CN107686499B - 吲哚并喹嗪-6-甲酰-3-氨基葡萄糖、其制备、活性和应用 - Google Patents

吲哚并喹嗪-6-甲酰-3-氨基葡萄糖、其制备、活性和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑甲酰‑(3‑氨基葡萄糖)，提供了它的制备方法,公开了它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,公开了它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,公开了它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步公开了它在大鼠颈总动脉‑颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明公开了(6S)‑3‑乙酰基‑4‑氧代‑4,6,7,12‑四氢吲哚并[2,3‑α]喹嗪‑6‑甲酰‑(3‑氨基葡萄糖)在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。

Description

吲哚并喹嗪-6-甲酰-3-氨基葡萄糖、其制备、活性和应用
技术领域
本发明涉及(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)，简称ATIQC-TMTP，涉及它的制备方法,涉及它在小鼠S180移植性肉瘤模型上的抗肿瘤活性,涉及它在小鼠Lewis肺癌转移模型上的抗肿瘤转移活性,涉及它在小鼠耳肿胀模型上的抗炎作用,进一步涉及它在大鼠颈总动脉-颈外静脉循环旁路丝线法抗血栓模型上的抗血栓作用。因而本发明涉及(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)在制备抗肿瘤药物,抗肿瘤肺癌转移药物,抗炎药物和抗血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大高发疾病之一。肿瘤患者并发血栓和炎症，使肿瘤患者的预后不好。此外，肿瘤转移更恶化肿瘤患者的预后。这种状况促使新药研究把目标调整为发明具有抗肿瘤、抗血栓、抗炎和抗肿瘤转移四重活性的化合物。吲哚喹嗪是抗肿瘤活性较好的药效团。发明人曾把LDV、KE、YIGSR、LPNISKP、RGDS等寡肽与(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸(ATIQC)偶联。得到的化合物在0.1μmol/kg剂量下具有抗肿瘤及抗肿瘤转移活性。为了提高ATIQC衍生物的抗肿瘤及抗肿瘤转移活性，并增加抗血栓和抗炎作用，发明人经过5年研究。最终发现用氨基葡萄糖修饰ATIQC的6位羧基，得到的化合物在0.01μmol/kg剂量下具有抗肿瘤、抗肿瘤转移、抗血栓和抗炎活性。根据这些发现，发明人提出了本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)，简称ATIQC-TMTP。
Figure BDA0001070353860000011
本发明的第二个内容是提供ATIQC-TMTP的制备方法,该方法包括:
1)加热使L-色氨酸与苯甲醇在多聚磷酸催化下反应生成L-色氨酸苄酯；
2)在二氯甲烷中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸苄酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
3)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在盐酸催化下生成(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸酯；
5)在甲醇中(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸酯皂化生成(6S)-苯基-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸，简称ATIQC；
6)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中ATIQC与D-(+)-氨基葡萄糖缩合为权利要求1的ATIQC-TMTP。
3.本发明的第三个内容是测定ATIQC-TMTP的抗肿瘤活性。
4.本发明的第四个内容是测定ATIQC-TMTP的抗肿瘤转移活性。
5.本发明的第五个内容是测定ATIQC-TMTP的抗血栓活性。
6.本发明的第六个内容是测定ATIQC-TMTP的抗炎活性。
7.本发明的第七个内容是阐明ATIQC-TMTP没有肝毒性、肾毒性和心脏毒性。
附图说明
图1.ATIQC-TMTP的合成路线.i)多聚磷酸,苯甲醇,80℃；ii)1,1,3,3-四甲氧基丙烷,三氟乙酸,二氯甲烷；iii)双乙烯酮,三乙胺,丙酮；iv)2M HCl水溶液,丙酮；v)2M NaOH水溶液,甲醇；vi)无水DMF,DCC,HOBt,NMM,D-(+)-葡萄糖胺盐酸盐。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-色氨酸苄酯(1)
将20.40g(100.0mmol)L-色氨酸、13.00g(120mmol)苯甲醇和40.60g(120.0mmol)多聚磷酸在80℃反应72小时。将反应液降至室温,加入30mL无水乙醚,搅拌2小时,使无色固体析出,过滤。滤饼加乙醚反复洗,得35.40g(90％)标题化合物,为无色固体。
实施例2制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(2)
冰浴搅拌下向123mL二氯甲烷依次加入8mL(48.8mmol)1,1,3,3-四甲氧基丙烷和9mL三氟乙酸,活化40分钟。然后加10.00g(25.5mmol)L-色氨酸苄酯磷酸盐,室温搅拌120小时,反应结束。冰浴搅拌下缓慢加入饱和Na2CO3水溶液,剧烈搅拌,至水层pH 7,分离到的二氯甲烷层依次用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗。二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:丙酮＝3:1)得2.21g(22％)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/e):395[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.83(d,J＝14.7Hz,1H),7.43-7.26(m,7H),6.99(dt,J1＝25.5Hz,J2＝7.2Hz,2H),5.23(s,1H),5.15(s,1H),4.70(m,1H),4.26(d,J＝10.2Hz,1H),4.17(d,J＝7.5Hz,1H),3.97(t,J＝5.7Hz,1H),3.76(d,J＝7.5Hz,1H),3.36-3.23(m,6H),3.03-2.65(m,2H),2.42(m,1H),2.13(m,1H),1.82(m,1H)。
实施例3制备(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯(3)
将2.93g(7.4mmol)(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯溶于50mL丙酮,冰浴搅拌下加0.9mL双乙烯酮和0.6mL三乙胺,室温搅拌17小时,TLC显示原料完全消失。冰浴搅拌下反应混合物加2.5mL蒸馏水,搅拌1小时,减压浓缩除去丙酮,残留物用二氯甲烷萃取三次,合并的二氯甲烷层,依次用5％NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗,二氯甲烷层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,经硅胶柱层析纯化(石油醚:丙酮＝4:1),得1.17g(33％)标题化合物,为无色油状物。ESI-MS(m/e):479[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.53-7.34(m,3H),7.33-7.25(m,4H),7.04-7.01(m,2H),5.24-5.19(m,2H),4.96(m,1H),4.61(m,1H),4.05(m,1H),3.32-3.23(m,6H),3.15(s,2H),3.00-2.93(m,2H),2.16(d,J＝1.5Hz,3H),1.97(m,1H),1.83(m,1H)。
实施例4制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯(4)
将858mg(1.8mmol)(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯溶于22mL丙酮,冰浴搅拌下加入0.3mL 2M盐酸水溶液,室温搅拌24小时,TLC显示原料完全消失。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和NaHCO3水溶液调pH7,减压浓缩除去丙酮,残留物用乙酸乙酯萃取三次,合并的乙酸乙酯层依次用饱和NaHCO3水溶液洗三次、饱和NaCl水溶液洗三次、5％KHSO4水溶液洗三次、饱和NaCl水溶液洗三次、5％NaHCO3水溶液洗三次和饱和NaCl水溶液洗三次。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚:丙酮＝4:1)得377mg(51％)标题化合物,为黄色固体。ESI-MS(m/e):413[M+H]+.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.99(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.23-7.03(m,9H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),6.19(d,J＝6.0Hz,1H),5.10(d,J＝4.8Hz,2H),3.44(dd,J1＝7.5Hz,J2＝17.4Hz,2H),2.58(s,3H).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝196.24,170.05,160.99,143.43,142.90,139.54,136.01,132.04,131.61,128.25,127.27,127.19,127.15,125.75,125.45,123.85,120.76,120.51,113.71,112.69,100.58,67.03,51.11,31.07,22.86。
实施例5制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸(ATIQC)
将380mg(0.9mmol)(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯溶于15mL甲醇,冰浴下缓慢滴加2M NaOH水溶液,调pH 12,冰浴搅拌96小时,TLC显示原料完全消失。冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调pH 7,减压浓缩除去甲醇,残留物加入5mL蒸馏水稀释,冰浴搅拌下缓慢滴加饱和KHSO4水溶液调pH3,析出大量黄色固体,过滤,蒸馏水冲洗滤饼,滤饼晾干得220mg(74％)标题化合物,为黄色固体。Mp:205.3–207℃；[α]D 25＝-28.3(c＝0.10,CH3OH)；IR(KBr):3319,3061,2291,2927,2586,1743,1656,1587,1546,1496,1438,1425,1363,1330,1284,1236,1201,1145,1111,1029,972,852,781,746,624,567cm-1；ESI-MS(m/e):323[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.92(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝10.0Hz,1H),7.28(t,J＝6.0Hz,1H),7.09(t,J＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝6.0Hz,1H),3.32(dd,J1＝9.5Hz,J2＝24.5Hz,2H),2.55(s,3H).13C-NMR(75MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝196.33,171.58,160.99,143.20,143.05,139.47,127.26,125.66,125.46,123.73,120.69,120.46,113.94,112.68,100.38,52.37,31.11,22.74。
实施例6制备(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰氨基葡萄糖(ATIQC-TMTP)
将161mg(0.5mmol)ATIQC溶于16mL无水DMF,加入124mg(0.6mmol)DCC,68mg(0.5mmol)HOBt,冰浴活化15分钟。加入431mg(2.0mmol)D-(+)-氨基葡萄糖盐酸盐,用N-甲基吗啉(NMM)调pH 8,室温反应24小时，TLC显示原料完全消失。减压除去DMF,残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝8:1)得63mg(26％)标题化合物,为黄色固体。Mp:196–197℃；[α]D 25＝34.6(c＝0.10,H2O)；IR:3419,3348,3066,2926,1651,1589,1554,1506,1433,1363,1328,1147,1111,1060,1047,746cm-1；FT-MS(m/e):482[M-H]-；1H-NMR(800MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝11.78(s,1H),8.16-8.12(m,2H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝4.0Hz,1H),6.05(d,J＝8.0Hz,1H),4.85(t,J＝4.0Hz,2H),4.62(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(t,J＝5.6Hz,1H),3.76(d,J＝16.8Hz,1H),3.59-3.56(m,2H),3.53(m,1H),3.44(m,1H)；3.00(m,1H),2.56(s,3H).13C-NMR(200MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝196.45,169.74,169.54,161.05,144.22,142.99,139.39,127.42,125.29,123.34,120.43,113.51,112.46,100.12,95.89,95.80,77.23,74.67,71.39,61.54,57.99,57.71,31.15,24.11。HPLC纯度为97.52％(检测波长为254nm,Waters
Figure BDA0001070353860000052
C18色谱柱,5μm,4.6×250nm,流动相为CH3CN/H2O，20％/80％,流速为1.0mL/min)。
实施例7评价ATIQC-TMTP的抗肿瘤活性
采用自行传代的S180腹水瘤模型小鼠，在无菌条件下，处死腹水瘤小鼠，于75％酒精中浸泡5min消毒，取出小鼠仰面置于表面皿中，棉球擦拭腹部，晾干酒精，打开腹腔，抽取接种7天后生长旺盛的S180腹水瘤瘤液，用生理盐水稀释成(1:2)的液体充分混合，1000r/min离心3min，去除细胞碎片，沉降血细胞，用生理盐水重悬肿瘤细胞，将肿瘤细胞悬液稀释一定倍数后用新鲜配制的0.2％台盼蓝染色，混匀后按白细胞计数方法计数，染蓝色者为死细胞，不染色外观晶亮者为活细胞，按如下公式计算细胞浓度和细胞存活率。将存活率大于90％的瘤液用生理盐水制备成1.5×107个/mL的细胞悬液，往健康雄性ICR小鼠右腋皮下接种，0.2mL/只(小鼠体重为20±2g)，制成实体瘤动物模型。肿瘤接种24h后，空白对照生理盐水，腹腔注射，每天一次，0.2mL/20g，连续给药12天，共给药12次。阳性对照阿霉素，腹腔注射，每天一次，2μmol/kg，连续给药12天，共给药12次。阳性对照ATIQC，腹腔注射，每天一次，1μmol/kg，连续给药12天，共给药12次。本发明的ATIQC-TMTP，腹腔注射，每天一次，0.01μmol/kg，连续给药12天，共给药12次。各组小鼠于第13天称取体重(处死前体重)，摘眼球取血，经乙醚麻醉之后脱颈椎处，钝性剥离肿瘤并称重数据采用t检验和方差分析列入表1。结果表明，在0.01μmol/kg剂量下，ATIQC-TMTP和ATIQC一样可显著抑制S180小鼠的肿瘤生长，即ATIQC-TMTP的抗肿瘤活性是ATIQC的10倍。说明，按照本发明的方式用赖氨酸的羧基和氨基分别连接阿霉素的14位羟基和胆酸可保持阿霉素的抗肿瘤活性。
表1 ATIQC-TMTP的抗肿瘤活性
Figure BDA0001070353860000051
Figure BDA0001070353860000061
n＝12；a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p<0.01,与ATIQC比p>0.05.
实施例8评价ATIQC-TMTP的抗炎活性
体重20±2g雄性ICR小鼠口服生理盐水或1μmol/kg ATIQC或0.01μmol/kg ATIQC-TMTP或生理盐水或1110μmol/kg阿司匹林或111μmol/kg阿司匹林。30分钟后，往小鼠左耳外廓涂40μL二甲苯，2小时后将小鼠乙醚麻醉颈椎脱臼处死。剪下小鼠的左耳和右耳，用直径7mm的打孔器在两耳的相同位置取圆形耳片，分别称重，求出两圆耳片的重量差作为肿胀度(肿胀度＝左耳原片重量-右耳原片重量)。以肿胀度表示抗炎活性。数据采用t检验和方差分析并列入表2。结果表明，在0.01μmol/kg剂量下ATIQC-TMTP有效地抑制二甲苯诱导的小鼠炎症反应，抗炎活性与111μmol/kg阿司匹林的抗炎活性相当且比1μmol/kg剂量下ATIQC的抗炎活性强。说明，ATIQC-TMTP的抗炎活性是阿司匹林抗炎活性的11100倍，比ATIQC的抗炎活性强100倍。
表2 ATIQC-TMTP的抗炎活性
Figure BDA0001070353860000062
n＝12；a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p<0.01，与ATIQC比p<0.05，与111μmol/kg阿司匹林比p>0.05。
实施例9评价ATIQC-TMTP抗原位肿瘤生长和抗转移活性
Lewis小鼠肺癌细胞(LLC)，购自ATCC。选用DMEM高糖培养基培养，培养基中含10％经灭活的胎牛血清和1×105U/L青霉素和100mg/L链霉素。按照贴壁细胞培养方法，每两天传代一次，传代三次富集细胞。待细胞生长状态良好、处于对数生长期时，消化细胞。用生理盐水调整细胞浓度至1×107个/mL，台盼蓝拒染试验示活细胞数>95％。取近交系雄性C57BL/6小鼠，用75％乙醇消毒小鼠右前肢腋窝皮肤，用1mL无菌注射器于小鼠右腋皮下注射瘤细胞悬液，0.2mL/只(含肿瘤细胞数约为2×106个/只)。接种后14天可以生长成直径约2cm的肿瘤，备用。取接种14天生长良好的Lewis肺癌荷瘤小鼠，乙醚麻醉之后颈椎脱臼处死，用75％乙醇浸泡消毒5min，在超净工作台上剥离瘤体，选择生长良好的瘤组织，在无菌平皿中剪碎，放置于玻璃组织匀浆器内，按瘤块重(g)/生理盐水体积(mL)为1/3的比例加入4℃预冷的生理盐水轻轻研磨，制成细胞悬液，过200目尼龙网制成单细胞悬液，用生理盐水调整细胞浓度至1×107个/mL。取雄性近交系C57BL/6小鼠，左手固定小鼠，用75％乙醇消毒小鼠右前肢腋窝皮肤，右手持1mL无菌注射器于小鼠腋部皮下注射瘤细胞悬液0.2mL(含肿瘤细胞数约为2×106个/只)。接种后8天可以生长成绿豆粒大的肿瘤，测量肿瘤体积，筛选肿瘤体积均一的小鼠随机分组。空白对照生理盐水，腹腔注射，每天一次，0.2mL/20g，连续给药12天，共给药12次。阳性对照ATIQC，腹腔注射，每天一次，1μmol/kg，连续给药12天，共给药12次。本发明的ATIQC-TMTP，腹腔注射，每天一次，0.01μmol/kg，连续给药12天，共给药12次。各组小鼠于第13天经乙醚麻醉之后脱颈椎处，钝性剥离肿瘤并称重。取出肺并数肺上肿瘤转移灶数目。数据列入表3。结果表明，在0.01μmol/kg剂量下，ATIQC-TMTP可显著抑制Lewis肺癌荷瘤小鼠的肿瘤生长。说明，和ATIQC一样ATIQC-TMTP可有效地抑制原位肿瘤生长，活性是ATIQC的100倍。表3的数据还表明，0.01μmol/kg ATIQC-TMTP可有效地抑制Lewis肺癌向肺部转移，而ATIQC没有抑制Lewis肺癌转移至肺部的活性。
表3 ATIQC-TMTP的抗肿瘤转移活性
Figure BDA0001070353860000071
n＝12；a)与生理盐水比p<0.01；b)与生理盐水比p>0.05；c)与生理盐水及ATIQC比p<0.01。
实施例10评价ATIQC-TMTP的抗血栓活性
将SD雄性大鼠,体重200±20g,随机分组,每组12只，实验前适应1天,操作间保持室内温度22℃。随机分组,每组12只。称取体重,作为每只大鼠给药剂量依据。空白对照生理盐水，一次性口服，0.2mL/20g。阳性对照ATIQC，一次性口服，1μmol/kg。阳性对照阿司匹林，一次性口服，167μmol/kg。阳性对照阿司匹林，一次性口服，16.7μmol/kg。ATIQC-TMTP，一次性口服，0.01μmol/kg。口服30分钟后,大鼠用20％乌来糖溶液麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。将插管充满肝素钠的生理盐水溶液后,一端插入左侧静脉,另一端用注射器加入定量肝素钠抗凝后,然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉,15分钟后取出附有血栓的丝线并记录重量,总重量减去丝线重量即为血栓湿重,统计各组的血栓湿重并列入表4。结果表明,在0.01μmol/kg剂量下ATIQC-TMTP可有效地抑制大鼠形成血栓，活性是阿司匹林的1670倍，是ATIQC的100倍。
表4 ATIQC-TMTP的抗栓活性
Figure BDA0001070353860000081
n＝12；a)与生理盐水比p>0.05；b)与生理盐水比p<0.01,；c)与生理盐水比p<0.01,与ATIQC比p>0.05.
实施例11单次大剂量给予ATIQC-TMTP对小鼠的毒性
体重为20～22g的ICR雄性小鼠，适应性喂养2天，随机分为生理盐水组、阿霉素组和ATIQC-TMTP组，每组10只。三组小鼠分别一次性腹腔注射生理盐水、34.5μmol/kg阿霉素和34.5μmol/kgATIQC-TMTP。之后连续观察6天，观察各组小鼠的饮食、皮毛和活动力等。每天记录体重和存活率。于第6天称重后摘眼球取血，4℃冰箱中静置2h后离心，离心温度10℃，转速3000r/min，离心15min取上清，用谷丙转氨酶(ALT)试剂盒测定血清ALT、用谷草转氨酶(AST)试剂盒测定血清AST；用尿素氮(BUN)试剂盒测定血清BUN、用肌酐(Cr)试剂盒测定血清Cr；用肌酸激酶同工酶(CK-MB)试剂盒测定血清CK-MB，用乳酸脱氢酶(LDH)试剂盒测定血清LDH、用心肌肌钙蛋白I(cTnI)酶联免疫检测试剂盒测定血清cTnI、用小鼠肌红蛋白(MB)酶联免疫检测试剂盒测定血清MB。
测定结果表明，生理盐水组和ATIQC-TMTP组小鼠摄食正常、活动正常、毛发光滑，小鼠100％存活。阿霉素组小鼠逐渐出现毛发干涩、摄食减少、活动减少的现象，第5天死亡2只，第6天死亡5只，存活率为30％。
ATIQC-TMTP对小鼠血清ALT和AST的影响见表5。与阿霉素不同，34.5μmol/kgATIQC-TMTP不升高血清ALT和AST，没有肝脏毒性。
表5 ATIQC-TMTP对小鼠血清ALT和AST的影响
Figure BDA0001070353860000091
阿霉素组n＝3，生理盐水组和ATIQC-TMTP组n＝10；a)与生理盐水组比p<0.01；b)与阿霉素组比p<0.01,与生理盐水组比p>0.05。
ATIQC-TMTP对小鼠血清Cr和BUN的影响见表6。与阿霉素不同，34.5μmol/kgATIQC-TMTP不升高血清Cr和BUN，没有肾脏毒性。
表6 ATIQC-TMTP对小鼠血清Cr和BNP的影响
阿霉素组n＝3，生理盐水组和ATIQC-TMTP组n＝10；a)与生理盐水组比p<0.01；b)与阿霉素组比p<0.01,与生理盐水组比p>0.05。
ATIQC-TMTP对小鼠血清CK-MB、LDH、cTnI和MB的影响见表7。与阿霉素不同，34.5μmol/kg ATIQC-TMTP不升高血清CK-MB、LDH、cTnI和MB，没有心脏毒性。
表7 ATIQC-TMTP对小鼠血清CK-MB,LDH,cTnI和MB的影响
Figure BDA0001070353860000093
阿霉素组n＝3，生理盐水组和ATIQC-TMTP组n＝10；a)与生理盐水组比p<0.01；b)与阿霉素组比p<0.01,与生理盐水组比p>0.05。

Claims (6)

1.下式的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)，
Figure FDA0002278137370000011
2.制备权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)的方法,该方法由以下步骤构成:
1)加热使L-色氨酸与苯甲醇在多聚磷酸催化下反应生成L-色氨酸苄酯；
2)在二氯甲烷中1,1,3,3-四甲氧基丙烷与L-色氨酸苄酯在三氟乙酸催化下反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
3)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯与双乙烯酮反应生成(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯；
4)在丙酮中(3S)-1-(2,2-二甲氧乙基)-2-乙酰乙酰基-2,3,4,9-四氢-β-咔啉-3-羧酸苄酯在盐酸催化下生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯；
5)在甲醇中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸苄酯皂化生成(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸；
6)在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下,在无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚[2,3-α]喹嗪-6-羧酸与D-(+)-氨基葡萄糖缩合为权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)。
3.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
5.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)在制备抗炎药物中的应用。
6.权利要求1的(6S)-3-乙酰基-4-氧代-4,6,7,12-四氢吲哚并[2,3-α]喹嗪-6-甲酰-(3-氨基葡萄糖)在制备抗血栓药物中的应用。
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