CN103709245A - 低温乙醇提取人血白蛋白的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种低温乙醇提取人血白蛋白的方法，以人血浆为原料依次分离出F Ⅰ、FⅡ+Ⅲ、FⅣ、得FⅤ沉淀，溶解FⅤ沉淀，调节溶液的蛋白质含量至20～60g/L，pH值至4.50～4.70，乙醇浓度至体积百分比9.0～13.0%，经3～5级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后，加入辛酸钠，使溶液中的辛酸钠含量为0.140～0.180mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使溶液的渗透压为210～400mOsmol/kg，再调节溶液pH值至6.40～7.40，并稀释至规定分装浓度。本发明提高了FⅤ沉淀的提取率，大幅度提高了人血白蛋白的收率。
Description
技术领域
本发明涉及以人血浆为原料制备人血白蛋白的方法，更具体的说涉及一种低温乙醇提取人血白蛋白的方法。
背景技术
低温乙醇法是人血浆白蛋白的制备方法之一，该方法是1940年由美国哈佛大学医学院的EdwinJ.Cohn教授发明的，因此又称为“孔氏法”。孔氏法最初用来分离牛血清白蛋白，随后应用于人血浆分离。低温乙醇法是以混合血浆为原料，逐级降低酸度（从pH7.0降到pH4.0）。提高乙醇浓度（从0升到40%），同时降低温度（从2℃降到-2℃），各种蛋白在不同的条件下以组分（粗制品）的形式分步从溶液中析出，并通过离心或者过滤分离出来。低温乙醇法存在的问题是白蛋白收率低、稳定性差，故该方法需要改良以提高白蛋白的收率。
专利号为95118471.7的发明专利公开了“改良低温乙醇人血白蛋白生产工艺”，该发明用去冷沉淀血浆为原料，首先分离出组分Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ，再分离组分Ⅳ，组分Ⅳ上清经深滤再分离组分Ⅴ，组分Ⅴ沉淀经12%乙醇纯化获得精制白蛋白。该方法的组分分离周期略长、提取组分沉淀不够细化，并且白蛋白生产的收率还有待提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种低温乙醇提取人血白蛋白的方法，在用人血浆为原料制备人血白蛋白时，以提高人血白蛋白的收率。
本发明所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，包括以下步骤：
步骤一、从人血浆中分离FⅠ，得FⅠ上清液；
步骤二、从FⅠ上清液中分离FⅡ+Ⅲ，得FⅡ+Ⅲ上清液；
步骤三、从FⅡ+Ⅲ上清液中分离FⅣ，得FⅣ上清液；
步骤四、从FⅣ上清液中分离FⅤ，得FⅤ沉淀；
步骤五、在FⅤ沉淀中加入注射用水，使FⅤ沉淀完全溶解，调节溶液的蛋白质含量至20～60g/L，pH值至4.50～4.70，乙醇浓度至体积百分比9.0～13.0%，经3～5级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后，加入辛酸钠，使溶液中的辛酸钠含量为0.140～0.180mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使溶液的渗透压为210～400mOsmol/kg，再调节溶液pH值至6.40～7.40，并稀释至规定分装浓度。
步骤六、将步骤五所得溶液进行巴氏灭活、经除菌滤芯灌装至容器后，在52～62℃温度下加温1.5～2.5小时。
所述步骤一是将融合后的人血浆的温度控制在0.0～4.0℃之间，调节蛋白质浓度至40～65g/L、调节溶液电导率为12.5～13.7ms/cm、调节pH值至6.80～7.30，乙醇浓度至体积百分比7.0～10.0%，控制温度至-1.0～-3.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-1℃以下，过滤分离出FⅠ沉淀，得FⅠ上清液。
所述步骤二是，调节FⅠ上清液pH值至5.70～6.30、乙醇浓度至体积百分比18.0～22.0%，控制温度至-4.0～-6.0℃，待沉淀产生完全后，按照每16Kg蛋白质添加0.5～1.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅡ+Ⅲ沉淀，得FⅡ+Ⅲ上清。
所述步骤三是，调节FⅡ+Ⅲ上清液电导率为6.0～8.0ms/cm，调节pH值至5.70～6.30，调节乙醇浓度至体积百分比38.0～42.0%，在滴加乙醇时采用每小时0.2～0.5℃梯度降温方式使溶液最终温度在-4.0～-6.0℃之间，待沉淀产生完全后，按照每2.5Kg蛋白质添加0.5～1.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅣ沉淀，得FⅣ上清液。
所述步骤四是，调节FⅣ上清液pH值至4.70～4.90，乙醇浓度至体积百分比38.0～42.0%，控制温度至-7.0～-15.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-5℃以下，过滤分离出FⅤ沉淀，得FⅤ沉淀。
所述调节FⅣ上清液pH是采用喷雾式滴加醋酸溶液的方式，用于喷射醋酸溶液的喷头距离FⅣ上清液液面的高度为1～3米。
所述巴氏灭活是将溶液在58～62℃温度下灭活10小时以上。
本发明所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，从人血浆中依次分离FⅠ、FⅡ+Ⅲ、FⅣ、FⅤ，相对于现有技术，其提取组分沉淀精益细化，缩短了组分的分离周期，利于人血浆的综合利用。通过控制压滤机的温度避免了制品压滤过程升温而导致蛋白变性，提高了收率。在酸性pH调节剂滴加方式上进行了改进，使制品与调节剂混合反应更加温和，通过改变制品电导率的重大调整，大大提高了FⅤ沉淀的提取率，大幅度提高了人血白蛋白的收率，人血白蛋白的收率可达到29.0g/l以上（表一人血白蛋白提取率对比）。
表一：人血白蛋白提取率对比
| 分离方法 | 白蛋白提取率（g/L） |
| Kistler-Nitschmann法 | 25.0 |
| Hao简化法 | 27.1 |
| 本发明 | 29.0 |
附图说明
图1为本发明的流程图。
具体实施方式
为了进一步解释本发明的技术方案，下面结合附图对本发明进行详细阐述。
实施例一、
参见图1，该低温乙醇提取人血白蛋白的方法，以人血浆为原料，采用低温乙醇法和压滤法生产人血白蛋白，生产操作压力小于0.25MPa，包括以下步骤：
步骤一、从人血浆中分离FⅠ：
将融合后的人血浆的温度控制在0.0℃，调节蛋白浓度至40g/L，调节溶液电导率为12.5ms/cm，pH值至6.80，乙醇浓度至体积百分比7.0%，控制温度至-1.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.9μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-1℃以下，过滤分离出FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
步骤二、从FⅠ上清液中分离FⅡ+Ⅲ：
调节FⅠ上清液pH值至5.70、乙醇浓度至体积百分比18.0%，控制温度至-4.0℃，待沉淀产生完全后，按照每16Kg蛋白质添加0.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.25Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ（如0.7μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅠ+Ⅱ沉淀，得FⅠ+Ⅱ上清。
步骤三、从FⅡ+Ⅲ上清液中分离FⅣ：
调节FⅡ+Ⅲ上清液的电导率为6.0ms/cm，调节pH值至5.70，调节乙醇浓度至体积百分比38.0%，在滴加乙醇时采用每小时0.2℃梯度降温方式使制品最终温度在-4.0℃，待沉淀产生完全后，按照每2.5Kg蛋白质添加0.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.25Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ（如0.7μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅣ沉淀，得FⅣ上清液。
步骤四、从FⅣ上清液中分离FⅤ：
采用喷雾式滴加醋酸溶液，用于喷射醋酸溶液的喷头距离FⅣ上清液液面的高度为1米，调节FⅣ上清液pH值至4.70，调节乙醇浓度至体积百分比38.0%，控制温度至-7.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.9μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-5℃以下，过滤分离出FⅤ沉淀，得FⅤ沉淀。
步骤五：在FⅤ沉淀中加入注射用水，使FⅤ沉淀完全溶解，调节蛋白质含量至20g/L，pH值至4.50，乙醇浓度至体积百分比9.0%，经3级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后超，加入辛酸钠，使溶液中辛酸钠含量为0.140mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使渗透压为210mOsmol/kg，再次调节溶液pH值至6.40，并稀释至规定分装浓度。
步骤六、将步骤五所得溶液进行巴氏灭活，使溶液在58℃条件下灭活10小时以上。将灭活后的制品进行除菌过滤分装，制品经除菌滤芯灌装至容器，并密封。将分装后的制品加温，使制品在52℃条件下加温1.5小时。
加温后进行放孵灯检，加温后制品置于30℃至少14天，放孵后制品逐瓶进行外观及可见异物检查，检定合格后包装、入库。
实施例二、
参见图1，该低温乙醇提取人血白蛋白的方法，以人血浆为原料，采用低温乙醇法和压滤法生产人血白蛋白，生产操作压力小于0.25Mpa，包括以下步骤：
步骤一、从人血浆中分离FⅠ：
将融合后的人血浆的温度控制在2.0℃之间，调节蛋白浓度至52.5g/L，调节溶液电导率为13.1ms/cm，pH值至7.05，乙醇浓度至体积百分比8.5%，控制温度至-2.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.6μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-1℃以下，过滤分离出FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
步骤二、从FⅠ上清液中分离FⅡ+Ⅲ：
调节FⅠ上清液pH值至6.00，乙醇浓度至体积百分比20.0%，控制温度至-5.0℃，待沉淀产生完全后，按照每16Kg蛋白质添加1Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.5Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ（如0.4μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅠ+Ⅱ沉淀，得FⅠ+Ⅱ上清。
步骤三、从FⅡ+Ⅲ上清液中分离FⅣ：
调节FⅡ+Ⅲ上清液电导率，使溶液的电导率为7.0ms/cm，调节pH值至6.00，调节乙醇浓度至体积百分比40.0%，在滴加乙醇时采用每小时0.35℃梯度降温方式使制品最终温度在-5.0℃，待沉淀产生完全后，按照每2.5Kg蛋白添加1Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.5Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.6μｍ（如0.4μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅣ沉淀，得FⅣ上清液。
步骤四、从FⅣ上清液中分离FⅤ：
采用喷雾式滴加醋酸溶液，用于喷射醋酸溶液的喷头距离FⅣ上清液液面的高度为2米，调节FⅣ上清液pH至4.80，调节乙醇浓度至体积百分比40.0%，控制温度至-11.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.6μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-5℃以下，过滤分离出FⅤ沉淀，得FⅤ沉淀。
步骤五：在FⅤ沉淀中加入注射用水，使FⅤ沉淀完全溶解，调节蛋白质含量至40g/L，pH值至4.60，乙醇浓度至体积百分比11.0%，经4级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后超，加入辛酸钠，使溶液中辛酸钠含量为0.160mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使渗透压为305mOsmol/kg，再次调节溶液pH调整至6.90，并稀释至规定分装浓度。
步骤六、将步骤五所得溶液进行巴氏灭活，使溶液在60℃条件下灭活10小时以上。将灭活后的制品进行除菌过滤分装，制品经除菌滤芯灌装至容器，并密封。将分装后的制品加温，使制品在57℃条件下加温2小时。
加温后进行放孵灯检，加温后制品置于31℃至少14天，放孵后制品逐瓶进行外观及可见异物检查，检定合格后包装、入库。
实施例三、
参见图1，该低温乙醇提取人血白蛋白的方法，以人血浆为原料，采用低温乙醇法和压滤法生产人血白蛋白，生产操作压力小于0.25Mpa，包括以下步骤：
步骤一、从人血浆中分离FⅠ：
将融合后的人血浆的温度控制在4.0℃，调节蛋白浓度至65g/L、调节溶液溶液电导率为13.7ms/cm，调节pH值至7.30，乙醇浓度至体积百分比10.0%，控制温度至-3.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.3μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-1℃以下，过滤分离出FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
步骤二、从FⅠ上清液中分离FⅡ+Ⅲ：
调节FⅠ上清液pH至6.30、乙醇浓度至体积百分比22.0%，控制温度至-6.0℃，待沉淀产生完全后，按照每16Kg蛋白质添加1.5Kg的比例分别添加等量珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.75Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ（如0.2μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅠ+Ⅱ沉淀，得FⅠ+Ⅱ上清。
步骤三、从FⅡ+Ⅲ上清液中分离FⅣ：
调节FⅡ+Ⅲ上清液电导率，使溶液的电导率为8.0ms/cm，调节pH值至6.30，调节乙醇浓度至体积百分比42.0%，在滴加乙醇时采用每小时0.5℃梯度降温方式使制品最终温度在-6.0℃，待沉淀产生完全后，按照每2.5Kg蛋白添加1.5Kg的比例分别添加珍珠岩和硅藻土（即珍珠岩和硅藻土各0.75Kg），用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ（如0.2μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅣ沉淀，得FⅣ上清液。
步骤四、从FⅣ上清液中分离FⅤ：
采用喷雾式滴加醋酸溶液，用于喷射醋酸溶液的喷头距离FⅣ上清液液面的高度为3米，调节FⅣ上清液pH值至4.90，调节乙醇浓度至体积百分比42.0%，控制温度至-15.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ（如0.3μｍ）的深层滤板，控制压滤机温度至-5℃以下，过滤分离出FⅤ沉淀，得FⅤ沉淀。
步骤五：在FⅤ沉淀中加入注射用水，使FⅤ沉淀完全溶解，调节蛋白质含量至60g/L，pH值至4.70，乙醇浓度至体积百分比13.0%，经5级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后超，加入辛酸钠，使溶液中辛酸钠含量为0.180mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使渗透压为400mOsmol/kg，再次调节溶液pH值至7.40，并稀释至规定分装浓度。
步骤六、将稀释后的制品进行巴氏灭活，使溶液在62℃条件下灭活10小时以上。将灭活后的制品进行除菌过滤分装，制品经除菌滤芯灌装至容器，并密封。将分装后的制品加温，使制品在62℃条件下加温2.5小时。
加温后进行放孵灯检，加温后制品置于32℃至少14天，放孵后制品逐瓶进行外观及可见异物检查，检定合格后包装、入库。
Claims (7)
1.一种低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、从人血浆中分离FⅠ，得FⅠ上清液；
步骤二、从FⅠ上清液中分离FⅡ+Ⅲ，得FⅡ+Ⅲ上清液；
步骤三、从FⅡ+Ⅲ上清液中分离FⅣ，得FⅣ上清液；
步骤四、从FⅣ上清液中分离FⅤ，得FⅤ沉淀；
步骤五、在FⅤ沉淀中加入注射用水，使FⅤ沉淀完全溶解，调节溶液的蛋白质含量至20～60g/L，pH值至4.50～4.70，乙醇浓度至体积百分比9.0～13.0%，经3～5级过滤，将溶液超滤透析并浓缩至所需浓度后，加入辛酸钠，使溶液中的辛酸钠含量为0.140～0.180mmol/g蛋白质，加入氯化钠，使溶液的渗透压为210～400mOsmol/kg，再调节溶液pH值至6.40～7.40，并稀释至规定分装浓度。
步骤六、将步骤五所得溶液进行巴氏灭活、经除菌滤芯灌装至容器后，在52～62℃温度下加温1.5～2.5小时。
2.根据权利要求1所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述步骤一是将融合后的人血浆的温度控制在0.0～4.0℃之间，调节蛋白质浓度至40～65g/L、调节溶液电导率为12.5～13.7ms/cm、调节pH值至6.80～7.30，乙醇浓度至体积百分比7.0～10.0%，控制温度至-1.0～-3.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-1℃以下，过滤分离出FⅠ沉淀，得FⅠ上清液。
3.根据权利要求1所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述步骤二是，调节FⅠ上清液pH值至5.70～6.30、乙醇浓度至体积百分比18.0～22.0%，控制温度至-4.0～-6.0℃，待沉淀产生完全后，按照每16Kg蛋白质添加0.5-1.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅡ+Ⅲ沉淀，得FⅡ+Ⅲ上清。
4.根据权利要求1所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述步骤三是，调节FⅡ+Ⅲ上清液电导率为6.0～8.0ms/cm，调节pH值至5.70～6.30，调节乙醇浓度至体积百分比38.0～42.0%，在滴加乙醇时采用每小时0.2～0.5℃梯度降温方式使溶液最终温度在-4.0～-6.0℃之间，待沉淀产生完全后，按照每2.5Kg蛋白质添加0.5～1.5Kg的比例分别添加等量的珍珠岩和硅藻土，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时，选用孔径不超过0.7μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-3℃以下，过滤分离出FⅣ沉淀，得FⅣ上清液。
5.根据权利要求1所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述步骤四是，调节FⅣ上清液pH值至4.70～4.90，乙醇浓度至体积百分比38.0～42.0%，控制温度至-7.0～-15.0℃，待沉淀产生完全后，用压滤机进行加压过滤，加压过滤时选用孔径不超过0.9μｍ的深层滤板，控制压滤机温度至-5℃以下，过滤分离出FⅤ沉淀，得FⅤ沉淀。
6.根据权利要求5所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述调节FⅣ上清液pH是采用喷雾式滴加醋酸溶液的方式，用于喷射醋酸溶液的喷头距离FⅣ上清液液面的高度为1～3米。
7.根据权利要求1所述低温乙醇提取人血白蛋白的方法，其特征在于：所述巴氏灭活是将溶液在58～62℃温度下灭活10小时以上。
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