CN103709231A - 氨基葡萄糖修饰的rgd寡肽衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

氨基葡萄糖修饰的rgd寡肽衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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CN103709231A CN201210375937.8A CN201210375937A CN103709231A CN 103709231 A CN103709231 A CN 103709231A CN 201210375937 A CN201210375937 A CN 201210375937A CN 103709231 A CN103709231 A CN 103709231A
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Abstract

本发明涉及氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物、其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及通式（I）的氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基，AA、n如说明书中所定义。本发明还涉及通式（I）化合物的制备方法，含有通式（I）化合物的药物组合物以及上述化合物在制备抗炎药物中的用途。

Description

氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一种氨基葡萄糖修饰的RGD寡肽衍生物及其制备方法，含有所述化合物的药物组合物以及上述化合物在制备治疗抗炎药物中的用途。
背景技术
抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物。另一类是非甾体抗炎药如阿司匹林、保泰松等。
甾体类抗炎药其化学本质是天然或人工合成的糖皮质激素。1949年Hench等人首先用可的松治疗关节炎、风湿病等，虽发现其具有强大抗炎作用，但其副作用严重，尤其在大剂量应用时，不仅可能产生依赖性，而且能引起肾上腺皮质功能衰退。现在更常用的非甾体类抗炎药都有各自抗炎或是解热镇痛的作用特点，并且大都在一定程度上减轻了不良反应，但其副作用依旧明显，特别是胃肠道的毒性反应，人们希望能研制出不良反应小的抗炎的药物。
整合素是固定在不同类型细胞的表面，在细胞基质间的相互作用和肿瘤的产生起主要作用，这样引起了对阻断诱发肿瘤抗原的αvβ3抗体的药学兴趣。整合素受体αvβ3在过去的二十几年中已被广泛研究，αvβ3受体在肿瘤转移过程中起主要作用，整合素配体的识别序列表明是修饰的RGD。最近报道选择RGD修饰的环五肽cyclo-(-Gly-Asp-D-Phe-Val-)为先导化合物，其中RGD序列以特定的构象作为药效团选择性地与αvβ3整合素键合。RGD寡肽也具有抗血栓作用。GPIIb/IIIa为血小板膜上的纤维蛋白原受体,它在血小板被激活时暴露并呈现活性，与纤维蛋白上的RGD序列特异性结合，结果使血小板之间交叉联接导致血小板的聚集和血栓的形成，因而GPIIb/IIIa受体拮抗剂可有效地预防血小板介导的血栓形成。
氨基糖广泛的分配在生物体中。氨基葡萄糖是最普通的氨基糖，通常以N-乙酰化形式存在，是糖蛋白的天然组分，随着年龄的增加体内合成氨基葡萄糖的能力减少，导致老年性骨关节炎（McDevitt,C.A.;Muir,H.J.Bone Joint Surg.B 1976,58,94-101）。氨基葡萄糖硫酸盐和盐酸盐本身是一种药物且无毒，能够促进损伤的软骨修复。自从1969年W.Bohne报道氨基葡萄糖能作为缓解骨关节炎药物，氨基葡萄糖受到极大的关注(Kelly,G.Altern.Med.Rev.1998,3,27-29)。氨基葡萄糖具有抗氧化和抗炎活性，在正常人体骨关节软骨细胞阻断NO产生。
氨基酸不仅具有结构多样性的支链而且能够改善化合物的药代动力学，氨基酸的引入可以增加水溶性。发明人认识到，氨基葡萄糖与RGD寡肽都是具有多种活性的天然产物，通过氨基葡萄糖和氨基酸与RGD寡肽的偶联，对RGD寡肽结构修饰，试图寻找新的具有更好活性的RGD寡肽的衍生物。从结构的关联应当可以拓展到生物活性的关联。
发明内容
本发明目的为提供一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002216718600021
其中：
R1选自氢、苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2选自氢、C1-10烷氧基或苄氧基；R3选自氢、硝基；R4选自氢、叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3；
优选地，R1选自氢、苄基或乙酰基；R2选自氢；R3选自氢、硝基；R4选自氢、叔丁氧酰基。
本发明优选下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA00002216718600022
另一方面，本发明提供一种通式（I）所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
将通式（II）和通式（III）的化合物反应得到通式（I）的化合物，
Figure BDA00002216718600032
其中：R1选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2选自C1-10烷氧基或苄氧基；R3为硝基；R4为叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3；
优选地，其中的氨基酸选自Val、Phe、Ser。
另一方面，本发明提供一种通式（I）所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将通式（II）和通式（III’）的化合物反应得到通式（IV）的化合物，
Figure BDA00002216718600033
2)在氢氧化钠存在下以甲醇和二氧六环的混合溶剂中将通式（IV）的化合物皂化得到通式（I）的化合物，
Figure BDA00002216718600034
其中：R1选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2为氢；R3为硝基；R4为叔丁氧酰基，和
R2’选自C1-10烷氧基或苄氧基；
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3；
优选地，所述氨基酸选自Val、Phe、Ser。
另一方面，本发明提供一种通式（I）所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将通式（II’）和通式（III”）的化合物反应得到通式（IV’）的化合物，
Figure BDA00002216718600041
2)在氢氧化钠存在下以甲醇和二氧六环的混合溶剂中将通式（IV’）的化合物皂化得到通式（V）的化合物，
Figure BDA00002216718600042
3)在三氟乙酸及三氟甲磺酸存在下脱除通式（V）的保护基得到通式（I）的化合物，
Figure BDA00002216718600043
其中：R1为氢；R2为氢；R3为氢；R4为氢，且
R1’选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2’选自C1-10烷氧基或苄氧基；R3’为硝基；R4’为叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3；
优选地，所述氨基酸选自Val、Phe、Ser。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。
本发明进一步提供一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物在制备抗炎药物中的用途。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物可以通过多种途径施用给人或者其它哺乳动物，例如经口的、静脉注射、肌肉注射、腹膜内的注射、皮下注射等途径。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或含有其的药物组合物可以被制成各种本领域技术人员所熟知的剂型，例如片剂、胶囊、溶液剂、乳剂、混悬剂等。
本发明化合物的优选给药方式是口服。优选地，该药学制品以独立的剂量单元形式存在。在该种形式中，制品被分成合适大小的剂量单元，该单元包含预期剂量的活性化合物，例如，对于其目的来说有效的量。
以本发明化合物2-(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-氨基酰基)-氨基葡萄糖11a-11c的制备为例说明制备方法，该化合物可以通过以下方案1-3制备，具体步骤为：1）在方案1中，制备BzlO-AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(NO2)-Boc 3；然后将3经Pd/C催化氢解，得到HO-AA-Asp(OMe)-Gly-Arg(NO2)-Boc 4a-c；2）在方案2中，由氨基葡萄糖制备叔丁氧酰氨基葡萄糖6，然后经苄基化制备1,3,4,6-四苄基-2-叔丁氧酰氨基葡萄糖7，脱除叔丁氧酰保护基得到1,3,4,6-四苄基-2-氨基葡萄糖8；3）在方案3中，将8分别和4a-c偶联，得到9a-c；在氢氧化钠存在下在甲醇和二氧六环的混合溶剂中皂化得到10a-c；最后在三氟乙酸及三氟甲磺酸存在下脱除苄基、硝基、叔丁氧酰保护基得到11a-c。
Figure BDA00002216718600051
方案1、化合物4a-c的合成路线
Figure BDA00002216718600052
方案2、1,3,4,6-四苄基-2-氨基葡萄糖8的合成路线
Figure BDA00002216718600061
方案3、2-(精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰-氨基酰基)-氨基葡萄糖11a-c合成路线
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步阐述本发明，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
本发明的固体试剂购自北京化学试剂公司；
NMM购自国药集团化学试剂有限公司；
DMSO购自北京兴津化工厂；
Et3N、1,4-二氧六环购购自天津福晨化学试剂厂；
苯甲醇、HCHO购自北京益利精细化学品有限公司；
其它液体试剂均为北京化工厂生产的分析纯试剂。
显微熔点测定仪：北京科仪电光仪器厂，SM/XMT型，
全自动旋光仪：Jasco P-1020；
红外光谱仪：SHMADZU公司，ZRPrestige-21傅里叶变换红外光谱仪；
核磁共振仪：Bruker Advance500MHz NMR；
质谱仪：Trace MS System(Thermo Finnigan)；
高效液相色谱仪：安捷伦公司，1200Series。
本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
制备例1 Arg(NO2)的制备
在冰盐浴中，向100ml茄瓶中加入浓硝酸（6mL）与浓硫酸（6mL），向上述混合物中分批加入精氨酸（Arg）（3.55g，20.38mmol），反应约2h。向反应混合物中逐滴加入冰水（7mL），缓慢用浓氨水将其PH调至8后，用醋酸回调至6，有大量白色固体析出，过滤，在80℃用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂对无色固体重结晶，得到目标化合物（2.98g，13.60mmol）为无色固体。产率67%。
制备例2Boc-Arg(NO2)的制备
在100ml茄瓶中加入R(NO2)（2.18g，9.95mmol),然后加入水（20mL）,冰浴下用2NNaOH调PH至9，混合液仍为白色浑浊。向上述混合液中加入溶于二氧六环（20mL）中的二碳酸二叔丁酯（Boc2O）（2.48g，11.38mmol)，室温反应，将反应混合物的PH调至9，混合液逐渐变澄清，TLC（薄层色谱法）监测约48h反应完全。将反应液减压浓缩至干，向残余物中加入少量水（50mL），并用饱和硫酸氢钾调PH至2，乙酸乙酯萃取（40mL×3），饱和氯化钠洗涤有机层（20mL×3），无水硫酸钠干燥,过滤，滤液减压浓缩至干，得到目标化合物（2.53g，7.90mmol）为无色固体，产率79%。
制备例3Tos·Gly-OBzl的制备
在250ml茄瓶中加入甘氨酸（Gly）（3.75g，50.00mmol)、苄醇（60mL，600mmol)、对甲基苯磺酸（11.40g，60mmol)以及环己烷（60mL）。油浴100℃反应，TLC监测约60h反应完全。将反应物冷却到室温，加入大量乙醚（150mL），过滤得到目标化合物（16.5g，49.0mmol）为无色固体。产率98%。
制备例4Boc-Arg(NO2)-Gly-OBzl的制备
在100ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)（1.75g，5.48mmol），加入四氢呋喃（40mL）溶解，依次加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(0.67g，4.98mmol)，溶于四氢呋喃（10mL）中的二环己基羰二亚胺(DCC)(1.13g，5.50mmol)，冰浴下反应30min。向反应混合物中加入用四氢呋喃(10mL)溶解的化合物Tos·Gly-OBzl(1.68g，4.98mmol)，加入N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8。TLC监测约16h反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，得到的残余物用少量乙酸乙酯（60mL）溶解，置于250mL分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液(30mL×3)、5%硫酸氢钾水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液(30mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)洗涤；无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2:CH3OH=25:1），得到目标化合物（1.83g，3.93mmol)为无色固体，产率79%。
制备例5Boc-Arg(NO2)-Gly-OH的制备
在100ml茄瓶中加入Boc-R(NO2)-Gly-OBzl（4.59g，9.85mmol)，用甲醇（40mL）溶解，冰浴下，用2N NaOH调pH至12，TLC监测反应，约3h反应完全。将反应混合物用饱和硫酸氢钾调pH至7，减压浓缩至干。向残余物加入水（80mL），用饱和硫酸氢钾调pH至2，乙酸乙酯萃取（80mL×7），饱和氯化钠（20mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到目标化合物（3.70g，9.85mmol）为无色油状物。产率100%。
制备例6BocAsp(OMe)的制备
取50ml茄瓶，冰浴下将二氯亚砜（SOCl2）（3mL）加入到甲醇（15mL）中，30min后，加入天冬氨酸（Asp）（2.00g，15.03mmol）。TLC监测约5h反应完全。向反应混合物中加入无水乙醚（17mL），过滤得到无色固体。将无色固体溶于水（10mL），冰浴下，加1N NaOH调pH至9，加入溶于二氧六环（10mL）中的二碳酸二叔丁酯（Boc2O）（3.50g，16.05mmol)，室温反应，TLC监测反应进程，约100h反应完全。用饱和硫酸氢钾将反应液PH调至7，减压浓缩至干，残留物加少量水（30mL），转移至100ml分液漏斗中，用1N NaOH调PH至9，乙酸乙酯萃取（20mL×3），弃去乙酸乙酯层，水层用饱和硫酸氢钾调PH至2，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和氯化钠洗涤（20mL×3），有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。硅胶柱色谱法纯化（CH2Cl2:CH3OH=25:1），得到目标化合物（2.20g，8.90mmol)为无色油状物。产率59%。
制备例7Tos·Val-OBzl的制备
在250ml茄瓶中加入缬氨酸（Val）（3.51g，30mmol)、苄醇（36mL,300mmol)、对甲基苯磺酸(6.84g,36.00mmol)以及环己烷(50mL)，油浴100℃反应，TLC监测约60h反应完全。将反应混合物冷却至室温，加入大量乙醚（180mL），过滤得到目标化合物（11.0g，29mmol）为无色固体，产率97%。
制备例8Boc-Asp(OMe)-Val-OBzl的制备
在250ml茄瓶中加入Boc-Asp(OMe)-OH（3.31g，13.40mmol），加入四氢呋喃（50mL）溶解，依次加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(1.80g，13.33mmol)，二环己基羰二亚胺(DCC)(2.77g，13.44mmol)，冰浴下反应30min。加入用四氢呋喃(10mL)溶解的化合物Tos·Val-OBzl(5.60g，15.47mmol)，N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8。TLC监测约14h反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙酸乙酯（100mL），置于250ml分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液(30mL×3)、5%硫酸氢钾水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液(30mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×3)、饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，硅胶柱色谱法纯化(CH2Cl2:CH3OH=20:1），得到目标化合物（4.09g，9.38mmol）为黄色油状物，产率77%。
制备例9HCl·Asp(OMe)-Val-OBzl的制备
在50ml茄瓶中加入Boc-Asp(OMe)-Val-OBzl（3.40g，7.80mmol)，加入乙酸乙酯（10mL）溶解，冰浴下，加入4N盐酸乙酸乙酯（23mL），约4h反应完全。将反应混合物减压浓缩至干，得到目标化合物（2.90g，7.80mmol）为黄色油状物，立即投入下一步反应中。
制备例10Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-Val-OBzl的制备
在250ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-OH(3.70g，9.84mmol)，加入四氢呋喃（40mL）将其溶解。依次加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(1.33g，9.85mmol)，二环己基羰二亚胺(DCC)(2.10g，9.85mmol)，冰浴下反应30min。加HCl·Asp(OMe)-Val-OBzl(3.66g，9.84mmol)，N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8。室温反应，TLC监测约12h反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干。加入乙酸乙酯（150mL），置于250ml分液漏斗中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×3)、饱和氯化钠水溶液(60mL×3)、5%硫酸氢钾水溶液(60mL×3)、饱和氯化钠水溶液(60mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL×3)、饱和氯化钠水溶液(60mL×3)洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，硅胶柱色谱法纯化，得到目标化合物（4.40g，6.34mmol)为无色固体，产率65%。
制备例11Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-Val-OH的制备
在100ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)Val-OBzl(4.00g，5.76mmol)，加入30mL甲醇溶解，加入钯碳(Pd/C)(1.30g)，抽真空后通入H2，TLC监测约40min反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，得到目标化合物（3.48g，5.76mmol）为无色油状物，产率100%。
制备例12Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-F-OH的制备
在50ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-F-OBzl(1.66g，2.24mmol)，用甲醇溶解后，加入钯碳（Pd/C）（0.90g），抽真空后通入H2，TLC监测，约2.0h反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，得到目标化合物（1.46g，2.24mmol）为无色固体，产率100%。
制备例13Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-S(OBn)-OH的制备
在25ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-S(OBn)-OBzl（725mg，0.94mmol），加入甲醇(12mL)溶解，加入钯碳（Pd/C）(350mg)，抽真空后通入氢气反应。TLC监测约90min反应完全。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干。得到目标化合物（560mg,0.82mmol）为无色固体。产率87%。
制备例14N-叔丁氧羰基-2-氨基-2-脱氧-葡萄糖的制备
在100ml茄瓶中加入氨基葡萄糖盐酸盐（4.84g,22.5mmol)，加入水23mL溶解，加入溶于23mL乙醇中的二碳酸二叔丁酯（Boc2O）(7.75g，35.5mmol），三乙胺（TEA）(3.5ml，25.8mmol)，40~41℃油浴反应1.5h。冷却,过滤，得到细粉状白色固体，冷冻干燥。得到目标化合物（4.76g，17.0mmol）为白色固体。产率76%。
制备例151,3,4,6-四苄基-2-叔丁氧酰氨基葡萄糖的制备
在100ml茄瓶中加入N-叔丁氧羰基-2-氨基-2-脱氧-葡萄糖(2.00g，7.17mmol)及无水N,N-甲基甲酰胺(DMF)40mL得到无色澄清溶液，冰浴下加入溴化苄（BnBr）(3.60mL，30.1mmol），冰浴下分次加入氢化钠（NaH）(1.12g，46.67mmol)，反应3.0h，冰浴下，加入少量冰水，析出大量无色固体，过滤，硅胶柱色谱法纯化（石油醚：乙酸乙酯=8:1），得到目标化合物（1.17g，1.83mmol）无色固体。产率26%。
制备例161,3,4,6-四苄醚-2-氨基-2-脱氧葡萄糖的制备
在50ml茄瓶中加入1,3,4,6-四苄基-2-叔丁氧酰氨基葡萄糖(3.50g，5.48mmol)，加入14mL二氯甲烷将其溶解，冰浴下加入5.6mL三氟乙酸，TLC监测，约20min反应完全。抽干溶剂，向残余物中再加入少量二氯甲烷溶解，10%碳酸氢钠水溶液洗涤3遍，饱和氯化钠水溶液洗涤2遍，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得目标化合物（2.95g，5.48mmol）黄色油状物，产率100%。
实施例1N-(Val-Asp(MeO)-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧葡萄糖9a的制备
在250ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-Val-OH(3.48g，5.76mmol)用无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶解，冰浴下加入二环己基羰二亚胺(DCC)(1.20g，5.82mmol)与N-羟基苯并三唑(HOBt)(0.80g，5.93mmol)，30min后加入溶于15mL DMF中的1,3,4,6-四苄醚-2-氨基-2-脱氧葡萄糖(2.95g，5.47mmol)，加入N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，室温反应约14h。除去溶剂，硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到目标化合物(4.23g，3.76mmol)为无色固体，产率69%,(α:β=1.8:1)。
[α]25 D=+18.0(C=0.5,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3286,1643,741;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.48(1H,brs,N-H),8.35(1H,d,J=8.5Hz,N-H),8.29(1H,d,J=9.0Hz,N-H),8.24(1H,d,J=8.0Hz,N-H),8.19(1H,d,J=9.0Hz,N-H),8.15(1H,m,N-H),7.77(1H,d,J=9.0Hz,N-H),7.66(1H,d,J=9.0Hz,N-H),7.44-7.15(19H,m,Ar-H),6.94(1H,t,J=6.9Hz,Ar-H),4.78(1H,m,CH),4.77(1H,d,J=4.0Hz,H-1α),4.76(1H,d,J=8.5Hz,H-1β),4.70(4H,m,CH2Ph),4.66(4H,m,CH2Ph),4.37(1H,d,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,CH),4.31(1H,dd,J1=9.0Hz,J2=6.0Hz,CH),3.94(2H,dd,J1=8.5Hz,J2=3.5Hz,CH2),3.83-3.64(6H,m,CH,H-2,H-3,H-4,H-5,H-6a),3.59(3H,s,CH3),3.57(1H,m,H-6b),2.73(1H,m,CH),2.54(1H,m,CH),2.08(1H,m,CH),1.65(1H,m,CH2),1.51(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3),0.84(3H,d,J=6.5Hz,CH3),0.77(3H,d,J=6.5Hz,CH3),0.76(3H,d,J=6.5Hz,CH3),0.70(3H,d,J=6.5Hz,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,171.4,171.2,171.0,170.9,170.3,170.2,169.4,169.1,159.8,155.9,139.1,139.0,138.7,138.6,138.5,137.9,137.7,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.9,96.7,79.9,79.4,79.9,78.7,74.7,74.6,74.3,72.8,70.9,69.1,69.0,58.1,57.8,54.4,53.5,52.0,51.9,49.8,42.6,42.4,37.1,36.2,31.4,31.2,29.6,28.7,25.2,19.8,19.6,18.3,17.9;
MS(ESI)m/e 1148(M+Na);
HRMS理论值:C57H76N9O15:1126.545539(+1)，实测值:1126.5366(+1)。
实施例2N–(Phe-Asp(MeO)-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧葡萄糖9b的制备
在100ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-F-OH（1.46g，2.24mmol）用30mL THF溶解，冰浴下依次加入N-羟基苯并三唑(HOBt)(0.31g，2.29mmol)，二环己基羰二亚胺(DCC)(0.50g，2.43mmol)，反应20min，加入溶于10mL THF中的1,3,4,6-四苄醚-2-氨基-2-脱氧葡萄糖（1.22g，2.26mmol）。加入N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，室温反应15h，TLC监测反应结束后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷：甲醇=20:1），得到目标化合物（1.80g，1.53mmol）为无色固体。产率79%。
[α]25 D=+21.5(C=0.7,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3287,1636;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.33(1H,d,J=8.4Hz,N-H),8.03(1H,d,J=8.4Hz,N-H),7.94(1H,d,J=8.4Hz,N-H),7.41-7.14(25H,m,Ar-H),4.79(1H,d,J=3.0Hz,H-1),4.78-4.69(7H,m,CH2Ph,CH),4.63(1H,m,CH),4.56(2H,m,CH2Ph),3.99(2H,m,CH,H-2),3.85(1H,t,J=9.5Hz,H-3),3.79(1H,m,H-5),3.68(4H,m,CH2,H-6a,H-6b),3.58(1H,t,J=9.5Hz,H-4),3.52(3H,s,CH3),3.13(2H,m,CH2),2.94(1H,dd,J1=13.2Hz,J2=3.3Hz,CH2),2.76(1H,dd,J1=13.2Hz,J2=3.0Hz,CH2),2.64(1H,dd,J1=16.2Hz,J2=6.0Hz,CH2),2.44(1H,dd,J1=16.2Hz,J2=7.8Hz,CH2),1.66(1H,m,CH2),1.52(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.8,171.4,171.0,170.2,169.1,159.6,155.9,139.1,139.0,138.7,138.6,138.0,137.9,129.6,128.8,128.7,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.9,127.8,127.7,126.7,96.7,79.8,78.9,78.8,74.6,74.4,72.8,71.0,69.1,54.4,54.3,53.5,51.9,49.5,42.3,38.0,36.2,29.5,28.6,25.2;
MS(ESI)m/e 1196(M+Na);
HRMS理论值:C61H76N9O15:1174.545539(+1)，实测值:1174.5705(+1)。
实施例3N–(Ser(OBn)-Asp(MeO)-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧葡萄糖9c的制备
在50ml茄瓶中加入Boc-Arg(NO2)-Gly-Asp(OMe)-Ser(OBn)-OH（560mg，0.82mmol），加入THF（15mL）溶解，冰浴下加入二环己基羰二亚胺(DCC)(200mg，0.97mmol)与N-羟基苯并三唑(HOBt)(135mg，1.00mmol)，30min后加入溶于5mL THF中的1,3,4,6-四苄醚-2-氨基-2-脱氧葡萄糖(493mg，0.91mmol)，加入N-甲基吗啉(NMM)调pH值至8，室温反应约14h。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷:甲醇=20:1），得到目标化合物(600mg，0.50mmol)为浅黄色固体，产率61%。
[α]25 D=+28.2(C=1.0,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3287,1651;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.23(1H,d,J=8.7Hz,N-H),8.10(1H,d,J=8.1Hz,N-H),7.39-7.14(25H,m,Ar-H),4.77(1H,d,J=3.5Hz,H-1),4.76(1H,m,CH),4.72(5H,m,CH2Ph,CH),4.52(4H,m,CH2Ph),4.37(2H,m,CH2Ph),3.96(2H,m,CH,H-2),3.82(1H,t,J=8.7Hz,H-3),3.78(1H,m,H-5),3.72(2H,m,H-6a,H-6b),3.66(2H,m,CH2),3.59(3H,m,H-4,CH2),3.54(3H,s,CH3),3.12(2H,m,CH2),2.74(1H,dd,J1=16.2Hz,J2=6.0Hz,CH2),2.57(1H,dd,J1=16.2Hz,J2=6.0Hz,CH2),1.65(1H,m,CH2),1.51(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,171.0,170.5,169.7,169.2,159.6,155.9,139.1,138.7,138.6,138.5,137.9,128.7,128.6,128.5,128.3,128.2,128.1,127.9,127.8,127.7,96.7,79.8,78.8,78.6,74.6,74.3,72.8,72.5,71.0,70.3,69.1,66.5,55.5,54.3,53.5,53.4,51.9,49.6,42.4,36.5,29.5,28.6,25.1;
MS(ESI)m/e 1204(M+1);
HRMS理论值:C62H78N9O16:1204.556104(+1)，实测值:1204.5747(+1)。
实施例4N-(Val-Asp-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧-葡萄糖的制备10a的制备
在250ml茄瓶中加入9a(1.50g，1.33mmol)，加入甲醇(20mL)与二氧六环(60mL)，冰浴下加入2N NaOH(4mL)，TLC监测反应，约40min反应完全。将反应混合物用饱和硫酸氢钾调PH至7，减压浓缩至干，冰浴下加入约50mL水，用饱和硫酸氢钾调pH至2，过滤，得到无色固体。无色固体经硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷：甲醇：醋酸=15:1:4d），得到目标化合物,10a-α(300mg，0.270mmol，20%)和10a-β(1.10g，0.990mmol，74%)。
10a-α：
[α]25 D=+88.6(C=0.2,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3287,1643,741;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.40-7.15(20H,m,Ar-H),4.77(1H,m,CH),4.76(1H,d,J=3.5Hz,H-1),4.68(4H,m,CH2Ph),4.53(4H,m,CH2Ph),4.32(1H,m,CH),3.95(2H,m,CH2),3.83(1H,m,CH),3.80(2H,m,H-2,H-3),3.67(3H,m,H-4,H-6a,H-6b),3.56(1H,q,J=9.0Hz,H-5),3.13(2H,m,CH2),2.67(1H,m,CH2),2.56(1H,m,CH2),1.98(1H,m,CH),1.66(1H,m,CH2),1.51(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3),0.80(6H,m,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.7,171.4,170.6,169.3,168.9,159.6,155.9,139.1,139.0,138.7,138.6,137.9,128.8,128.7,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.9,127.8,96.7,79.8,79.4,78.9,78.7,74.6,74.4,72.8,70.9,69.1,57.9,54.3,53.5,49.9,42.3,37.2,36.2,31.1,29.6,28.7,25.0,19.8,19.7,18.3,17.8;
MS(ESI)m/e 1111(M);
HRMS理论值:C56H72N9O15:1110.515336(-1)，实测值:1110.5226(-1)。
10a-β：
[α]25 D=+51.4(C=0.1,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3287,1643,741;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.39-7.16(20H,m,Ar-H),4.79(1H,d,J=11.4Hz,H-1),4.76(1H,m,CH),4.69(3H,m,CH2Ph),4.55(5H,m,CH2Ph),4.50(1H,m,CH),4.32(1H,m,CH),3.95(2H,m,CH2),3.77(3H,m,CH,H-2,H-3),3.67(3H,m,H-4,H-6a,H-6b),3.55(1H,m,H-5),3.14(2H,m,CH2),2.59(2H,m,CH2),1.92(1H,0000m,CH),1.68(1H,m,CH2),1.51(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3),0.77(3H,d,J=6.5Hz,CH3),0.71(3H,d,J=6.5Hz,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ173.9,172.5,171.9,170.6,169.7,168.5,159.6,155.8,139.2,138.7,138.6,137.9,137.8,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.7,96.6,79.3,79.0,78.6,74.6,74.3,72.8,70.9,69.1,68.9,57.9,54.3,53.5,42.3,40.8,38.6,31.3,29.7,28.7,25.4,19.8,19.6,18.5,18.0,17.9;
MS(ESI)m/e 1111(M);
HRMS理论值:C56H72N9O15:1110.515336(-1)，实测值:1110.5176(-1)。
实施例5N-(Phe-Asp-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧-葡萄糖10b的制备
在100ml茄瓶中加入9b(1.38g，1.17mmol)，加入甲醇10mL与二氧六环30mL溶解，冰浴下加入2N NaOH (2mL)，TLC监测反应，约50min反应完全。将反应混合物用饱和硫酸氢钾水溶液调PH至7，溶液减压浓缩至干，加入水(50mL)，冰浴下用饱和硫酸氢钾调pH至2，过滤，得到无色固体。硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷：甲醇：醋酸=15:1:4d），得到目标化合物（0.95g，0.82mmol）为无色固体,产率70%。
[α]25 D=+49.2(C=0.2,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3294,1643,741;
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.49(1H,brs,N-H),8.22(1H,d,J=6.1Hz,N-H),7.99(1H,brs,N-H),7.40-7.18(25H,m,Ar-H),6.93(1H,d,J=7.5Hz,N-H),4.78(2H,m,CH),4.72(1H,d,J=3.3Hz,H-1),4.70(2H,m,CH2Ph),4.54(6H,m,CH2Ph),3.88(4H,m,CH,H-2,H-3,H-5),3.62(5H,m,CH2,H-4,H-6a,H-6b),3.13(2H,m,CH2),2.94(1H,m,CH),2.68(2H,t,J=12.0Hz,CH),2.39(1H,m,CH),1.70(1H,m,CH2),1.51(3H,m,CH2),1.37(9H,s,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.5,172.1,172.0,169.7,168.6,159.6,155.8,139.2,139.1,138.7,138.6,138.5,138.2,137.9,129.5,129.4,128.8,128.7,128.6,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,128.0,127.9,127.8,127.7,126.6,96.8,79.7,78.9,78.7,74.6,74.4,72.8,71.0,69.1,54.4,53.6,53.5,49.6,42.1,38.1,29.8,28.7,25.2;
MS(ESI)m/e 1158(M-1);
HRMS理论值:C60H72N9O15:1158.515336(-1)，实测值:1158.5303(-1)。
实施例6N–(Ser(OBn)-Asp-Gly-Arg(NO2)-Boc)-2-氨基-1,3,4,6-四苄醚-2-脱氧葡萄糖10c的制备
在50ml茄瓶中加入9c(200mg，0.166mmol)，加入甲醇(50mL)与二氧六环(15mL)，冰浴下加入2N NaOH (0.8mL)，TLC监测反应，约15min反应完全。将反应混合物用饱和硫酸氢钾调PH至7，减压浓缩至干，加入约少量水,冰浴下用饱和硫酸氢钾调pH至2，过滤，得到无色固体。无色固体经硅胶柱色谱法分离纯化（二氯甲烷：甲醇：醋酸=15:1:1d），减压浓缩至干，得到目标化合物（147mg,0.123mmol）为无色固体。产率75%。
[α]25 D=+24.4(C=0.2,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3302,1651;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.46(1H,d,J=8.0Hz,N-H),8.26(1H,d,J=6.5Hz,N-H),7.39-7.14(25H,m,Ar-H),4.78(2H,m,H-1,CH),4.68(4H,m,CH2Ph),4.50(5H,m,CH,CH2Ph),4.35(2H,m,CH2Ph),3.98(2H,m,CH,H-2),3.80(3H,m,H-3,CH2),3.64(3H,m,H-5,H-6a,H-6b),3.53(3H,m,H-4,CH2),3.15(2H,m,CH2),3.02(1H,m,CH2),2.65(1H,m,CH2),1.69(1H,m,CH2),1.52(3H,m,CH2),1.38(9H,s,CH3);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ172.6,170.2,168.5,159.6,155.8,139.2,138.7,138.6,138.5,137.9,137.8,128.8,128.5,128.4,128.3,128.2,128.1,127.9,79.7,78.7,78.6,74.6,74.4,72.8,72.5,70.9,70.5,69.1,68.9,54.3,53.6,51.9,49.6,42.2,36.5,29.6,28.7,25.2;
MS(ESI)m/e 1189(M-1),1190(M);
HRMS理论值:C61H74N9O16:1188.525901(-1)，实测值:1188.5345(-1)。
实施例7N–(Val-Asp-Gly-Arg-Boc)-2-氨基-2-脱氧葡萄糖11a的制备
在100ml茄瓶中加入10a(30mg，0.027mmol),冰浴下加入三氟乙酸（2.1mL）与三氟甲磺酸（0.7mL），3h后加入大量无水乙醚（80mL），冰浴下静置约1h,有大量白色固体析出，倾出乙醚，抽干，加入约1mL H2O，冰浴下用15%氨水调PH至9，过滤，滤液经Sephadex G-10除盐。冻干，得到目标化合物（6.2mg，0.008mmol）为无色絮状固体。产率38%。
[α]25 D=+2.0(C=0.9,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3132,1678;
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.31(1H,brs,N-H),4.51(1H,m,CH),4.43(1H,m,CH),4.17(3H,m,H-1,H-2,H-3),4.06(3H,m,CH,H-5,H-4),3.65(4H,m,H-6a,H-6b,CH2),3.11(2H,m,CH2),2.55(2H,m,CH2),2.02(1H,m,CH),1.77(2H,m,CH2),1.58(2H,m,CH2),0.84(6H,d,J=6.0Hz,CH3);
MS(ESI)m/e 607(M+1);
HRMS理论值:C23H43N8O11:607.304581(+1)，实测值:607.3358(+1)。
实施例8N-(Phe-Asp-Gly-Arg-Boc)-2-氨基-2-脱氧葡萄糖11b的制备
在100ml茄瓶中加入10b（30mg，0.026mmol），冰浴下加入三氟乙酸（2.1mL）与三氟甲磺酸（0.7mL），3h后加入大量无水乙醚（80mL），冰浴下静置约1h，有白色固体析出，倾出乙醚，抽干，加入约1mL H2O，冰浴下用15%氨水调PH至9，过滤，滤液经过Sephadex G-10除盐。冻干，得到目标化合物（7.3mg，0.011mmol）为无色絮状固体。产率43%。
[α]25 D=-3.0(C=0.4,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3147,1670;
1HNMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.69(1H,d,J=5.5Hz,H-1),4.66(1H,m,CH),4.52(1H,m,CH),4.37(1H,m,CH),4.14(2H,m,CH),3.71(4H,m,CH),3.36(2H,m,CH),3.17(1H,m,CH2),3.08(2H,m,CH2),2.77(1H,m,CH2),2.31(1H,m,CH2),2.29(1H,m,CH2),1.83(1H,m,CH2),1.55(3H,m,CH2);
13CNMR(125MHz,CDCl3)δ176.1,174.1,173.9,171.4,160.7,122.8,122.4,121.1,119.8,118.8,116.4,114.0,90.1,84.3,81.1,74.6,63.6,63.0,54.3,54.2,45.1,42.5,35.3,32.3,30.7,24.8,22.9;
MS(ESI)m/e 653(M-1);
HRMS理论值:C27H43N8O11:655.304581(+1)，实测值:655.3363(+1)。
实施例9N–(Ser-Asp-Gly-Arg-Boc)-2-氨基-2-脱氧葡萄糖11c的制备
在100ml茄瓶中加入10c(30mg，0.025mmol)，冰浴下加入三氟乙酸（2.1mL）与三氟甲磺酸（0.7mL），3h后加入大量无水乙醚(80mL)，冰浴下静置约1h，有无色固体析出，倾出乙醚，抽干，加入约1mL H2O，冰浴下用15%氨水调PH至9，过滤，滤液经过Sephadex G-10除盐。冻干，得到无色絮状固体6.5mg(0.011mmol)，产率44%。
[α]25 D=+1.6(C=0.6,MeOH);
IR(cm-1,KBr,neat):3194,1701;
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.31(1H,brs,N-H),4.57(1H,m,CH),4.43(1H,m,CH),4.31(3H,m,H-1,H-2,H-3),4.08(3H,m,CH,H-4,H-5),3.66(6H,m,H-6a,H-6b,CH2),3.11(2H,m,CH2),2.60(2H,m,CH2),1.79(2H,m,CH2),1.58(2H,m,CH2);
MS(ESI)m/e 595(M+1);
HRMS理论值:C21H39N8O12:595.268195(+1),实测值:595.2987(+1)。
实验例1小鼠耳二甲苯炎症模型实验
本发明的化合物均用含0.5%CMCNa的蒸馏水配制，给药剂量为10μmol/kg，给药方式为口服，阿司匹林（北京精华耀邦医药科技有限公司）为阳性对照，给药剂量为555μmol/kg，给药方式为口服。
选用21±3g的ICR雄性小鼠（北京维通利华实验动物技术有限公司），随机分为24组，每组12只，24组分别为CMCNa、阿司匹林、2-氨基葡萄糖5、9a、9b、9c、10a-α、10a-β、10b、10c、11a、11b、11c。分别给每组小鼠灌胃给药0.2ml。30分钟后，抓取小鼠一侧，露出左耳，用移液枪吸取30μl二甲苯，沿内耳廓涂抹均匀。2小时后处死，剪下左右耳朵，用砸片器械将两只耳朵砸成一样大小的圆片。称重，计算两耳差值。以两耳重量差作为肿胀度，抗炎抑制率%=(1-两耳差/右耳重)%。本发明化合物对二甲苯诱导的小鼠耳朵炎症抑制率如表1所示。
表1本发明化合物对二甲苯诱导的小鼠耳朵炎症的抑制率
Figure BDA00002216718600161
Figure BDA00002216718600171
a所试化合物口服剂量=10μmol/kg，阿司匹林剂量=555μmol/kg，n=12。
b与空白组(CMCNa)相比p<0.01；
c与空白组(CMCNa)相比p<0.01，与化合物5(2-氨基葡萄糖)组相比p<0.05。
实验例2化合物11c的抗炎活性与剂量的关系
动物实验方法同实验例1，受试化合物11c分别按10μmol/kg、1μmol/kg和0.1μmol/kg的剂量给药，均采用灌胃单次给药。实验结果见表2。
表2不同剂量11c对小鼠耳肿胀的抑制作用
Figure BDA00002216718600172
a阿司匹林=阳性对照，CMCNa=空白组，n=12。
b与CMCNa组比p<0.01，与1μmol/kg组比p<0.05；
c与CMCNa组比p<0.01，与0.1μmol/kg组比p<0.01；
d与CMCNa组比P＞0.05。

Claims (11)

1.一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002216718500011
其中：R1选自氢、苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2选自氢、C1-10烷氧基或苄氧基；R3选自氢、硝基；R4选自氢、叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢、苄基或乙酰基；R2选自氢；R3选自氢、硝基；R4选自氢、叔丁氧酰基。
3.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为下述化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00002216718500012
4.一种根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
将通式（II）和通式（III）的化合物反应得到通式（I）的化合物，
Figure FDA00002216718500021
其中：R1选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2选自C1-10烷氧基或苄氧基；R3为硝基；R4为叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3。
5.一种根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)将通式（II）和通式（III’）的化合物反应得到通式（IV）的化合物，
Figure FDA00002216718500022
2)在氢氧化钠存在下以甲醇和二氧六环的混合溶剂中将通式（IV）的化合物皂化得到通式（I）的化合物，
其中：R1选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2为氢；R3为硝基；R4为叔丁氧酰基，和
R2’选自C1-10烷氧基或苄氧基；
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3。
6.一种根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
1)将通式（II’）和通式（III”）的化合物反应得到通式（IV’）的化合物，
Figure FDA00002216718500031
2)在氢氧化钠存在下以甲醇和二氧六环的混合溶剂中将通式（IV’）的化合物皂化得到通式（V）的化合物，
3)在三氟乙酸及三氟甲磺酸存在下脱除通式（V）的保护基得到通式（I）的化合物，
Figure FDA00002216718500033
其中：R1为氢；R2为氢；R3为氢；R4为氢，且
R1’选自苄基、苯甲酰基或C1-10烷酰基；R2’选自C1-10烷氧基或苄氧基；R3’为硝基；R4’为叔丁氧酰基，和
AA为氨基酸基；
n为0、1、2或3。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述氨基酸选自Val、Phe、或Ser。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其中所述氨基酸选自Val、Phe、或Ser。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述氨基酸选自Val、Phe、或Ser。
10.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或辅料。
11.根据权利要求1所述的通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求10所述的药物组合物在制备抗炎药物中的用途。
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