑的含量有关，樟脑含量越多，仲醇铝的摩尔用量也多，樟科提取物或艾纳香提取物与仲醇铝的摩尔比例1：10-100：1，当樟脑含量小于3％时，优选仲醇铝的摩尔用量优选为1/5-1/3倍起始产物的摩尔用量（如起始产物选天然冰片，仲醇铝选异丙醇，当天然冰片中天然樟脑含量为≦3％时，100g天然冰片，需要35g异丙醇铝（AR））；当樟脑(天然樟脑)含量在3％的基础上，樟脑每增加1％，仲醇铝用量增加1％起始物摩尔量。
本发明中，仲醇－仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其仲醇铝的用量和异龙脑的含量有关，异龙脑含量越多，仲醇铝的摩尔用量也越多，仲醇铝的摩尔用量与龙脑和异龙脑总摩尔用量的比在1/8－1/1，其中优选1/5-1/3。
本发明中，叔醇－叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其叔醇铝的用量和异龙脑的含量有关，异龙脑含量越多，叔醇铝的摩尔用量也越多，叔醇铝的摩尔用量与龙脑和异龙脑总摩尔用量的比在1/8－1/1，其中优选1/5-1/3。
在本发明中，仲醇铝还原樟脑，优选异丙醇，其还原温度80℃-130℃，优选105℃-115℃。
在本发明中，仲醇铝与龙脑和异龙脑密闭蒸馏置换生成龙脑铝和异龙脑铝，优选异丙醇，置换温度在80℃-150℃，其中优选110℃-130℃。
在本发明中，龙脑铝和异龙脑铝密闭蒸馏脱水重排莰烯的温度130℃-270℃，优选异龙脑铝脱水重排温度为140℃-180℃。
在本发明中，龙脑和莰烯的提纯、通过水蒸汽蒸馏，龙脑铝水解生成龙脑和氢氧化铝，龙脑与莰烯一起被蒸馏出来，得到莰烯和龙脑混合物，氢氧化铝不挥发。
在本发明中，通过蒸馏-升华法分离莰烯和龙脑，其蒸馏-升华在140℃-220℃升华，优选160-185℃。
在本发明中，DMSO、DMF等极性溶剂，主要指DMSO、DMF、丙三醇、乙二醇、1，3-丙二醇，甲基甲酰胺、甲酰胺等，用于萃取时，极性溶剂与龙脑的比例优选不低于3：1。
在本发明中，饱和烃主要指低沸点饱和烃及其混合物，石油醚、汽油、环己烷、正己烷、环戊烷、正戊烷等，在溶解龙脑和莰烯混合物，其用量不少于3％；在萃取中，起到溶解莰烯；在柱层析的洗脱中起到洗脱莰烯。
在本发明中，柱层析填料主要指硅胶、氧化铝，启到吸附龙脑作用，与龙脑的比例3：1-10：1，其中优选4：1-5：1。
在本发明中，铝粉与樟科提取物或艾纳香提取物在1：1-1：100，其中当樟脑含量较少时，铝粉与樟科提取物或艾纳香提取物重量比优选1：20 -1：40。
在本发明中，仲醇铝制备的催化剂可以是I2/HgCl2/ AlCl3，优选无水做催化剂，无水AlCl3与铝粉比例优选为1：1。
在本发明中，通过氧化铝、硅胶等柱层析作为吸附剂，其洗脱剂优选极性较大大、沸点低、易溶解龙脑的试剂，如乙酸乙酯、乙醇等。
在本发明中，高纯度右旋龙脑，主要指（i）天然樟脑，（ii）天然樟脑中羰基加氢还原产物，（iii）由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物或天然冰片，（iv）由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物，（v）由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物经过还原，其异龙脑铝脱水重排莰烯，龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其纯度在65%－100%，分为二级，其中一级优等品右旋龙脑不低于96.0％，二级品右旋龙脑量低于一级品，但不得低于85.0%。
如权利1、5、7、19、20、21、22、23、24要求所述，其特征在于：高纯度左旋龙脑是由左旋龙脑和左旋异龙脑的分离，经过左旋异龙脑铝脱水重排莰烯，左旋龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其纯度在85.0％-100.0％，分为二级，其中一级优等品，左旋龙脑纯度不低于96.0%，二级品左旋龙脑的量低于一级品，但不低于85.0%。
在本发明中，高纯度左旋龙脑，主要指艾纳香提取物经过还原，其异龙脑铝脱水重排莰烯，龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其纯度在85.0％-100.0％，分为二级，其中一级优等品，左旋龙脑纯度不低于96.0%，二级品左旋龙脑的量低于一级品，但不低于85.0%。
因此，该方法将樟脑还原、异龙脑脱水、莰烯和龙脑的蒸馏、仲醇的回收，其操作可一体化，所用试剂价廉易得，易于制备，反应条件宽松，易于控制，无明显毒性试剂，绿色环保，易于工业化生产；
在龙脑和莰烯的分离上，可用蒸馏-升华法、萃取法、柱层析法单用或组合使用，整个工艺成本低廉，分离效率很高，升华法无需试剂，萃取法、柱层析法，分离效率高，所用有机试剂用量少，易于回收，成本低廉，易于工业化生产。
以下结合实施例，进一步说明本发明
本发明公开了樟科提取物和艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，对仲醇铝的制备、叔醇铝的制备、不同仲醇铝、叔醇铝与异龙脑铝、龙脑铝置换脱水重排的温度、龙脑与莰烯的分离方法进行适当改进和优化。特别需要指出在制备高纯度右旋龙脑或左旋龙脑的方法中，右旋龙脑和右旋异龙脑的分离，是将右旋异龙脑转变右旋异龙脑铝，然后右旋异龙脑铝在高温下脱水重排成莰烯，通过蒸馏-升华、柱层析、萃取实现右旋龙脑和莰烯的分离；左旋龙脑和左旋异龙脑的分离，是将左旋异龙脑转变左旋异龙脑铝，然后左旋异龙脑铝在高温下脱水重排成莰烯，通过蒸馏-升华、柱层析、萃取实现右旋龙脑和莰烯的分离。都将被视为本发明，相关人员明显不能在脱离本发明的内容、精神和范围对本文所述的方法、原理进行适当改动或变更与组合，来实现和应用本发明技术；
由于涉及的仲醇、叔醇的种类较多，用于制备右旋龙脑的起始物，可以是天然樟脑、天然樟脑还原产物、樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物或天然冰片、由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物、由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物，其中天然樟脑还原产物中，还原方法较多，右旋龙脑和右旋异龙脑比例不一，导致其还原产物品种多；用于制备左旋龙脑的起始物主要是艾纳香提取物。因此，不能对每一种醇类、每一种樟科提取物、艾纳香提取物进行举例说明。但为了进一步理解本发明，天然樟脑及其还原产物制备高纯度右旋龙脑、植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物（含樟脑约10%）制备高纯度右旋龙脑、艾纳香提取物制备高纯度左旋龙脑为例，通过异丙醇铝的制备、樟脑的还原、异龙脑铝的制备、异龙脑铝的脱水重排莰烯、龙脑铝水解和莰烯蒸馏，龙脑和莰烯的分离通过蒸馏-升华、萃取法、柱层析法达到制备高纯度龙脑的过程，二级品缩短异龙脑铝脱水重排莰烯的时间或降低转化温度或减少仲醇铝或减少铝粉的用量等可实现，其中AR表示分析纯。
实施例1：由天然樟脑或其还原产物（1）制备高纯度右旋龙脑－蒸馏－升华法
取17g铝粉（AR），加入5g无水AlCl3（AR），迅速混匀，再加入2.0gHgCl2（AR），混匀，加入异丙醇（AR）1000ml，密闭下，约20min后，迅速反应，必要时用冷凝器冷凝。6h后，在于水浴中反应4h，加入天然樟脑120g，于气浴中110℃蒸馏出异丙醇。通入蒸汽，蒸馏，室温晾干，得天然樟脑还原产物（右旋龙脑、右旋异龙脑、少量天然樟脑混合物）100g。取4g铝粉，加入3.5g无水AlCl3迅速混匀，加入异丙醇200ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入上述天然樟脑还原产物100g，加热至天然樟脑还原产物溶解，摇匀，形成均相溶液。于气浴中120℃蒸馏异丙醇约170 ml -180ml。于气浴中150℃密闭蒸馏反应15h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷却，先出来馏出液主含坎烯和少量右旋龙脑的液体。后出来主含龙脑结晶固体，包含少量莰烯。将少量冰片烯的龙脑加热溶解，然后于170℃-180℃升华，即得38.4g，右旋龙脑纯度96.7%。
实施例2：由天然樟脑或其还原产物制备高纯度右旋龙脑－柱层析法
取17g铝粉，加入5g无水AlCl3，迅速混匀，再加入2.0gHgCl2，混匀，加入异丙醇1000ml，密闭下，约20min后，迅速反应，必要时用冷凝器冷凝。6h后，在于水浴中反应4h，加入天然樟脑120g，于气浴中110℃蒸馏出异丙醇。通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷却，冷却物于密闭蒸馏去除水分，得天然樟脑还原产物（右旋龙脑、右旋异龙脑、少量天然樟脑混合物）115g。取4g铝粉，加入3.5g无水AlCl3迅速混匀，加入异丙醇200ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入上述樟脑还原产物115g，加热至樟脑还原产物溶解，摇匀，形成均相溶液。于气浴中120℃蒸馏异丙醇约170 ml -180ml。密闭下，于气浴中150℃蒸馏反应15h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷却，冷却物用3倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，上硅胶（AR）柱层析，先以环己烷洗脱，回收环己烷（AR），得莰烯；再以乙酸乙酯（AR）洗脱，回收乙酸乙酯，得右旋龙脑47.6g，经GC测定，纯度为97.8%。
实施例3：由天然樟脑或其还原产物制备高纯度右旋龙脑－萃取法
取17g铝粉，加入5g无水AlCl3，迅速混匀，再加入2.0gHgCl2，混匀，加入异丙醇1000ml，密闭下，约20min后，迅速反应，必要时用冷凝器冷凝。6h后，在于水浴中反应4h，加入天然樟脑120g，于气浴中110℃蒸馏出异丙醇。通入水蒸汽蒸馏，冷凝水冷却，冷却物于密闭蒸馏去除水分，得天然樟脑还原产物（右旋龙脑、右旋异龙脑、少量天然樟脑混合物）114g。取4g铝粉，加入3.5g无水AlCl3，迅速混匀，加入异丙醇300ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入上述天然樟脑还原产物114g，加热至天然樟脑还原产物溶解。于气浴中120℃蒸馏异丙醇约170 ml -180ml。密闭下，于气浴中150℃蒸馏反应15h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷却，冷却物用3倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，加入上400g硅胶柱层析，先以800ml环己烷洗脱，回收环己烷，得莰烯；再以乙酸乙酯1000ml洗脱，回收乙酸乙酯，得右旋龙脑50.3g，经GC测定，纯度为96.5%。
实施例4：由天然樟脑制备高纯度右旋龙脑－萃取法
取5g铝粉，加入5.0g无水AlCl3，迅速混匀，加入异丙醇1000ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入天然樟脑140g，于水浴中加热至樟脑还原产物溶解，摇匀，形成均相溶液。于气浴中110℃密闭蒸馏异丙醇，每蒸出500ml异丙醇，补加异丙醇约510ml，共需补加异丙醇总量为5100ml，待蒸出约5800ml异丙醇，于气浴中150℃密闭蒸馏反应18h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷凝，冷凝物用4倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，加入上硅胶柱层析，先以环己烷洗脱，回收环己烷，得莰烯；再以乙酸乙酯洗脱，回收乙酸乙酯，得右旋龙脑44.3g，经GC测定，纯度为90.5%（另含7.6%天然樟脑）。
实施例5：由天然樟脑或其还原产物（2）制备高纯度右旋龙脑－柱层析法
天然樟脑120g，加入1000ml无水乙醇（AR），加入14g钠块，于水浴40℃-60℃反应至钠块溶解消失。加入乙二醇（AR）38g，搅匀后，再加入14g钠块，于水浴40℃-60℃反应至钠块溶解消。再加入乙二醇（AR）40g，摇匀，加入14g钠块，于水浴40℃-60℃反应至钠块溶解消失，加入加入乙二醇（AR）50g，搅拌均匀后，水浴回收乙醇。残余物加水1000ml，加入600ml环己烷溶解，分取上层，上层液以无水硫酸钠脱水，回收环己烷，即得天然樟脑还原产物112g。取3.5g铝粉，加入3.5g无水AlCl3迅速混匀，加入异丙醇（AR）200ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入上述天然樟脑还原产物112g，于水浴中加热至天然樟脑还原产物溶解。于气浴中120℃蒸馏异丙醇约170 ml -180ml。密闭下，于气浴中160℃反应12h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷凝，冷凝物用3倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，加入上硅胶柱层析，先以环己烷洗脱，回收环己烷，得莰烯；再以乙酸乙酯洗脱，回收乙酸乙酯，得右旋龙脑51.4g，经GC测定，纯度为96.7%。
实施例6：由龙脑樟提取物制备高纯度右旋龙脑－柱层析法
取4.0g铝粉，加入4.0g无水AlCl3，迅速混匀，加入异丙醇（AR）1000ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入龙脑樟提取物130g（含樟脑约10％），待溶解，摇匀，形成均相溶液。于气浴中120℃密闭蒸馏异丙醇约1920ml-1930ml。于气浴中150℃密闭蒸馏反应13h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷凝，冷凝物用4倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，加入上硅胶柱层析，先以环己烷洗脱，回收环己烷，得莰烯；再以乙酸乙酯洗脱，回收乙酸乙酯，得右旋龙脑95.4g，经GC测定，纯度为96.3%。
实施例7：由艾纳香樟提取物制备高纯度左旋龙脑－柱层析法
取5.0g铝粉，加入4.0g无水AlCl3，迅速混匀，加入异丙醇（AR）2500ml，密闭下，于水浴回流反应12h，加入上述艾纳香提取物130g（含樟脑约14.2％），加入艾纳香提取物，溶解。于气浴中110℃密闭蒸馏异丙醇约2410ml-2420ml。于气浴中150℃密闭蒸馏反应14h，加入水，温热2h后，通入蒸汽蒸馏，冷凝水冷凝，冷凝物用4倍量环己烷溶解，饱和硫酸钠脱水，加入上硅胶柱层析，先以环己烷洗脱，回收环己烷，得莰烯；再以乙酸乙酯洗脱，回收乙酸乙酯，得左旋龙脑95.8g，经GC测定，纯度为95.7%。 

Claims (31)

1.由樟科提取物或艾纳香提取物制备高纯度龙脑的方法，其特征具体在于：采用低沸点的仲醇－仲醇铝溶液溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏，樟脑被还原成龙脑和异龙脑；
以仲醇为溶剂，加入铝粉，以AlCl3/I2/HgCl2为催化剂，通过加热反应，制备仲醇－仲醇铝；
用仲醇－仲醇铝溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏，樟脑被还原成龙脑和异龙脑，在120℃-150℃继续蒸馏，生成龙脑铝和异龙脑铝；
用叔醇－叔醇铝溶解樟科提取物或艾纳香提取物，在80℃-130℃蒸馏，蒸出溶剂，在120℃-150℃继续蒸馏，生成龙脑铝和异龙脑铝；
龙脑铝和异龙脑铝在130℃-270℃下，继续密闭蒸馏，异龙脑铝或左旋异龙脑铝脱水重排成莰烯；
用水蒸汽蒸馏重排产物，冷凝水冷却，得龙脑与莰烯混合物；
龙脑与莰烯混合物，在140℃-220℃升华，分别得龙脑和莰烯；
龙脑和莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用氧化铝、硅胶等层析柱，以石油醚、环己烷、汽油等饱和烃作为洗脱剂，回收洗脱剂，可得莰烯；用极性较大、沸点较低、冰片溶解度大的溶剂，如乙酸乙酯、乙醇等洗脱，回收洗脱剂，可得高纯度旋龙脑；
龙脑和莰烯混合物，经石油醚、环己烷、汽油等饱和烃溶解，用DMF/DMSO等极性大溶剂萃取，分取下层，加水稀释可得高纯度旋龙脑；回收上层溶剂，可得莰烯。
2.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的樟科提取物：（i）天然樟脑，（ii）天然樟脑中羰基加氢还原产物，（iii）由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物（也称龙脑樟提取物），（iv）由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物，（v）由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物，上述五种中任意一种。
3.如权利1、2要求所述，其特征在于：本发明所说的（i）天然樟脑，主要指由樟科植物中提取制得，主含右旋樟脑，其结构如(1)。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE001
4.如权利1、2要求所述，其特征在于：本发明所说的（ii）天然樟脑中羰基加氢还原产物，也称天然樟脑还原物，是指天然樟脑经过硼氢化钠、电解、雷尼镍、钯、钠、异丙醇铝等方法还原而成，天然樟脑经过还原，主要转化为右旋龙脑和右旋异龙脑，尚含少量的天然樟脑或不含天然樟脑，右旋龙脑结构如（2），右旋异龙脑结构如（3），樟脑含结构如（1），其右旋龙脑含量不限或右旋异龙脑含量不限。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE002
5.如权利1、2要求所述，其特征在于：（iii）由樟科植物樟Cinnamomumcamphora(L.)Presl的新鲜枝、叶经提取物，（iv）由油樟Cinnam-omum longepaniculatum（Gamble）N.ChaoexH.W.L的新鲜枝、叶经提取物，（v）由阴香Cinnamomum burmannii（C.C.etTh.Nees）Bl.的新鲜枝、叶经提取物，上述三种提取物主含右旋龙脑，尚含一定量的天然樟脑，其天然樟脑结构如（1）、右旋龙脑结构如（2）。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE003
6.如权利1、2要求所述，其特征在于：本发明所说的艾纳香提取物，是指菊科植物艾纳香Blumea balsamifera（L.）DC.的新鲜叶提取及其制得品，主含左旋龙脑和樟脑，其左旋樟脑如结构（4），樟脑如结构（5）。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE004
7.如权利1、2要求所述，其特征在于：本发明所说的龙脑，是指右旋龙脑或左旋龙脑，右旋龙脑如结构（2），所说的左旋龙脑如结构（4）。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE005
8.如权利1、2要求所述，其特征在于：本发明所说的莰烯，是指由右旋异龙脑或左旋异龙脑脱水重排而成，莰烯如结构（6）。
Figure 2014100442863100001DEST_PATH_IMAGE006
9.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的仲醇指沸点低于樟脑沸点的仲醇，包括异丙醇、环己醇、异丁醇、2-戊醇、3-戊醇，2-己醇、3-己醇或上述两种及两种以上醇的混合物，优选异丙醇。
10.如权利1要求所述，其特征在于：本发明所说的叔醇，指叔醇指沸点低于樟脑沸点的叔醇，包括叔丁醇、叔戊醇、3-乙基-3-戊醇等。
11.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇－仲醇铝起到还原樟脑的作用，樟科植物提取物或艾纳香提取物与仲醇的重量比例在1：0.5-1：100，当樟脑含量小于3％时，仲醇用量优选为2-3倍量起始产物重量；当樟脑在3％的基础上，其含量每增加1％，仲醇用量增加0.5-1倍量起始物重量。
12.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇－仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其中仲醇作为溶剂的用量，优选起始物重量的2-3倍。
13.如权利1要求所述，其特征在于：叔醇－叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，其叔醇作为溶剂的用量优选起始物重量的2-3倍。
14.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇铝的制备，即是指仲醇与铝粉经AlCl3,HgCl2,I2催化剂制备仲醇铝，也指直接购买仲醇铝试剂，优选异丙醇铝。
15.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇－仲醇铝起到还原樟脑的作用，樟科提取物或艾纳香提取物与仲醇铝的摩尔比例1：10-100：1，当樟脑含量小于3％时，优选仲醇铝的摩尔用量优选为1/5-1/3倍起始产物的摩尔用量；当樟脑含量在3％的基础上，樟脑每增加1％，仲醇铝用量增加1％起始物摩尔量。
16.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇－仲醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，仲醇铝的摩尔用量与龙脑和异龙脑总摩尔用量的比在1/8－1/1，其中优选1/5-1/3。
17.如权利1要求所述，其特征在于：叔醇－叔醇铝与龙脑和异龙脑起到作用置换作用，生成龙脑铝和异龙脑铝，叔醇铝的摩尔用量与龙脑和异龙脑总摩尔用量的比在1/8－1/1，其中优选1/5-1/3。
18.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇铝还原樟脑，优选异丙醇，其还原温度80℃-130℃，优选105℃-115℃。
19.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇铝与龙脑和异龙脑密闭蒸馏置换生成龙脑铝和异龙脑铝，优选异丙醇，置换温度在80℃-150℃，其中优选110℃-130℃。
20.如权利1要求所述，其特征在于：龙脑铝和异龙脑铝密闭蒸馏脱水重排莰烯的温度130℃-270℃，优选异龙脑铝脱水重排温度为140℃-180℃。
21.如权利1要求所述，其特征在于：龙脑和莰烯的提纯、通过水蒸汽蒸馏，龙脑铝水解生成龙脑和氢氧化铝，龙脑与莰烯一起被蒸馏出来，得到莰烯和龙脑混合物，氢氧化铝不挥发。
22.如权利1要求所述，其特征在于：通过蒸馏-升华法分离莰烯和龙脑，其蒸馏-升华在140℃-220℃升华，优选160-185℃。
23.如权利1要求所述，其特征在于：通通过萃取所使用极性大的溶剂，主要指DMSO、DMF、丙三醇、乙二醇、1，3-丙二醇，甲基甲酰胺、甲酰胺等，用于萃取时，极性溶剂与龙脑的比例优选不低于3：1。
24.如权利1要求所述，其特征在于：萃取法和柱层析法所使用的饱和烃，主要指低沸点饱和烃及其混合物，石油醚、汽油、环己烷、正己烷、环戊烷、正戊烷等，在溶解龙脑和莰烯混合物，在萃取中起到溶解去除莰烯；在柱层析法中，起到洗脱除去莰烯。
25.如权利1要求所述，其特征在于：柱层析法，其填料主要指硅胶、氧化铝，起到吸附龙脑作用，与龙脑的比例3：1-10：1，其中优选4：1-5：1。
26.如权利1要求所述，其特征在于：在本发明中，铝粉与樟科提取物或艾纳香提取物在1：1-1：100，其中当樟脑含量较少时，铝粉与樟科提取物或艾纳香提取物重量比优选1：20 -1：40。
27.如权利1要求所述，其特征在于：仲醇铝制备的催化剂可以是I2/HgCl2/ AlCl3，优选无水做催化剂，无水AlCl3与铝粉比例优选为1：1。
28.如权利1要求所述，其特征在于：柱层析法中，洗脱剂优选龙脑溶解度大、沸点低的试剂，如乙酸乙酯、乙醇等。
29.如权利1、2、7、19、20、21、22、23.24要求所述，其特征在于：高纯度右旋龙脑是由右旋龙脑和右旋异龙脑的分离，经过异龙脑铝脱水重排莰烯，右旋龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其纯度在85.0%－100%，分为三级，其中一级优等品右旋龙脑不低于96.0％，二级品右旋龙脑量低于一级品，但不得低于85.0%。
30.如权利1、5、7、19、20、21、22、23、24要求所述，其特征在于：高纯度左旋龙脑是由左旋龙脑和左旋异龙脑的分离，经过左旋异龙脑铝脱水重排莰烯，左旋龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其纯度在85.0％-100.0％，分为二级，其中一级优等品，左旋龙脑纯度不低于96.0%，二级品左旋龙脑的量低于一级品，但不低于85.0％。
31.如权利1、2、5、8要求所述，其特征在于：莰烯的制备方法，是通过异龙脑铝脱水重排莰烯，龙脑和莰烯经过蒸馏－升华法、柱层析法、萃取法操作制备而成，其莰烯纯度≧90.0％。
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