CN105560420A - 一种治疗感染后咳嗽的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，由附子6-20份，炙麻黄3-12份，甘草3-12份组成，具有温肾通阳，宣肺止咳之功；具有良好的镇咳、平喘、抗炎作用。经过长期的观察，用于治疗感冒后咳嗽，“无需辨表里、虚实、寒热”，见感染后咳嗽证即可用，去除咳嗽症状快，标本兼治，治愈后患者体质明显改善，不易感冒，感冒后咳嗽不复发。

Description

一种治疗感染后咳嗽的药物组合物

技术领域

本发明涉及药品，具体涉及一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，属药品技术领域。

技术背景

在美国ACCP协会2006年版《咳嗽的诊断和治疗指南》和中国2009年版《咳嗽的诊断和治疗指南》中，均独立将感染后咳嗽归为亚急性咳嗽。感染后咳嗽包含以下几个方面特点：刺激性干咳或咳少量白粘痰；胸片所见阴性；咳嗽有自限性，最终通常会自行消退，病程一般3-8周。感染后咳嗽属亚急性咳嗽，可通过咳嗽持续时间与慢性咳嗽(8周以上)相鉴别。对成人感染后咳嗽的发生率尚不清楚。一项回顾性研究显示在未经选择的有上呼吸道感染病史的患者中。其发生率为11％-25％；一项前瞻性研究显示，此类患者大部分未被诊为感染后咳嗽。对大部分儿童患者，仍不能确定导致感染后咳嗽的特定感染源（参见，吕雯等，感染后咳嗽的病因病机及治疗进展，云南中医中药杂志，2011年第32卷第4期，第74-75页）。

感染后咳嗽发病率较高，虽有一定的自限性，但因频繁咳嗽影响生活质量。患者对治疗的需求很高，若迁延不愈还有演变为其他慢性疾病的可能，故临床上应引起足够的重视。现代医学尚缺乏治疗感染后咳嗽公认有效的药物。目前国内外指南推荐的中枢性镇咳药和第一代抗组胺H1受体拮抗剂仅是一种对症治疗，只对部分患者有效，可能还伴有思睡、口干、食欲减退、恶心、便秘等副反应，且停药后咳嗽容易复发。还有部分患者咳嗽不能缓解，进一步发展为慢性支气管炎或支气管哮喘。基于疾病防治重点的前移，感染后咳嗽的早期诊断和治疗亦显得非常重要。

根据感染后咳嗽的发病时间、症状及发病特点，依照中医辨证理论，确切来说，当属外感后咳嗽，即外感疾患表证已去，独余咳嗽未愈，但因古时多将咳嗽分为“外感”和“内伤”两类，未见定义“外感后咳嗽”的文献，故现今中医对感染后咳嗽多从“外感咳嗽”的思路进行辨治。如中华中医药学会内科分会编写的《咳嗽中医诊疗指南》，将咳嗽分为外感咳嗽和内伤咳嗽两类，外感咳嗽为外感六淫、疫疠时邪及环境冈素所致；内伤咳嗽为饮食、情志、他脏疾患等内生病邪引起。内伤咳嗽多因外感等迁延不愈、脏腑功能失调，表现咳嗽反复发作，病势缠绵，临床外感症状已不典型，但尚未出现明显脏腑亏虚之证。总之，均是肺气不宣，失于肃降，迫气上逆，而作咳嗽。

中华中医药学会内科分会编写的《咳嗽中医诊疗指南》指出：“外感咳嗽，多为新病，起病急，病程短，常伴肺卫表证。内伤咳嗽，多为久病，常反复发作，病程长，可伴见它脏兼证。外感咳嗽以风寒、风热、风燥为主，均属实，而内伤咳嗽中的痰湿、痰热、胃气上逆、肝火犯肺多以邪实为主兼有虚象，阴津亏耗咳嗽则属虚，而其他风盛挛急、邪热结咽之咳嗽，以呛咳阵作，喉瘁或胸闷为主，不伴有肺卫表证，亦无明显脏腑虚实表现。”“内伤咳嗽为饮食、情志、他脏疾患等内生病邪引起。内伤咳嗽多因外感等迁延不愈、脏腑功能失调，表现咳嗽反复发作，病势缠绵，临床外感症状已不典型，但尚未出现明显脏腑亏虚之证。总之，均是肺气不宣，失于肃降，迫气上逆，而作咳嗽。”

施兴黔等在《感染后咳嗽的中医药治疗综述》（施兴黔等，“感染后咳嗽的中医药治疗综述”，中国医药指南，2011年1月，第9卷第13期，第54-55页）一文中指出治法探讨：武维屏认为感染后咳嗽辨证规律应从表邪未尽、咳嗽不止，正虚邪恋、迁延不愈，伤津化燥、变生他病之三个规律入手，谨守病机，知常达变，严防并发症的发生。方能彻底治愈此沉疴顽疾。周兰对感染后咳嗽从宣肺疏表。祛邪为先。宣降开闭，重在治痰，调肝理气，通利枢机，因证制宜，补泻散收入手，取得较好疗效。潘善余认为对感染后咳嗽的治疗应早期宣透肺气，慢性迁延期期扶正祛邪，始终兼顾活血化瘀，如此紧扣发病规律之病机能取得较好疗效。王玉婵认为儿童感冒后咳嗽临床证治从疏风宣肺，活血通络，利咽脱敏治疗，可以获得较好效果。

卞玉凡在《感染后咳嗽辨治探析》（《环球中医药》2012年12月第5卷，第12期，第935-936页）指出：中医认为，感染后咳嗽多因外感引起，风寒、风热、风燥等诸邪日久不愈，从而入内化热，风易胜湿生燥，热易伤津化燥，如《本草纲目》曰：“风热拂甚，则血液涸而成燥病”，而“燥胜则干”，而“天气通于肺”故燥邪最易耗损肺津，且感染初期多有发热，往往已用过解表退热药，清热解毒药，抗菌素类药物，更易耗液伤阴，化生内燥，从而出现痰少干咳，或痰液胶粘难咯等症，吴鞠通《温病条辨》说:感燥而咳者，桑菊饮主之，后世医家多以“桑杏汤”为主方治疗以肺燥为主症的感染后咳嗽，如李风森教授自拟桑杏止嗽饮，即是在桑杏汤的基础上加减而成，方中桑叶质轻性寒，清肺金热邪；杏仁、枇杷叶降肺气止咳；紫菀、百部润肺下气，新久咳嗽皆可用；荆芥疏风透邪；浙贝母利咽化痰；僵蚕祛风解痉；沙参养阴，润肺生津；甘草调和诸药培土生金。诸药配伍，使燥邪得润，咳嗽得止。赵建国等以止嗽散合三拗汤治疗咳嗽，疏风解表，降逆止咳。

现有治法只治标，不治本，下次感冒后咳嗽容易复发。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，见感染后咳嗽证即可用，去除咳嗽症状快，标本兼治，治愈后患者体质明显改善，不易感冒，感冒后咳嗽不复发。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，其特征在于：由下列重量份的原料药制成：附子6-20份，炙麻黄3-12份，甘草3-12份。

本发明所述的一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，其特征在于：由下列重量份的原料药制成：附子9份，炙麻黄6份，甘草6份。

本发明所述的一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，其特征在于：制法是加水煎煮两次，每次45分钟以上，得药物组合物提取物，用提取物制成制剂，并且用下列方法测定附子生物碱含量为不小于50μg/g：

采用高效液相色谱法测定，系统适用性试验，以乙腈：0.05%-0.2%的磷酸溶液=18：82至25：75为流动相，其中0.05%-0.2%的磷酸溶液含0.02%-0.06%三乙胺和0.01%-0.03%二正丁胺，检测波长为222-242nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算应不低于6000；

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含20-70μg、5-20μg、5-20μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.05%-0.2%磷酸溶液稀释2-10倍，摇匀作为对照品溶液；

固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150-200mg，容量为4-10ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液=90：10的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液=20：80的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液；

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各10-30μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，不得小于0.95；

供试品溶液的制备：取检品，称取0.2-2g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理10-50分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，以每分钟2000-6000转离心10-40分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液；

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10-30μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

以上各组份中，重量是以生药计算的，在本发明中，若重量以克为单位，该组成为成人一天的服用剂量。

以上各组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以千克或以吨为单位，重量可以增大或减少，但各组份之间的生药重量配比比例不变，成人一天的服用剂量不变。

本发明药物组合物可以采用中药制剂常规方法制备成任何可药用的常规制剂。例如可将这些原料药粉碎混匀制成散剂冲服；也可以将这些原料药一起水煎，浓缩，滤过，浓缩，干燥，加入辅料制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服溶液剂、糖浆剂、合剂。

本发明所述的感染后咳嗽和感冒后咳嗽为同一疾病。

本发明的治疗感染后咳嗽的药物组合物，与《伤寒论》中“麻黄附子甘草汤”不同之处在于：本发明将“麻黄附子甘草汤”中麻黄更为炙麻黄：麻黄功能与主治为发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿，用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿；炙麻黄润肺止咳，无发汗作用，用于气喘咳嗽；各味药材的重量配比不同：“麻黄附子甘草汤”药物组成为麻黄6g，甘草6g，附子3g；本发明的药物组合物组成为为附子9g，炙麻黄6g，甘草6g；功能主治不同：“麻黄附子甘草汤”具有解表散寒，温肾助阳的功效，主治少阴病，感冒得之二三日无里证，外感表证未去，恶寒身疼，无汗，微发热，脉沉微者。恶寒发热，为表证未解，所以其治法原文中指出是“微发汗”，以麻黄解表发汗，以散未尽之表邪是主药，以附子固护表里之阳，助麻黄、甘草散邪，为臣药，共凑解表助阳之效。本发明的药物组合物具有温肾通阳，宣肺止咳之功；本方重用附子为君药，以温经散寒，附子味辛、甘，性热，有回阳救逆，补火助阳，散寒除湿的功效。《神农本草经》记载附子“味辛温。主风寒咳逆邪气，温中”，附子既可温阳散寒，又可治咳喘气逆；炙麻黄，宣肺止咳为臣药；以甘草为佐使之药，附子配甘草，辛甘化阳，并使附子温脾肾之阳的作用持久，甘草得附子则补脾益气而无壅滞之虞，甘草配炙麻黄，止咳平喘。本方治疗外感之后，表邪已解，而独余咳嗽未愈者，标本兼治，诸药和用，共奏温肾通阳，宣肺止咳之效。

本发明治疗感染后咳嗽，经长期的临床应用证明去除咳嗽症状快，标本兼治，治愈后患者体质明显改善，不易感冒，感冒后咳嗽不复发。经动物实验证明本发明的制剂具有镇咳和抗炎作用。

下面通过具体试验例进一步说明本发明，具体试验例的目的是进一步说明本发明，而非对本发明的限制。

试验例一、本发明的药物组合物制备的颗粒剂（简称：本颗粒，下同）治疗感冒后咳嗽的临床效果试验

1、一般资料

全部病例来自山东中医药大学中鲁医院门诊病人，共62例。随机分为试验组和对照组。试验组32例（男15例，女17例），年龄34.71±14.97，对照30例（男14例，女16例），年龄36.61±15.62。两组患者性别、年龄、病程等资料经统计学处理，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

治疗方案：试验组：本颗粒组每日3g，分2次服用，早晚各一次；对照组：口服苏黄止咳胶囊；治疗时间均为7天。

2、诊断标准

参照《咳嗽的诊断与治疗指南》（2009年版）及文献（苏黄止咳胶囊治疗感冒后咳嗽的随机对照研究，张燕萍）制定。所有病例均符合咳嗽时间>3周且<8周，感冒症状已基本消失(无鼻塞、流涕、头晕头痛、发热、四肢酸痛、乏力等)；血常规检查白细胞分类及计数正常，胸部X线检查正常；中医辨证咳嗽、咽痒则咳、时发时止、剧则气促、无痰或痰少、痰色白、夜间阵咳、遇冷咳甚。

3、疗效标准，参照《中药新药临床研究指导原则》（2002年版）及文献（苏黄止咳胶囊治疗感冒后咳嗽的随机对照研究，张燕萍）制定。

(1)临床治愈：病人临床症状和体征均消失或明显改善，症征缓解率≥95％；

(2)显效：病人临床症状和体征有好转，症征缓解率为70％-95％；

(3)有效：病人临床症状和体征有好转，症征缓解率为30％-69％；

(4)无效：与治疗前比较无变化或加重，症征缓解率≤30％。

症征缓解率(％)=(治疗前总积分一治疗后总积分)/治疗前总积分×l00％

临床治愈+显效率+有效率合计为总有效率。

4、结果

临床治愈率：治疗组14例，治愈率为43.75%；对照组6例，治愈率为20%。

显效率：治疗组5例，显效率为15.63%；对照组2例，显效率为6.67%。

有效率：治疗组11例，有效率为34.38%；对照组15例，有效率为50%。

无效率：治疗组2例，无效率为6.55%；对照组7例，无效率为23.33%。

结果表明，治疗组疗效明显好于对照组，本颗粒对感冒后咳嗽疗效显著。

试验例二、本颗粒镇咳作用试验

摘要：试验观察了本颗粒对氨水致小鼠咳嗽及对枸橼酸致豚鼠咳嗽的影响的影响。结果：①本颗粒0.4g/kg和0.8g/kg连续用药7天，可使氨水所致小鼠咳嗽潜伏期明显延长，与对照组比较有显著性差异，本颗粒0.2g/kg、0.4g/kg和0.8g/kg均可使小鼠3分钟内咳嗽次数减少；②对枸橼酸所致豚鼠咳嗽模型，本颗粒0.1g/kg、0.2g/kg、0.4g/kg连续给药7天，均能明显延长枸橼酸引起的豚鼠咳嗽潜伏期，并明显减少咳嗽次数，与阴性对照组比较有显著性差异。本试验结果提示，本颗粒对氨水及枸橼酸所致的咳嗽模型具有良好的镇咳作用。

试验目的：观察本颗粒对氨水致小鼠咳嗽及对枸橼酸致豚鼠咳嗽的影响的影响，评价其镇咳作用。

药品试剂：本颗粒，济南康众医药科技开发有限公司，批号131101。使用前用蒸馏水配制成相应浓度，现用现配；苏黄止咳胶囊，0.45g/粒，扬子江药业集团，批号13082411。使用前用蒸馏水配制成相应浓度，现用现配；浓氨水，莱阳经济技术开发区精细化工厂，批号20121109；枸橼酸，分析纯，天津市大茂化学试剂厂，批号20140913。

主要仪器：电子天平，MS105DU，METTLERTOLEDO；超声雾化器，JSC-206，辽宁百合医疗设备有限公司。

动物：昆明种小鼠，雌雄兼用，18～22g，山东大学实验动物中心。许可证号：SYXK(鲁)20130001；豚鼠，雌雄兼用，山东鲁抗医药集团有限公司。许可证号：SCXK(鲁)20130001。

实验方法

1本颗粒对小鼠氨水致小鼠咳嗽的影响

取小鼠随机设计发分为阴性对照组、本颗粒低剂量组(0.2g/kg)、本颗粒中剂量组(0.4g/kg)、本颗粒高剂量组(0.8g/kg)、阳性对照组(苏黄止咳胶囊0.8g/kg)，每天灌胃给药1次，连续给药7天，给药前禁食8h。于末次给药1h后，将小鼠放入倒扣烧杯内，将浓氨水滴在棉球上，以小鼠腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴为咳嗽指标，记录首次咳嗽时间(潜伏期)及3min内咳嗽次数。

2本颗粒对枸橼酸致豚鼠咳嗽的影响

将豚鼠置于2000ml的水平放置的烧杯内，烧杯口封闭，并留有超声雾化器喷雾口，将17.5%枸橼酸雾化喷入烧杯内1min，观察豚鼠在6min内的咳嗽次数，剔除咳嗽次数10次以下者，挑选符合要求的豚鼠随机分为阴性对照组(蒸馏水)，本颗粒高(0.4g/kg)、中(0.2g/kg)、低(0.1g/kg)剂量组，阳性对照组(苏黄止咳胶囊0.4g/kg)组，灌胃给药，给药体积10ml/kg，每日一次，连续给药7d，末次给药2h后，重复上述试验，观察枸橼酸雾化气致豚鼠咳嗽潜伏期及在6min内的咳嗽次数。

3统计学处理

数据用均数±标准差(x±S)表示，均数比较采用t检验，计量资料用χ2检验，P<0.05为有显著性差异。

实验结果

1本颗粒对小鼠氨水致小鼠咳嗽的影响

用药后，本颗粒0.4g/kg和0.8g/kg可使小鼠咳嗽潜伏期明显延长，与对照组比较有显著性差异，本颗粒三个剂量均可使小鼠3分钟内咳嗽次数减少。

表1本颗粒对氨水致小鼠咳嗽的影响(x±s，n=12)

与阴性对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

2本颗粒对枸橼酸致豚鼠咳嗽的影响

结果可见，本颗粒0.1g/kg、0.2g/kg和0.4g/kg均可明显延长枸橼酸所致咳嗽潜伏期，并明显减少咳嗽次数，与对照组比较有显著性差异(P<0.01)。

表2本颗粒对枸橼酸致豚鼠了咳嗽的影响(x±s,n=8)

与阴性对照组比较，**P<0.01，*P<0.05

结论：结果显示，对氨水所致小鼠咳嗽模型，本颗粒0.4g/kg和0.8g/kg可使小鼠咳嗽潜伏期明显延长，与对照组比较有显著性差异，本颗粒三个剂量均可使小鼠3分钟内咳嗽次数减少；对枸橼酸所致豚鼠咳嗽模型，本颗粒0.1g/kg、0.2g/kg、0.4g/kg均能明显延长枸橼酸引起的豚鼠咳嗽潜伏期，并明显减少咳嗽次数，与阴性对照组比较有显著性差异(P<0.01)。本试验结果提示，本颗粒对氨水及枸橼酸所致的咳嗽模型具有良好的镇咳作用。

试验例三、本颗粒的抗炎作用试验

摘要：试验观察了本颗粒对二甲苯致小鼠耳肿胀和皮肤血管通透性的影响。结果发现①本颗粒0.5g/kg和1g/kg连续给药7天，可以明显减轻二甲苯所致耳肿胀，与阴性对照组比较有显著差异；②本颗粒0.5g/kg和1g/kg连续给药7天，可以明显降低二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性，与对照组比较有显著差异。结果提示本颗粒对二甲苯所致的炎症具有良好的对抗作用。

试验目的：观察本颗粒对二甲苯炎症及血管通透性的影响，评价其抗炎作用。

药品试剂：本颗粒：济南康众医药科技开发有限公司，批号131101。使用前用蒸馏水配制成相应浓度，现用现配；辛芩颗粒：四川志远广和制药有限公司，规格5g/袋，批号140101。使用前用蒸馏水配制成相应浓度，现用现配；伊文思兰，北京索莱宝科技有限公司，批号:619C043；二甲苯，天津市科密欧化学试剂有限公司，批号20120110。

主要仪器：电子天平，MS105DU，METTLERTOLEDO；可见分光光度计，WFJ7200，尤尼卡(上海)仪器有限公司。

试验动物：昆明种小鼠，雌雄兼用，18～22g，山东大学实验动物中心。许可证号：SYXK(鲁)20130001。

试验方法

1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取小鼠随机分为阴性对照组(蒸馏水)、低剂量组(0.25g/kg)、中剂量组(0.5g/kg)、高剂量组(1g/kg)、阳性对照组(辛芩颗粒3g/kg)，每天灌胃给药1次，连续给药7天，给药前禁食8h。于末次给药1h后，在每只小鼠右耳涂0.05ml二甲苯，左耳不涂作为对照，45min后颈椎脱臼处死小鼠，将小鼠的两只耳朵剪下，用的打孔器(直径6mm)分别在左右耳同一部位沿耳廓线打下耳片，电子天平称重。以左右耳片重量之差为肿胀度。抑制率计算公式如下：

抑制率(%)=×100%

2对二甲苯致小鼠皮肤通透性的影响

取小鼠随机分为阴性对照组(蒸馏水)、低剂量组(0.25g/kg)、中剂量组(0.5g/kg)、高剂量组(1g/kg)、阳性对照组(辛芩颗粒3g/kg)，每天灌胃给药1次，连续给药7天，给药前禁食8h。于末次给药1h后，各组小鼠分别尾静脉注射0.5%伊文思兰生理盐水溶液10mL/Kg体重，同时在左侧腹部皮肤涂二甲苯0.05mL/只。30min后将小鼠处死，将腹部着色皮肤剪下，放入丙酮一生理盐水(7：3)10mL溶液浸泡48小时，3000r/min离心10分钟，取上清液于590nm处比色测定光密度(OD)。

3统计学处理

数据用均数±标准差(x±S)表示，均数比较采用t检验，P<0.05为有显著性差异。

试验结果

1对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

结果可见，本颗粒0.5g/kg和1g/kg可以明显减轻二甲苯所致耳肿胀，与阴性对照组比较有显著差异。

表3本颗粒对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响(x±s，n=12)

与阴性对照组比较，*P<0.05

2对二甲苯致小鼠皮肤通透性的影响

结果可见，本颗粒0.5g/kg和1g/kg可以明显降低二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性，与对照组比较有显著差异。

表4本颗粒对二甲苯致小鼠毛细血管通透性影响(x±s)

与阴性对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

实验结果显示，本颗粒0.5g/kg和1g/kg均能明显减少二甲苯导致的小鼠耳肿胀度及降低小鼠皮肤毛细血管通透性，与阴性对照组比较有显著性差异，提示本颗粒对二甲苯所致的炎症具有良好的对抗作用。

具体实施方式

以下实施例重量是一人一日处方量的100倍

实施例1：本发明的药物的颗粒剂制备

按重量称取下列原料药：

附子900g炙麻黄600g甘草600g

将上述原料药按下列方法制备：

将所述重量配比的附子、炙麻黄、甘草加水煎煮两次，第一次加12倍量，煎煮2小时，第二次加10倍量，煎煮2小时，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到70％，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液，浓缩，干燥，粉碎，得干膏粉；将所得干膏粉与适量糊精充分混匀，以乙醇液作黏合剂制粒，干燥，制成颗粒剂。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（WelchUltimatePhenyl-Ether，250×4.6mm，5μm）；乙腈：0.2%磷酸溶液（25：75）为流动相，每1000ml的0.2%磷酸溶液加三乙胺0.6ml和二正丁胺0.3ml，检测波长为242nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为8597。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含70μg、20μg、20μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.05%磷酸溶液稀释10倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，200mg，容量为10ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取2g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理50分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟5000转）20分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批颗粒剂附子生物碱含量为158μg/g。

实施例2：本发明的药物的胶囊剂制备

附子900g炙麻黄600g甘草600g

将上述原料药按下列方法制备：

将所述重量配比的附子、炙麻黄、甘草加水煎煮两次，第一次加12倍量，煎煮2小时，第二次加10倍量，煎煮2小时，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到70％，沉淀，静置24小时，吸取上清液，回收乙醇，得醇沉液；将醇沉液，浓缩，干燥，粉碎，得干膏粉；将所得干膏粉与适量糊精充分混匀，以乙醇液作黏合剂制粒，干燥，制成胶囊剂。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（AgelaVenusilXBPPolar-Phenyl，250×4.6mm，5μm）；乙腈：0.1%磷酸溶液（20：80）为流动相，每1000ml的0.1%磷酸溶液加三乙胺0.4ml和二正丁胺0.2ml，检测波长为232nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为9543。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含50μg、10μg、10μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.1%磷酸溶液稀释5倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，容量为6ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取1g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理50分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟4000转）30分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批胶囊剂附子生物碱含量为132μg/g。

实施例3：本发明的药物的片剂制备

按重量称取下列原料药：

附子600g炙麻黄300g甘草300g

将上述原料药按下列方法制备：

将所述重量配比的附子、炙麻黄、甘草加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到80％，沉淀，静置32小时，吸取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，以乙醇液作黏合剂制粒，干燥，压成片剂。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（AgelaVenusilXBPPolar-Phenyl，250×4.6mm，5μm）；乙腈：0.1%磷酸溶液（20：80）为流动相，每1000ml的0.1%磷酸溶液加三乙胺0.4ml和二正丁胺0.2ml，检测波长为232nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为9543。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含50μg、10μg、10μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.1%磷酸溶液稀释5倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，容量为6ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各30μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取1g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理40分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟4000转）30分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各30μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批片剂附子生物碱含量为132μg/g。

实施例4：本发明的药物的口服液制备

按重量称取下列原料药：

附子2000g炙麻黄1200g甘草1200g

将上述原料药按下列方法制备：加水煎煮两次，第一次加水15倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到60％，沉淀，静置36小时，吸取上清液，加水至2000ml；分装，10ml/瓶。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（WelchUltimatePhenyl-Ether，250×4.6mm，5μm）；乙腈：0.05%磷酸溶液（18：82）为流动相，每1000ml的0.05%磷酸溶液加三乙胺0.2ml和二正丁胺0.1ml，检测波长为222nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为10241。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含20μg、5μg、5μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.05%磷酸溶液稀释2倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，容量为6ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各30μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取1g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟3000转）40分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各30μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批口服溶液剂附子生物碱含量为65μg/g。

实施例5：本发明的药物的口服液制备

按重量称取下列原料药：

附子2000g炙麻黄300g甘草900g

将上述原料药按下列方法制备：加水煎煮两次，第一次加水11倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮45分钟，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到70％，沉淀，静置24小时，吸取上清液，加水至2000ml；分装，10ml/瓶。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（WelchUltimatePhenyl-Ether，150×4.6mm，10μm）；乙腈：0.05%磷酸溶液（20：80）为流动相，每1000ml的0.1%磷酸溶液加三乙胺0.3ml和二正丁胺0.15ml，检测波长为242nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为13472。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含40μg、10μg、10μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.1%磷酸溶液稀释5倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，200mg，容量为6ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取1g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理10分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟2000转）40分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批口服溶液剂附子生物碱含量为94μg/g。

实施例6：本发明的药物的片剂制备

附子1500g炙麻黄900g甘草600g

将上述原料药按下列方法制备：

将所述重量配比的附子、炙麻黄、甘草加水煎煮两次，第一次加水10倍量，煎煮1小时，第二次加水8倍量，煎煮1小时，合并药液，药液滤过，取滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15（60℃）时，加入乙醇使含醇量达到80％，沉淀，静置32小时，吸取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，以乙醇液作黏合剂制粒，干燥，压成片剂。

取上述制剂测定附子生物碱含量：

色谱条件与系统适用性试验：色谱柱以极性乙醚连接苯基键合硅胶为填充剂（AgelaVenusilXBPPolar-Phenyl，150×4.6mm，3μm）；乙腈：0.15%磷酸溶液（19：81）为流动相，每1000ml的0.12%磷酸溶液加三乙胺0.3ml和二正丁胺0.15ml，检测波长为230nm，理论板数按苯甲酰新乌头原碱峰计算为14358。

对照品溶液的制备：取苯甲酰新乌头原碱对照品、苯甲酰乌头原碱对照品、苯甲酰次乌头原碱对照品适量，精密称定，加乙腈制成每1ml分别含30μg、10μg、10μg的混合溶液，作为对照品贮备液，精密量取对照品储备液用0.08%磷酸溶液稀释4倍，摇匀作为对照品溶液。

固相萃取柱系统适用性试验：固相萃取柱系统适用性试验：精密量取对照品贮备液5ml，室温减压回收至干，精密加入0.1mol/L盐酸50ml使溶解，精密量取10ml，加在固相萃取柱上，以混合型阳离子交换反相吸附剂为填充剂，150mg，容量为6ml，预先依次用乙腈、水各6ml洗脱，依次以水3ml、1.25%氨溶液、水、甲醇、乙腈各5ml洗脱，待洗脱液流尽后，放置5分钟，继用乙腈：浓氨试液（90：10）的混合溶液10ml洗脱，收集洗脱液，于40℃以下减压回收溶剂至干，残渣精密加入乙腈：0.1%的磷酸溶液（20：80）的混合溶液5ml使溶解，滤过，取续滤液作为固相萃取柱系统适用性试验溶液。

分别精密吸取上述系统适用性试验溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，计算系统适用性试验溶液与对照品溶液中各相应成分峰面积的比值，结果均大于0.95。

供试品溶液的制备：取检品研细，称取1g，置具塞锥形瓶中，精密加入0.1mol/L盐酸溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理20分钟并时时振摇，放冷，再称定重量，用0.1mol/L盐酸溶液补足减失的重量，摇匀，离心（每分钟4000转）40分钟，滤过，精密量取续滤液10ml，照固相萃取柱系统适用性试验项下的方法，自“加在固相萃取柱上”起，依法操作，制备供试品溶液。

测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

结果：3个单酯型生物碱理论塔板数、分离度、拖尾因子均达到要求，该批片剂附子生物碱含量为88μg/g。

Claims (2)

1.一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，其特征在于：由下列重量份的原料药制成：附子6-20份，炙麻黄3-12份，甘草3-12份。

2.根据权利要求1的一种治疗感染后咳嗽的药物组合物，其特征在于：由下列重量份的原料药制成：附子9份，炙麻黄6份，甘草6份。