CN103735884A

CN103735884A - 一种治疗咳嗽的药物及其制备

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Publication number: CN103735884A
Application number: CN201410042696.4A
Authority: CN
Inventors: 郭振武; 李国信; 张会宗; 张慧颖; 张雅凤; 王锦玉; 陈贺; 于绍军; 张楚石; 仝燕; 刘禾; 张宏; 林忠嗣
Original assignee: LIAONING PROVINCIAL INSTITUTE OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE; Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: LIAONING PROVINCIAL INSTITUTE OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE; Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2014-01-28
Filing date: 2014-01-28
Publication date: 2014-04-23
Anticipated expiration: 2034-01-28
Also published as: CN103735884B

Abstract

本发明的目的在于提供一种治疗咳嗽的药物，其特征在于，所述药物由以下重量配比的原料药制成：麻黄2-10g、苦杏仁5-10g、天麻1-10g、川贝母1-10g、陈皮3-10g、清半夏3-9g、茯苓5-15g、白屈菜5-18g、甘草2-10g。该药物属于纯中药制剂，经急性毒性试验、药效学和临床实验结果验证，具有疗效确切、标本同治、起效较快、无毒副作用，服用量小、便携、服用方便等特点。

Description

一种治疗咳嗽的药物及其制备

技术领域

本发明属于中医药领域，特别提供一种用于治疗咳嗽的药物。

背景技术

咳嗽是肺系疾病的主要证候之一。分别言之，有声无痰为咳，有痰无声为嗽，一般多为痰声并见，故以咳嗽并称。古代医家有“咳证虽多，无非肺病”和“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”等说法，咳嗽一证可出现在多种疾病之中，包括现代医学中的上呼吸道感染，急、慢性支气管炎，支气管扩张，咳嗽变异性哮喘，肺结核等病。

中医学认为，咳嗽的病因分外感和内伤两大类：外感咳嗽是肺脏本身的病证，多以风邪为先导，而夹寒、热、暑、湿、燥等邪气，《河间六书·咳嗽论》谓：“寒、暑、湿、燥、风、火六气，皆令人咳嗽”即是此意。外感六淫从皮毛和口鼻侵入人体，首先犯肺，使肺失宣降，肺气上逆而致咳嗽。内伤咳嗽常涉及其它脏腑，因肺为娇脏，任何脏腑有病往往累及于肺而发生咳嗽，如脾失健运，痰湿内生，上扰于肺；情志不舒，肝郁化火，上乘于肺等。不论外感与内伤咳嗽，病机均属肺系受病，宣降失常，肺气上逆所致。外感咳嗽属于邪实，日久不愈，可损及肺脾两脏，而发展成为内伤咳嗽，而内伤咳嗽多邪实与正虚并见，肺卫不固，又易外感，使咳嗽加重，故外感与内伤咳嗽，可互为因果。

咳嗽的病位，主脏在肺，无论外感六淫或内伤所生的病邪，皆因侵及于肺而致咳嗽，这是因为肺主气，其位最高，为五脏之华盖，肺又开窍于鼻，外合皮毛，故肺最易受外感、内伤之邪，而肺又为娇脏，不耐邪侵，邪侵则肺气不清，失于肃降，迫气上逆而作咳。正如《医学三字经·咳嗽》所说：“肺为五脏之华盖，呼之则虚，吸之则满，只受得本脏之正气，受不得外来之客气，客气干之则呛而咳矣；亦只受得脏腑之清气，受不得脏腑之病气，病气干之，亦呛而咳矣。”《素问·咳论》说：“五脏六腑皆令人咳，非独肺也。”说明咳嗽的病变脏腑不限于肺，凡脏腑功能失调伤及于肺，皆可为咳嗽病证相关的病变脏腑。但是其他脏腑所致咳嗽皆须通过肺脏，肺为咳嗽的主脏。肺主气，咳嗽的基本病机是内外邪气干肺，肺气不清，肺失宣肃，肺气上逆，迫于气道而为咳。

在现代医学中，引起咳嗽症状的疾病有上呼吸道感染、急慢性支气管炎、变异性哮喘、各种肺炎等大多以咳嗽为主要临床表现。目前多采用针对感染因素的治疗方法，如给予口服或静滴敏感抗生素或抗病毒药物，或配合使用止咳化痰等对症治疗药物。但给予以上治疗，急性感染控制后，而有很多患者出现咳嗽迁延不愈，咳嗽时频时减，或喉间有痰，或食欲不振，虽然病情不重，但每遇外感，则易导致咳嗽加重，诱发感染，反复发作。目前治疗咳嗽的中成药，多以清肺、化痰、止咳为主，但给予以上治疗后，急性感染控制后，而有很多患者出现咳嗽迁延不愈，咳嗽时频时减，或喉间有痰，或食欲不振，虽然病情不重，但每遇外感，则易导致咳嗽加重，诱发感染，反复发作。这是因为脾常不足，肝常有余所致。脾为生痰之器，肺为储痰之器，而目前治疗咳嗽的中成药，多以清肺、化痰、止咳为主，故临床疗效往往欠佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种有效治疗咳嗽的药物及其制备方法。

本发明具体提供了一种治疗咳嗽的药物，其特征在于，所述药物由以下重量配比的原料药制成：麻黄2-10g、苦杏仁5-10g、天麻1-10g、川贝母1-10g、陈皮3-10g、清半夏3-9g、茯苓5-15g、白屈菜5-18g、甘草2-10g。最优配比为：麻黄4g、苦杏仁6g、天麻2g、川贝母2g、陈皮6g、清半夏6g、茯苓6g、白屈菜6g、甘草6g。

方中麻黄、川贝母共为君药，其中麻黄味辛、微苦，性温。归肺、膀胱经。具有发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿的作用，麻黄始载于《本经》，云：主中风、伤寒头痛，温疟。发表出汗，去邪热气，止咳逆上气，除寒热，破坚积聚。川贝性凉，味甘平，入肺经、胃经，具有润肺止咳化痰平喘，清热化痰的作用。两药相合具有宣肺平喘，润肺化痰的作用，共为君药；清半夏味辛，性温，有毒。入脾、胃经，具有燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结的作用。杏仁味苦，性甘、温，归肺、脾、大肠经，具有祛痰止咳；平喘；润肠；下气开痹之功效，《本草拾遗》云：服之润五脏，去痰嗽。陈皮性温，味辛、苦。入脾经、胃经、肺经。温能行气，辛能发散，苦而泄水，故具有理气健脾，调中，燥湿，化痰之功效。三药相合具有理气健脾、燥湿化痰、止咳平喘之功效。清半夏，陈皮取二陈汤之义，上能助君药川贝燥湿化痰，下能助佐药茯苓理气健脾利湿；杏仁、麻黄相合取其三拗汤之法，一升一降，宣肺止咳平喘，使肺气宣降有常，咳嗽自止，三药共为臣药。

天麻性味甘平，归肝经，具有息风止痉，平肝潜阳，清肝泻火的作用，取佐金平木之义。茯苓性味：甘、淡，平。归心经、肺经、脾经、肾经。具有健脾利湿之功效，与清半夏、陈皮相合共显健脾利湿、止咳化痰之功效。白屈菜性凉，味苦；有小毒。具有止咳，平喘，消肿的作用。三药共为佐药。生甘草性味甘，平。归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药的功效，为方中佐使药。

本发明还提供了所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：将9味原药材分别加水提取2-3次，每次提取1-1.5h，合并煎液，减压浓缩，加乙醇沉淀，上清液回收乙醇，浓缩，喷雾干燥，加辅料，干压制粒。

本发明所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：加入乙醇沉淀的含醇量达到60-80%。

本发明所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.20。

本发明所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于，最优制备工艺为：取9味原药材分别加10、8、8倍量水提取3次，提取时间依次为1.5h，1h，1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达70%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。

本发明提供的药物配方中诸药君臣佐使配伍得当，相助相合，使痰湿得去，肝火得清，使肺气得宣，肃降有度，水道自调，咳嗽自止，发挥燥湿祛痰，宣肺止咳之功效。所述制备方法将汤剂开发成颗粒剂，具有疗效确切、药品稳定、贮存方便，服用便捷等优点。

药效学实验

1.材料

1.1动物：KM种小鼠,SPF级，体重18～22克；由辽宁长生生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK（辽）2010-0001；SPF级Wistar大鼠，由辽宁长生生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK（辽）2010-0001；SPF级Hartley豚鼠，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，许可证号：许可证号SCXK（京）2012-0001。清洁级豚鼠，由辽宁长生生物技术有限公司提供，许可证号：SCXK（辽）2010-0001。

1.2药品及试剂：本发明药物，棕褐色颗粒，每盒10袋，4.3g/袋，1日2次。二陈丸，北京同仁堂制药有限公司，批准文号：国药准字Z11020652，批号：2083038；枸橼酸喷托维林片，天津药业焦作有限公司，批准文号：国药准字H41022458，批号：10010321；羧甲司坦片，白云山汤阴东泰药业有限责任公司，批准文号：国药准字H41020533，批号：110402；氨茶碱片，赤峰蒙欣药业有限公司，国药准字H15020070，批号：120209用法用量：口服，成人一次0.1～0.2g，一日0.3～0.6g。规格：0.1g；醋酸地塞米松片，天津天药药业股份有限公司，批准文号：国药准字H12020686，批号：120111用法用量：口服，每次1～4片，1日4次，规格：0.75mg/片；橘红痰咳颗粒，批号：110102，批准文号：Z20083201，南宁市维威制药有限公司；苏子降气丸，批号：11120105517，批准文号：Z20063628，吉林紫鑫药业有限公司。

氨水，国药集团化学试剂有限公司，批号：T20110909；酚红，国药集团化学试剂有限公司，批号：F20100427；碳酸氢钠，天津市博迪化工有限公司，批号：20070111；氢氧化钠，国药集团化学试剂有限公司，批号20120308；乌拉坦，国药集团化学试剂有限公司（批号：20120316）；生理盐水，青岛华仁药业股份有限公司（H1108004）。卵白蛋白（Albumin），Sigma公司（批号031M7008V）；血栓素B2试剂盒、白三烯B4试剂盒均由美国RD公司生产(批号201206）；NaCl由国药集团化学试剂有限公司生产（批号F20101009）；KCl由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20120730）；MgSO₄.7H2O由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20120913）；KH₂PO₄由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20120913）；CaCl₂由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20120813）；无水葡萄糖由国药集团化学试剂有限公司生产（批号20120424）；组胺磷酸盐，国药集团化学试剂有限公司（批号F20111123）。

1.3环境：辽宁省中医药研究院动物室，合格证号：SYXK（辽）2007-0010。本动物观察室温度20～23℃，相对湿度40%～60%。

1.4仪器：电子天平，上海光正医疗仪器有限公司，型号：YP5102；YLS-8A多功能诱咳引喘仪，厂家：山东省医学科学院设备站；721分光光度计，山东高密彩虹分析仪器有限公司，型号：721；FA1004型电子分析天平，厂家：上海上天精密仪器设备有限公司；ACS型电子秤，厂家：上海东南衡器厂；SpectraMax190型连续波长酶标仪，厂家：美国MD；RM2245型Leica切片机，产地：德国；TP1020型Leica脱水机，产地：德国；BH-2型光学显微镜（Olympus），TK-C1381EG（A）型病理图像分析系统（中科恒业）；PL83-S型电子天平，梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司；HW-400E型恒温平滑肌槽，成都泰盟科技有限公司；SP8915PowerLab/8sp型生理记录仪，Australia AD Instruments。

2.方法与结果

2.1镇咳试验^[1、2]取18～22g KM种小鼠80只，雌雄各半，按体重随机分为8组，即空白对照组，发明药物低、中、高剂量组，二陈丸组对照组，橘红痰咳颗粒对照组，苏子降气丸对照组，枸橼酸喷托维林片对照组。每天灌胃（ig）给药1次，连续7天，空白对照组给予等容积的蒸馏水。试验前各组小鼠禁食16h，末次给药后30min，将小鼠放入加有浓氨水的诱咳引喘仪内，雾化15s，观察记录小鼠的咳嗽潜伏期（从喷雾开始至动物出现咳嗽的时间）和2min内咳嗽次数。结果以

表示，t检验比较各组间差异。结果见表1。

表1本发明药物对浓氨水喷雾法引起小鼠咳嗽的影响（

n=10）

注：与空白对照组比较：^＊P﹤0.05，^＊＊P﹤0.01

由表1可见，本发明药物能减少小鼠咳嗽次数并延长咳嗽潜伏期。本发明药物低、中、高剂量组与空白组比较有显著性差异，具有明显的镇咳作用，作用与化药枸橼酸喷托维林片、二陈丸相近，且作用优于橘红痰咳颗粒和苏子降气丸。

2.2化痰试验

2.2.1小鼠化痰实验[2、3、4]取18～22g健康昆明小白鼠80只，禁食不禁水16小时，按体重随机分8组，即空白对照组，发明药物低、中、高剂量组，二陈丸组对照组，橘红痰咳颗粒对照组，苏子降气丸对照组，羧甲斯坦片组，每组10只，雌雄各半，分组后即给药，每天灌胃（ig）给药或蒸馏水1次，连续7天。在末次给药后30min，腹腔注射5g/100mL酚红溶液20mL/kg，注射酚红后0.5小时，眼后静脉窦注射空气处死动物，剥离气管周围组织，背位固定，分离气管，用生理盐水冲洗气管（甲状软骨下剪下、气管分叉处），每次2mL，共冲洗3次，冲洗后用脱脂棉球吸干气管，用干净的手术剪和眼科镊取下气管，放入盛有3mL生理盐水的试管中，振荡30min，试管内再加入5%的碳酸氢钠0.1mL调pH值，3000r/min离心10分钟，取上清液，用721型分光光度计，波长546nm测OD值，根据酚红标准曲线计算酚红含量。t检验比较各组间差异，数据以

表示。结果见表2。酚红标准曲线：Y=0.0618X+0.0169

R=0.9992 Y：OD值X：酚红含量（μg/mL)

表2本发明药物对小鼠呼吸道酚红排泌量的影响（

n=10）

注：与空白对照组比较：^＊P﹤0.05，^＊＊P﹤0.01

由表2可见，本发明药物能增加小鼠酚红排泌量。本发明药物低、中、高剂量组与空白组比较有显著性差异，具有明显的祛痰作用，化痰作用与市售三个中药品种相近，且优于化药羧甲司坦片。

2.2.2对大鼠毛细管痰液排泌量的影响^[1、5]

取SPF级160～180g大鼠60只，雌雄各半，按体重均衡随机分组，共分6组，即空白对照组，发明药物低、中、高剂量组，二陈丸组对照组，羧甲斯坦片组，每组10只。灌胃给药，空白对照组灌服等容积蒸馏水，每天1次，连续5天，末次给药后30min，腹腔注射乌拉坦1000mg/kg麻醉，仰位固定平放，切开颈部皮肤，分离气管，在甲状软骨下缘正中处两软骨之间用注射针头扎一小孔，然后插入玻璃毛细管一根，玻璃毛细管长12cm，内径0.8mm。使毛细管插到刚好接触气管内壁，使分泌液沿毛细管上升，收集60min气管分泌引流液，称重后计算60min/100g体重的引流液mg数，作为评价祛痰效果的指标，给药组与对照组进行比较。用T检验比较给药组与对照组的差异。结果见表3。

表3对大鼠毛细管排痰量影响（n=10）

注：与空白对照组比较：^1）P﹤0.05，^2）P﹤0.01

由表3可见，本发明药物能增加大鼠痰液分泌量。本发明药物低、中、高剂量组与空白组比较有显著性差异，具有明显的祛痰作用。

2.3平喘实验

2.3.1对卵白蛋白所致豚鼠过敏性哮喘影响^[6-8]

取SPF级幼年豚鼠70只，雌雄各半，170～200g，按体重随机分为7组，即空白对照组，发明药物低、中、高剂量组，二陈丸组对照组，地塞米松组和模型组，实验第一天，正常对照组豚鼠腹腔注射生理盐水1mL，其余各组采用腹腔注射10%OVA生理盐水溶液1mL致敏。注射后第13天开始给药，给药7天。注射后第15天将哮喘模型组、本发明药物低、中、高剂量组、二陈丸组、地塞米松组豚鼠逐个置于引喘仪中，雾化喷入1%OVA生理盐水溶液5～15秒（激发至豚鼠出现烦躁不安、呼吸急促、点头、身体颤抖及伏地现象，说明哮喘发作，提示造模成功，立即取出豚鼠），每天1次激发，共5次。在第5次激发时（注射后第19天），测定引喘潜伏期(即从喷雾开始到豚鼠出现点头呼吸的时间)。正常对照组以生理盐水雾化代替OVA生理盐水溶液激发。第18天16：00各组豚鼠禁食不禁水16h，第19天各组称豚鼠体重，给药后30min，测定引喘潜伏期(即从喷雾开始到豚鼠出现点头呼吸的时间)，潜伏期测定完成后，用20%乌拉坦6mL/kg腹腔内注射，麻醉成功后，使用促凝剂采血管腹主动脉采血4mL，4mL血室温凝固30min，1000r/min离心15min，收集血清，送检验科检测血清中TXB2，LTB4含量；取肺用10%甲醛溶液固定，做病理组织学检查（嗜酸粒细胞计数）。结果见表4。

表4各组豚鼠TXB₂，LTB₄引喘潜伏期、嗜酸性粒细胞检测值比较（

n=10）

注：与空白对照组比较¹⁾P﹤0.05²⁾P﹤0.01；与哮喘模型组比较³⁾P﹤0.05⁴⁾P﹤0.01

由表4可见，本发明药物中、高剂量组能降低哮喘豚鼠血清中的TXB₂，LTB₄含量，能减少哮喘豚鼠小气道周围嗜酸性粒细胞总数，能延长豚鼠哮喘潜伏期，与模型组比较，有显著性差异，具有明显的在体平喘作用。

2.3.2对豚鼠离体气管平滑肌张力的影响^[1.9-10]

试验前含药血清的制备：取体重240～300g的豚鼠12只，雌雄各半，按体重分为6组，每组2只，即空白对照组，发明药物低、中、高剂量组，二陈丸组对照组，氨茶碱组。连续给药5天（第四天下午16：00禁食不禁水16h），末次给药后1h，乌拉坦麻醉（1200mg/kg），后使用促凝剂采血管腹主动脉采血，采血后放置30分钟后使用低速离心机3000r/min离心10分钟，将血清分装在doff管中，0.25mL/管，doff管口用封口膜密封，分类标号后放入-18度冰箱中保存。

试验方法：取豚鼠300～400g，木槌击毙，立即在腹面正中切开颈部皮肤及皮下组织，细心分离出气管，自甲状软骨下至气管分叉处剪下全部气管，立即放入盛有kreb’s液的培养皿中，剥离气管周围的结缔组织，将气管剪成3mm左右宽，5-6个气管环长的螺旋条。在螺旋条两端各用缝合针穿一根线，其中一端系在L形通气管的钩上，轻轻放入盛有kreb’s营养液的20mL麦氏浴槽内，保持恒温（37±0.5℃），恒温供气约20个气泡/min，将L形通气管的另一端固定在支架上。负荷调节，将1g重的砝码挂于张力换能器上，使用多道生理记录仪记录负荷后曲线高度，取下砝码，使用两点法定标，定标后将气管条的另一端丝线连接于换能器上，调节其张力，使曲线高度与负荷的高度相当，此时气管条的张力为1g。标本平衡60～90min，在此期间换液3～5次，记录一段正常曲线，作为基点，2分钟时加入致痉剂1.67×10^-4g/mL组胺溶液0.2mL（使浴槽内浓度为1.67×10^-6g/mL）；于加入组胺溶液4min时，每次加入以下6种溶液之一（生理盐水、发明药物低、中、高剂量药液和2种阳性对照药），观察并记录6min曲线，每完成一种药液后用预温的营养液换洗3次，待张力回到基线并稳定后重复上述试验（若20min仍不稳定可手动调节至基线）。6种溶液完成后，接着进行6种血清的试验。观察记录张力的变化。按下式求出受试药的解痉百分率。

结果见表5，表6。

表5发明药物各剂量含药血清对His引起气管平滑肌收缩反应的解痉率变化（

n=10）

注：与空白对照组比较¹⁾P﹤0.05²⁾P﹤0.01；

表6发明药物各剂量溶液对His引起气管平滑肌收缩反应的解痉率变化（

注：与空白对照组比较¹⁾P﹤0.05²⁾P﹤0.01；

由表5、6可知：与空白组比较，发明药物对应的药物溶液及含药血清中、高剂量组对His引起的气管平滑肌收缩有一定的拮抗作用，有显著性差异，具有明显的在体和体外平喘作用。

3.结论

本发明药物功能主治以止咳化痰为主，因此针对功能主治，在临床一线止咳化痰药中选取了3个常用中药品种，进行了止咳化痰药效学的对比实验研究，为本发明药物的新药研发确立科学依据。药效学实验结果显示：本发明药物能减少小鼠咳嗽次数并延长咳嗽潜伏期从而起到镇咳作用，作用与化药枸橼酸喷托维林片、二陈丸相近，且作用优于橘红痰咳颗粒和苏子降气丸。本发明药物能增加小鼠酚红排泌量和大鼠痰液分泌量，即通过增加气管粘液分泌量起到祛痰作用，化痰作用与市售三个中药品种相近，且优于化药羧甲司坦片；平喘试验中，本发明药物能降低哮喘豚鼠血清中的TXB₂，LTB₄含量，能减少哮喘豚鼠小气道周围嗜酸性粒细胞总数，能延长豚鼠哮喘潜伏期，通过减少血清炎性介质含量，减少炎性细胞浸润，具有氨茶碱样平喘作用；发明药物对应的药物溶液及含药血清对His引起的气管平滑肌收缩有一定的拮抗作用，显示出氨茶碱样的体外平喘作用。以上试验为本发明药物的临床应用和开发研制提供了一定的药理学依据。

临床试验

1一般资料

本次研究共选取120例以咳嗽为主要临床表现的病例做为观察对象。按照随机方法分为治疗组与对照组两组，每组各60例。其中

治疗组男性39例，女性21例，年龄最小18岁，最大64岁，平均38.2±5.6岁，病程最短2天，最长7天，平均4.8±1.2天；

对照组男性37例，女性23例，年龄最小18岁，最大65岁，平均36.5±3.8岁，病程最短1天，最长7天，平均4.2±1.5天；

1.1诊断标准

1.1.1西医诊断标准

根据普通高等教育“十五”国家级规划教材《内科学》（第6版）中相关疾病的诊断标准制定，主要包括急性气管、支气管炎，慢性支气管炎，以及上呼吸道感染、咳嗽变异性哮喘等以咳嗽、痰多为主要表现的疾病。

1.1.2中医诊断标准

符合《中医病证诊断疗效标准》中关于咳嗽（痰湿蕴肺）型的相关诊断，主要表现为咳声重浊，痰多色白，晨起为甚，胸闷脘痞，食少纳呆，舌苔白腻，脉滑。

1.2病例入选标准

①年龄满18周岁者；

②符合西医诊断标准；

③符合中医辨证分型标准者；

④知情同意者。

1.3病例排除标准

①不符合上述疾病诊断标准者或合并有其它肺部疾病者（如支气管肺炎、哮喘、支气管扩张、慢性阻塞性肺病等）；

②伴有心、肝、肾及造血等系统严重原发性疾病，以及精神病患者；

③重症感染的病例；

④已知对本临床观察所用药物过敏者；

⑤根据医生判断，容易造成失访者；

⑥正在参加其它药物的临床试验者。

1.4剔除标准

①出现过敏反应或严重不良事件，经判断应停止试验；

②患者病情恶化，发展为重症肺炎，或出现心衰、脑病等严重并发症；

③受试者依从性差，试验用药依从性<80%，或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物；

④患者不愿意继续进行临床试验而中止试验，或自动脱落失访；

⑤病例入选后，发现不符合纳入标准，或符合排除病例标准；

⑥病例入选后，未曾服药；

2治疗方法

对照组口服二陈丸（6g*12袋/盒，北京同仁堂制药有限公司，国药准字Z11020652）每次2袋，每日2次。

治疗组服用本发明药物制成的汤液，每次50mL，每日2次。

两组治疗疗程均为1周，治疗结束后统计结果。

2.1观测指标及方法

（1）一般指标

治疗前后认真填写病例观察表，详细记录患者的个人情况，包括姓名、性别、年龄、身高、体重；认真测量并填写患者的生命体征，包括体温、呼吸、心率、血压。

（2）疗效观察指标

治疗前后患者的临床症状、体征，分别记录并填写患者的中医证候，同时检查血、尿常规、便常规、胸部X线。

（3）安全性指标

治疗前后均检查血、尿、便常规，肝肾功能、胸片、心电图。

2.2统计学处理

所有数据采用SPSS13.0统计软件包进行统计。计数资料采用X2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义的标准。

2.3疗效判定标准

根据《中医病证诊断疗效标准》中关于咳嗽的疗效判定标准制定。

（1）治愈：咳嗽及临床体征消失；

（2）好转：咳嗽减轻，痰量减少；

（3）未愈：症状无明显改变。

3治疗结果

治疗结束后，所有入选病例均无剔除病例，脱落者共有5例，皆因失访而脱落，其中治疗组有2例，对照组有3例。出现病例脱落时及时与患者取得联系，问明原因，记录之前完成的各项内容，并填写好中止观察的记录。两组治疗前后临床总有效率比较，见表7。

表7治疗前后总有效率比较（n，%）

注：与对照组相比，*P＜0.05。

结果：两组在治疗后临床总有效率比较有显著性差异（P＜0.05），由此统计结果分析可知，治疗组疗效优于对照组。

两组随访观察比较，见表8。

表8两组再发作比较（n，%）

注：与对照组相比，*P＜0.05。

结果：治疗结束后，对所有治愈患者做为期2周的随访观察，治疗组无再发作病例，对照组有4例再发作者，再发率为19.04%，两组复发率相比，存在显著性差异（P＜0.05），说明治疗组疗效优于对照组。

4.结论

本发明治疗咳嗽的药物通过规范化临床观察，并与临床应用多年，疗效确切的中成药“二陈丸”进行对照研究发现：治疗结束后，对所有治愈患者做为期2周的随访观察，治疗组无再发作病例，对照组有4例再发作者，再发率为19.04%，两组复发率相比，存在显著性差异（P＜0.05），说明治疗组疗效优于对照组。

病例一

陈某，男，45岁，教师。2011年9月14日初诊。

主诉：咳嗽、痰多7天。

现病史：该患6年前曾诊断为“慢性支气管炎”。咳嗽、咯痰时有发作，今年9月7日感冒后病情加重。现症见：咳嗽，咳声重浊，痰多，痰呈白色泡沫样痰出咳减，每于早晨或食后则咳甚痰多，进油腻食物加重，胸闷脘痞，呕恶食少，体倦乏力，大便时溏，舌质淡，苔白腻，脉沉。

体格检查：体温37℃，咽充血，双扁桃体不大，听诊心音有力，双肺呼吸音粗，偶闻及少量痰鸣音，胸片示：双肺纹理增粗、紊乱，呈慢性支气管炎改变。

中医诊断：咳嗽（痰湿蕴肺）

证候分析：痰湿蕴肺，肺气上逆则咳嗽，胸部满闷，痰多色白。痰湿困脾，湿阻中焦，脾失健运则胸闷脘痞，呕恶食少，体倦乏力，大便时溏。舌质淡，苔白腻，脉沉为痰湿阻滞之征像。

中医治法：祛湿化痰，宣肺止咳

处方用药：麻黄10g、苦杏仁9g、甘草10g、川贝母10g、天麻10g、清半夏9g、陈皮10g、茯苓15g、白屈菜10g。共7剂，水煎服，每日1剂，每次200mL，每日2次，温服。

9月22日复诊

服药后咳嗽减轻，痰明显减少，食纳可，二便调，夜寐尚安。查体：舌淡白苔少，咽不充血，两肺听诊已无罗音，但呼吸音仍粗，原方去天麻、加焦白术15g，7剂后而愈。

病例二

赵某，女，35岁，工人。2011年11月2日初诊。

主诉：咳嗽10余天。

现病史：该患于就诊前10余天，外感风寒之后出现咳嗽，咽痒，自服感冒药后未见明显好转，咳嗽逐渐加重，痰也逐渐变多。就诊时症见：阵咳，痰多，痰白清稀，有时能咳出较多灰色痰，痰出后咳减，饮食尚可，二便正常，舌红，苔白，脉沉。

体格检查：体温36.8℃，咽充血，双扁桃体Ⅰ大，听诊心音有力，双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音。胸片示：双肺纹理增粗。

中医诊断：咳嗽（痰湿阻肺）

证候分析：寒邪袭肺，肺气失宣，水湿凝滞，形成痰邪，阻塞气道，肺气上逆，痰随气升，则咳嗽有痰，痰白清稀。咽部充血、舌红、苔白、脉沉，为外感寒邪日久化热之像

中医治法：宣肺祛湿，化痰止咳，兼以清热。

处方用药：麻黄9g、苦杏仁10g、甘草10g、川贝母10g、天麻10g、清半夏9g、陈皮10g、茯苓15g、白屈菜15g。三剂，水煎服，每日1剂，每次200mL，每日2次，温服。

11月6日复诊

服药后咳嗽减轻，痰液减少，饮食、二便正常，夜寐平稳。查体：舌淡红、苔薄白，咽部充血减轻，两肺听诊呼吸音略粗。继服3剂，后未再来诊。

病例三

赵某，男，65岁，退休工人。2012年2月4日初诊。

主诉：反复咳嗽10余年，加重伴喘息4天。

现病史：近十年来反复咳嗽，每到冬季加重，4天前因感冒之后出现咳嗽，有痰，痰较多，色白，夜间咳嗽剧烈时出现喘息，自服抗生素后无效来诊。就诊时症见：阵咳，晨起及夜间咳嗽较明显，痰白清稀如沫，痰出咳减，背冷恶寒，胸闷脘痞，呕恶，纳差，神疲乏力，大便溏稀，舌质淡，舌苔白腻，脉象弦滑。

体格检查：体温37.8℃，咽充血明显，双扁桃体不大，听诊心音有力，双肺呼吸音粗，可闻及少许干湿罗音。血常规：WBC：11.6*109/L，NE：62.4%，LY：31.1%。胸部正侧位片：双肺纹理增粗、紊乱。

中医诊断：咳嗽（痰湿蕴肺）

证候分析：痰湿蕴肺，肺失清肃，肺气上逆则咳嗽，喘息，有痰，色白清稀。痰湿困脾，湿阻中焦，脾失健运则胸闷脘痞，纳差，神疲乏力，大便溏稀。脾阳不足，温煦失司则背冷恶寒。舌质淡，苔白腻，脉弦滑为痰湿阻滞之征。

中医治法：祛湿化痰，宣肺止咳

处方用药：麻黄9g、杏仁9g、甘草9g、川贝母10g、天麻10g、清半夏9g、陈皮10g、茯苓15g、白屈菜8g。共7剂，水煎服，每日1剂，每次200mL，每日2次，温服。

2月12日复诊

服药后咳嗽减轻，喘息消失，痰亦减少，饮食仍较少，时有乏力，背冷恶寒有所减轻，二便自调，夜寐平实。查体：舌淡苔薄白，咽无充血，两肺听诊呼吸音略粗。继服7剂。

2月20日三诊

服药1周后来诊，偶有咳嗽，其余诸症基本消失，精神佳，食纳好，嘱家属注意日常调护，忌食生冷寒凉之品，防止复感。原方继服7剂以善后。

本发明的优点：本发明提供的治疗咳嗽的药物属于纯中药制剂，经急性毒性试验、药效学和临床实验结果验证，具有疗效确切、标本同治、起效较快、无毒副作用，服用量小、便携、服用方便的特点。

具体实施方式

实施例1

药物组成为：麻黄4g、苦杏仁6g、天麻2g、川贝母2g、陈皮6g、清半夏6g、茯苓6g、白屈菜6g、甘草6g。

制备过程为：取9味原药材分别加10、8、8倍量水提取3次，提取时间依次为1.5h，1h，1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达70%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。

实施例2

药物组成为：麻黄2g、苦杏仁8g、天麻5g、川贝母1g、陈皮5g、清半夏9g、茯苓6g、白屈菜9g、甘草6g。

制备过程为：取9味原药材分别加10、8倍量水提取2次，每次提取1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。

实施例3

药物组成为：麻黄10g、苦杏仁9g、天麻1g、川贝母5g、陈皮4g、清半夏3g、茯苓12g、白屈菜10g、甘草10g。

制备过程为：取9味原药材分别加10、8、8倍量水提取3次，每次提取1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达80%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。

实施例4

药物组成为：麻黄5g、苦杏仁5g、天麻10g、川贝母9g、陈皮9g、清半夏5g、茯苓15g、白屈菜16g、甘草2g。

制备过程为：取9味原药材分别加8倍量水提取3次，每次提取1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达70%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。

实施例5

药物组成为：麻黄6g、苦杏仁8g、天麻8g、川贝母3g、陈皮10g、清半夏6g、茯苓9g、白屈菜18g、甘草6g。

小规模临床试验显示：实施例1-5使用药物组成在临床试验中有效率分别为96.55%、92.32%、90.88%、93.50%、95.34%，实施例1无不良反应，临床效果最佳。

参考文献

[1]李仪奎.中药药理实验方法学[M].2版.上海：上海科技出版社,2006:428435443

[2]甘雨，张宏，郭振武，等.固本止咳平喘颗粒止咳化痰平喘作用的实验研究[J].辽宁中医药大学学报，2009，11（5）：215

[3]陈奇.中药药理研究方法学[M].北京：人民卫生出版社,1993:642

[4]王海青，阚红卫，靳康，等.浙贝止咳颗粒真可祛痰及抗菌作用研究[J].中国实验方剂学杂志，2011，17（16）：207-208

[5]魏伟.药理实验方法学[M].4版.北京：人民卫生出版社，2010：1148.

[6]罗世杰，郭亚雄，张玲，等.热喘平口服液对豚鼠哮喘模型血清炎性介质影响的实验研究[J].中医儿科杂志，2011，7（5）：9-10

[7]郭亚雄，罗世杰，张玲，等.热喘平口服液对哮喘豚鼠支气管肺泡灌洗液中细胞因子影响的实验研究[J].中医儿科杂志，2011，7（4）：21-23

[8]罗世杰，唐志书，张玲，等.热喘平口服液对支气管哮喘豚鼠一氧化氮、肿瘤坏死因子-α、超氧化物歧化酶及丙二醛的影响[J].河北中医，2011，33（4）：589-594

[9]田金娜,李建保,刘小凡.哮宁口服液对豚鼠离体气管螺旋条的舒张实验研究[J].中华实用中西医杂志,2006,19(11):1313.

[10]甘雨,乔敏,张宏，等.射干提取物含药血清对豚鼠离体气管平滑肌收缩功能的影响[J].中国实验方剂学杂志,2012,18(7):164.

Claims

1.一种治疗咳嗽的药物，其特征在于，所述药物由以下重量配比的原料药制成：麻黄2-10g、苦杏仁5-10g、天麻1-10g、川贝母1-10g、陈皮3-10g、清半夏3-9g、茯苓5-15g、白屈菜5-18g、甘草2-10g。

2.按照权利要求1所述治疗咳嗽的药物，其特征在于，各组分重量配比为：麻黄4g、苦杏仁6g、天麻2g、川贝母2g、陈皮6g、清半夏6g、茯苓6g、白屈菜6g、甘草6g。

3.一种按照权利要求1所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：将9味原药材分别加水提取2-3次，每次提取1-1.5h，合并煎液，减压浓缩，加乙醇沉淀，上清液回收乙醇，浓缩，喷雾干燥，加辅料，干压制粒。

4.按照权利要求1所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：加入乙醇沉淀的含醇量达到60—80%。

5.按照权利要求1所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：上清液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.10-1.20。

6.按照权利要求1所述治疗咳嗽药物的制备方法，其特征在于：取9味原药材分别加10、8、8倍量水提取3次，提取时间依次为1.5h，1h，1h，合并煎液，减压浓缩至相对密度1.12～1.16（50℃）的清膏，加入乙醇使含醇量达70%，放置过夜，滤过，上清液减压回收乙醇，浓缩至相对密度1.10～1.20（25℃）的稠膏，喷雾干燥，加糊精及硬脂酸镁，干压制粒而成。