CN103702683A - 联合治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在具有癌症的个体中产生对P2X7受体的体液应答，还涉及使所述个体中癌症的发展最小化。
Description
技术领域
本发明涉及治疗或改善与非功能性P2X7受体表达相关之疾病(包括癌症)的方法。
背景技术
嘌呤能(P2X)受体是ATP门控阳离子选择性通道。每一个受体由三个蛋白质亚基或单体组成。迄今为止，已经鉴定了7种编码P2X单体的独立基因：P2X1、P2X2、P2X3、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7。
人们对P2X7受体特别感兴趣，这是因为这些受体的表达被认为局限于具有经历程序性细胞死亡潜力的细胞，例如胸腺细胞、树突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞。在正常稳态中，例如在红细胞上和另一些细胞类型如皮肤中，P2X7受体有通常较低水平的一些表达。
令人感兴趣的是，在被认为不能程序性细胞死亡的细胞(例如赘生前细胞(pre-neoplastic)和赘生性细胞)上发现了P2X7受体，所述P2X7受体包含在Pro210处(根据SEQ ID NO：1)具有顺式异构化的单体，并且其在受影响的一个或更多个位点具有受损的ATP结合功能。受体的这种同工型被称为“非功能性”受体，并且描述了不能将运行的非选择性钙通道扩展成凋亡孔(apoptotic pore)的受体形式。
从使用包含Pro210的肽进行免疫接种所产生的抗体与非功能性P2X7受体在相邻单体之间形成的一个或更多个改变的ATP结合位点结合。但是，它们无法与能够在这三个可利用位点中任一位点处与APT结合的P2X7受体结合。因此，这些抗体可用于选择性检测许多类型的癌瘤和造血癌症，并用于治疗这些病症中的一些。
WO02/057306A1和WO03/020762A1讨论了区分功能性P2X7受体和非功能性P2X7受体的单克隆抗体形式的探针，功能性P2X7受体定义为能够形成非选择性Ca/Na通道并且这些通道通过扩展结合ATP还能够形成凋亡孔的那些受体，非功能性P2X7受体定义为能够形成非选择性通道但是不能够将开放的通道扩展为凋亡孔的那些受体。
WO2009/033233讨论了暴露在非功能性受体上但是不暴露在功能性受体上的表位以及与其结合的抗体。
依然需要由非功能性P2X7受体表达造成的疾病或与非功能性P2X7受体表达相关的疾病(例如，癌症)的替代或改进的治疗方法。
在本说明书中引用的任何现有技术不是也不应当被认为是承认或以任何方式暗示该现有技术形成了澳大利亚或任何其他司法管辖区中公知常识的一部分，或可以将该现有技术合理地预期为被本领域技术人员确定、理解和视为相关的。
发明内容
在某些实施方案中，提供了使已接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体中的癌症发展最小化的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体；
-在所述个体中形成对P2X7受体的免疫应答；
从而使所述个体中癌症发展最小化。
在上述方法的一种形式中，在个体中形成免疫应答时，个体在循环中可以不具有可检测的非自身抗原结合位点。
另外，在个体中形成免疫应答时，个体可以不具有可检测的癌症，例如，由于向个体施用了抗原结合位点，当在个体中形成(特别是对非功能性P2X7受体或癌症相关P2X7受体)免疫应答时，癌症的尺寸、质量或其他物理参数可以已大幅减少。
可以通过免疫原形成免疫应答。可以P2X7受体或能够在个体中诱导对P2X7受体之免疫应答的P2X7受体片段形式提供免疫原。
免疫原可以包含能够在主要组织相容性复合物II类分子上呈递和/或能够与T细胞或B细胞受体或B细胞膜结合免疫球蛋白相互作用的至少一种序列。
根据本发明，所述个体是人，在这种情况下，以人P2X7受体或能够诱导对P2X7受体之免疫应答的其片段形式提供免疫原。
通常，在个体中形成的免疫应答对于非功能性P2X7受体是特异性的，在这种情况下，在个体中形成与非功能性P2X7受体(即，具有一个或更多个不能与ATP结合的位点)反应但是不与功能性P2X7受体(即，ATP结合受体)反应的抗体或细胞组分。
在一个优选形式中，在初次施用中向个体提供免疫原，从而形成包括产生IgM的应答。
在另一个优选形式中，在初次施用随后的进一步施用中，施用已经在初次施用中向个体提供从而形成包括产生IgM之应答的免疫原，由此形成包括产生IgG的应答。在该实施方案中，通常当个体循环中IgM的水平基本不可检测时发生免疫原的进一步施用。
所述免疫应答可以是体液应答和/或细胞应答。
体液应答可包括B细胞转化为分泌抗体的浆细胞、Th2激活和细胞因子产生、形成生发中心和同种型(isotype)转换、B细胞的亲和力成熟和/或记忆细胞产生。
细胞应答可包括激活抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞、激活巨噬细胞和自然杀伤细胞和/或刺激细胞分泌细胞因子。
个体中形成的体液应答和/或细胞应答可治疗或改善个体中的癌症，或使个体中癌症的发展最小化。
在上述实施方案中，个体所接受的抗原结合位点可以和任何与癌症相关的生物标志物有反应性。实例包括：针对P2X7(特别是非功能性P2X7)、针对VEGF(特别是VEGF A、C或D)、Her-2、CD20或其他的抗原结合位点。通常，个体所接受的抗原结合位点与P2X7受体(特别是非功能性P2X7受体)有反应性。
在另一个实施方案中，提供了P2X7受体或其片段在制造用于在个体中治疗癌症或抑制癌症之发展的药物中的用途，所述个体已接受了用于治疗癌症的抗P2X7受体抗原结合位点。
在另一个实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症之发展的组合物，所述组合物包含P2X7受体或其片段。优选地，所述组合物还包含载体、赋形剂或稀释剂。优选地，所述组合物还包含佐剂。
在另一个实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症发展中使用的组合物，所述组合物包含P2X7受体或其片段。优选地，所述组合物还包含生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。优选地，所述组合物还包含佐剂。
在另一个实施方案中，提供了用于本发明方法时使用的组合物。
在一个优选形式中，所述组合物能够在向个体初次施用免疫原之后形成初次免疫应答(包括IgM产生)，在初次施用后再施用免疫原之后形成次级免疫应答(包括IgG产生)。
在另一些实施方案中，提供了用于在人中治疗癌症或抑制癌症之发展的试剂盒或组合物，所述试剂盒包含：
-免疫原，其能够在向人施用时导致形成对人P2X7受体的免疫应答；
-抗原结合位点，所述抗原结合位点结合癌症相关的生物标志物；和
-用于上述方法的书面说明书。
在一个优选形式中，在试剂盒中所提供的抗原结合位点与P2X7受体、优选是非功能性P2X7受体有反应性。
不希望受到任何理论或作用模式的约束，认为本发明提供了替代性的和/或改善的治疗方案，这是因为在完成抗原结合位点的施用并且非自身抗P2X7抗原结合位点的循环水平变得不可检测之后，由免疫接种引起的内源免疫组分(如抗体和抗原特异性细胞)对细胞表面P2X7受体具有较长时间和较大程度的暴露。
另外，认为当在个体中提供高浓度的非自身抗体或外源抗体时，引起P2X7受体聚集(crowding)，这使得与提供抗癌免疫应答的关键P2X7表位结合的特异性抗体之水平最小化，从而限制了免疫治疗的功效。本发明人发现，使用根据本文描述的本发明免疫原对个体进行免疫接种引起的抗体应答提供了不导致受体聚集的抗体的量、滴度或浓度，从而改善了免疫治疗的功效，特别在当个体中的癌症可能基本不可检测时。
在一个实施方案中，提供了在已接受用于治疗癌症的抗癌症抗原抗体的个体中形成针对与癌症相关P2X7受体的体液免疫应答的方法，所述方法包括以下步骤：
-在个体中形成对与癌症相关的P2X7受体或其片段形式之免疫原的免疫应答；
其中，当所述个体中为治疗癌症所施用抗癌症抗原抗体的水平或浓度基本不可检测时，在所述个体中形成免疫应答；和/或
根据免疫接种方案(schedule)形成针对癌症相关之P2X7受体的体液免疫应答，从而使得在个体中形成的癌症相关之P2X7受体的抗体的量为约0.1至25mg/kg个体。
在另一个实施方案中，提供了用于在已接受了用于治疗癌症的抗癌症抗原抗体的个体中形成针对与癌症相关之P2X7受体的体液免疫应答中使用的组合物，所述组合物包含与癌症相关之P2X7受体或其片段形式的免疫原。优选地，当个体中为治疗癌症所施用的抗癌症抗原抗体之水平或浓度基本不可检测时，在个体中形成免疫应答，和/或根据免疫接种方案形成针对与癌症相关之P2X7受体的体液免疫应答，从而使得在个体中形成的与癌症相关之P2X7受体的抗体的量为约0.1至25mg/kg个体。
通过参照附图和实例方式给出的以下描述，本发明的另外的方面和前文中描述之方面的另外的实施方案将变得显而易见。
附图简述
图1
在佐剂存在下，用与KLH载体偶联的肽GHNYTTRNILPGLNITC免疫接种具有中度肿瘤负荷的患者。将载有肽和血清的ELISA板连续稀释以检测针对所述肽之抗体的存在。免疫前血清(蓝色)、第4周时临强化前获得的血清(红色)和第13周时的血清(强化后9周，绿色)。在初次免疫接种后4周采集的强化前血清中未检测到抗体。这被认为是因为存在与免疫接种引起之抗体结合的肿瘤块(mass)。随着肿瘤负荷的降低，第13周样品表现出低水平的循环抗nfP2X7抗体应答。在第5至12周中进行的中间测量表明在血清中存在很少的循环抗体。
图2
在佐剂存在下，用与KLH载体偶联的肽GHNYTTRNILPGLNITC对具有非常小的残余肿瘤负荷的患者进行免疫接种。将载有所述肽和血清的ELISA板连续稀释以检测针对所述肽之抗体的存在。免疫前血清(蓝色)、第4周时临强化前获得的血清(红色)和第5周时的血清(强化后1周，绿色)。由于患者具有非常少的或无残余的能使循环抗体减少的肿瘤负荷，在第5周时检测的水平已经比具有中等肿瘤块的患者中的高得多。
实施方案详述
现在详细地参照本发明的某些实施方案。尽管将结合实施方案来描述本发明，但是将理解的是，意图不是将本发明局限于这些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖所有的替代方式、修改方式和等同方式，其可包含在由权利要求限定的本发明的范围内。
本领域技术人员将承认许多方法和材料与本发明所描述的那些类似或等同，这些方法和材料可用在本发明的实践中。本发明不以任何方式局限于所描述的方法和材料。
将理解的是，在本说明书中公开和限定的本发明延伸至在文本或附图中提到的或显现的两个或更多个个体特征的所有替代组合。所有这些不同组合构成了本发明的多个替代方面。
除了上下文需要之外，本文使用的术语“包括(comprise)”和该术语的变化如“包含(comprising)”、“含有(comprises)”和“含有的(comprised)”并不旨在排除另外的添加剂、组分、整数或步骤。
本文提及的所有专利和出版物都以其整体通过引用并入本文。
为了解释本说明书，将一般地应用以下定义，并且每当合适时，以单数形式使用的术语也包括复数，反之亦然。在给出的任何定义与通过引用并入本文的任何文献抵触时，以下文给出的定义为准。
“嘌呤能受体”通常是指使用嘌呤(例如，ATP)作为配体的受体。
“P2X7受体”通常是指由三个蛋白质亚基或单体形成并且至少一个单体具有基本如SEQ ID No：1所示氨基酸序列的嘌呤能受体。就P2X7受体由三个单体形成来说，其是“三聚体”。“P2X7受体”可以是下文描述的功能性或非功能性受体。“P2X7受体”涵盖P2X7受体天然存在的变体，例如，其中P2X7单体是剪接变体、等位基因变体以及包含形成P2X7受体之单体的天然存在的截短的或分泌形式(例如，由胞外域序列组成的形式或其截短形式)、天然存在的变体形式(例如，替代的剪接形式)和天然存在的等位基因变体的同工型。在本发明的某些实施方案中，本文公开的天然序列P2X7单体多肽是包含SEQ ID No：1中示出的全长氨基酸序列的成熟或全长天然序列多肽。在某些实施方案中，P2X7受体可具有经修饰的氨基酸序列，例如SEQ ID No：1中所示序列中的多个氨基酸可以被替换、缺失或可以插入残基。
“功能性P2X7受体”通常是指具有用于结合ATP的结合位点或裂口(cleft)的P2X7受体形式。当与ATP结合时，受体形成非选择性钠/钙通道，所述通道转变成允许钙离子进入胞浆的孔样结构，其结果之一可以是程序性细胞死亡。在正常稳态中，功能性P2X7受体的表达一般限于进行程序性细胞死亡的细胞，例如胸腺细胞、树突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞。在红细胞和另一些细胞类型上也可以有功能性P2X7受体的一些表达。
“非功能性P2X7受体”通常是指具有以下构型的P2X7受体形式，受体由于该构型无法形成凋亡孔，但是通过保持位于相邻单体之间的单个功能性ATP结合位点，其依然能够作为非选择性通道运行。一个实例是其中一个或更多个单体在Pro210(根据SEQ ID No：1)具有顺式异构化。异构化可由导致单体错折叠的任何分子事件(包括例如单体一级序列的突变或异常的翻译后加工)引起。异构化的一个结果是受体在三聚体上的一个或两个ATP结合位点不能与ATP结合，因此不能扩展通道的开放。在这种情况下，受体不能形成孔，这限制了钙离子可进入胞浆的程度。非功能性P2X7受体在多种上皮癌和造血癌中表达。
“与癌症相关的P2X7受体”通常是在癌细胞(包括癌前期细胞、赘生性细胞、恶性肿瘤细胞、良性细胞或转移性细胞)中发现但是未在非癌细胞或正常细胞中发现的P2X7受体。
“E200表位”通常是指暴露于非功能性P2X7受体上的一种表位。在人中，序列为GHNYTTRNILPGLNITC(SEQ ID NO：2)。
“E300表位”通常是指暴露于非功能性P2X7受体上的一种表位。在人中，序列为KYYKENNVEKRTLIKVF(SEQ ID NO：3)。
“复合表位”通常是指由并列的E200表位和E300表位或这些表位的一些部分形成的一种表位。
“抗体”或“免疫球蛋白”或“Ig”是在脊椎动物的血液或其他体液中发现的γ球蛋白，其在免疫系统中的作用是与抗原结合从而识别和/或中和外来物。
抗体通常是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。每一条L链通过一个共价二硫键与H链连接。根据H链的同种型，两条H链通过一个或更多个二硫键彼此连接。每一条H链和L链还具有规律地间隔开的链内二硫键。
H链和L链限定了特定的Ig结构域。更具体地，每一条H链在N端具有可变结构(VH)，对于每一条α和γ链，接着是三个恒定结构域(CH)，对于μ和ε同种型，接着是四个CH结构域。每一条L链在N端具有可变结构域(VL)，接着是在其另一端的恒定结构域(CL)。VL与VH对齐，CL与重链的第一恒定域(CH1)对齐。
可以将抗体分为不同的类或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其分别具有被称为α、δ、ε、γ和μ的重链。基于CH序列和功能中相对细微的差异，γ和α类型被进一步分成亚类，例如人表达以下亚类：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。基于其恒定结构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链都可分为被称为κ和λ的两个明显不同类型种的一种。
恒定结构域包含Fc部分，所述Fc部分包含通过二硫键结合在一起的两个H链的羧基端部分。抗体的效应子功能(如ADCC)由Fc区中的序列决定，该区也是被在某些细胞类型中发现的Fc受体(FcR)所识别的部分。
VH和VL的配对一起形成了包含抗体的重链或轻链的氨基端结构域的“可变区”或“可变结构域”。重链的可变结构域可称为“VH”。轻链的可变结构域可称为“VL”。V结构域包含“抗原结合位点”，其影响抗原结合并限定特定抗体对于其特定抗原的特异性。V区跨越约110个氨基酸残基并且由极度易变的称为“高变区”(通常大约3个)的各自具有9-12个氨基酸长的较短区域所隔开的15-30个氨基酸的被称为框架区(FR)(通常大约4个)的相对不变的区段(relatively invariant stretch)组成。FR主要采取β-片层构型，高变区形成环连接，并且在一些情况下，形成β-片层结构的一部分。
“高变区”是指在序列上具有高度变化性和/或形成结构上限定的环的抗体可变结构域的区域。通常，抗体包含6个高变区，3个在VH中(H1、H2、H3)，3个在VL中(L1、L2、L3)。
“框架区”或“FR”残基是除了本文限定的高变区残基以外的那些可变结构域残基。
“抗原结合位点”通常是指至少包含高变区和框架区的分子，高变区和框架区是赋予V结构域抗原结合功能所必需的。在本文所述方法中，抗原结合位点可以是抗体或抗体片段(例如dAb、Fab、Fd、Fv、F(ab′)2或scFv)的形式。
“完整”或“全”抗体是包含抗原结合位点连同CL以及至少重链恒定结构域CH1、CH2和CH3的抗体。恒定结构域可以是天然序列恒定结构域(例如，人天然序列恒定结构域)或其氨基酸序列变体。
“包含可变结构域的全抗体片段”包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段，双抗体、线性抗体、单链抗体分子以及由抗体片段形成的多特异性抗体。
“Fab片段”由整个L链以及H链的可变区结构域(VH)和一个重链的第一恒定域(CH1)组成。对于抗原结合，每一条Fab片段是单价的，即，其具有单个抗原结合位点。
“Fab′片段”与Fab片段的区别在于在CHI结构域的羧基端具有额外的几个残基，包括一个或更多个来自抗体铰链区的半胱氨酸。Fab′-SH在本文中指示其中恒定结构域的半胱氨酸残基具有游离巯基的Fab′。
“F(ab′)2片段”大致相当于二硫键连接的两个Fab片段，其具有二价抗原结合活性并且依然能够与抗原交联。
“Fv”是包含完整的抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链和一个轻链可变区结构域紧密的、非共价缔合的二聚体组成。
在单链Fv(scFv)物类(species)中，一个重链和一个轻链可变结构域可通过柔性肽接头共价连接，从而使得轻链和重链可以与双链Fv物类中类似的缔合成“二聚体”结构。从这些双结构域的折叠产生6个高变环(H链和L链各自有3个环)，其贡献了用于抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。
“单链Fv”也简写为“sFv”或“scFv”，是包含连接VH抗体结构域和VL抗体结构域以形成单个多肽链的抗体片段。优选地，scFv多肽还包含在VH结构域和VL结构域之间的多肽接头，其能够使scFv形成用于抗原结合的所期望的结构。
“单一可变结构域”是Fv的一半(仅包含三个抗原特异的CDR)，其具有识别并结合抗原的能力，尽管亲和力低于完整结合位点。
“双抗体(diabodies)”是指具有两个抗原结合位点的抗体片段，该片段包含在同一多肽链(VH-VL)中与轻链可变结构域(VL)相连的重链可变结构域(VH)。通过构建在VH结构域和VL结构域之间具有短接头(约5至10个残基)的sFv片段(见前文)制备该小抗体片段，以实现V结构域链间而不是链内成对，产生二价片段，即，具有两个抗原结合位点的片段。
双抗体可以是二价的或双特异性的。双特异性双抗体是两个“混合(crossover)”sFv片段的异二聚体，其中，两个抗体的VH结构域和VL结构域存在于不同多肽链上。三抗体(Tribodies)和四抗体(tetrabodies)也是本领域中周知的。
“分离的抗体”是已经鉴别并与其之前存在环境中的组分相分离和/或回收的抗体。污染物组分是可能干扰抗体的治疗应用的物质，并且可包括酶、激素以及其他蛋白质或非蛋白质溶质。
“人抗体”是指具有与人产生的抗体之序列相对应的氨基酸序列的抗体。可以使用多种本领域中已知的技术产生人抗体，包括噬茵体展示文库。可以通过向转基因动物施用抗原来制备人抗体，所述转基因动物已经被改造成在对抗原攻击的响应中产生这样的抗体，但是其内源基因座已经丧失能力。
非人(例如，啮齿类动物)抗体的“人源化”形式是包含最低限度的衍生自非人抗体序列的嵌合抗体。在大多数情况下，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中，来自接受者的高变区的残基被具有期望的抗体特异性、亲和力和能力的来自非人物种(提供者抗体)(例如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物)的高变区的残基取代。在某些情况下，人免疫球蛋白的框架区(FR)残基被相应的非人残基取代。此外，人源化抗体可包括未在受体抗体或供体抗体中发现的残基。进行这些修饰以进一步改进抗体性能。通常，人源化抗体包含至少一个、典型地两个可变结构域中的基本上全部，其中高变环中的全部或基本上全部对应于非人免疫球蛋白的那些，并且FR的全部或基本上全部是人免疫球蛋白序列中的那些。人源化抗体任选地还包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白。
“单克隆抗体”是指从基本均一之抗体的群体获得的抗体，即构成群体的各个抗体是相同的，除了可以少量存在的可能的自然突变以外。单克隆抗体是高度特异的，其针对抗原上的单个抗原位点或决定簇。除了其特异性外，单克隆抗体的有利之处还在于可以不受其他抗体污染地合成单克隆抗体。可以通过杂交瘤法制备单克隆抗体。也可以使用技术从噬茵体抗体文库分离“单克隆抗体”。
术语“抗P2X7受体抗体”或“结合P2X7受体的抗体”是指能够以足够的亲和力结合P2X7受体的抗体，从而使抗体可用作靶向P2X7受体(典型地非功能性P2X7受体)的诊断和/或治疗剂。优选地，如通过放射免疫测定(RIA)、酶联免疫吸附测定(ELISA)、Biacore或流式细胞术测量的，P2X7受体抗体结合无关蛋白质的程度低于抗体结合P2X7受体的约10％。在某些实施方案中，结合到P2X7受体的抗体具有的解离常数(Kd)为＜1□M、＜100nM、＜10nM、＜1nM或＜0.1nM。抗非功能性P2X7受体抗体通常具有这些血清学特性中的一些或全部特性并且结合非功能性P2X7受体而不结合功能性P2X7受体。
“亲和力成熟的”抗体是其一个或更多个高变区中具有一个或更多个改变的抗体，不具有这些改变的亲本抗体相比这种改变与导致了所述抗体对抗原的亲和力改进。优选的亲和力成熟的抗体对于靶抗原具有纳摩尔甚至皮摩尔的亲和力。通过本领域中已知的方法生产亲和力成熟的抗体。
“阻断”抗体或“拮抗剂”抗体是抑制或降低与其结合之抗原的生物活性的抗体。优选的封闭抗体或拮抗剂抗体基本或完全抑制抗原的生物活性。
本文中使用的“激动剂抗体”是模拟目标多肽的至少一种功能活性的抗体。
“结合亲和力”通常是指分子(例如，抗体)的单个结合位点与其结合伙伴(例如，抗原)之间的非共价相互作用的总计强度。除非另外指明，本文中使用的“结合亲和力”是指固有结合亲和力，其反映了结合对的成员(例如，抗体和抗原)之间1∶1的相互作用。一般通过解离常数(Kd)表示分子X对于其伙伴Y的亲和力。可以通过本领域中的常见方法测量亲和力，这些方法包括本文中描述的那些。低亲和力抗体一般与抗原缓慢结合并倾向于快速解离，而高亲和力抗体一般与抗原结合较快并倾向于保持结合较长时间。多种测量结合亲和力的方法在本领域中是已知的，其任意一个都可用于本发明的目的。
“表位”通常是指抗原与抗体的抗原结合位点结合的部分。表位可以是“线性”的，在这个意义上，形成抗原结合位点的抗体CDR之高变环与一级蛋白质结构中的氨基酸序列结合。在某些实施方案中，表位是“构象表位”，即，其中CDR的高变环与三级或四级蛋白质结构中出现的残基结合。
“治疗”通常是指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施二者。
需要治疗的对象包括已经具有良性肿瘤、癌前肿瘤或非转移性肿瘤的对象以及待预防癌症之发生或复发的对象。
治疗的目的或结果可以是减少癌细胞的数目、减小原发性肿瘤的尺寸、抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)癌细胞向周围器官中浸润、抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)肿瘤转移、在一定程度上抑制肿瘤生长、和/或在一定程度上减轻一种或更多种与疾病相关的症状。
可以通过评估生存持续时间、疾病发展的时间、响应率(responserate，RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量治疗功效。
在一个实施方案中，所述方法特别可用于延迟疾病发展。
在一个实施方案中，所述方法特别可用于延长人的生存，包括总生存以及无进展生存。
在一个实施方案中，所述方法特别可用于提供对治疗的完全响应，响应于治疗，癌症的所有迹象已经消失。这并不一定意味着癌症已经治愈。
在一个实施方案中，所述方法特别可用于提供对治疗的部分响应，响应该治疗，身体内的一个或更多个肿瘤或病灶的尺寸减小，或癌症的程度降低。
“癌前(Pre-cancerous)”或“赘生前(pre-neoplasia)”通常是指在癌症之前或发展成癌症的病症或生长。“癌前期”生长可具有以异常的细胞周期调控、增殖或分化为特征的细胞，其可通过细胞周期标志物确定。
在一个实施方案中，癌症是癌前或赘生前。
在一个实施方案中，癌症是继发性癌或转移性癌。继发性癌可以位于任何器官或组织中，特别是具有相对更高血流动力学压力的那些器官或组织，例如肺、肝、肾、胰腺、肠和脑。
癌症的另一些实例包括母细胞瘤(包括神经管母细胞瘤(medulloblastoma)和视网膜母细胞瘤(retinoblastoma))、肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜细胞肉瘤)、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、腺癌、黑色素瘤、白血病或淋巴恶性肿瘤、肺癌(包括小细胞肺癌(SGLG)、非小细胞肺癌(NSGLG)、肺腺癌和肺鳞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(gastriccancer或stomach cancer)(包括胃肠癌)、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌(liver cancer)、膀胱癌、肝癌(hepatoma)、乳腺癌(包括转移性乳癌)、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌或肾脏癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、睾丸癌、食管癌、胆道肿瘤和头颈部癌。
(与癌症)“相关的病症或症状”可以是由癌症导致，在癌症之前或在癌症进行中出现的任何病理状况。例如，当癌症是皮肤癌时，所述病症或相关症状可以是微生物感染。当癌症是继发性肿瘤时，病症或症状可以涉及具有肿瘤转移的相关器官的器官功能异常。在一个实施方案中，本文所述治疗方法是减小或治疗个体中与个体中癌症相关的病症或症状。
“非自身”分子，例如“非自身”抗原结合位点或“非自身”抗体通常是指在待提供(例如用于治疗的)该分子的机体外部或外源产生的分子。作为例子，合成分子或重组分子是“非自身”的。另外，在一个个体中产生为了治疗而施用至其另一个体的分子是“非自身”的。可以根据本发明使用“非自身”抗原结合位点和抗体用于免疫力的过继转移，例如在抗体输注中发生的。相反，由待用该分子治疗的个体内部产生的分子通常是“自身”分子或“内源”分子。“自身”分子的一个实例是来自免疫原的适应性免疫应答产生或引起的抗原结合位点或抗体。
个体中“循环中非自身抗原结合位点的水平”通常是指体液(优选外周血)中抗原结合位点的浓度。
“循环中非自身抗原结合位点基本不可检测的水平”通常是指外源性抗原结合位点(即，通过过继转移施用的那些)的浓度是施用抗原结合位点时循环中抗原结合位点浓度至少减半，优选为所述浓度的25％、或10％、或5％、或1％，或个体中小于0.001mg/kg。该词组也可指为了癌症免疫治疗的目的而给予的抗原结合位点完全不能被检测的情况。
癌症“基本不可检测”通常是指以下情况：治疗已经耗尽了癌症的尺寸、体积或其他物理量，以致当使用相关标准检测技术(如体内成像)检测时，因为治疗，癌症已经不能清楚地检测到。该词组也指癌症完全不能被检测的情况。
“形成免疫应答”通常是指通过适应性免疫系统引起或诱导抗原特异性免疫。如在本领域中一般性理解的，抗原特异性免疫的诱导不同于免疫力的过继转移，通过施用外源或非自身抗体的标准癌症治疗是后者的一个实例。
选用于治疗的个体
通常，选用于根据上述方法治疗的个体是已经接受或继续接受用于治疗癌症的抗体免疫治疗的个体。抗体免疫治疗通常是指向需要治疗的个体施用外源(或者称为“非自身”)抗体，如在抗体的过继转移中的情况一样。例如，个体可以已经接受了任意一种已被审批用于肿瘤相关适应症的治疗性抗体。实例是阿瓦斯汀(Avastin)、赫赛汀、利妥昔单抗。通常，个体已经接受或将继续接受抗P2X7受体抗体。
在一个实施方案中，个体已经接受了免疫治疗，导致在进行免疫接种时，肿瘤块不可检测并且不可以再具有可检测的循环外源抗体。
另外，选用于根据上述方法治疗的所个体在治疗时可具有或不具有可检测的癌症。当个体不具有可检测的癌症时，更容易检测原发性或继发性体液免疫，这是因为由于癌症以基本不可检测的量存在，所以具有非常少的可利用的非功能性P2X7受体以从体液中去除IgM或IgG。这一点在图1和2中已证明。
根据上述方法的治疗的目的是，通过在个体中诱导或形成对非功能性P2X7受体的免疫应答，至少使癌症的发展最小化。因此，用于治疗的所选个体必须能够产生足以满足该目的的免疫应答。通常，期望的免疫应答包括，当个体受到癌症攻击(如癌症复发)时，产生循环IgM和IgG中一种或两种的能力。在一个实施方案中，当个体不具有可检测的癌症时，检测或评估对非功能性P2X7受体的免疫应答的存在。在这些情况下，认为肿瘤形式的抗P2X7受体抗体吸收物质(antibody-absorbing mass)的缺乏使具有较高的抗P2X7受体抗体系统性滴度的可能性增加。
可以通过多种本领域中周知的用于检测免疫缺陷的方法选择或筛选能够产生本文描述的免疫应答的个体。通常，用于治疗的所选个体是具有至少一种在正常参数内的白细胞组分计数的个体。例如，纳入个体通常是这样的个体，其白细胞计数为4.0至11.0×109/L，或淋巴细胞计数为1.0至4.4×109/L。中性粒细胞计数可以为1.9至7.8×109/L，单核细胞计数为0.2至1.0×109/L，嗜酸性粒细胞少于约5.0×109/L，嗜碱性粒细胞少于约0.2×109/L.
将理解的是，在某些实施方案中，这些血细胞组分中任意一种组分的细胞计数可落在这些指定范围外，特别是在个体具有血液癌症的形式(例如CML、CLL等)的情况下。
通常，一种重要的因素是淋巴细胞计数和/或单核细胞计数。更详细地，当这两种计数中的一种或两种显著低于给这些组分所指定的范围时，个体更可能不响应免疫原的施用。
在另一个实施方案中，用于治疗的个体的选择可包括筛选个体是否是非功能性P2X7受体表达之纯合子的筛选步骤。更详细地，可以理解小部分白种人群在非癌细胞如某些胸腺细胞、树突细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和红细胞上具有非功能性P2X7受体的表达。另一些个体可以是该表达的杂合子。在一个实施方案中，筛选为非功能性P2X7受体表达之纯合子的个体并从治疗中排除，在这种情况下，纳入治疗的个体在非癌细胞上不表达非功能性P2X7受体，或具有杂合子表达。
当个体继续接受抗体免疫治疗时，在一个实施方案中，允许继续进行抗体免疫治疗直到期望的临床终点。典型地期望的临床终点是癌症降低至基本不可检测的水平。在免疫治疗期间或完成时，然后评估个体形成或产生对P2X7受体的免疫应答的能力。当评估表明个体很可能受益于P2X7免疫原的免疫接种时，随后向个体施用免疫原。
在本发明的一个优选形式中，在个体中形成免疫应答时，个体循环中由抗体免疫治疗引起的非自身或外源抗原结合位点的水平基本不可检测。重要地，当非自身抗原结合位点与非功能性P2X7受体或癌症相关的P2X7受体结合时，本发明人的关键发现是，特别是当癌细胞具有非常低拷贝数或另外基本不可检测时，在较高循环浓度的抗原结合位点下，抗体治疗的效力降低。这被认为是相对于在标准抗体免疫治疗中出现的高浓度抗原结合位点，癌细胞上P2X7受体的低拷贝数的结果。具体地，在本文的实施例中，本发明人发现随着抗原结合位点的循环水平增加和癌细胞数量的减少，抗原结合位点导致P2X7受体聚集的可能性更大，所述抗原结合位点阻断所述抗原与所述受体的特异性结合。该阻断使下述可能性增大：预期的抗原结合位点导致的抗原特异性结合的细胞毒性、细胞凋亡或其他作用将会是不可能的。可以通过能够检测体液中抗体的任何标准血清学技术确定循环中的外源性抗原结合位点的水平，一个优选的实例是使用抗体进行ELISA以捕获抗原结合位点。
除此之外，尽管不希望受到理论的约束，本发明人认为在输注的抗体存在时，免疫接种的施用增加了输注的抗体可能与免疫原结合的风险，导致免疫复合物形成并被清除，从而避免了抗原呈递和抗原特异性免疫的诱导。因此，在某些实施方案中，特别有用的是在诱导对免疫原的抗原特异性免疫应答之前等待直到非自身或外源性抗原结合位点已经被从循环中清除。
在输注的抗体不能与免疫原(即，由于抗体对于免疫原不是特异的，例如当抗体结合至与免疫原无关的生物标志物时)结合的实施方案中，可以在有可检测到已输注抗体时或在抗体输注发生之前，用免疫原进行免疫接种。
抗原结合位点和施用
待治疗的个体根据本文所述方法可以是已经接受或将要接受任意一种以肿瘤为适应症的治疗性抗体的个体。优选地，个体已经接受或继续接受抗P2X7受体抗体。
通常，所述抗原结合位点区分功能性P2X7受体和非功能性P2X7受体，从而结合非功能性受体而不结合功能性P2X7受体的位点。这些抗原结合位点的实例是结合至E200表位、E300表位或复合表位的那些，例如见PCT/AU2002/000061、PCT/AU2002/001204、PCT/AU2007/001540、PCT/AU2007/001541、PCT/AU2008/001364、PCT/AU2008/001365、PCT/AU2009/000869和PCT/AU2010/001070，这些专利全部通过引用并入本文。
不考虑特异性(即，P2X7受体特异的或其他的)，所述抗原结合位点可以采取全抗体形式或全抗体之片段(如Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv、单链Fv或单链可变结构域)形式。
所述抗原结合位点可以是同基因的、异基因的或异种的。
通常，所述抗原结合位点是非自身的或外源性的，意味着其在根据本发明治疗的个体以外发现或分离。
所述抗原结合位点可以是亲和力成熟的。
所述抗原结合位点可以具有多种特异性或多价。
可以改造抗原结合位点以适合于通过选定方法施用。
所述抗体可以是任意同种型的全抗体。所述抗体可以是从单克隆或多克隆抗血清中获得的抗体。所述抗体可通过杂交瘤或通过重组表达产生，或可自血清获得，例如从哺乳动物，特别是人或小鼠中可得的。所述抗体还可以自鸟类获得。
所述抗体可以是嵌合的，即包括人可变结构域和非人恒定结构域的抗体。或者，所述抗体可以是人源化的，即，通过将非人CDR嫁接在人抗体框架区上形成的抗体。另外，所述抗体可以是全人的。
所述抗体可以针对效应子功能进行修饰，从而增强例如抗体在治疗癌症中的有效性。
当所述抗体是抗体片段时，所述抗体片段选自dAb、Fab、Fd、Fv、F(ab′)2、scFv和CDR。
以下详细描述了施用剂量、给药频率和途径等。
制备抗体和向有此需要的对象施用抗体的方法是周知的，或容易由本领域技术人员确定的。施用途径可以是例如：经口、胃肠外(例如，静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、皮内、直肠或阴道)、通过吸入或表面施用。施用的一种形式可以是用于注射、特别是用于静脉内或动脉内注射或滴注的溶液，包含缓冲剂(例如，乙酸盐、磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)、表面活性剂(例如，聚山梨醇)、任选的稳定剂(例如，人白蛋白)。在另一些方法中，可以将抗体直接递送到疾病部位，从而增加疾病细胞或组织对抗体的暴露。
用于胃肠外施用的制剂包括无菌水性(水性载体包括水、醇/水溶液、乳剂或混悬剂，包含盐和缓冲介质)或非水性(非水性溶剂是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射有机酯如油酸乙酯)溶液、混悬剂或乳剂。药学上可接受的载体包括0.01至0.1M(优选0.05M)的磷酸盐缓冲液或0.9％盐水。其他常见胃肠外载体包括磷酸钠溶液、林格式葡萄糖(Ringer′s dextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸林格氏液(actated Ringer′s)或不挥发性油。静脉内载体包括流体和营养补充剂、电解质补充剂，例如基于林格式葡萄糖的那些等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如抗茵剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。
更特别地，适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当可溶于水时)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂，在这种情况下，组合物必须是无菌的并且应当是容易注射程度的流体存在。其在制造和储存条件下必须稳定，并且优选地不被微生物(如细菌和真菌)污染地储存。载体可以是溶剂或分散介质，含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)及其合适的混合物。例如，通过使用涂层如卵磷脂、通过在分散体的情况下维持所期望的的粒径、以及通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。用于在本文公开的治疗方法中使用的合适制剂描述在Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，第16版，(1980)中。
通过多种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以实现抑制微生物的作用。在许多情况下，优选地在组合物中包含等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨醇，或氯化钠。通过在组合物中包含延长吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)可延长可注射组合物的吸收。
无论如何，可通过向根据需要包含有一种本文所列举成分或本文所列举成分的组合的合适溶剂中引入所需量的活性化合物(例如，抗原结合位点)，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将活性化合物并入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基本分散介质和所需的来自上文列举的那些其他成分。在用于制备无菌可注射溶液之无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥、冷冻干燥和喷雾干燥，从其无菌过滤溶液产生活性成分和任意另外的期望成分的粉末。根据本领域中已知的方法，将用于注射的制剂进行处理，填入容器如安瓿、包、瓶、注射器或药水瓶中，并在无菌条件下灭菌。另外，可以将制剂以试剂盒的形式包装和销售。这样的制品优选地具有标签或包装说明书，指示相关组合物可用于治疗患有或易感于疾病的对象。
用于治疗本文所述疾病的本发明之组合物的有效剂量根据许多不同因素而变化，这些不同因素包括施用方式、靶部位(target site)、患者的生理状态、患者是人还是动物、施用的其他药物、以及治疗是治疗性的还是预防性的。可使用本领域技术人员已知的常规方法确定治疗剂量，以优化安全性和效力。
对于使用抗体治疗的某些疾病，剂量可以基于宿主体重例如约0.0001至100mg/kg宿主体重，更通常地0.01至5mg/kg宿主体重(例如，0.02mg/kg、0.25mg/kg、0.5mg/kg、0.75mg/kg、1mg/kg、2mg/kg等)。例如，剂量可以是1mg/kg体重或10mg/kg体重或在1至10mg/kg的范围内，优选至少1mg/kg。上述范围中的中间剂量也旨在包含在本发明的范围内。可以每日一次、隔日一次、每周一次或根据通过经验分析确定的任何其他方案施用这样的剂量。一种示例性的治疗需要在长时期(例如至少6个月)以多剂量施用。另外的示例性治疗方案需要每两周施用一次或每月施用一次或每3至6个月施用一次。示例性剂量方案包括在连续日中1至10mg/kg或15mg/kg，隔日30mg/kg，或每周60mg/kg。在一些方法中，同时施用具有不同结合特异性的两种或更多种抗原结合位点，在这种情况下每一种抗原结合位点的剂量落在指定的范围内。
可以在多种场合下施用用于结合细胞上表达的非功能性P2X7受体的抗体。单次用药之间的间隔可以是按周、按月或按年。间隔也可以不规则如通过测量患者中靶多肽或靶分子的血液水平指示。在一些方法中，调节剂量以取得1ug/mL至1000ug/mL的血浆多肽浓度，在一些方法中，取得25ug/mL至300ug/mL的血浆多肽浓度。或者，可作为持续释放剂型施用抗体，在这种情况下，需要较低频率施用。剂量和频率根据患者中抗体的半寿期而改变。也可以通过融合稳定的多肽或结构例如白蛋白或PEG来延长抗体的半寿期。一般而言，人源化抗体表现出最长的半寿期，接着是嵌合抗体和非人抗体。在一个实施方案中，可以以非缀合形式施用抗体。在另一个实施方案中，可以以缀合物形式多次施用抗体。在某些治疗性应用中，有时候需要相对短的间隔下的相对高的剂量(例如，每次施用高达400mg/kg抗P2X7结合分子，例如抗体)，直到疾病的发展被降低或终止，并且优选地直到患者表现出疾病之症状部分地或完全地改善。当抗体与放射性同位素或细胞毒性药物缀合时，量可以降低数个log(即，降低2至3log)。
可以通过胃肠外、表面、静脉内、经口、皮下、动脉内、颅内、腹膜内、鼻内或肌内方式施用治疗剂以预防性和/或治疗性治疗，在一些方法中，可以将药剂直接注射到积累了非功能性P2X7受体细胞的特定组织中，例如，优选颅内注射、肌内注射或静脉输注以施用抗体。
任选地，可以将抗体与在需要治疗(例如，预防性或治疗性)之疾病或病症的治疗中有效的其他药剂组合施用。实例是在肿瘤的化疗或放疗中常用的药剂。作为补充或替代，可以在用于切除或去除肿瘤或组织的手术干预之前、期间或之后施用抗体或药剂。
免疫原和形成免疫应答
本文描述的本发明方法需要在待治疗的个体中形成对P2X7受体(特别是非功能性P2X7受体)的免疫应答。通常，用于该目的之免疫原是引起对非功能性P2X7受体的免疫应答而不引起对功能性P2X7受体的免疫应答的免疫原。
免疫原可包含含有P2X7受体之序列的肽或由所述肽组成。肽可以包含至少一个能够在主要组织相容性复合物II类分子上呈现或能够与B细胞受体或B细胞膜结合免疫球蛋白相互作用的序列。通常，肽包含人P2X7受体或其片段的序列。
一系列的肽免疫原是已知的，并且在PCT/AU2002/000061、PCT/AU2002/000061、PCT/AU2008/001364和PCT/AU2009/000869中公开，这些专利的内容以其整体通过引用并入本文。
以下描述了在这些说明书内的示例性肽免疫原，其包含用于对非功能性P2X7受体产生免疫应答的肽。
将理解的是，这些仅是用于根据本文所述发明之方法形成免疫应答的可能之免疫原的实例。另外，本发明包括使用这些申请中描述的可用于形成对非功能性P2X7受体之免疫应答的其他肽。
典型地，免疫接种方案包括两次或更多次免疫接种，在第一次免疫接种中，对象可发展出对免疫接种的IgM应答。第二次免疫接种可发展出IgG应答。如下文讨论的，进一步的免疫接种可以强化IgG应答。
当免疫原是肽时，每次施用可提供约0.1至1mg量的肽，优选地约0.25至0.75mg，优选地约0.5mg。
可进一步施用约0.3mg肽作为强化。
在一个实施方案中，当用于进行抗体免疫的已施用抗原结合位点的循环水平基本不可检测时，进行第一次免疫接种。换句话说，在外周血中不能检测到相关癌症生物标志物的循环抗体。然后在接下来的几周里监测产生IgM的水平。在第一次免疫接种后约4至5周，IgM抗体的水平很可能降低至可以忽略的循环水平。此时，然后进行第二次免疫接种，并在接下来的几周里监测产生IgG的水平。
在强化之后，所产生抗体的水平可以为0.1至25mg/kg，例如0.1至10mg/kg，优选5mg/kg，或10至25mg/kg，优选15mg/kg，并且超过10mg/kg。在循环中能否检测到该量取决于是否存在肿瘤块。当存在能够与通过体液应答形成的抗体结合的肿瘤块时，循环中可检测的抗体水平可能在该范围的低端，或确实在范围的低端之外(即，小于0.1mg/kg)，或基本不可检测。当没有可检测的肿瘤块时，由体液应答形成的抗体的水平可能在该范围的高端，而在某些实施方案中，在这些情况下，约5mg/kg的量可能足够。可以在接下来的几月/年里进行免疫力的另外测试，并可以根据需要提供强化免疫。
强化的程度或次数可取决于患者状态和应答。当扫描或缺少游离的循环抗体表明仍存在肿瘤负荷时，可每月进行强化，理想地确保免疫系统充分反应。当血清中游离的抗体水平升高时，然后减少强化或者每6至12个月进行临床观察。
如上文讨论的，免疫应答可靶向与抗体免疫治疗靶向的生物标志物不同的生物标志物。例如，抗CD20抗体可用于抗体免疫应答，而非功能性P2X7免疫原用于产生免疫应答。
在另一个实施方案中，抗体免疫治疗和免疫接种靶向单个生物标志物。例如，可将针对P2X7受体上的一种表位(例如，E300表位)的单克隆抗体用于抗体免疫治疗，并且可以将用于形成靶向P2X7的不同表位(例如，E200表位)之免疫应答的免疫原用于免疫接种。
用于在本文发明的方法中使用的肽免疫原可具有6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个残基的长度。
在一个实施方案中，用于根据本发明的方法形成免疫应答的免疫原是具有P2X7受体之序列的肽，其可在顺式构象中具有或不具有Pro210。
免疫原可以是P2X7胞外结构域或任意一种或更多种P2X7同工型的形式。可提供可溶形式或与固相(例如，细胞膜、珠或其他表面)结合之形式的免疫原以方便施用。
本文公开了筛选可用作根据本发明的方法形成免疫应答的免疫原的方法。一个实例包括在花结检测(rosetting assay)中使用红细胞。在该测定中，将与功能性受体结合的抗体用作阳性对照，在其中观察到花结。如果测试抗体不能够形成花结，确定其不能与功能性受体结合。如果观察到其与非功能性受体表达细胞系(包括本文讨论的那些)结合，确定其与非功能性受体结合。
可以通过任意种本领域中已知的技术(包括固相合成和重组DNA技术)制备本发明的肽。
如本领域中已知的，载体是可与肽表位缀合从而增强免疫原性的物质。一些载体通过与多个肽结合从而向待发展免疫应答的宿主提供增加分子量的肽以增强免疫原性。
优选的载体包括细菌毒素或类毒素。其他合适的载体包括脑膜炎奈瑟茵外膜蛋白、白蛋白如牛血清白蛋白、合成肽、热休克蛋白、KLH、百日咳蛋白、来自H流感的蛋白质D和来自难辨梭状芽孢杆菌(C.difficile)的A、B或C毒素。
当载体是细菌毒素或类毒素时，优选白喉或破伤风类毒素。
优选地，载体包含可以与本发明的肽反应或可以经修饰以能够与肽反应的官能团。
可以皮下、皮内和/或肌内施用免疫原。
佐剂
在一个优选形式中，用于形成对P2X7受体的免疫应答以在本文描述的方法中使用的组合物包含佐剂或用于强化免疫应答的化合物。
许多佐剂是已知的，还参见Allison(1998，Dev.Biol.Stand.，92：3-11；通过引用并入本文)、Unkeless等(1998，Annu.Rev.Immunol.，6：251-281)，和Phillips等(1992，Vaccine，10：151-158)。可根据本发明使用的示例性佐剂包括，但不限于：细胞因子、铝盐(例如，氢氧化铝、磷酸铝等，Baylor等，Vaccine，20：S18，2002)、凝胶型佐剂(例如，磷酸钙等)、微生物佐剂(例如，包含CpG基序的免疫调节DNA序列；内毒素，如单磷酰脂A(Ribi等，1986，Immunology and Immunopharmacology of bacterialendotoxins，Plenum Publ.Corp.，NY， p407，1986)；外毒素，如霍乱毒素、大肠杆菌热不稳定毒素和百日咳毒素；胞壁酰二肽等)；油乳剂和基于乳化剂的佐剂(例如，弗氏佐剂、MF59[Novartis]、SAF等)；颗粒佐剂(例如，脂质体、可生物降解微球等)；合成佐剂(例如，非离子嵌段共聚物、胞壁肽类似物、聚磷腈、合成多聚核苷酸等)；和/或其组合。其他示例性佐剂包括一些聚合物(例如，聚磷腈，描述在美国专利5,500,161中)、皂苷(例如，QS21，Ghochikyan等，Vaccine，24：2275，2006)、角鲨烯、四氯氧化十溴(tetrachlorodecaoxide)、CPG 7909(Cooper等，Vaccine，22：3136，2004)、聚[二(磷酸盐苯氧基)磷腈](poly[di(carboxylatophenoxy)phosphazene])(PCCP，Payne等，Vaccine，16：92，1998)、干扰素-γ(Cao等，Vaccine，10：238，1992)、嵌段共聚物P1205(CRL1005，Katz等，Vaccine，.18：2177，2000)、白细胞介素-2(IL-2，Mbwuike等，Vaccine，8：347，1990)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，Kreuter等，J.Pharm.ScL，70：367，1981)等。
在一个实施方案中，将包含P2X7受体之序列的肽免疫原提供到用于根据本文描述的发明之方法向个体进行免疫接种的噬茵体之表面。
癌症及其相关病症
癌前期疾病、肿瘤性疾病和转移性疾病是可应用本发明方法的具体实例。多种实例包括：乳房腺瘤、结肠直肠瘤、腺瘤、间皮瘤、膀胱肿瘤、前列腺肿瘤、生殖细胞瘤、肝癌/胆管(cholongio)癌、癌、神经内分泌瘤、垂体瘤、小圆细胞瘤、鳞状细胞癌、黑色素瘤、非典型纤维黄色瘤、精原细胞瘤、非精原细胞瘤、间质-睾丸间质细胞肿瘤、赛托利细胞瘤、皮肤肿瘤、肾肿瘤、睾丸肿瘤、脑肿瘤、卵巢肿瘤、胃肿瘤、口腔肿瘤、膀胱肿瘤、骨肿瘤、宫颈肿瘤、食管肿瘤、喉瘤、肝脏肿瘤、肺肿瘤、阴道肿瘤和肾母细胞瘤。
具体癌症的实例包括但不限于：腺癌、腺瘤、腺纤维瘤、腺淋巴瘤、牙瘤(adontoma)、AIDS相关癌症、听神经瘤、急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、囊性腺样癌、肾上腺皮质癌、特发性骨髓外化生、脱发、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞瘤、血管角化瘤、血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多、硬化性血管瘤、血管瘤病、胺前体摄取脱羧细胞瘤、肛门癌、血管肉瘤、再生障碍性贫血、星形细胞瘤、共济失调毛细血管扩张症、基底细胞癌(皮肤)、膀胱癌、骨癌、肠癌、脑干胶质瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、鳃原瘤、中枢神经系统肿瘤、类癌瘤、子宫颈癌、儿童脑肿瘤、儿童癌症、儿童白血病、儿童软组织肉瘤、软骨肉瘤、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、癌(例如，Walker癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、布朗-皮尔斯癌、导管癌、艾氏瘤(Ehrlich tumor)、克雷布斯2(Krebs 2)、梅克尔细胞(Merkel cell)、黏液、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳头状癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)、癌肉瘤、宫颈非典型增生、叶状囊肉瘤(cystosarcoma phyllodies)、牙骨质瘤、脊索瘤、迷芽瘤、软骨肉瘤、软骨母细胞瘤、颅咽管瘤、胆管瘤、胆脂瘤、圆柱瘤、囊腺癌、囊腺瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、导管癌、无性细胞瘤、内分泌癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma)、肝外胆管癌、眼癌、眼：黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、范科尼贫血、纤维瘤、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠类肿瘤、泌尿生殖系统癌、生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、妇科癌症、巨细胞瘤、神经节瘤、神经胶质瘤、血管球瘤、颗粒细胞瘤、两性胚细胞瘤、血液学恶性肿瘤、毛细胞性白血病、头颈部癌、肝细胞癌、遗传性乳腺癌、组织细胞增多症、霍奇金病(Hodgkin′s disease)、人乳头瘤病毒、葡萄胎、高钙血症、下咽癌、错构瘤、血管内皮瘤、血管瘤、血管外皮细胞瘤、血管肉瘤、血管肉瘤、组织细胞病、恶性组织细胞病、组织细胞瘤、肝癌、汗腺腺瘤、软骨肉瘤、免疫增生性小肠病(immunoproliferative small)、opoma、眼内黑色素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(langerhan′s cell-histiocytosis)、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、李弗劳明综合征(li-fraumeni syndrome)、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴水肿、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、平滑肌肉瘤、白血病(例如B细胞、混合细胞、裸细胞、T细胞、T细胞慢性、HTLV-II相关性质、淋巴管肉瘤、淋巴细胞性急性、淋巴细胞性慢性、肥大细胞和骨髓)、白血病性肉瘤、睾丸间质细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、淋巴管瘤、淋巴管细胞瘤(lymphangiocytoma)、淋巴管瘤、淋巴管肌瘤(lymphagiomyoma)、淋巴管肉瘤、男性乳腺癌、肾恶性横纹肌样瘤、髓母细胞瘤、黑色素瘤、梅克尔细胞瘤、间皮瘤、转移癌、口腔癌、多发性内分泌肿瘤病、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、骨髓增生性疾病、恶性类癌综合征类癌心脏病、髓母细胞瘤、脑膜瘤、黑色素瘤、间叶瘤、中肾瘤、间皮瘤、成肌细胞瘤、肌瘤、肌肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻癌、鼻咽癌、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、奈梅亨断裂综合征(Nijmegen breakagesyndrome)、非黑色素瘤皮肤癌、非小细胞肺癌(nsclc)、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经上皮瘤、神经纤维瘤病、神经纤维瘤、神经瘤、肿瘤(例如，骨、乳腺、消化系统、结肠直肠、肝)、眼癌、食道癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、造口术卵巢癌(ostomy ovarian cancer)、胰腺癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、腮腺肿瘤、阴茎癌、外周神经外胚层肿瘤、垂体癌、真性红细胞增多、前列腺癌、骨瘤、骨肉瘤、卵巢癌、乳头状瘤、副神经节瘤、非嗜铬性副神经节瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、原癌基因、罕见癌症和相关疾病、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、先天性血管萎缩性皮肤异色病(Rothmund-Thomsonsyndrome)、网状内皮组织增殖、横纹肌瘤、唾液腺癌、肉瘤、神经鞘瘤、塞扎里综合征(Sezary syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌(sclc)、小肠癌、软组织肉瘤、脊髓肿瘤、鳞状细胞癌(皮肤)、胃癌、滑膜肉瘤、肉瘤(例如，实验性尤因(Ewing′sexperimental)肉瘤、卡波西肉瘤和肥大细胞肉瘤)、睾丸支持细胞瘤、滑膜瘤、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌(膀胱)、移行细胞癌(肾脏-盆骨-/-输尿管)、滋养层癌、畸胎瘤、泡膜细胞瘤、胸腺瘤、滋养层肿瘤、尿道癌、泌尿系统癌、膀胱癌(uroplakins)、子宫肉瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌、瓦氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤(Wilms′tumor)。
试剂盒
在另一个实施方案中，提供了试剂盒或制品，所述试剂盒或制品包含：
-抗原结合位点，所述抗原结合位点以免疫球蛋白可变结构域、抗体、dAb、Fab、Fd、Fv、F(ab′)2、scFv、CDR的形式与P2X7受体(优选非功能性P2X7受体)反应；
-用于产生对非功能性P2X7受体之免疫应答的免疫原；和
-用于本文描述之方法的标签或包装说明书。
实施例
实施例1.在CML患者中诱导免疫应答
材料和方法
肽
合成GHNYTTRNILPGLNITC形式的高纯度肽免疫原，在羧基端Cys残基处向其添加交联剂马来酰亚胺己酰基-N-羟基琥珀酰亚胺(MCS)。使肽与载体蛋白质钥孔
血蓝蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin，KLH)交联，以使肽比总肽-蛋白质缀合物的平均百分比为40％。该肽或者类似地与KLH缀合的替代性肽GHNYTTRNILPGAGAKYYKENNVEKC(SEQ ID NO：6)分别构成原始的(primary)和复合的(compound)选择性表位靶标，使得其能够将待制备的nfP2X7受体与天然受体相区分。
佐剂
使用Imject Alum(一种在人免疫接种中常用的经批准佐剂)，其在凝胶中由氢氧化铝和氢氧化镁的水制剂加上无活性稳定剂组成。肽-蛋白质缀合物以2.5mg/mL缀合物(1mg/mL肽)的浓度逐滴添加至佐剂中伴随彻底混合，以量等于0.5mL缀合物比0.75ml佐剂含有0.5mg靶标肽表位。
免疫接种
免疫接种方案由初次接种(两次皮下注射和两次肌内注射)总计0.5mg肽、1个月后以相同方式强化施用0.3mg肽组成。注射之前和一周后采集血清样品。理想地，在最后输注抗nfP2X7抗体之后不少于一个月施用接种，以确保免疫原不被残余的特异性抗nfP2X7抗体输注所抵消。
ELISA
通过ELISA测量特异性抗nfP2X7抗体应答。简单地说，用裸露的或与载体缀合的特异性靶肽表位包被ELISA板，所述载体是产生抗体应答之载体以外的载体，随后向ELISA板添加递减浓度的患者血清。洗涤之后，施加合适的第二抗人抗体(抗IgM或抗IgG类型)以检测和确定患者血清中以IgM或IgG形式存在的特异性人抗nfP2X7抗体的浓度。
在接种之后，没有可检测的IgG，但是检出了少量IgM。在强化之后，IgM浓度恢复到基线零，而产生了比初始IgM更高浓度的IgG，前提是在现存肿瘤上不存在nfP2X7受体吸收池(sink)。对于已经通过抗nfP2X7免疫治疗或替代治疗清除了原始肿瘤的患者，当不存在这样的吸收池时，在血清中检测到了约5mg/kg量级的特异性内源抗nfP2X7抗体的清晰的群。
将理解的是，在本说明书中公开和限定的本发明延伸至在文本或附图中提到的或显现的两个或更多个个体特征的所有替代组合。所有的这些不同组合构成了本发明的多个替代方面。
Claims (10)
1.一种在已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体中使癌症发展最小化的方法，所述方法包括以下步骤：
-提供已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点的个体；
-在所述个体中形成针对P2X7受体的免疫应答；
从而使所述个体中癌症的发展最小化。
2.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体在循环中不具有可检测的非自身抗原结合位点。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述个体不具有可检测的癌症。
4.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已经产生了对所述非自身抗原结合位点的免疫应答。
5.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体已经接受了用于治疗癌症的非自身抗原结合位点，所述非自身抗原结合位点与非功能性P2X7受体结合，但是不与功能性P2X7受体结合。
6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过在所述个体中提供以P2X7受体或能够在所述个体中诱导对P2X7受体之免疫应答的P2X7受体片段形式的免疫原形成免疫应答。
7.权利要求6所述的方法，其中所述个体接受的用于治疗癌症的所述非自身抗原结合位点不与P2X7受体或P2X7受体的片段结合。
8.权利要求6所述的方法，其中在初次施用中向所述个体提供所述免疫原，从而在所述个体中形成包括产生IgM的应答。
9.权利要求6所述的方法，其中在初次施用中向所述个体提供所述免疫原，从而形成包括产生IgM的应答，并且在随后时间，在所述初次施用的进一步施用中提供所述免疫原，从而形成包括产生IgG的应答。
10.一种用于在已经接受了用于治疗癌症的抗癌症抗原抗体的个体中形成针对与癌症相关的P2X7受体的体液免疫应答的方法，其包括以下步骤：
-在所述个体中形成针对作为癌症相关的P2X7受体或其片段形式的免疫原的免疫应答；
其中，当所述个体中为治疗癌症所施用的抗癌症抗原抗体为基本不可检测的水平或浓度时，在所述个体中形成免疫应答；和/或
根据免疫接种方案形成针对癌症相关的P2X7受体的体液免疫应答，从而使得在所述个体中形成的针对癌症相关的P2X7受体之抗体的量为约0.1至25mg/kg个体。
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