CN103735825A - 综合调理中药组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
综合调理中药组合物及其应用，按质量份包括黄芪1～9份、巴戟天1-9份、当归1-9份、菟丝子1-9份、杜仲1-9份、生地1-9份、熟地1-9份、枸杞子1-9份、麦冬1-9份和肉苁蓉1-9份。该组合物能够增强人体各脏腑的功能，即调整、补充、营造、修复其各项机能；恢复机体的自我平衡能力，并将促使人体由非健康（疾病或亚健康）状态向健康状态转化的综合调理中药及其应用。
Description
技术领域
本发明属于中药组合物技术领域，尤其涉及一种能够增强人体各脏腑的功能，即调整、补充、营造、修复其各项机能；恢复机体的自我平衡能力，并将促使人体由非健康（疾病或亚健康）状态向健康状态转化的综合调理中药及其应用。
背景技术
养生保健是与个体生命和种族的延续分不开的。我国是一个有着悠久养生文化、特别是药食养生文化的国度，世界上没有任何一个民族的饮食文化象中华民族一样，在食与药之间含有充满哲理而又颇为微妙的关系。这当中有中华民族无数代先贤的心血和六七千年药食同源文化的积淀。药食养生观念在中国有着广泛的群众基础，并为民众普遍接受。
从《黄帝内经》起，历代名医不断总结、丰富养生理论。汉代名医张仲景明确提出：“人体平和，惟须好将养，勿妄服药。”唐代医学家孙思邈说得明白：“食能排邪而定脏腑，悦神爽志，以资血气”。《本草纲目》中人类平日所用食物几乎均可为药，稻谷小麦皆可祛病，萝卜白菜无不健身。我国古代的许多医学家、养生家为济世而编撰了许多食疗养生专著，虽大多失传，但后世可见者亦不下30余部。如《千金食治》、《食疗本草》、《食医心鉴》、《饮膳正要》、《养生食忌》等等。历代医书中也均涉及此类，而在我国大量古籍中涉及到食疗养生知识可谓汗牛充栋，不胜枚举。如《抱朴子》、《酉阳杂俎》、《说郛》、《养小录》、《山家清供》等等，甚至在《礼记》、《春秋》、《论语》、《三国志》等历史哲学之类的古籍中也有涉及。
据统计，我国药用植物达11146种，食用和药食兼用品种至少在四千种以上，其中后者至少在三千种以上。其药、食经验凝集着无数先人的心血，是当代人开发保健食品的原料宝库和文化宝库。
现代西方医学注重人体局部的平衡和健康，并在实践中证明行之有效，但目前对亚健康态尚缺乏完整的有针对性的有效治疗措施；而昆仑养生学则注重生命的整体平衡，认为人的生命活动主要是依靠各脏腑系统即心、肝、脾、肺、肾的机能活动，身体各脏腑器官的各部分又相互影响、相互联系，互为一体，只有协调了各脏腑的活动，并通过整体的治疗和调理，才能保持平衡、恢复健康。在正常情况下，机体有自我调节、自我平衡、自我恢复、自我建设的生理功能。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种中药组合物及其应用，该中药组合物能够增强人体各脏腑的功能，即调整、补充、营造、修复其各项机能；恢复机体的自我平衡能力，并将促使人体由非健康（疾病或亚健康）状态向健康状态转化。
技术方案：综合调理中药组合物，按质量份包括黄芪（Radix Astragali）1～9份、巴戟天（Radix Morindae Officinalis）1-9份、当归（Radix Angelicae Sinensis）1-9份、菟丝子（SemenCuscutae）1-9份、杜仲（Cortex Eucommia）1-9份、生地（Radix Rehmanniae）1-9份、熟地（Radix Rehmanniae Preparata）1-9份、枸杞子（Fructus Lycii）1-9份、麦冬（Radix Ophiopogonis）1-9份和肉苁蓉（Herba Cistanches）1-9份。
所述综合调理中药组合物在制备耐缺氧药物中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备抗疲劳药物中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备治疗急性弓形虫感染药物中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备降低化疗后毒副反应药物中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备改善化疗后骨髓抑制药物中的应用。
所述综合调理中药组合物在制备调整提高机体免疫力药物中的应用。
有益效果：“综合调理中药”的基础方为一家传养生秘方，在此之上针对现代人普遍存在的气血亏损，阴阳失调等问题，进行了一系列调整。本品选用十味中草药，经现代加工技术加工。方中药材多为药食和保健两用，为纯天然植物原料，无任何添加剂。调理气血、阴阳和脏腑的平衡，补齐亏损，扶正固本。
1.全方以补养为主，补中有疏，可防补中有滞，以求补泄平衡。
在今天社会，紧张的生活节奏，不良的生活习惯，日益增加的环境污染等因素，无形中加重了机体的代谢负担，从而加速了机体的消耗，加重了机体内部的平衡紊乱状态。
机体的生命不仅需要有形体躯壳、脏腑器官及相应的功能活动，而且不能离开无形的“精、气、神”这三样物质，它虽然无形，实为生命活力的体现。而亚健康状态的实质，就是这种三种物质过度消耗的结果。有目的不断地从外界补充这三种物质，就可以达到恢复平衡，提高机体的活力，改善亚健康状态，延缓机体的衰老过程。并重树一个健康的躯体。
方中注重补血气、调阴阳、安心神。故全方注重“精、气、神”的全面调理、补养，以补充过度消耗而导致的平衡紊乱。同时配以其它化湿解表药，调补脾胃，以利化生。从而，全方位的调补人体“精、气、神”三宝，达到“保精、固气、调神”的目的。
该方作用平和、应用面广。健康者服用，可产生延年益寿的功效；亚健康者服用，可以补充耗损、扶正固本、抵御外邪的入侵，提高机体的抗病能力防止疾病的发生，快速恢复健康状态；病人及病后体虚者服用，可减轻病症，加速机体的康复。
2.全方在调理中注重局部与整体间的平衡，全面提高机体对外部环境变化的适应能力。
随着社会生活的丰富，导致了饮食结构的变化，科学技术的提高，促使人工栽培技术的发展，快节奏的工作生活，打乱了机体正常的生命节律等等，都导致阴阳、五行的平衡紊乱。有时，虽然未产生明显的机能变化，但对环境以及各种外界因素的抵御、缓冲能力明显下降，出现明显的“三退一多”的亚健康状态。
而现今，市场上充斥的各类保健品，强调单一的补、壮功能，从以西医基础理论为代表的各类单一元素或品种的补养剂，到中药强调补充某一功能的保健品等，都未能全方位的把握阴阳五行的辨证之理。很难从根本上对身体进行调节和保健。
在补养的过程中，如果不重视整体与局部之间的平衡。虽使某一功能可以短时间有所“表现”，但没有稳固的基础，后劲不足，终似昙花一现，而不能长久，这也正是现今保健品市场混乱的原因之一。
“综合调理中药”理论强调：世上万物无不由阴阳两方面组成，而每种事物都有阴阳两种属性。对人体而言，形体为阴，功能活动为阳，形体物质是人体生命活动的基础，其过或不及都可导致失衡，而对功能活动产生影响；而另一方面，人体的功能活动又是生命状态的具体反映，同时也是维持形体存在的条件。功能活动不足是生命力衰弱的表现，但过分的功能活动又会超量地耗损基础物质，而影响生命和健康。
“综合调理中药”就是从补充人体生命功能活动的“原料”，“精、气、神”三宝入手，提高机体功能活动的同时，减少因某项功能过度活动而导致对机体形体物质的耗损，以求阴阳的平衡，而充分展现生命的长久活力。
宇宙万物按属性，可归为“金、木、水、火、土”五大类型。五行之间，相生相克。各种事物正是因为这种相互的关系，而构成一个“稳态系统”。
五行在人体内部的反映就是心、肝、脾、肺、肾，它们之间的相生相克的平衡，是个体生命，形体机能活动正常的保证。如果某一部分的实质或功能发生了障碍，就必然影响到其它各部分的功能活动，以至影响到整体的健康态，甚至危及生命。
本项研究注重安心神、调脾胃、补肝、润肺、补肾亏。综合全方，在补气血阴阳的同时，注重五脏六腑的平衡以及单一脏腑内的阴阳平衡。使全方综合效力表现在：填精益髓、健脾和胃、温阳补肾的功效。克服了因功效单一可能引起的各种偏差，从根本上调整机体的平衡，提高机体的生命活力。
3.在调整个体平衡的同时，注重个体与环境间的平衡。
人是自然的产物，生命体的平衡源于自然，也必须顺应自然，生命才能正常地生活、繁衍。个体生命必须不断地从自然中获取维持生命健康所必须的种种要素，而且必须适应自然界的各种变化。
但，现在社会的高节奏生活，科学技术的进步而创造的各种人工环境，使人远离自然，而且适应自然的能力明显降低；对各类食品的单一嗜好，为追求好口味所导致的各种营养素的丢失；或添加剂的使用以及各类化学试剂造成的残毒等等，都对人类的健康造成伤害。另外，自动化手段的不断提高，使机体对各种技术手段的依赖程度不断增加，自身能力不断下降。加重了机体内部的平衡紊乱。
本产品采用全天然的植物，不加任何人工合成添加剂。完全避免了人为因素造成的偏差。同时，充分运用各类植物的自然属性，四气五味，即“寒、凉、温、热，辛、甘、苦、酸、咸”组成的一个完整的“平衡稳态体”，来调整机体内部因饮食、生活方式所造成的偏差，借助自然界的外在力量，使紊乱的内环境恢复平衡，使个体的内环境与整体的外环境保持协调一致，从而达到保健养生的目的。
附图说明
图1为各组小鼠（10只/组）血清特异性IgG抗体水平[A490值
]；
图2为各组小鼠（10只/组）血清特异性IgG1抗体水平[A490值
]；
图3为各组小鼠（10只/组）血清特异性IgG2a抗体水平[A490值
]；
图4为不同剂量综合调理中药治疗后小鼠的累积存活率。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备工艺：原产地药材经传统加工炮制，再按比例配制，加入五倍原料药体积量浓度为50%wt的乙醇，密封加温至沸腾，保持沸腾回流状两小时，收回提取液，再加五倍原料药体积量浓度为50%wt的乙醇，密封加温至沸腾，保持沸腾回流状态一小时，收取提取液，合并两次提取液，浓缩，降温至50℃时比重达到1.20，过滤器过滤，药液储存备用。
实施例1：综合调理中药耐缺氧的药效研究
1材料与方法
1.1实验材料
1.1.1受试物综合调理中药：黄芪4份、巴戟天8-9份、当归9份、菟丝子5份、杜仲5-6份、生地8-9份、熟地4-6份、枸杞子3-4份、麦冬4-5份和肉苁蓉7-9份。
1.1.2实验动物雌性健康昆明种小鼠120只，体重18-22g。
1.1.3试剂和器材医用钠石灰，凡士灵，250mL磨口广口标本瓶，秒表，亚硝酸钠，剪刀等。
1.2方法
1.2.1剂量及分组按体重随机分4组，每组10只，设1、5、10mg/kg（低、中、高）3个受试物组和1个对照组。
1.2.2受试物的给予受试物配制成设定的浓度，对照组给予双蒸水，各组动物连续经口给予相应的灌胃液30天，灌胃量均为20mL/kg。
1.2.3小鼠常压缺氧耐力实验小鼠末次灌胃后1小时放入盛有钠石灰10g的250mL锥形瓶内，密闭，记录密闭后小鼠生存时间。
1.2.4抗亚硝酸钠中毒小鼠缺氧实验小鼠末次灌胃后1小时各组均腹腔注入亚硝酸钠，剂量为230mg/kg，0.2mL/20g鼠重。观察小鼠存活时间。
1.2.5离体鼠头张口呼吸维持时间实验小鼠末次灌胃后1小时，自颈部一刀剪下小鼠脑袋，并立即用秒表记录断头小鼠的张口呼吸持续时间。
1.2.6统计方法所有测值均用方差分析两两比较进行统计处理。
2结果
1.1小鼠常压密闭缺氧耐力实验:见表1。
表1受试物对小鼠常压密闭缺氧耐力受力的影响（x±s）
*与对照组值相比，p<0.05。
由表可见，实验前后动物体重无组间差异（p>0.05）。低、中、高剂量组动物的耐缺氧时间长于照组值。
2.2亚硝酸钠中毒小鼠缺氧存活实验：见表2。
表2受试物对小鼠亚硝酸钠中毒存活的影响（x±s）
*与对照组值相比，p<0.05。
上表可知，实验前和实验后，动物体重无组间差异（p>0.05）。低、中、高剂量受试物能延长小鼠亚硝酸钠中毒存活的时间。受试物各组与对照组相比差异显著，p<0.05。
2.3急性脑缺血性缺氧实验：结果见表3。
表3受试物对离体鼠头张口呼吸维持时间的影响（x±s）
*与对照组值相比，p<0.05。**与对照组值相比，p<0.01。
由上表可见，实验前后动物体重无组间差异（p>0.05）。低剂量组动物离体鼠头张口呼吸持续时间显著高于对照组值（p<0.05），而中、高剂量与对照组相比差异有极显著性（p<0.01）。
3讨论
目前认为，用亚硝酸钠、离体断头实验、常压下致缺氧的方法，制备急性缺氧的动物模型，是研究抗缺氧功效的较为理想的方法。本实验利用这些方法观察综合调理中药的抗缺氧作用。
综合调理中药的补气补血成份对上述原因引起的动物急性缺氧有不同程度的对抗作用，这可能与其具有抗肾上腺素加快心率和降低肾上腺素系统功能的效应有关。
亚硝酸钠和小鼠断头张口模型均与缺氧有关。脑功能和脑代谢主要依赖于氧供应。正常人脑氧耗为3.5mL·100mg-1·min-1，脑血流量为50mL·100mg-1·min-1。当脑血流量降低脑组织通过代偿机制从血液中获得更多的氧来维持。但在中重度缺血时脑血管的自动调节功能受损。缺血性脑损伤的重要病理生理机制包括能量衰竭、酸中毒、细胞离子失衡等等。在《综合调理中药抗疲劳的实验研究》中我们报导了综合调理中药可以增加机体的肝糖原，加强无氧酵解的利用，从而提供机体所需能量，本次研究再次证明该调理剂可使动物整体耗氧减少，综合调理中药中的黄芪可直接扩张血管，提高脑对缺血缺氧的耐受力，从而使急性缺血缺氧的动物存活时间延长。
综合调理中药由多种植物合理配伍增强了其补中益气、升阳固表、养血和营、和胃健脾，使其补而不滞，使气虚者补之，气陷者升之，气虚发热者，得此甘温益气而除之，元气内充，清阳得升，则诸证自愈。该调理剂适用广泛，具有广阔的推广应用前景，并能获得显著的社会效益的经济效益。
实施例2：综合调理中药抗疲劳的实验研究
1.材料与方法
1.1材料
综合调理中药由黄芪6-9份、巴戟天4-5份、当归5-8份、菟丝子8-9份、杜仲8-9份、生地6-7份、熟地4-5份、枸杞子8-9份、麦冬5份和肉苁蓉6份。
实验动物：昆明种健康雄性小鼠，体重20g±2g，共120只。
仪器：游泳箱、电子天平、723型分光光度仪、日立7020全自动生化仪、SBA-40B型生物传感分析仪、JY92-Ⅱ型超声波细胞粉碎机等。
1.2方法
1.2.1剂量与分组：游泳试验及生化指针（血清尿素氮、乳酸、肝糖元）所用动物均随机分成4组，每组15只；设1.7、5.0、10.0mg/kg低、中、高3个剂量组和1个空白对照组。
1.2.2受试动物的给药：综合调理中药配制成所需浓度经口灌胃给予小鼠，空白对照组经口灌胃给双蒸水，全部动物均给予全价颗粒饲料自由食用，连续21天，第22天按剂量灌胃给予综合调理中药或双蒸水。
1.2.3负荷游泳时间测定（抗疲劳试验）：末次经口灌胃给予受试物30分钟后，置小鼠于游泳箱中，水深35cm，水温25±0.5℃，小鼠尾根部负荷5%体重的铅皮，记录小鼠从游泳开始至死亡的时间，作为小鼠游泳时间（min）。
1.2.4血清尿素氮含量的测定：末次经口灌胃给予受试物30分钟后，在温度为30℃的水中游泳90分钟，摘眼球采血，日立7020全自动生化仪测定。
1.2.5肝糖原含量的测定：末次经口灌胃给予受试物30分钟后，在温度为30℃的水中游泳90分钟，立即处死，取肝脏经生理盐水漂洗后用滤纸吸干，精确称取肝脏200mg，加入4mL三氯乙酸，每管匀浆1分钟，将匀浆液倒入离心管，以3000转/分离心15分钟，将上清液转移至另一个试管内，在沉淀中再加入4mL三氯乙酸匀浆1分钟，再次离心15分钟，取上清液，并与第一次离心的上清液合并，充分混合，蒽酮法测定肝糖原含量。
1.2.6血乳酸含量测定：末次经口灌胃给予受试物30分钟后，负重2%（体重）在30℃的水中游泳60分钟后停止，安静15分钟摘眼球采血备用，酶法测定血乳酸含量。
1.2.7统计方法：所有测值均用方差分析及两两比较进行统计处理。
2.结果
2.1综合调理中药对小鼠负重游泳试验的影响：由表1可见服用综合调理中药的各剂量组小鼠的游泳时间均高于对照组的值，且中、高剂量组小鼠的游泳时间与对照组相比，有极显著差异（p<0.01）。
表1受试物小鼠游泳时间的影响(x±s）
**：与对照组相比p<0.01。
2.2综合调理中药对运动后小鼠各项生化指针的影响：由表2可见各剂量受试物组小鼠的血清尿素氮含量均低于对照组的值，高剂量组与对照组差异显著（p<0.05）。各剂量受试物组小鼠的血乳酸含量均低于对照组，其中高、中剂量组与对照组差异具极显著性（p<0.01）。小鼠肝糖原含量随服综合调理中药量的增加而增加，中、高剂量组与对照组值相比，均有差异（p<0.05，p<0.01）。
表2受试物对运动后小鼠各项生化指针的影响(x±s)
*：与对照组相比p<0.05，**与对照组相比p<0.01。
3讨论
现代社会生活节奏加快，工作压力增强，竞争日益尖锐，人们虽没有明显疾患却常常感到疲劳。1935年E.Simson提出疲劳概念，认为疲劳时存在四个过程：①代谢基质疲劳产物的积累；②活动所需基质的耗竭：③基质的生理生化改变；④调节和协调机能失调。考虑到以上因素，疲劳的评价方法主要有两个：运动耐力试验和生化改变的检测。运动耐力是反映机体疲劳最直接、最客观的指针，而衡量各项生化指针在抗疲劳作用功能检测中的意义，是将各项生化指针检测结果与运动耐力试验结果进行综合比较评价，看其符合率。从表1、表2可以得出结论本课题中服用综合调理中药的小鼠负重游泳试验时间明显延长，肝糖原明显增多，因而游泳时间与肝糖原变化是相符的。综合调理中药一方面为机体提供了能量物质，使糖原储备增加；另一方面直接为运动的机体提供能量而减少运动时肝糖原的分解，因而肝糖原的含量高于对照组。
血乳酸作为无氧代谢的终产物，在人体内积累过多可引起内环境稳定的失调，机体运动能力下降。本研究显示综合调理中药具有提高小鼠无氧运动的能力，加速清除运动后的血乳酸含量，从而消除疲劳。
1959年Poroekn发现随着工作时间延长，血液中尿素氮含量明显增加。小鼠经不同强度运动后，其尿素氮含量的变化有一定规律：运动后一段时间内，尿素氮含量不同程度升高，随时间的延长达到最高值，之后便逐渐降低，直到恢复正常水平。这与人类运动后尿素氮变化规律相似。因而观察小鼠运动后的血尿素氮可以作为评价综合调理中药效果的指针之一。在运动的肌肉，打破了静止时的能量平衡，伴随而生的是蛋白质和氨基酸分解代谢的加强，在激烈活动中还存在核苷酸代谢的加强，使血中尿素氮增加。本研究中服用综合调理中药后的小鼠尿素氮减少，与小鼠运动耐力试验的结果是一致的。
综合上述抗疲劳试验、生化指针测定，提示了综合调理中药具有增强体力、抗疲劳、平衡机体代谢的功能。
实施例3
中药作为血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂的研究
黄芪5-8份、巴戟天1-3份、当归1-3份、菟丝子5-6份、杜仲5-6份、生地6-7份、熟地1-3份、枸杞子5-7份、麦冬1-3份和肉苁蓉5-7份。
材料与方法
1实验动物
BALB/c小鼠，6–8wk（18–22g），雌雄兼用，由中国科学院上海实验动物中心提供。
2日本血吸虫单克隆抗独特型抗体NP30
NP30杂交瘤细胞株的建株见管晓虹等报道。NP30杂交瘤培养上清，经饱和硫酸铵沉淀蛋白质，用PBS调节其质量浓度为15.0g/L，置-70℃保存备用。
3中药
3.1虫草多糖（cordyceps polysaccharide，CP）：多糖含量为39.2%，由中国药科大学生药教研室李萍教授惠赠。
3.2猪苓多糖（polyporus polysaccharide，PP）注射液：10mg/mL，连云港正大天晴制药有限公司生产，批号为20000315。
3.3黄芪（Astragalus membranaceus，AM）注射液：20g生药/10mL，成都地奥九泓制药厂生产，批号为0009130。
3.4甘草酸（glycyrrhizic acid，GA）：纯度为98.9%，由南京中医药大学陆英教授惠赠。
3.5人体综合调理中药（human immunomodulator，HIM）：为中药组成的复方制剂，按上述组合物水提醇沉法制备而得。
4动物分组及实验方案
将BALB/c小鼠随机分为7组，每组10只。除对照组外，每组给予NP3010μg/次/鼠，腹腔注射（i.p.），共免疫3次，每次间隔2周；末次免疫后8周经腹部皮肤感染日本血吸虫尾蚴40±1条/鼠（阳性钉螺购自江苏省血吸虫病防治研究所）。尾蚴攻击感染后6周用颈椎脱臼法处死小鼠，行左心室-门静脉灌注冲洗收集成虫计数计算减虫率。1–5组在每次NP30免疫后0–6天加用中药制剂，1次/d，连用7d，i.p.。具体分组如下：
①NP30+虫草多糖组：虫草多糖用量为1.0mg/次/鼠（用蒸馏水稀释，经高压灭菌后使用）。
②NP30+猪苓多糖组：猪苓多糖注射液用量为2.0mg/次/鼠。
③NP30+黄芪组：黄芪注射液用量为0.5g/次/鼠。
④NP30+甘草酸组：甘草酸用量为0.5mg/次/鼠（甘草酸用蒸馏水稀释，经高压灭菌后使用）。
⑤NP30+HIM组：HIM用量为0.2mL/次/鼠（先将该药去醇，然后用蒸馏水作5倍稀释，经高压灭菌后使用）。
⑥单独NP30组：用法见前述。
⑦对照组：注射等容积的生理盐水。
5肝脏虫卵计数
称取一定量的肝脏（500mg/鼠），经10%KOH消化后，在普通光镜下计数虫卵数并计算减卵率（方法详见上文）。
6血清NP30特异性抗体IgG、IgG1及IgG2a的检测
分别采集首次免疫前1d、尾蚴攻击前1d、处死前1d的小鼠血清，–20℃保存备用。NP30（10μg/mL）包被微量反应板（Costar，Corning Inc.，USA），4℃过夜，用1%脱脂牛奶进行封闭，加入1:400小鼠血清，孵育后加入1:1000的HRP标记的抗小鼠IgG（购自华美生物工程公司）、或1:8000的HRP标记的抗小鼠IgG1或IgG2a（Fisher Scientific Co.，USA），孵育并充分洗涤后加含H2O2的OPD底物。用全自动酶联免疫检测仪（BIO-TEK，USA）测定波长为490nm的消光值（A490值）。
7脾脏CD4+与CD8+T细胞亚群的流式细胞检测
方法见前述。
8统计学处理
对所得结果用SPSS10.0统计软件进行方差分析，以p<0.05为显著性水平。
结果
减虫率
各组小鼠小鼠成虫检获情况见表1。
表1各组小鼠成虫检获结果
| 组别 | 小鼠数（只） | 成虫数（条/鼠） | 减虫率（%） |
| NP30+虫草多糖 | 10 | 15.2±2.6 | 34.8 |
| NP30+猪苓多糖 | 10 | 14.7±3.2 | 36.9 |
| NP30+黄芪 | 10 | 11.5±3.0 | 50.6* |
| NP30+甘草酸 | 10 | 14.6±5.2 | 37.3 |
| NP30+HIM组 | 10 | 10.8±2.1 | 53.6* |
| 单独NP30 | 10 | 14.5±2.4 | 37.8*** |
| 对照组 | 10 | 23.3±6.2 | —— |
**与对照组比较，p<0.001；*与单独NP30组比较，p<0.05。
肝组织减卵率
肝脏虫卵计数结果见表2。
表2各组小鼠肝脏虫卵计数结果
| 组别 | 小鼠数（只） | 虫卵数/g肝 | 减卵率（%） |
| NP30+虫草多糖 | 10 | 29140±17545 | 50.5 |
| NP30+猪苓多糖 | 10 | 29840±18088 | 49.3 |
| NP30+黄芪 | 10 | 28800±21315 | 51.1 |
| NP30+甘草酸 | 10 | 36040±22812 | 38.8 |
| NP30+HIM组 | 10 | 28100±17353 | 52.3 |
| 单独NP30 | 10 | 35410±16947 | 39.9** |
| 对照组 | 10 | 58910±21464 | —— |
**与对照组比较，p<0.01。
血清特性性IgG、IgG1和IgG2a抗体水平
血清NP30特异性IgG、IgG1和IgG2a抗体检测结果分别见图1–3。除NP30加用虫草多糖组所检测的抗体水平均明显升高（与单独NP30比较，p<0.001）外，其余的NP30加天然药物组与单独NP30组比较，均无显著性差异（p>0.05）。
脾脏CD4+与CD8+T细胞亚群
各组小鼠脾脏CD4+与CD8+T细胞亚群的流式细胞检测结果见表3。
表3各组小鼠脾脏T细胞CD4+与CD8+亚群测定结果
★结果以表示。*与对照组比较，p<0.05;**与对照组比较，p<0.01。
讨论
我国中药资源丰富易得，其中有许多具有免疫调节作用。多糖类化合物是一种免疫调节剂，具有激活免疫细胞，提高机体的免疫功能，而对正常细胞一般没有毒副作用等优点。有关多糖的研究已积累了大量资料，取得了较大的成绩，目前报道来源于中药的多糖已达100种以上。研究成果较集中地阐述了其免疫调节及抗肿瘤作用，此外还有抗病毒、调节造血功能、将血糖、降血脂、抗氧化及延缓衰老等作用。而调节机体免疫功能是决大多数多糖的主要药理作用之一，为多糖的共性。多糖对机体的免疫调节作用，主要通过以下几种方式和途径。（1）激活巨噬细胞（2）激活网状内皮系统（3）激活T和B淋巴细胞（4）激活补体（5）对多种细胞因子的影响：促进IFN和ILs的生成，诱生TNF。多糖对免疫功能的调节除了其直接作用于免疫系统内部的各环节之外，调节神经-内分泌-免疫调节网络（NIM）是其发挥免疫调节作用的重要途径之一。提示多糖是通过多途径、多环节、多靶点来发挥其对免疫功能的调节作用。多糖对机体免疫功能具有广泛的调节作用，但不同的多糖对免疫系统的调节又各具特点，如黄芪多糖以激活T细胞为主。本研究所选用的天然药物除甘草酸外，均为多糖类或多糖含量较为丰富的药物。
虫草多糖有增强单核巨噬细胞吞噬功能以及特异性细胞免疫和体液免疫的作用。龚晓键等研究发现，人工虫草胞内及胞外多糖能显著增加碳粒廓清指数及吞噬指数，增强单核巨噬细胞的吞噬功能；胞内多糖能显著地增加小鼠耳肿胀度，增加二硝基氟苯诱导的小鼠迟发型变态反应，提高溶血素水平，表明人工虫草胞内多糖具有增强特异性细胞免疫和体液免疫作用。郭海平等报道，虫草多糖可单独或协同PHA诱导人外周血IL-2R的表达，促进可溶性IL-2R的生成，但对PHA诱导的IL-2、IFN-γ活性有选择性抑制作用；其协同或抑制作用均呈剂量依赖性，提示虫草多糖对外周血淋巴细胞具有双向免疫调节作用。藏其中等在小鼠的实验研究中发现，虫草多糖对网状内皮系统及腹腔巨噬细胞的吞噬功能有明显的激活作用，能促进淋巴细胞的转化，使血清IgG升高，能使脾脏明显增重及脾中浆细胞明显增生，并能对抗可的松及环磷酰胺所致的脾脏萎缩及白细胞下降，特别是能对抗可的松所致腹腔巨噬细胞吞噬功能的降低。
宋小平等观察了腹腔注射猪苓多糖（25mg/kg，1次/d×7d）与乙肝疫苗、潘生丁和卡介苗进行的不同形式联合用药对小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能和其介导的肿瘤细胞溶解活性（MTC）的影响，发现部分形式的配伍联合可以加强巨噬细胞吞噬功能和其介导的MTC作用。李金锋等报告，给C57BL/6小鼠腹腔注射猪苓多糖（2mg/鼠）和重组（r）IL-2（5×104/鼠），连续9天，能明显抑制小鼠皮下移植性B16恶性黑色素瘤的生长，与对照组及单用rIL-2组比较有显著性差异。表明猪苓多糖与rIL-2有协同作用，猪苓多糖可作为生物反应调节剂，用于LAK/rIL-2为主的肿瘤生物学疗法。王艳等研究了不同剂量的猪苓多糖与喃氟啶伍用对小鼠抗肿瘤活性及免疫功能的影响，发现均能明显提高喃氟啶对小鼠移植肿瘤S180、Lewis及H22的抑瘤率；伍用能明显拮抗喃氟啶所致的白细胞下降、免疫器官萎缩及腹腔巨噬细胞吞噬功能降低等毒副作用。
目前由于多糖的分离纯化及结构分析等难度大，因而绝大多数用于实验药理学研究的中药多糖都是含有多糖成分的粗制剂，使多糖药理作用的分子机制、构效关系、多糖与寡糖结构与功能之间的关系等研究以及开发应用均受到极大的限制。随着多糖分离纯化、结构分析技术的不断改进，对多糖的构效关系及作用机制研究将越来越完善。
甘草甜素（甘草酸盐）能非特异性增强巨噬细胞的吞噬活性，并可消除抑制性巨噬细胞的抑制活性；具有诱生IFN-γ的活性；增强NK细胞活性；在体外可增强抗体产生，而体内对抗体产生有抑制作用。
詹瑧等用自制的黄芪注射液连续7天给ICR小鼠皮下注射（0.5g/次/鼠），结果发现，黄芪在体外具促进小鼠腹腔巨噬细胞粘附及杀伤日本血吸虫童虫的作用，认为黄芪是一个好的巨噬细胞激活剂。聂淑琴等报道，黄芪注射液腹腔注射1次/d×10d，对正常小鼠和氢化泼尼松小鼠胸腺有增重作用，并增加氢化泼尼松小鼠网状内皮系统吞噬功能和血清溶血素抗体生成能力，增强正常及荷瘤小鼠淋巴细胞转化能力。王光等采用C57BL/6小鼠模型研究发现，黄芪多糖自身具有一定的抗肿瘤作用，黄芪多糖5mg/kg与IL-2/LAK(5×103U/kg、5×107/kg)的抗肿瘤作用相似。且具有增强IL-2/LAK的抗肿瘤作用。认为该作用是通过调动机体的整体细胞免疫功能来实现的。曹广文等报道，黄芪多糖5–10mg/kg体重分别腹腔注射C57BL/6小鼠，发现可明显促进小鼠脾细胞增殖，在一定条件下均有增强LAK细胞抗肿瘤活性，降低引起毒性的IL-2用量的作用。袁红霞等报告，黄芪对正常机体的抗体生成功能有明显促进作用，对T细胞也有一定影响。黄芪多糖可促进创伤小鼠IL-2及IL-2R的基因转录表达，可能是黄芪多糖纠正创伤后细胞免疫功能低下的机制之一。周淑英等报道，黄芪多糖具有反转免疫抑制剂环磷酰胺（CTX）对免疫器官和免疫功能影响的作用。毛小娟等报道，黄芪多糖不仅对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能有明显增强作用，而且还能纠正强的松龙降低吞噬功能的作用；对T淋巴细胞介导的细胞免疫功能不仅有增强作用，而且还有较强的调节作用。
影响中药免疫调节作用的因素很多，可能与下列诸因素有关：（1）机能状态迄今为止，研究发现具有免疫调节功能的100多种单味中药和大量的复方制剂，并非具有固定不变的免疫促进或免疫抑制的单一作用，机体所处的机能状态，对中药的免疫调节作用有着突出的影响。（2）单体成分单味中药其实质就是一个成分复杂的复方，含有多种单体，其中有许多单体的作用呈现拮抗性。（3）量效关系在免疫药理学量效关系的研究中，不管复方、单味药还是单体成分，普遍存在着某一浓度时可达到作用的峰值，过之或不及则作用减弱的现象。（4）药材质地不同产地的药材，由于所处生态环境的差异，其功效存在着很大的区别。（5）时效关系药物在体内的吸收、分布、代谢等是一个相当复杂的过程，了解这些过程可为合理用药提供依据。（6）复方配伍中药的复方药效作用决不是单味中药的简单相加，其作用十分错综复杂。（7）其它：包括作用靶点、药用部位等。
虽然很多中药具有免疫调节作用，但能否从中筛选出有疫苗佐剂功效的中药，很有进行探索的必要。我们从初筛的40种具有免疫调节功能的中药（除HIM外，均为单味药，未发表资料）中，选择经注射途径给药的、在初筛时具有一定减虫作用的5种中药，作进一步研究。从选用的5种中药中观察到，黄芪和综合调理中药（HIM）能增强NP30对小鼠宿主抗感染保护力，而虫草多糖、猪苓多糖和甘草酸则未见有提高NP30对小鼠宿主的保护作用（见表1）。
本实验血清特异性IgG、IgG1和IgG2a抗体检测结果显示，除NP30加虫草多糖组外，它们与单用NP30组比较均无显著性差异。从图中可以看出，虫草多糖能明显提高NP30免疫后的血清特异性IgG、IgG1和IgG2a抗体水平（均p<0.001），但未见NP30加虫草多糖组有提高NP30疫苗减虫率的作用，减卵率虽有一定的提高（但无显著性差异）。其它中药（除NP30加猪苓多糖组在初次免疫后18wk时IgG1抗体水平较低外，与单独NP30组比较，p<0.01）对所检测的血清特异性抗体水平均无明显影响。小鼠脾细胞流式细胞检测结果显示，NP30加黄芪组的CD4+T细胞百分比明显高于对照组，CD8+T细胞百分比与对照组比较无显著性差异，提示黄芪的免疫调节作用可能主要是通过CD4+T细胞而实现的；NP30加HIM组的CD4+T细胞和CD8+T细胞百分比与对照组比较均无显著性差异。我们选用的5种中药，除甘草酸外均为多糖类或多糖含量较丰富的药物（黄芪注射液的有效成分主要为多糖，HIM的配方中含有多种多糖物质），其与NP30疫苗合用后所表现的功效各不相同。黄芪和HIM具有较明显提高NP30疫苗的保护性免疫力，但血清特异性IgG、IgG1和IgG2a抗体水平与单独NP30组比较，均无显著性差异，其作用机制不明，有待进一步研究。王祝鸣等报道，综合调理中药（即HIM）有明显提高小鼠抗疲劳和耐缺氧能力。提示黄芪和HIM提高NP30的免疫保护作用与体液免疫关系不大，推测可能与细胞免疫有关，值得进一步研究。
本文结果提示，黄芪和HIM可作为日本血吸虫抗独特型抗体NP30疫苗侯选分子的佐剂。实施例4
综合调理中药对小鼠急性弓形虫感染的治疗作用研究及初步评价
HIM：黄芪4-6份、巴戟天5-7份、当归4-7份、菟丝子4-6份、杜仲4-7份、生地4-5份、熟地4-6份、枸杞子3-5份、麦冬4-7份和肉苁蓉1-3份。
刚地弓形虫(Toxoplasma.gondii)是一种胞内寄生虫，可感染包括人在内的大部分宿主。对于免疫抑制的个体和孕妇，弓形虫感染可造成严重的后果，亦是AIDS患者主要的死亡原因之一。目前临床上常采取乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合使用治疗弓形虫病，但其毒副反应发生率高达40％，且不能根治。急性弓形虫感染的宿主体内存在免疫应答失衡，一方面速殖子抑制宿主有效的抗虫免疫，一方面Th1型细胞因子过分表达，造成病理损伤。本实验应用中药复方人体综合调理中药（HIM）对刚地弓形虫RH株感染的小鼠进行治疗，观察不同剂量HIM小鼠平均存活时间和存活率的影响，以探讨HIM对急性弓形虫感染的保护作用及作为弓形虫感染辅助治疗的可行性。
1、材料与方法
1.1材料：小鼠为普通级ICR小鼠100只，20－24g/只，雌性，由江苏省血防所动物中心提供。虫株为国际标准强毒株RH株弓形虫速殖子（江苏省寄生虫病研究所提供）。药物为黄芪颗粒剂（江阴某药业有限公司生产），每袋1.5g（相当于生药10g），HIM为上述组合物。
1.2方法
⑴动物模型建立：采用颈椎脱臼法处死小鼠后，生理盐水洗涤腹腔，取出洗涤液，计数后稀释为500个速殖子/mL，每鼠腹腔注射0.2mL。
⑵治疗方法：实验动物随即分为5组，感染后第2天起，分别给于黄芪（阳性对照组）和高、中、低剂量HIM灌胃治疗，灌药量0.4mL/mice，阴性对照组给予相同量的蒸馏水。连续给药10d，灌胃前2h禁水禁食。给药剂量：黄芪0.075g/(mice.d)，HIM高剂量组0.4g/(mice.d)。HIM中剂量组0.04g/(mice.d)。HIM低剂量组0.004g/(mice.d)。黄芪与HIM的对照实验HIM剂量为0.4g/(mice.d)。观察期为10天。
1.3统计学处理采用SPSS11.5软件分析进行方差分析
2结果
2.1各组小鼠的累积存活率见图4
2.2各组小鼠的平均存活时间见表1
表1不同剂量HIM治疗后小鼠的平均存活时间
注：“*”为与阴性对照组相比P<0.05
3讨论
本文研究结果表明，100个弓形虫强毒株RH株速殖子感染ICR小鼠，不经治疗和经HIM低剂量、中剂量治疗的小鼠10天内100％急性死亡，而经黄芪和HIM高剂量治疗的小鼠第10天存活率分别20.9％和27％。HIM低剂量组和中剂量组的小鼠的平均存活时间为7.45天和7.73天，与阴性对照组相比没有显著差异（P>0.05），HIM高剂量组和黄芪组小鼠的平均存活时间为8.41天和8.50天，明显高于阴性对照组（P<0.05），提示HIM高剂量对急性弓形虫感染模型有保护作用。
近年来研究证实，低剂量（100个）RH株速殖子感染引起小鼠的系统性炎症反应综合征（SIRS），即小鼠天然免疫应答的过分上调是小鼠死亡的重要原因。以往研究证实黄芪对这一动物模型有一定的治疗作用，并证实其在体内不能直接杀灭弓形虫，而是通过对宿主免疫应答的双向调节产生保护的。HIM是由本校自行研制的中药复方制剂，不含任何已知的对弓形虫有毒性的物质。动物实验证明其具有抗疲劳，抗氧化的作用。且可作为血吸虫病疫苗的有效佐剂。人群试用发现其对肿瘤及一些自身免疫性疾病也有辅助治疗的作用，提示HIM可以调节机体免疫状态。本实验观察到高剂量的HIM可改善急性弓形虫感染小鼠的存活情况，提示HIM对天然免疫应答有双向的调节作用。
本实验根据正常人口服HIM的经验日用量约为0.95g饮片/d，按照化学药物的折算方法计算小鼠用量约为0.04g/d，设为中剂量，以10倍浓度为高剂量，1/10浓度为低剂量。治疗实验结果只有高剂量组的小鼠平均存活时间与对照组相比有显著差异。提示对于中药来说人和实验鼠之间的剂量换算不能采用化学药物的折算方法。复方更为复杂。关于人和实验动物剂量之间的换算也可能因药而异，不宜简单换算。以往研究表明与化学合成药的单向曲线不同，中药的量效关系往往呈现单峰状，即存在最佳浓度，低于或高于此浓度药效均受抑制。这也是中药往往呈现双向作用的原因之一。本研究中HIM高剂量组比阴性对照组小鼠的平均存活时间延长，但可能仍未达到最佳剂量，有待进一步研究。
实施例5
综合调理中药的致突变实验研究
黄芪9份、巴戟天9份、当归9份、菟丝子9份、杜仲9份、生地9份、熟地9份、枸杞子9份、麦冬9份和肉苁蓉9份
1材料和方法
1.1受验样品
综合调理中药，规格：180mL/瓶，批号：20061201，人体推荐摄入量为20mL/人/日（人的体重按60kg计），提供棕黑液体（二倍浓缩液）30瓶作为本次试验样品，置室温处下保存，供试验用。
1.2实验动物及饲养条件
选用上海斯莱克实验动物有限责任公司繁殖的清洁级ICR健康小鼠，生产许可证号SCXK（沪）2003-0003，合格证号：0021313、0024957。
实验动物在温度为21.2℃～23.1℃、相对湿度为40%～58%的IVC系统（独立送风饲育系统）中饲养。实验动物使用许可证号：SYXK（苏）2002-0014。辐照灭菌饲料由江苏省协同医药生物工程有限公司提供。
1.3主要试剂与仪器
鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株TA97、TA98、TA100、TA102来源于复旦大学公共卫生学院；S-9来源于复旦大学公共卫生学院；DT-1000电子天平、JJ-100电子天平、JA-2003电子天平、OLYMPUS显微镜、BAKER SG-603生物安全柜、GND-9160型隔水式恒温培养箱、上海医用核子280型手提式高压锅、KYC-100C型恒温摇床。
1.4实验方法
1.4.1Ames实验方法
根据《保健食品检验与评价技术规范》（2003年版），采用标准平板掺入法，选鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株TA97、TA98、TA100、TA102，经鉴定合格后进行试验。活化系统为多氯联苯诱导的大鼠肝S-9，S-9蛋白含量为38mg/L，其活力对2-氨基芴有良好的代谢激活能力。每100mL S-9混合液中加10mL S-9。阳性物：不加S-9者为敌克松(TA97、TA98、TA102)，叠氮钠(TA100)，加S-9者为2-氨基芴(TA97、TA98、TA100)，1，8-二羟基蒽醌(TA102)，同时设自发回变对照组(无菌蒸馏水)和溶剂对照(二甲亚砜)。在加与不加S-9混合液的情况下综合调理中药以5000、1000、200、40和2μg/皿剂量进行试验，每个剂量组做3个平皿。将综合调理中药用无菌蒸馏水配制成50mg/mL为高剂量组，以下4个剂量用无菌蒸馏水按一定倍比逐级稀释配制成10、2、0.4、0.02mg/mL，加样量均为0.1mL/皿。在2mL顶层琼脂中加入0.1mL试验菌株增菌液、0.1mL综合调理中药溶液和0.5mLS-9混合液（当需要代谢活化时）。混匀后倒入底层培养基平板上，37℃培养48小时，计数每皿回变菌落数。如果综合调理中药组的回变菌落数是阴性对照组回变菌落数2倍以上，并具有剂量-反应关系则为阳性。整个试验在相同条件下重复做一次。
1.4.2小鼠骨髓细胞微核实验
选用体重25.3～30.0g ICR种清洁级小鼠50只，动物购买后适应环境3天进行试验。按体重随机分为5个组，每组10只，雌雄各半。综合调理中药的人体推荐摄入量为20mL/人/日，样品为二倍浓缩液（人的体重按60kg计），人的可能摄入量的100倍为16.7mL/kg，故设16.7、4.18、1.04mL/kg3个剂量组、阴性对照组（无菌水）、阳性对照组（环磷酰胺40mg/kg。综合调理中药用无菌水配制，高、中、低剂量组分别含综合调理中药浓度为0.835、0.209、0.052mL/mL，以20mL/kg灌胃，采用30小时给受试物法。两次给综合调理中药间隔24小时，第二次给综合调理中药后6小时处死动物，取胸骨常规制片、镜检，每鼠计数1000个骨髓嗜多染红细胞(PCE)，观察含微核的嗜多染红细胞数并计算微核发生率，以千分率计，结果采用泊松分布U检验进行统计处理。每鼠计数200个嗜多染红细胞时所观察到的成熟红细胞数，并计算嗜多染红细胞与成熟红细胞比值（PCE/RBC）。
1.4.3小鼠精子畸形实验
选用体重29.2～32.4g ICR种清洁级性成熟雄性小鼠25只，动物购买后适应环境3天进行试验。按体重随机分为5组，每组5只。综合调理中药的人体推荐摄入量为20mL/人/日，样品为二倍浓缩液（人的体重按60kg计），人的可能摄入量的100倍为16.7mL/kg，故设16.7、4.18、1.04mL/kg3个剂量组、阴性对照组（无菌水）、阳性对照组（环磷酰胺40mg/kg·bw）。综合调理中药用无菌水配制，高、中、低剂量组分别含综合调理中药浓度为0.835、0.209、0.052mL/mL，以20mL/kg灌胃，每天1次，连续5天。于首次给综合调理中药后的第35天处死动物，取两侧附睾精子滤液按常规制片、镜检。每鼠计数1000个结构完整的精子，计算精子畸形发生率(以百分率计)。
1.5统计学方法
微核试验结果采用泊松分布U检验进行统计处理，小鼠精子畸形试验结果采用秩和检验进行统计处理。
2结果
2.1综合调理中药Ames实验
由表1、表2可见，综合调理中药各剂量组回变菌落数均未超过阴性对照组回变菌落数的2倍，亦无剂量-反应关系。即综合调理中药对鼠伤寒沙门氏菌TA97、TA98、TA100、TA102四株试验菌株，在加与不加S-9时，均未见有致基因突变作用。
表1综合调理中药Ames实验回变菌落数
（第一次）
表2综合调理中药Ames实验回变菌落数
（第二次）
注：“**”超过阴性对照组菌落数2倍以上
2.2综合调理中药小鼠骨髓细胞微核实验
由表3、表4可见，综合调理中药的各剂量组微核率与阴性对照组相比无显著性差异(P>0.05)，而阳性对照组则显著高于阴性对照组(P<0.01)。提示综合调理中药对小鼠骨髓嗜多染红细胞微核形成及PCE/RBC比值不产生影响。
表3综合调理中药对小鼠骨髓细胞微核发生率的影响
注：“**”与阴性对照组比较P<0.01。
表4综合调理中药对小鼠骨髓细胞PCE/RBC比值的影响
2.3综合调理中药小鼠精子畸形实验
由表5可见，各剂量组精子畸形率与阴性对照组比较，无显著性差异(P>0.05)，而阳性对照组小鼠精子畸形率与阴性对照组比较有显著提高(P<0.01)。提示综合调理中药对小鼠精子畸形率无影响。
表5综合调理中药对小鼠精子畸形率的影响
注：“**”与阴性对照组比较P<0.01。
3讨论
千百年来，传统医学，为我国人民的健康做出了重大贡献，在科学发展的今天，许多慢性、难治性疾病的治疗中仍发挥着重要作用。事实上，现代医学工作者也逐渐意识到以单靶点为目标的药物治疗，已经走到非常困难的境地，即单靶点药物对疾病很难取得满意的疗效。甚至有人提出，在抗生素一统天下的感染性疾病治疗中，除避免乱用抗生素外，应同时强调综合治疗，以减少单独使用抗生素所导致的大量耐药菌产生，这与中药复方用药有异曲同工之妙，且复方用药是中医的优势所在。
综合调理中药其前身为综合调理中药，按君丞佐使组方，由十味纯天然植物组成复方制剂，在临床已试用十余年，具有调理人体阴阳平衡、协调代谢、增强机体抗病能力的功能，特别是在肿瘤病人的补充治疗上，为提高生存质量，延长寿命作出了重要贡献。通过多成分、多途径、多靶点的作用机制，获得单一靶点化学药物所难以达到的治疗效果。以往的动物实验已证明综合调理中药可以有效调节机体的免疫平衡，增强小鼠抗疲劳和耐缺氧的能力，提高血吸虫病疫苗功效，增加急性弓形虫感染小鼠的存活率。本文就综合调理中药的致突变作用进行研究，以评价其安全性，为临床应用提供更加有力的依据。
Ames实验是由美国加州大学Ames于1975年建立的，此方法能够在短期内检测受试样品有无致突变性。已被列为世界标准化组织(ISO)制定医疗器械生物学评价体系的10993系列标准之一，国内转化为国家标准(GB／T)16886系列标准。该试验是目前是应用最广泛的、标准的体外原核细胞致突变实验，检测终点为基因突变。此方法已被多个国际组织和中国药品、保健品、化学品等规范采用。不同的鼠伤寒沙门氏菌菌株基因突变类型不同，如果有一种或一种受试菌株对受试物有阳性反应，则可以判断受试物为鼠伤寒沙门氏菌的致突变物。本实验选用平板掺入法，因为有些致癌物的诱变性是需要通过哺乳动物肝细胞中的羟化酶系统活化的，而细菌没有这种酶系统，故加入哺乳动物肝脏微粒体(S-9)增加了检测的灵敏度。本实验结果表明，综合调理中药原液在每皿5000～2μg(50～0.02mg)剂量范围内，TA97、TA98、TA100和TA102在有、无代谢活化系统情况下，回复突变菌落数与溶剂对照组比较没有显著性差异。因此，综合调理中药为鼠伤寒沙门氏菌非致突变物。
微核实验是检测染色体异常的简便方法，也是检测细胞遗传毒性的一个常用指标。小鼠骨髓红细胞微核实验，是一种能获得大量客观数据的化学物质遗传毒性评价方法，目前广泛用于化学致突变剂、肿瘤治疗等研究中。如果被检物微核实验结果为阳性，说明该化学物引起了染色体丢失或断裂，是一种断裂剂，其主要后果是导致细胞死亡，很多致癌药物同时也是断裂剂。所以微核实验结果阳性是可能发生突变、癌变或遗传损伤的一个有力指标。小鼠骨髓PCE微核试验检测了综合调理中药的抗突变作用。小鼠骨髓嗜多染红细胞的微核是在诱变剂的作用下，中幼红细胞失核而形成的，环磷酞胺作为一种诱变剂可以诱导微核的形成。利用这一发病的机理，本研究在使用诱变剂的同时，给予综合调理中药，拟观察其抗诱变的作用。结果表明，阴性对照组的微核率为1.2‰，处于自发突变的1～3‰的范围内。综合调理中药各个剂量组对环磷酰胺诱导的小鼠(含雌雄小鼠)骨髓PCE微核率均有抵制作用，与阴性对照组比较，无显著性差异(p<0.01)，也未见小鼠骨髓嗜多染红细胞微核形成及PCE/RBC比值变化。
精子形态是评价受试物质对精子遗传物质产生不良的潜在性、影响的间接指标。精子畸形率的高低，可反映该受试毒物的生殖毒性和对生殖细胞潜在的致突变性。本研究中未见综合调理中药对小鼠精子畸形率产生影响。
综合调理中药临床使用的十多年过程中没有发现不良反应的个案，但是尚未见有关其安全性的实验研究文献报道。本研究结果选用了Ames实验、微核实验和精子畸形实验，这一组短期诱变试验，从不同的遗传学终点和靶细胞的角度，对综合调理中药的遗传毒性进行了全面分析。三项试验结果均为阴性，表明在本次实验条件下，该综合调理中药未显示有遗传毒性作用表明，在临床使用剂量范围内，综合调理中药具有较高的安全系数。
实施例6
综合调理中药急性毒性和反复给药毒性试验研究
材料和方法
一、试验材料
1.受验样品：综合调理中药：黄芪9份、巴戟天9份、当归9份、菟丝子9份、杜仲9份、生地9份、熟地9份、枸杞子9份、麦冬9份和肉苁蓉9份，规格：180mL/瓶，人体推荐剂量为20mL/人/日。提供棕黑液体（二倍浓缩液）30瓶作为本次试验的受试样品。样品室温保存。
2.试验动物及饲养条件：选用上海西普尔-必凯试验动物有限公司繁殖的SPF级BI/F1代健康小鼠，生产许可证号SCXK（沪）2003-0002，合格证号：0022027；上海斯莱克试验动物有限公司繁殖的清洁级SD健康大鼠，生产许可证号SCXK（沪）2003-0003，合格证号：0021182。
试验动物在温度为18～22℃、相对湿度为40%～70%的本中心屏障系统中饲养。试验动物使用许可证号：SYXK（苏）2002-0014。辐照灭菌饲料由江苏省协同医药生物工程有限公司提供。
3.主要试剂与仪器：T-1000型电子天平、JJ-100型电子天平、离心机、OLYMPUS显微镜、日本Hitachi7020生化自动分析仪、Celly HY-318型血细胞自动分析仪。
二、试验方法
1.小鼠经口急性毒性试验：用最大耐受量法进行小鼠急性毒性试验，选用SPF级BI/F1代健康小鼠20只，雌、雄各10只，检疫3天，体重为18.2～21.8g。试验前动物禁食16小时、自由饮水。受试样品为两倍浓缩液，按最大灌胃容量0.96g/kg·bw一次性灌胃，受试样品急性毒性给予剂量为0.96g/kg·bw，相当于原液1.92g/kg·bw。连续观察14天，记录中毒表现及死亡情况。
2.30天喂养试验：选用清洁级SD健康大鼠80只，动物购买后，在本动物房内检疫室检疫3天，按体重随机分为4组，每组20只，雌、雄各半。综合调理中药的人体推荐剂量为20mL/人/日(以60kg体重计)，根据人体推荐摄入量的30、65和100倍设0.48、1.04、1.60g/kg·bw三个剂量组，另设一个阴性对照组。受试样品为两倍浓缩液，用无菌水配制，低、中、高剂量配制浓度分别为25.0%、54.3%、83.3%。对照组用无菌水代替受试样品，按0.96/kg·bw连续灌胃30d。动物单笼饲养，自由进食饮水，每周称1次体重和2次食物摄入量，计算每周及总的食物利用率，每天观察动物一般情况，有无中毒表现和死亡。试验结束后观察：体重、食物利用率、血液学指标、各脏器绝对重量和相对重量（脏器重/体重）、绝对重量和相对重量（脏器重/体重）、各脏器病理学检查。
三、统计学方法
用SPSS10.0软件对各试验原始数据进行方差齐性检验，满足方差齐要求的数据资料用单因素方差分析方法中多个试验组与一个对照组间均数的两两比较方法进行统计处理；对非正态分布或方差不齐的数据资料进行适当的变量转换，待满足正态或方差齐要求后，用转换所得的数据进行统计处理。
结果
一、小鼠经口急性毒性试验
由表1可见，试验观察期间，综合调理中药对小鼠体重无影响。各组动物饮食和活动正常，生长良好，未见任何中毒表现，无死亡。因此，综合调理中药的雌、雄性小鼠急性经口（MTD）大于1.92g/kg·bw，属无毒类。
表1综合调理中药小鼠经口急性毒性
二、30天喂养试验
1.综合调理中药对大鼠体重的影响：由表2可见，大鼠第0d体重0.48g/kg·bw、1.04g/kg·bw、1.60g/kg·bw组与0g/kg·bw组比较，差异均无显著性。即试验前大鼠的体重在各组间较为均衡。
经口给予大鼠不同剂量的综合调理中药30d，对各剂量组大鼠体重进行方差齐性检验，满足方差齐的要求，用单因素方差分析方法中多个试验组与一个对照组间均数的两两比较方法进行统计处理。由表2结果可见，大鼠第30d体重0.48g/kg·bw、1.04g/kg·bw、1.60g/kg·bw组与0g/kg·bw组比较，差异均无显著性。
表2综合调理中药对大鼠体重的影响
2.综合调理中药对大鼠食物利用率的影响：经口给予大鼠不同剂量的综合调理中药30d，表3为各组大鼠增重，表4为各组大鼠摄食量，表5为各组大鼠食物利用率，对大鼠总食物利用率进行方差齐性检验，满足方差齐性要求，用单因素方差分析方法中多个试验组与一个对照组间均数的两两比较方法进行统计处理。结果可见，0.48g/kg·bw、1.04g/kg·bw、1.60g/kg·bw组与0g/kg·bw组比较，差异均无显著性。
表3综合调理中药各组大鼠的增重
表4综合调理中药各组大鼠的摄食量
表5综合调理中药对大鼠食物利用率的影响
3.综合调理中药对大鼠血常规和白细胞分类的影响：经口给予大鼠不同剂量的综合调理中药30d，测定各剂量组大鼠血液红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数及其分类等指标，由表6可见，各项指标各剂量组与对照组比较均无显著性差异(P﹥0.05)。
表6综合调理中药对大鼠血常规的影响
续表6
4.血液生化指标：经口给予大鼠不同剂量的综合调理中药30d，测定各剂量组大鼠血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总蛋白、白蛋白、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐及血糖的水平。由表7可见，雄性大鼠1.04g/kg·bw、1.59g/kg·bw组总蛋白及1.59g/kg·bw组白蛋白显著高于0g/kg·bw组(P﹤0.05)；雌性大鼠0.48g/kg·bw、1.59g/kg·bw组总蛋白及白蛋白均显著高于0g/kg·bw组(P﹤0.05)。但数值在本室质控正常范围，故无实际临床意义。其它指标各剂量组与对照组比较均无显著性差异(P﹥0.05)。
表7综合调理中药对大鼠部分血生化的影响
续表7
注：“*”表示P﹤0.05。
5.大体病理及组织学检查
①综合调理中药对大鼠脏器绝对重量及相对重量的影响
经口给予大鼠不同剂量的综合调理中药30d，测定各组大鼠肝脏、肾脏、脾脏、睾丸、卵巢绝对重量及相对重量（脏/体）。由表8可见，各剂量组肝脏、肾脏、脾脏、睾丸、卵巢相对重量（脏/体）与对照组比较，差异无显著性(P﹥0.05)。
表8综合调理中药各组大鼠脏器绝对重量及相对重量
(n=10）
②病理学检查
各组大鼠大体解剖均未见异常改变。
镜检(高剂量组与对照组)
肝脏：肝小叶结构清晰，肝细胞排列整齐，未见淤血和淤胆。0g/kg·bw组雌性1例肝脏肝细胞水样变性。
肾脏：肾皮质和髓质组织结构清楚，肾小管上皮细胞未见变性、坏死或炎细胞反应。
性腺：睾丸：生精活跃，可见各级生精细胞及成熟精子，间质未见异常。卵巢：发育良好，可见各级卵泡和成熟黄体。
胃、十二指肠：胃、十二指肠粘膜完好，未见粘膜上皮细胞坏死、脱落、溃疡或炎细胞浸润。
脾脏：白髓和红髓结构清楚，小体无明显萎缩，未见淋巴细胞增生和减少。
故认为未见由该受试物引起的肝、肾、脾、胃、十二指肠、睾丸、卵巢脏器毒性病理改变。
讨论
中药复方综合调理中药是由黄芪、当归、枸杞子等组成的纯中药复方合剂，处方中各药材均是广泛使用的传统中药，符合国家法定标准，无毒性药材，无十八反、十九畏等配伍禁忌。以往的动物实验已证明综合调理中药可以有效调节机体的免疫平衡，增强小鼠抗疲劳和耐缺氧的能力。本次研究主要评价综合调理中药的安全性。
急性毒性试验受药物浓度和小鼠胃容积限制，本试验难以求得LD50，而药理学通常将药物5%的致死量LD5与95%有效量（ED95）之间距离来衡量药物的安全性。本急性毒性试验以最大浓度和最大容积点综合调理中药液灌胃小鼠，连续观察14天，无一例中毒及死亡。成人每日用量为20mL，按体重50kg计算，即0.02g/kg·bw，由此测得小鼠的药量相当于成人用量的100倍。本药在以最大耐受量给药，难以出现中毒情况，说明其安全系数较高。
反复给药毒性试验，30天喂养试验显示，综合调理中药对大鼠饮食、排泄、精神状态、行为活动无影响，体重也随天数增加而增加，说明该药对大鼠生长发育无抵制作用。脏器及相对重量下降意味着该器官萎缩、退行性变或功能减弱；重量及相对重量增加，可能是该器官充血、水肿、增生性肥大性变化或功能加强。本试验中各组肝脏、肾脏、睾丸、卵巢、胃、十二指肠、脾脏重量及相对重量与对照组比较无显著差异。高剂量组与对照组的肝脏、肾脏、睾丸、卵巢、胃、十二指肠、脾脏外观色泽及质地正常，HE染色未发现有因药物而导致的病理改变，故认为综合调理中药对脏器无明显伤害。
查红细胞计数、血红蛋白含量、白细胞计数及其分类可以确定有否贫血及感染的情况，本试验结果与对照组无差异，说明该药对机体血液学指标无影响。谷丙转氨酶、谷草转氨酶是人体各种脏器如心脏、肝脏、肌肉等细胞内的重要酶，参与体内重要氨基酸的合成。以血清谷丙转氨酶代表肝脏机能，总蛋白、白蛋白、代表蛋白质合成的稳定性。甘油三酯在肝脏、脂肪组织、小肠粘膜上皮细胞合成，是所有脂蛋白中的甘油三酯总和。尿素氮、肌酐为验证综合调理中药是否对肾脏存在影响。本试验虽总蛋白及白蛋白比对照高，但均在正常范围。
综合调理中药急性毒性试验未见小鼠药物性死亡；30天喂养试验对大鼠生长发育无抑制作用，对血液学、血液生化各指标及重要脏器组织未发现因药物引起的毒性影响，说明该药安全性较好。
实施例7综合调理中药对乳腺癌手术后化疗所致骨髓抑制的补充治疗作用
综合调理中药：黄芪1-3份、巴戟天3-5份、当归7-9份、菟丝子1-3份、杜仲1-3份、生地1-3份、熟地7-9份、枸杞子1-3份、麦冬7-9份和肉苁蓉4-6份。
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，在我国发病率逐年上升，在北京、上海等大城市已升至妇女恶性肿瘤首位并显示出年轻化的趋势，严重影响女性身心健康。化学治疗是乳腺癌重要的治疗方法之一，化疗能够消除亚临床的转移灶，从而提高患者的生存率。但目前使用的抗肿瘤药物对肿瘤细胞选择性差，其在杀灭肿瘤细胞的同时对机体增殖旺盛的骨髓细胞亦具有杀伤力，而对于骨髓抑制，目前尚无有效的预防或治疗措施。
在传统中医理论指导下的中药综合调理中药，是由纯天然植物组成的复方制剂。在临床上具有抗病防病、调节免疫力、降低化疗毒副反应等的作用，常用于肿瘤病人的补充化疗治疗及康复治疗。为评价中药综合调理中药的治疗效果，我们进行了一系列的研究，现将其中综合调理中药防治乳腺癌化疗所致骨髓抑制效果的研究报告如下：
1资料与方法
1.1研究对象
选择2010年1月至2012年4月南京医科大学附属南京妇幼保健院乳腺病区乳腺癌根治性手术后需化疗的乳腺癌病人136位，随机分为2组。纳入标准：临床分期Ⅱ-Ⅲa期，复发风险为中危或高危，已完成手术治疗，无化疗禁忌，符合TE（多西他赛+表阿霉素）方案化疗；且排除有严重的心脑血管疾病、血液系统疾病、肝肾功能严重损害、合并糖尿病、其他肿瘤及精神疾病患者，超声心动图提示射血分数（EF）小于60％。
1.2研究分组
采用医生患者双盲给药。操作者根据记录确保药物和安慰剂在两组中平均分配。收集到一定数量后将病例放入数学模型中进行多因素的平衡配对，找出入组例数太少的单因素，继续收集病例，给药时操作者做适当调整。患者按疗程给药或安慰剂，给药前询问上一疗程的依从情况，依从性差的患者剔除。
将乳腺癌患者分为2组：实验组（化疗+中药综合调理中药），对照组（化疗+安慰剂），第一疗程至第六疗程有效病例分别为：66、70例；57，60例；45，43例；42，39例；36，35例；35，31例。
1.3研究方法
化疗方案为TE（多西他赛+表阿霉素）×6个疗程，剂量为：多西他赛75mg/m2，第1天，静滴；表阿霉素60mg/m2，第1天，静推。每21天为一疗程。
实验组在每个疗程化疗第1天开始给予中药综合调理中药口服液，剂量为：30mL，2次/天，至疗程结束。对照组在每个疗程化疗第1天开始给予安慰剂，剂量及疗程同实验组。以6个疗程为研究期限。患者按疗程给药或安慰剂，给药前询问上一疗程的依从情况，不依从的患者剔除。药物和安慰剂做到外形一致，口味接近，避免患者相互影响。
1.4研究指标
实验组和对照组均在每个疗程化疗前1天和化疗后第7天、第14天和第20天检测血常规，记录白细胞和血小板计数。骨髓抑制判定标准：按照WHO化疗毒性评定标准，将骨髓抑制分为0～Ⅳ级，0级：白细胞≥4.0×109/L，Ⅰ级：白细胞(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ级：白细胞(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ级：白细胞(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ级：白细胞(0～1.0)×109/L，Ⅰ-Ⅳ级为抑制，Ⅲ-Ⅳ级为重度抑制。
1.5统计学处理
数据采用SPSS17.0软件进行统计学分析，实验组与对照组白细胞计数的比较（定量资料）采用（分组）t检验，骨髓抑制发生率比较（定性资料）采用χ2检验，以P≤0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1六个疗程的治疗前一天实验组和对照组的白细胞计数差别没有统计学意义（P>0.05）。
2.2一个疗程中对照组14天白细胞数明显下降，至疗程结束（治疗第20天）基本恢复正常。与文献资料相符。
2.3第一疗程实验组和对照组在治疗第7、14、20天白细胞计数没有差异（P>0.05），第二至第三疗程，组间比较显示白细胞计数第7天时实验组数值高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）；第14天实验组白细胞计数数值明显高于对照组，差别有统计学意义（P<0.05）；第20天实验组数值稍高于对照组，结果差别无统计学意义（P>0.05）。第二疗程至第六疗程，治疗第14天白细胞计数实验组均明显高于对照组，提示综合调理中药有抗骨髓抑制的作用。
2.4第四疗程至第六疗程，治疗第20天白细胞计数实验组均明显高于对照组，两组间数量差别具有统计学意义（P<0.05），进一步提示综合调理中药的抗骨髓抑制作用，有利于病人在下一疗程前恢复到正常水平。见表1
表1各疗程实验组及对照组白细胞计数变化情况(109/L，x±s)
注：T检验，P≤0.05
2.5第6疗程中实验组骨髓抑制的发生率为14.29%，明显低于对照组45.16%（p<0.05），实验组重度骨髓抑制的发生率为2.86%，明显低于对照组19.35%（p<0.05），见表2、3。
表26个疗程以后实验组及对照组累计骨髓抑制发生率比较
| 组别 | 发生数 | 未发生数 | 发生率 | χ2 | P |
| 实验组 | 5 | 30 | 14.29% | 7.6446 | 0.006 |
| 对照组 | 14 | 17 | 45.16% |
表36个疗程以后实验组及对照组累计重度骨髓抑制发生率比较
| 组别 | 发生数 | 未发生数 | 发生率 | χ2 | P |
| 实验组 | 1 | 34 | 2.86% | 5.0981 | 0.024 |
| 对照组 | 6 | 25 | 19.35% |
注：χ2检验，P≤0.05
3讨论
乳腺癌是女性恶性肿瘤之首。2011年美国CA:A Cancer Journal for Clinicians杂志(2010年影响因子94.262)公布的最新统计数据显示，美国2011年预计将有230480例女性患乳腺癌，占女性新发恶性肿瘤的30%，并且将有39520死于乳腺癌，它已成为妇女的第二大癌症死因。乳腺癌在我国占全身各种恶性肿瘤的7%～10%，并呈逐年上升趋势。
化学治疗是乳腺癌重要的治疗方法之一。由于肿瘤细胞与正常组织细胞间缺少根本性的代谢差异，化疗中应用的多数抗肿瘤药在杀伤大量肿瘤细胞的同时亦会杀伤正常的骨髓造血细胞，因而出现骨髓抑制，白细胞减少，甚则全血细胞减少，促使抗肿瘤联合疗法以及化疗中的联合用药非常普遍。常见多种化疗药物的联合应用以及剂量增加无疑会加重骨髓抑制，而严重的骨髓抑制、粒细胞缺乏可引发各种难以控制的感染，不但降低了患者的生活质量，更会导致相关死亡事件的发生，且大量抗生素的应用也增加了患者的经济负担。治疗上现代医学多采用粒细胞集落刺激因子(G—CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)，以对抗化疗的骨髓抑制作用，近期疗效确切，但价格昂贵，维持时间短，作用途径单一，对红细胞及血小板疗效不理想，且有骨痛、发热等不良反应，及刺激某些恶性细胞生长，还可能会加强使用化疗药物引起的骨髓细胞损害。
从生理学角度讲，“骨髓”属于中医“髓”的范畴。髓的化生、封藏与肾的关系最为密切。“髓者，骨之充也”(《素问·解精微论》)，“肾主骨生髓”(《素问·五行大论》)。髓乃肾中精气所化，藏于骨中。只有肾精充足，方能“骨髓坚固，气血皆从”(《素问·生气通天论))。脾胃为后天之本，有运化水谷之功，是气血生化之源。骨髓抑制属中医虚劳、血虚等范畴。其病机为药毒进入机体，与脉道运行之气血相搏，毒邪过盛而导致气血两伤；毒邪累及脾、肾、心等。脾、肾两脏关系比较密切；脾主运化，为气血生化之源，后天之本，又主肌肉四肢。肾藏精，为先天之本，又主骨生髓。化疗药毒损伤脾肾，导致气血化生不足，从而产生气血亏虚症状。根据虚则补之的理论，治疗应以补益为基本原则，临床多以健脾补肾、益气补血为治疗大法。综合调理中药按照君臣佐使的组方思想，建立基础方，其中以黄芪补气，当归补血，生地、熟地补阴，巴戟天补阳药物组成为本方之君药。配以补阴血、固肾、通心窍，助肾阳草药构成本方之臣药。又以退虚热类药物构成本方之佐药等药物。全方阴阳气血并补，心肝肾三脏同调，安心神固脾胃，形成一完整固本的平衡方，重在扶其正气，生气生血。
表1中可见，第一疗程实验组和对照组在治疗14，20天白细胞计数差别没有统计学意义（P>0.05），因为处于化疗治疗的初级阶段综合调理中药和安慰剂对于患者白细胞的数量的影响差异不明显，第一个疗程第7天的数据显示两组之间存在差异（P<0.05），是由于两组病人对综合调理中药和安慰剂的敏感性不同导致的，这种敏感性差异在第一个疗程的后续治疗中逐渐消失。第二至第三疗程，组间比较显示白细胞计数第7天时治疗组数值高于对照组，但结果差别没有统计学意义（P>0.05）；第20天治疗组数值稍高于对照组，结果无统计学差异（P>0.05），这一阶段处于化疗试验的前中期，差别最明显的数据就在这两个疗程的第14天，服用综合调理中药的实验组的白细胞计数明显高于对照组差别具有统计学意义（P<0.05），提示综合调理中药有抗骨髓抑制的作用，而第20天无差异，说明此阶段化疗对机体的伤害尚较轻，造血细胞有一定的恢复功能。第四疗程至第六疗程，治疗第14，20天白细胞计数实验组均明显高于对照组，两组间白细胞数量差别具有统计学意义（P<0.05），进一步提示综合调理中药的抗骨髓抑制作用，有利于病人在下一疗程前恢复到正常水平。六个疗程实验组及对照组白细胞计数变化情况说明中药复方制剂综合调理中药可以很有效的减轻乳腺癌患者化疗后骨髓抑制现象的发生，能够增加患者白细胞数量。表2、3可见，服用综合调理中药的患者骨髓抑制发生率和重度骨髓抑制发生率都明显低于相应的服用安慰剂的病人，差别具有统计学意义。本研究显示，综合调理中药和安慰剂对于乳腺癌化疗后骨髓抑制的治疗作用的差别是逐渐显现，化疗的次数越多，实验组的效果越好。本研究中第一个疗程对照组至疗程结束（第20天）白细胞数明显下降基本恢复正常，但有文献报道有20%的病人白细胞数不能恢复正常，多次化疗必然造成骨髓抑制的累积作用，白细胞计数在初期就会明显下降，提示可以在化疗前服用综合调理中药，以对抗化疗的毒性作用。
综上所述，中药复方制剂综合调理中药升高和维持白细胞数效果明显，可以减轻化疗所导致的骨髓抑制的程度，对化疗后骨髓抑制的治疗和预防起到补充作用。对骨髓抑制严重的患者可提前服用复方综合调理中药。综合调理中药是防治化疗后骨髓抑制的有效方法之一，值得临床推广。
实施例8中药复方综合调理中药改善乳腺癌术后化疗毒副反应的临床观察
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，随着我国经济水平不断增长，生活节奏不断加快，女性承受到来自社会各界的压力，乳腺癌发病率也逐年升高。目前乳腺癌的治疗仍以手术治疗为主，辅以术后放疗、化疗等综合治疗方法，但由于化疗药物选择性差，在杀灭肿瘤细胞的同时对生长活跃的体内细胞也有不同程度的毒性，从而带来一系列的毒副反应，包括骨髓抑制、消化道反应、泌尿系统毒性、神经系统毒性等等，严重影响患者的抗病能力和生活质量。近两年来，我们将中药复方综合调理中药应用于乳腺癌术后化疗患者，发现其具有一定的减毒作用，可以提高患者生活质量，现将结果报告如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选择2010年1月至2012年4月南京市妇幼保健院乳腺病区乳腺癌根治性手术后需化疗的乳腺癌病人136位，随机分为2组。
纳入标准：临床分期Ⅱ-Ⅲa期的可手术乳腺癌患者，复发风险为中危或高危，已完成手术治疗，无化疗禁忌，TE（多西他赛+表阿霉素）方案化疗；入组前签患者知情同意书。
排除标准：合并有严重的心脑血管疾病、血液系统疾病、肝肾功能严重损害、合并糖尿病、其他肿瘤及精神疾病患者，超声心动图提示射血分数（EF）小于60%。
1.2治疗方法
采用医生患者双盲给药，将乳腺癌患者分为2组：实验组（化疗+中药综合调理中药），对照组（化疗+安慰剂），第一疗程至第六疗程有效病例分别为：66、70例；57，60例；45，43例；42，39例；36，35例；35，31例。
实验组在每个疗程化疗第1天开始给予综合调理中药，剂量为：30mL，2次/天，至疗程结束。对照组在每个疗程化疗第1天开始给予安慰剂，剂量及疗程同实验组。化疗方案为TE（多西他赛+表阿霉素）×6个疗程，剂量为：多西他赛75mg/m2，d1，静滴；表阿霉素60mg/m2，d1，静推。每21天为一疗程。以6个疗程为研究期限。
1.3观察指标及方法
观察指标：恶心呕吐，脱发，腹泻，虚弱，口腔炎，感染，过敏，粒缺性发热。
方法：每个化疗疗程第20天，由经过专门培训的医生观察记录化疗毒副反应。
1.4疗效判断标准
各项临床观察指标按WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准记录。
1.5统计学方法
采用SPSS17.0统计软件处理。计数资料用χ2检验。P≤0.05为有统计学意义。
2结果
2.1化疗期间两组人群主要的毒副反应表现为恶心呕吐和虚弱，其他反应发生率很低。恶心呕吐的发生率对照组为64.29%-77.14%，实验组为31.43%-55.56%。虚弱的发生率对照组为92.31%-100%，实验组为57.14%-81.82%。
2.2两组在治疗中发生恶心呕吐的情况从第三疗程至第六疗程，实验组恶心呕吐的发生率分别为55.56%、42.86%、33.33%、31.43%，明显低于对照组（76.74%，69.23%，77.14%，64.52%）（p<0.05）。见表1。
表1化疗后发生恶心呕吐反应的患者人数在实验组与对照组之间的比较
2.3两组在治疗中发生虚弱的情况
从第二疗程至第六疗程，实验组虚弱的发生率分别为78.95%、77.33%、66.67%、69.44%、57.14%，均明显低于对照组（96.67%，97.67%，92.31%，100%，100%）（p<0.05）。见表2。
表2化疗后发生虚弱反应的患者人数在实验组与对照组之间的比较
2.4以上结果提示综合调理中药对化疗引起的恶心呕吐和虚弱有补充疗效，但起效较慢。临床实践中可在化疗开始前一段时间服药。
3讨论
尽管我国女性身体素质在不断提高，但乳腺癌的发病率却在显著上升，乳腺癌发病占到女性癌症之首。乳腺癌术后化疗引起的毒副反应在很大程度上影响患者的身心健康，增加了患者对疾病的不确定感，从而也影响到患者的生存质量。一些发达国家已成立专门的研究机构，开展尝试了中药作为补充疗法治疗乳腺癌及其它肿瘤的临床应用，证实了中药可有效改善患者的生理状况，情绪、精神状态和社会化程度，最终达到改善患者生存质量、提高患者总生存率（overall survival，OR）的目的。中医药在减轻化疗毒副反应方面有着明显的优势。从祖国医学角度来讲，肿瘤的产生是由于正气亏虚至极，邪气乘虚而入，乘弱而生，正如《黄帝内经》所谓：“正气内存，邪不可干；邪之所凑，其气必虚。”所以治疗肿瘤强调以扶正为主，以祛邪为辅。乳腺癌术后化疗相当于中医所谓祛邪之法，单纯祛邪在短期会有明显的疗效，但长此以往，正气愈亏，邪则愈重，从而表现出各种毒副反应，所以我们在化疗时配合使用中药复方综合调理中药以扶其正气。综合调理中药在配伍时意在扶助正气，平衡阴阳，方中黄芪补气，当归补血，生地、熟地补阴，巴戟天补阳，同时配以补阴、补血、补肾、通心窍、安心神等多种药物，以阴阳气血并补，心肝肾三脏同调，安心神固脾胃，形成一完整固本的平衡方。研究表明具有扶正解毒的中药及复方对化疗具有减毒增效作用。
化疗从第三疗程开始，实验组恶心呕吐的发生率与对照组间的差异开始明显增大，说明中药复方综合调理中药在针对化疗所产生的恶心呕吐反面有着显著的缓解作用，但是在化疗的前两个疗程时，实验组和对照组间并无统计学差异，主要考虑综合调理中药起效较慢。在实验设计初期，设定观察指标有恶心呕吐，脱发，腹泻，虚弱，口腔炎，感染，过敏，粒缺性发热。但研究过程中发现临床表现以恶心呕吐和虚弱最为突出，其他表现不明显，这可能与化疗同时给予了对症治疗有关。但综合调理中药在减少呕吐、对抗虚弱这两方面疗效突出。WHO抗癌药物急性与亚急性毒副反应的表现及分度标准中呕吐0度：无；Ⅰ度：恶心；Ⅱ度：暂时性恶心呕吐；Ⅲ度：恶心呕吐需治疗；Ⅳ期：难以控制的呕吐。由于本次研究中总体病例数还不够多，再分度比较最终样本数量无法满足需求，故最终统计时仅使用有无阳性体征为标准统计。服用综合调理中药组的病人在呕吐、虚弱程度方面也明显低于对照组，如：第五个疗程中，呕吐程度0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度，实验组中发生人数分别为24、3、6、2、1，对照组分别为8、2、15、7、3。
综上所述，中药复方综合调理中药在缓解乳腺癌术后化疗毒副反应恶心呕吐方面有明显的效果，有利于患者康复，值得在临床推广应用。
Claims (8)
1.综合调理中药组合物，其特征在于按质量份包括黄芪（Radix Astragali）1～9份、巴戟天（Radix Morindae Officinalis）1-9份、当归（Radix Angelicae Sinensis）1-9份、菟丝子（Semen Cuscutae）1-9份、杜仲（Cortex Eucommia）1-9份、生地（Radix Rehmanniae）1-9份、熟地（Radix Rehmanniae Preparata）1-9份、枸杞子（Fructus Lycii）1-9份、麦冬（Radix Ophiopogonis）1-9份和肉苁蓉（Herba Cistanches）1-9份。
2.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备耐缺氧药物中的应用。
3.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备抗疲劳药物中的应用。
4.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备血吸虫病抗独特型抗体疫苗佐剂中的应用。
5.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备治疗急性弓形虫感染药物中的应用。
6.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备降低化疗后毒副反应药物中的应用。
7.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备改善化疗后骨髓抑制药物中的应用。
8.权利要求1所述综合调理中药组合物在制备调整提高机体免疫力药物中的应用。
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