CN103656631A - 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法,该缀合物组合物是由24种不同血清型的肺炎链球菌荚膜多糖和载体蛋白共价连接形成的缀合物组合物,其中,24种不同血清型为1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。该缀合物组合物吸附效果及稳定性好,具有针对上述24种血清型的肺炎球菌侵袭的多重免疫原性和保护性能,优于已上市的低价次肺炎组合物,免疫应答高于未结合的组合物。接种含有该缀合物组合物的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗可以减少接种针次,简化免疫程序,同时可有效预防人及动物因上述24种血清型肺炎球菌所致的疾病,覆盖更加广泛,免疫效果更好。
Description
技术领域
本发明属于微生物学及免疫学领域,具体地说,涉及一种多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物及其制备方法。
背景技术
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)可引起脑膜炎、肺炎等侵入性疾病和中耳炎等非侵入性疾病。据联合国统计数据显示,每年有超过一百万的两岁以下儿童死于肺炎球菌引起的疾病。目前,针对肺炎链球菌的主要防御手段为多糖疫苗和结合疫苗,已经证实了前者在成年人中的保护效果,但是对于肺炎链球菌的主要易感人群,婴儿和幼儿中的保护力却很弱。结合疫苗因其可以在婴幼儿中引起有效保护和免疫记忆,自2000年首次问世以来,在全世界许多国家被纳入免疫计划或批准上市。
发明内容
本发明的目的是提供一种多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物、其制备方法及应用。
本发明的另一目的是提供一种含有上述缀合物组合物的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗。
为了实现本发明目的,本发明的一种多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,其是由24种不同血清型肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)荚膜多糖和载体蛋白共价连接形成的缀合物组合物;其中,所述24种不同血清型为1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。
前述的多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,荚膜多糖与载体蛋白的质量比为0.4-3:1,各血清型荚膜多糖的质量比为血清型1:血清型2:血清型3:血清型4:血清型5:血清型6A:血清型7F:血清型8:血清型9N:血清型9V:血清型10A:血清型11A:血清型12F:血清型14:血清型15B:血清型17F:血清型18C:血清型19A:血清型19F:血清型20:血清型22F:血清型23F:血清型33F:血清型6B=1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:2。
前述的多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,所述载体蛋白应为无毒性,且能与肺炎球菌荚膜多糖结合并且能够引起多糖免疫原性显著升高的蛋白,同时易于大量获得。本发明的载体蛋白优选为白喉类毒素或破伤风毒素,更优选为白喉类毒素CRM197。上述蛋白载体的获得,需经过菌体发酵、超滤、纯化、脱毒等步骤,均为本领域常规技术。
本发明还提供制备所述多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物的方法,分别对24种不同血清型(1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F)肺炎链球菌的荚膜多糖进行分离纯化,然后将各血清型荚膜多糖分别与载体蛋白进行共价连接(例如,先将纯化的荚膜多糖化学活化,通过还原胺化法将活化荚膜多糖分别单独结合到载体蛋白上),形成单价缀合物,最后将各型单价缀合物混合,即得多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物。
其中,肺炎链球菌荚膜多糖分离纯化的步骤为:
1)建立肺炎球菌菌种库,采用工作种子进行肺炎球菌发酵;
2)向肺炎球菌发酵液中加入适量的去氧胆酸钠进行杀菌并剥离肺炎球菌荚膜多糖;
3)对杀菌后的发酵液进行离心,去除菌体,收集离心上清,然后进行超滤浓缩;
4)向浓缩液中加入无水乙醇,使乙醇终浓度为25%~45%,搅拌后离心去除核酸;
5)向上清中加入乙醇使其终浓度达到55%~80%,搅拌后,离心,去除上清收集沉淀;
6)加水溶解沉淀,加入1-3倍溶液体积的苯酚进行多次抽提,去除蛋白;
7)向上清中加入乙醇,使其终浓度达到55%~80%,离心后收集沉淀,即得纯化的肺炎球菌荚膜多糖。
还可采用本领域熟知的其它纯化技术,如柱层析等方法对肺炎链球菌荚膜多糖进行纯化。
本发明还提供所述多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物在制备用于预防或治疗肺炎链球菌所致疾病的药物中的应用。
本发明进一步提供一种多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,其含有所述多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,以及任选赋形剂和/或基于铝的佐剂。所述基于铝的佐剂,如氧化铝、氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝等,其终浓度为0.25-4.0mg/ml。所述基于铝的佐剂可市售获得,也可以采用本领域常规方法进行制备,所述赋形剂优选氯化钠和/或琥珀酸等。
前述的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,其可以为喷雾剂、注射剂、冻干剂、胶囊剂、片剂或丸剂等。可通过以下方式进行免疫:皮肤、注射(包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射)、口服、滴鼻或粘膜喷雾等。
所述多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的制备方法包括:将各型单价缀合物分别采用铝佐剂吸附后混合;或各型单价缀合物混合后再采用铝佐剂吸附,即得24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗(24vPnC)。
本发明的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗可以用于保护或者治疗由于肺炎球菌感染引发肺炎的病人,疫苗可以通过肌肉、皮下、皮内途径注射或经过粘膜给药,适于接种人和动物。
本发明是针对我国特有血清型肺炎球菌的流行情况,创造性的选择了1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F的血清型组合,从而开发出针对我国特有血清型肺炎球菌的流行情况而设计的多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,在严格控制载体蛋白含量从而减少免疫抑制作用的前提下,提供最大限度的保护。
采用本发明方法制备的多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,其吸附效果及稳定性较好。该缀合物组合物具有针对上述24种血清型的肺炎球菌侵袭的多重免疫原性和保护性能,优于已上市的低价次肺炎组合物,且免疫应答高于未结合的组合物。接种本发明的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗可以减少接种针次,简化免疫程序,同时可有效预防人及动物因上述24种血清型肺炎球菌所致的疾病,覆盖更加广泛,免疫效果更好。另外,该多价结合疫苗免疫原性效果远高于同类多价次的多糖类疫苗,可有效激活2岁以下儿童B细胞,从而产生抗体,并激活记忆B细胞,诱发免疫记忆反应,可以起到更好的保护效果。
本发明的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗可以由预防上述24种血清型肺炎球菌所致的侵袭性疾病,更加方便多效,成本更低。上述24种血清型荚膜多糖的生产,均采用发酵后纯化的方式进行制备,具有相似的生产工艺,便于工业化大规模生产,且通过灭活后提纯荚膜多糖,使疫苗具有更高的安全性及良好的免疫原性,同时,所述多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物吸附完全,理化性质稳定,互无干扰。
动物实验表明,本发明的多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗可有效诱导机体产生针对上述24种血清型荚膜多糖的高滴度、特异性抗体,体外实验表明,由该多价结合疫苗所诱导的抗体具有明显的反应性与中和活性;特别是组合物中各血清型荚膜多糖的免疫效果不受另一组分的影响与干扰,吸附率大于75%,免疫原性不低于单价缀合物。该多价结合疫苗具有与各血清型单价结合原液相同的免疫原性,组合接种可以在不影响疗效的基础上大大减少接种次数。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。若未特别指明,实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段,所用原料均为市售商品。
实施例1 肺炎球菌荚膜多糖原液制备
1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型肺炎球菌(Streptococcus pneumoniae)菌株均来源于中国药品生物制品检定所。将上述菌种进行传代建立原始种子库、主种子库和工作种子库,代次分别为:原始种子批为第1代,主种子批为第4代,工作种子批为第8代。工作种子批启开后至接种发酵罐培养,传代应不超过5代。每代种子采用奶粉做冻干保护剂,冻干保藏。取工作种子在大豆蛋白胨固体培养基划线挑取菌种,接种于5ml的液体综合培养基,35℃±2℃培养后,转种到500ml的培养液后经过培养再扩增至10L培养液和50L培养液。于对数生长期的后期或静止期的前期中止培养,取样进行纯菌检查,纯菌检查合格后在收获的培养液中加入合适量的无菌的去氧胆酸钠至终浓度为1%杀菌两小时以裂解细菌细胞并释放荚膜多糖。将已杀菌的培养液离心后收集上清液,上清液用100KD截留分子量的超滤膜包超滤浓缩3-10倍。
用pH7.0左右的磷酸盐缓冲液对超滤液采进行超滤换液,然后加入无水乙醇,使乙醇终浓度为25%~45%,充分搅拌后离心去除核酸。
向上清中加入乙醇使其终浓度达到55%~80%,搅拌后,离心,去除上清收集沉淀。
加水溶解沉淀,加入1-3倍溶液体积的苯酚进行多次抽提,去除蛋白。
向上清中加入乙醇,使其终浓度达到55%~80%,离心后收集沉淀,将沉淀采用注射水复溶,经过0.2μm的无菌滤器除菌过滤后,获得1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F共24种纯化血清型的肺炎球菌荚膜多糖。
实施例2 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物的制备
将实施例1中制备的24种肺炎球菌荚膜多糖原液,采用盐酸进行酸化降解,然后在多糖中加入高碘酸钠氧化,氧化后检测多糖的活化度,然后按照多糖:蛋白=0.4-3:1的质量比加入纯化后的白喉类毒素CRM197蛋白进行结合,结合后加入硼氢化钠终止结合反应,制备肺炎球菌荚膜多糖缀合物,缀合物采用超滤透析,去除未结合的蛋白和多糖,纯化后采用0.22μm的滤器除菌过滤,即为肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物。
将上述制备的1、2、3、4、5、6A、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物按照多糖含量4μg/ml,6B缀合物按照多糖含量8μg/ml混合,即得24价的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物。
实施例3 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的制备
将实施例2制备的1、2、3、4、5、6A、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物按照多糖终浓度4μg/ml,6B缀合物按照多糖终浓度8μg/ml混合,加入磷酸铝佐剂,制成24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,铝含量为0.4mg/ml。
将上述制备的24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,采用低温干燥的方式制成冻干剂型,使用前采用生理盐水进行复溶。
实施例4 多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物的铝吸附
采用两种方式对多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物进行吸附制备疫苗。
(1)将纯化后的1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物先混合,然后与1.0mg/ml的磷酸铝佐剂混合,使多糖含量为:6B血清型8μg/ml,1、2、3、4、5、6A、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型各为4μg/ml,制成24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗(24vPnC),铝佐剂终浓度为0.4mg/ml。
(2)将1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物分别与0.8mg/ml的磷酸铝佐剂混合,使多糖含量为:6B血清型192μg/ml,其余血清型为96μg/ml(其余各血清型按对比例混合),铝佐剂浓度为0.4mg/ml,然后将各吸附后的溶液等体积混合,制成终产物。
检测上述吸附方式制备的24vPnC的吸附完全性、各型多糖含量回收率。24vPnC各型多糖的吸附效果与各型多糖含量采用免疫浊度法进行检测。
多糖吸附完全性与各型多糖回收率计算方法如下:
吸附完全性:
Xn型多糖为1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型。
疫苗的吸附完全性反应疫苗中未被铝佐剂捕获的游离的各型多糖的含量占疫苗中总的理论各型多糖含量的比值,结果越高显示疫苗的吸附效果越好。
疫苗各型多糖回收率:
疫苗解离后分别检测各型多糖的含量,将检测值与该血清型多糖含量的理论值进行对比,要求回收率为理论值的70%~130%之间。先混合后吸附配比方式的检测结果见表1,先分别吸附后混合配比方式的检测结果见表2。
表1 24vPnC各型多糖吸附完全性与各型多糖含量结果
表2 24vPnC各型多糖吸附完全性与各型多糖含量结果
从表1和表2可以看出,采用上述方法制得的24vPnC组合物(疫苗)的吸附率效果较好,均超过75%(检测限度);疫苗解离后的各型多糖含量在70%~130%之间。表明疫苗的含量准确,吸附效率高。两种吸附方式无差异。
采用氢氧化铝与硫酸铝,调整铝凝胶佐剂的铝含量终浓度至0.25mg/ml、4.0mg/ml,制备多价肺炎球菌缀合物组合物,铝的终浓度为0.125mg/ml、2.0mg/ml,亦得到相似的结果。
实施例5 采用不同铝佐剂对多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗吸附效果的影响
将1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物混合成6B多糖含量16μg/ml,其余各血清型多糖含量8μg/ml,然后分别与1.0mg/ml的磷酸铝、1.0mg/ml的硫酸铝、1.0mg/ml的氢氧化铝佐剂等体积混合吸附。吸附后,离心吸附产物,吸取上清,采用免疫浊度法检测上清中的各型多糖含量,检测各配比方式的吸附效果(表3)。
表3 不同铝佐剂的吸附效果
从表3可以看出,24价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,经过不同的铝佐剂吸附,在相同浓度时,吸附后未吸附的各型多糖含量均低于检测方法的检测下限。该结果表明,在该铝佐剂浓度下,三种佐剂对多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物的吸附效果均较好,且三种佐剂的吸附效果未见差异。
实施例6 不同载体蛋白对多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的影响
将1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F血清型的肺炎球菌荚膜多糖分别与白喉类毒素CRM197、白喉毒素、破伤风毒素进行偶联,然后将各偶联方式获得的肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物分别混合后,与0.8mg/ml的氢氧化铝佐剂进行混合,制备24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,使6B血清型肺炎球菌荚膜多糖含量为8μg/ml,其余血清型荚膜多糖含量各为4μg/ml,铝佐剂终浓度0.4mg/ml。检测不同载体蛋白对于相同的吸附方式下的吸附效果,以及免疫原性。
结果表明,采用不同的载体蛋白偶联肺炎球菌荚膜多糖后,采用氢氧化铝吸附,吸附后离心吸附物质检测上清中各型多糖含量,检测结果均小于检测下限1μg/ml,表明不同的载体对于肺炎球菌荚膜多糖结合后的吸附效果较好,且无可见差异。
实施例7 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗免疫原性分析
用实施例2制备的24价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物、实施例3制备的24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其冻干剂,以及上述24种血清型的单价肺炎球菌荚膜多糖、24种血清型的肺炎球菌荚膜多糖混合物、24种血清型的单价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白单价缀合物,免疫18-22g的BALB/c小鼠,各免疫物质的多糖含量均为6B 8μg/ml,其余血清型各为4μg/ml。每组免疫小鼠10只。0、14天两针腹腔免疫,每次0.5ml,第28天采血,采用ELISA方法检测血清抗上述所有血清型肺炎球菌荚膜多糖的抗体滴度。
结果表明,24种血清型的单价肺炎球菌荚膜多糖与24种血清型的肺炎球菌荚膜多糖混合物2针免疫小鼠后,小鼠的抗体IgG水平与阴性对照组无差异;各型多糖蛋白单价缀合物、24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的冻干制品与24价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物免疫小鼠后,血清的抗IgG比阴性对照有显著性提高,同时,三者之间相对于同一血清型的肺炎球菌荚膜多糖的抗体水平无显著性差异。24价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的抗体水平比阴性对照显著升高,且高于不含佐剂的24价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物。因此,多糖在偶联载体蛋白后可产生更高水平的抗体,同时,吸附到铝佐剂后抗体水平高于未吸附的多糖-蛋白缀合物。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物,其特征在于,其是由24种不同血清型肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)荚膜多糖和载体蛋白共价连接形成的缀合物组合物;其中,所述24种不同血清型为1、2、3、4、5、6A、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F。
2.根据权利要求1所述的缀合物组合物,其特征在于,荚膜多糖与载体蛋白的质量比为0.4-3:1,各血清型荚膜多糖的质量比为血清型1:血清型2:血清型3:血清型4:血清型5:血清型6A:血清型7F:血清型8:血清型9N:血清型9V:血清型10A:血清型11A:血清型12F:血清型14:血清型15B:血清型17F:血清型18C:血清型19A:血清型19F:血清型20:血清型22F:血清型23F:血清型33F:血清型6B=1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:2。
3.根据权利要求1所述的缀合物组合物,其特征在于,所述载体蛋白为白喉类毒素或破伤风类毒素。
4.根据权利要求3所述的缀合物组合物,其特征在于,所述载体蛋白为白喉类毒素CRM197。
5.制备权利要求1-4任一项所述缀合物组合物的方法,其特征在于,分别对24种不同血清型肺炎链球菌的荚膜多糖进行分离纯化,然后将各血清型荚膜多糖分别与载体蛋白进行共价连接,形成单价缀合物,最后将各型单价缀合物混合,即得多价肺炎球菌荚膜多糖-蛋白缀合物组合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,肺炎链球菌荚膜多糖分离纯化的步骤为:
1)建立肺炎球菌菌种库,采用工作种子进行肺炎球菌发酵;
2)向肺炎球菌发酵液中加入适量的去氧胆酸钠进行杀菌并剥离肺炎球菌荚膜多糖;
3)对杀菌后的发酵液进行离心,去除菌体,收集离心上清,然后进行超滤浓缩;
4)向浓缩液中加入无水乙醇,使乙醇终浓度为25%~45%,搅拌后离心去除核酸;
5)向上清中加入乙醇使其终浓度达到55%~80%,搅拌后,离心,去除上清收集沉淀;
6)加水溶解沉淀,加入1-3倍溶液体积的苯酚进行抽提,去除蛋白;
7)向上清中加入乙醇,使其终浓度达到55%~80%,离心后收集沉淀,即得纯化的肺炎球菌荚膜多糖。
7.权利要求1-4任一项所述缀合物组合物在制备用于预防或治疗肺炎链球菌所致疾病的药物中的应用。
8.多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗,其含有权利要求1-4任一项所述的缀合物组合物,以及任选基于铝的佐剂和/或赋形剂。
9.根据权利要求8所述的结合疫苗,其特征在于,基于铝的佐剂为氧化铝、氢氧化铝、磷酸铝或硫酸铝,其终浓度为0.25-4.0mg/ml。
10.根据权利要求8或9所述的结合疫苗,其特征在于,其为喷雾剂、注射剂、冻干剂、胶囊剂、片剂或丸剂。
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Cited By (19)
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WO2016113644A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
CN105999254A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-10-12 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 含2型和12f血清型的15价肺炎球菌结合物组合疫苗 |
WO2017013548A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
CN106822884A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 北京民海生物科技有限公司 | 一种多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的制备方法 |
WO2018027123A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2018027126A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2018064444A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates |
WO2018080213A1 (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | 주식회사 엘지화학 | 향상된 IgG 역가를 갖는 다가면역원성 조성물 및 이의 용도 |
CN108289938A (zh) * | 2015-09-10 | 2018-07-17 | 创赏有限公司 | 多价vlp缀合物 |
CN108524926A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-09-14 | 康希诺生物股份公司 | 一种多价肺炎球菌结合疫苗的制剂组合及其应用 |
CN109091668A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 浙江博和瑞达生物科技有限公司 | 16价肺炎链球菌结合疫苗组合物 |
CN111132691A (zh) * | 2017-06-10 | 2020-05-08 | 创赏有限公司 | 提供改善的免疫原性和亲合力的具有二价或多价缀合物多糖的多价缀合物疫苗 |
KR20200096266A (ko) * | 2017-12-06 | 2020-08-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 폴리사카라이드-단백질 접합체를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
CN111757754A (zh) * | 2018-02-05 | 2020-10-09 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
CN111989114A (zh) * | 2018-04-18 | 2020-11-24 | Sk生物科学株式会社 | 肺炎链球菌的荚膜多糖以及其免疫原性缀合物 |
CN113194987A (zh) * | 2018-10-12 | 2021-07-30 | 生物E有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白缀合的疫苗 |
US11123417B2 (en) | 2018-02-05 | 2021-09-21 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US11147863B2 (en) | 2015-06-23 | 2021-10-19 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine |
CN115721711A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-03-03 | 普大生物科技(泰州)有限公司 | 一种肺炎球菌荚膜多糖-带状疱疹病毒重组蛋白结合疫苗及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001009350A2 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Genetically engineered bleb vaccine |
CN101112619A (zh) * | 2001-04-03 | 2008-01-30 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗组合物 |
CN102068690A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其制备方法 |
-
2012
- 2012-09-24 CN CN201210359364.XA patent/CN103656631B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001009350A2 (en) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Genetically engineered bleb vaccine |
CN101112619A (zh) * | 2001-04-03 | 2008-01-30 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 疫苗组合物 |
CN102068690A (zh) * | 2010-12-31 | 2011-05-25 | 北京民海生物科技有限公司 | 多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗及其制备方法 |
Cited By (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016113644A1 (en) | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
US11135279B2 (en) | 2015-01-15 | 2021-10-05 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
US10653764B2 (en) | 2015-01-15 | 2020-05-19 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions for use in pneumococcal vaccines |
US11147863B2 (en) | 2015-06-23 | 2021-10-19 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal conjugate vaccine |
TWI756893B (zh) * | 2015-07-21 | 2022-03-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 包含經共軛之莢膜糖抗原的致免疫性組成物、包含該致免疫性組成物之套組及彼等之用途 |
AU2016295566B2 (en) * | 2015-07-21 | 2019-06-20 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
AU2019208271B2 (en) * | 2015-07-21 | 2021-11-18 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
CN108367063A (zh) * | 2015-07-21 | 2018-08-03 | 辉瑞公司 | 包含缀合的荚膜糖抗原的免疫原性组合物及其试剂盒和用途 |
US11020469B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-06-01 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
US10124050B2 (en) | 2015-07-21 | 2018-11-13 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
WO2017013548A1 (en) * | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens, kits comprising the same and uses thereof |
RU2721128C2 (ru) * | 2015-07-21 | 2020-05-18 | Пфайзер Инк. | Иммуногенные композиции, содержащие конъюгированные антигены капсульного сахарида, наборы, содержащие эти композиции, и их применения |
CN108289938A (zh) * | 2015-09-10 | 2018-07-17 | 创赏有限公司 | 多价vlp缀合物 |
CN105999254A (zh) * | 2016-06-27 | 2016-10-12 | 北京智飞绿竹生物制药有限公司 | 含2型和12f血清型的15价肺炎球菌结合物组合疫苗 |
EP3493837A4 (en) * | 2016-08-05 | 2020-04-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | MULTIVALENT-PROTEIN PNEUMOCOCCAL POLYSACCHARIDE CONJUGATE COMPOSITION |
IL264552B (en) * | 2016-08-05 | 2022-12-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
EP3493840A4 (en) * | 2016-08-05 | 2020-04-08 | Sanofi Pasteur Inc. | COMPOSITION OF A MULTIVALENT PNEUMOCOCCAL POLYSACCHARIDE-PROTEIN CONJUGATE |
IL264553B (en) * | 2016-08-05 | 2022-12-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
CN109862908A (zh) * | 2016-08-05 | 2019-06-07 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
CN109862908B (zh) * | 2016-08-05 | 2023-05-02 | 圣诺菲·帕斯图尔公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
AU2017306711B2 (en) * | 2016-08-05 | 2022-08-04 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2018027126A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US11241489B2 (en) | 2016-08-05 | 2022-02-08 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
US11224652B2 (en) | 2016-08-05 | 2022-01-18 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
WO2018027123A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-08 | Sanofi Pasteur, Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
IL264553B2 (en) * | 2016-08-05 | 2023-04-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
AU2017306708B2 (en) * | 2016-08-05 | 2021-08-26 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
IL264552B2 (en) * | 2016-08-05 | 2023-04-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
US11547752B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-01-10 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates |
WO2018064444A1 (en) | 2016-09-30 | 2018-04-05 | Biological E Limited | Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates |
WO2018080213A1 (ko) * | 2016-10-28 | 2018-05-03 | 주식회사 엘지화학 | 향상된 IgG 역가를 갖는 다가면역원성 조성물 및 이의 용도 |
CN106822884A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-06-13 | 北京民海生物科技有限公司 | 一种多价肺炎球菌荚膜多糖结合疫苗的制备方法 |
CN111132691A (zh) * | 2017-06-10 | 2020-05-08 | 创赏有限公司 | 提供改善的免疫原性和亲合力的具有二价或多价缀合物多糖的多价缀合物疫苗 |
CN109091668A (zh) * | 2017-06-20 | 2018-12-28 | 浙江博和瑞达生物科技有限公司 | 16价肺炎链球菌结合疫苗组合物 |
US11850278B2 (en) | 2017-12-06 | 2023-12-26 | Merck Sharp & Dohme Llc | Compositions comprising Streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof |
KR102481327B1 (ko) | 2017-12-06 | 2022-12-23 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 폴리사카라이드-단백질 접합체를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
KR20200096266A (ko) * | 2017-12-06 | 2020-08-11 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 폴리사카라이드-단백질 접합체를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법 |
IL276230B1 (en) * | 2018-02-05 | 2023-09-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
US11123417B2 (en) | 2018-02-05 | 2021-09-21 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CN111757754A (zh) * | 2018-02-05 | 2020-10-09 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
US11911452B2 (en) | 2018-02-05 | 2024-02-27 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
JP2022068303A (ja) * | 2018-02-05 | 2022-05-09 | サノフィ パスツール インコーポレイティッド | 多価肺炎球菌多糖体-タンパク質複合体組成物 |
TWI826420B (zh) * | 2018-02-05 | 2023-12-21 | 南韓商Sk生物科技股份有限公司 | 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組成物 |
JP2021512870A (ja) * | 2018-02-05 | 2021-05-20 | サノフィ パスツール インコーポレイティッド | 多価肺炎球菌多糖体−タンパク質複合体組成物 |
IL276229B1 (en) * | 2018-02-05 | 2023-09-01 | Sanofi Pasteur Inc | A multivalent pneumococcal protein-polysaccharide conjugate preparation |
JP7288451B2 (ja) | 2018-02-05 | 2023-06-07 | サノフィ パスツール インコーポレイティッド | 多価肺炎球菌多糖体-タンパク質複合体組成物 |
JP7318034B2 (ja) | 2018-02-05 | 2023-07-31 | サノフィ パスツール インコーポレイティッド | 多価肺炎球菌多糖体-タンパク質複合体組成物 |
US11147864B2 (en) | 2018-02-05 | 2021-10-19 | Sanofi Pasteur Inc. | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
CN111989114A (zh) * | 2018-04-18 | 2020-11-24 | Sk生物科学株式会社 | 肺炎链球菌的荚膜多糖以及其免疫原性缀合物 |
US11951162B2 (en) | 2018-04-18 | 2024-04-09 | Sk Bioscience Co., Ltd. | Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides and immunogenic conjugate thereof |
CN108524926A (zh) * | 2018-06-29 | 2018-09-14 | 康希诺生物股份公司 | 一种多价肺炎球菌结合疫苗的制剂组合及其应用 |
CN113194987A (zh) * | 2018-10-12 | 2021-07-30 | 生物E有限公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白缀合的疫苗 |
CN115721711A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-03-03 | 普大生物科技(泰州)有限公司 | 一种肺炎球菌荚膜多糖-带状疱疹病毒重组蛋白结合疫苗及其制备方法 |
CN115721711B (zh) * | 2022-10-28 | 2024-01-23 | 普大生物科技(泰州)有限公司 | 一种肺炎球菌荚膜多糖-带状疱疹病毒重组蛋白结合疫苗及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103656631B (zh) | 2015-08-19 |
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