CN103648602A - 用锡化合物提取羧酸 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种从包含叔酰胺溶剂的液体中移除羧酸的方法，所述方法包括下述步骤：A)形成包含提取酸的锡物种和不可与所述叔酰胺溶剂混溶的提取溶剂的提取介质；B)随后使包含所述叔酰胺溶剂的液体与所述提取介质接触，由此形成包含脱酸的叔酰胺溶剂的相和包含所述提取溶剂的相；和C)移除包含所述提取溶剂的相，以提供包含所述脱酸的叔酰胺溶剂的液体；其中所述提取酸的锡物种选自：可通过二(烃基)氧化锡与少于一当量的羧酸反应获得的锡物种，可通过1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷与水性碱反应获得的锡物种，以及这些锡物种的组合。

Description

用锡化合物提取羧酸
背景技术
叔酰胺在多种工业化学工艺中用作溶剂，并且它们在这些工艺中的循环再应用具有重要的商业价值。根据在叔酰胺中进行的反应类型，所述循环可能需要以经济有效的方式移除不容易从其中分离的反应副产物。这些副产物的一个实例包括羧酸。在一些情形中，这些必需从用过的溶剂中移出作为再循环的一部分，而在其它情形中，它们必须从溶剂中移除，同时其仍旧用于溶解工艺的中间体。由于可能存在潜在的敏感中间体，所以后一种情形通常难以移除这些酸。三氯半乳蔗糖的商业制备是一个这样的工艺的实例，其中羧酸需要从叔酰胺溶剂中移除，无论其是单独存在还是在存在敏感的工艺中间体时。
三氯半乳蔗糖(4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧蔗糖半乳糖)，一种由蔗糖制备的高强度甜味剂，可以在许多食品和饮料应用中使用。
Figure BDA0000410691090000011
已经开发了多种用于制备三氯半乳蔗糖的不同合成路线，其中在6位的反应性羟基首先用酰基封闭从而形成蔗糖-6-酯。酰基典型地是乙酰基或苯甲酰基，尽管也可以使用其他的酰基。接着氯化蔗糖-6-酯被氯化以取代在4，1′和6′位的羟基，从而产生4，1’，6’-三氯-4，1’，6’-三脱氧蔗糖半乳糖6-酯(本文中称为三氯半乳蔗糖-6-酯)，随后水解移除酰基取代基并且由此产生三氯半乳蔗糖。用于形成蔗糖-6-酯的一些合成路线包括锡介导的酰化反应，示例性的实例公开在美国专利号4,950,746；5,023,329；5,089,608；5,034,551；和5,470,969中，将全部这些美国专利通过引用结合在本文中。
可以将不同的氯化剂用于氯化蔗糖-6-酯，并且最通常地，将使用Vilsmeier-型的盐如Arnold's试剂。Walkup等(美国专利号4,980,463)公开了一种适合的氯化工艺，其通过引用结合在本文中。这种工艺使用了叔酰胺，典型地N,N-二甲基甲酰胺(″DMF″)，作为氯化反应溶剂。氯化完成后，用水性碱中和(“猝灭”)在基础蔗糖结构部分上的Arnold's试剂的加合物和过量的氯化剂，从而提供在水溶液中的三氯半乳蔗糖-6-酯，该水溶液伴随有叔酰胺溶剂和由氯化剂的反应形成的盐。接着对三氯半乳蔗糖-6-酯进行脱酰作用以产生三氯半乳蔗糖。由Navia等的美国专利5,498,709教导了一种适合的脱酰工艺，将该美国专利的全部公开内容通过引用结合在本文中。
在这些工艺中，需要在所述工艺的不同点移除羧酸。因此，移除这些酸的简单易行的方式具有商业价值。
发明概述
在一个方面中，本发明提供一种从包含叔酰胺溶剂的液体中移除羧酸的方法。所述方法包括下述步骤：
B)使包含叔酰胺溶剂的液体与包含提取酸的锡物种和不可与叔酰胺溶剂混溶的提取溶剂的提取介质接触，由此形成包含脱酸的叔酰胺溶剂的相和包含提取溶剂的相；和
C)移除包含提取溶剂的相，从而提供包含脱酸的叔酰胺溶剂的液体；
其中提取酸的锡物种选自：可通过二(烃基)氧化锡与少于一当量的羧酸反应获得的锡物种，可通过1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷(distannoxane)与水性碱反应获得的锡物种，以及这些物种的组合。
具体地，所述方法包括下述步骤：
A)形成包含提取酸的锡物种和不可与叔酰胺溶剂混溶的提取溶剂的提取介质；
B)随后使包含叔酰胺溶剂的液体与所述提取介质接触，由此形成包含脱酸的叔酰胺溶剂的相和包含提取溶剂的相；和
C)移除包含提取溶剂的相，以提供包含脱酸的叔酰胺溶剂的液体；
其中酸-提取的锡物种选自：可通过二(烃基)氧化锡与少于一当量的羧酸反应获得的锡物种，可通过1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷与水性碱反应获得的锡物种，以及这些物种的组合。
本发明还提供制备蔗糖-6-酰化产物的方法，所述方法依次包括下述步骤：
(i)提供包含蔗糖、叔酰胺溶剂和有机锡-类的酰化助催化剂的第一反应混合物；
(ii)从所述第一反应混合物中移除水，以提供基本不含水的第二反应混合物；
(iii)将羧酸酐加入所述第二反应混合物中，以提供第三反应混合物，由此产生蔗糖-6-酰化产物；和
(iv)通过本发明的方法从所述第三反应混合物中移除羧酸。
附图简述
图1是根据本发明从包含蔗糖-6-乙酸酯的工业生产液流中移除乙酸的工艺的示意图。
发明详述
本发明提供一种通过用某些锡化合物反应性提取酸从而从叔酰胺流中移除羧酸的方法。所述方法可应用于多种需要移除羧酸的情形。为举例目的，本公开内容描述了怎样使用本发明的方法作为制备三氯半乳蔗糖的帮助，但是本发明并不限于在这么窄的背景下移除酸。事实上，这些方法可应用于任何需要从叔酰胺溶剂中移除羧酸的工艺。
可以从其中移除酸的叔酰胺溶剂的非限制性实例包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。为简单起见，本发明将描述DMF作为用于三氯半乳蔗糖合成的溶剂的应用，和通过反应性提取移除其中的羧酸的溶剂。
然而，在存在和不存在三氯半乳蔗糖工艺中间体时，从任何叔酰胺溶剂中移除酸都在本发明的范围内。
发明人发现，在制备三氯半乳蔗糖的过程中，在合成顺序的不同阶段中，都可能产生显著量的低级羧酸作为副产品或副产物。在将蔗糖-6-乙酸酯用作工艺的中间体的情形中，这些副产品或副产物典型地包括乙酸。为简单起见，随后的讨论将是指乙酸的移除。然而，根据用于制备三氯半乳蔗糖的具体合成路线，可以另外地或代替地存在其它的酸。例如，如果DMF用于所述工艺中，则通过DMF的水解可以形成甲酸，从而例如形成Vilsmeier-型的盐。其它示例性的酸包括C3-C7单羧酸，例如苯甲酸。根据本发明可预期到从任何叔酰胺溶剂中移除任何羧酸。
遗憾的是，羧酸可能会腐蚀制备设备，因此它们的存在是有问题的。具体地，显著量的这些酸在工艺中所使用并且随后被回收、纯化和再循环的叔酰胺溶剂中而被终结。因此，需要从所述叔酰胺溶剂中移除这些酸。
还需要从包含碳水化合物(蔗糖-6-乙酸酯)的工业生产液流中移除乙酸，因为在工艺的下一步骤中，乙酸将与显著量的氯化剂(Vilsmeier)反应，并且消耗所述显著量的氯化剂。此外，当乙酸在氯化步骤中与Vilsmeier试剂反应时，产生了不需要的反应产物，其降低了需要的碳水化合物产物的产量并且减少了DMF回收工艺的效率。
然而，乙酸与DMF形成高沸点的共沸混合物。该共沸混合物的沸点比溶剂DMF高几度(在大气压下)。结果，通过蒸馏移除乙酸(在DMF中)首先需要移除大部分的溶剂DMF，随后继续蒸馏移除更高沸点的乙酸-DMF共沸混合物。结果，与从不形成高沸点共沸混合物的溶液中移除乙酸所需要的温度和压力相比，移除大部分的该乙酸需要明显更高的温度和更低的压力。这种蒸馏从系统中有效移除了所有溶剂中的绝大部分，并且导致非常粘性的碳水化合物产物，这种非常粘性的碳水化合物产物已经明显经受了热应力。这种热应力导致需要的碳水化合物的明显降解以及相应导致更低的收率。发明人发现，如果蒸馏进料中的酸的量尽可能地被最少化，以使得水随后可以在温和得多的蒸馏条件下被移除，从而在蔗糖-6-乙酸酯之后留下大部分的DMF，那么这些问题就可以被缓解。
本发明提供了通过用溶解在与叔酰胺溶剂不可混溶的溶剂中的锡化合物(本文中称为“提取酸”的锡化合物)提取酸而从包含叔酰胺溶剂的液体中移除羧酸的方法。在本文中使用时，术语“不可混溶”意为不易混溶，即，以所有的比例都不能混合。产生提取酸的锡化合物的一种简单易行的方式是对酰化的锡化合物进行脱酰作用。术语“酰化的锡化合物”意为在锡上包括酰氧基取代基的化合物，即具有至少一个Sn-O-酰基结构部分的化合物。所述脱酰作用可以通过用水性碱处理在水-不可混溶溶剂中的酰化锡化合物来实现。关于在给定的锡原子上的O-酰基基团的数目，以及关于已经被脱酰的锡化合物的摩尔分数，脱酰作用可以是部分或完全的，并且优选在这样的条件下进行，所述条件使得到的提取酸的锡化合物在溶剂中基本保持可溶。优选地，在脱酰后，起始存在于溶液中的锡的至少50％作为溶解的酰化锡化合物保持在溶液中。
典型地，至少95％，或优选地98％的锡保持在溶液中，因为这易于处理，但是这种工艺甚至在大部分或基本上全部的锡处于不可溶形式时也可以有效的工作。例如1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷与足量的水性碱的反应可以形成不可溶的二(烃基)氧化锡，并且这可以用作提取酸的锡化合物。通过使二(烃基)氧化锡与这样的量的羧酸反应，进而可以产生另外适合的提取酸的锡物种，所述量少于通过化学计量计算出的将全部的二(烃基)氧化锡转化为1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷(其不是根据本发明的提取酸的锡化合物)的量。典型地，这将意味着使用少于一当量的羧酸／摩尔二(烃基)氧化锡，并且更典型地，所述量少于0.75当量或少于0.6当量。所述量典型地是至少0.1当量／摩尔，并且更典型地是至少0.25当量，或至少0.4当量。
典型地，至少50mol％的酰化锡化合物被转化为提取酸的锡化合物。更典型地，至少75％，或至少90％被转化。相对高水平的转化自然提高了效率，但是在一些实施方案中，甚至在转化为提取酸的锡化合物的水平非常低的情况下，所述工艺也完全可以操作。适合使用的典型的水-不可混溶的溶剂包括烃，例如脂族、环脂族和芳香族的烃。具体适合的实例包括环己烷、正庚烷、甲苯和异辛烷(2，2,4-三甲基戊烷)，尽管也可以使用其他的实例。应该注意的是在酰化的锡化合物上的酰基基团不需要与被提取的羧酸的酰基基团相同。
下面是一个实例，其描述示例性的酰化锡化合物，1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯或DSDA)向随后用于从DMF中移除乙酸的提取酸的锡化合物的转化。包括与三氯半乳蔗糖制备相关的另外的步骤，以更清楚和完整地显示本发明的一个实际的实施方案。
在任选的预备步骤中，用水洗涤稀释的DSDA(12％DSDA，在环己烷中)以提取由于前述处理而可能存在的DMF。水与DSDA溶液的比率例如可以在以体积计的0.05-0.2份水／份DSDA溶液的范围内。使用适合于液-液提取的任何设备(液-液离心提取器、混合沉降器、搅拌槽和滗析槽等)，根据需要被移除的DMF的量的多少，水洗涤可以在一个或多个阶段内进行。包含水和DMF的重质相容易与DSDA／环己烷相分离。
典型地在40-75℃，通过用稀释的水性碱对DSDA／环己烷相进行碱处理以将锡物种保持在溶液中，从而将DSDA转化为提取酸的锡化合物。然而，对于该反应合适进行而言，锡物种不需要保持在溶液中。尽管不希望受任何具体理论或解释的束缚，但是发明人认为碱与DSDA的反应用羟基取代了DSDA上的一个乙酸酯基团。例如，得到的物种可以是1-羟基-3-乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。然而，不管精确的物种，提取酸的锡化合物比DSDA包含更少的O-酰基基团，因而仍然在环己烷中基本保持可溶。
碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠是示例性的适合的碱，但是还可以使用其他的碱来代替。典型地，所述碱将作为约1重量％-8重量％浓度的水溶液提供。碱的量将典型地是这样的化学计量计算的量，其是取代50％-95％DSDA上的一个乙酸酯基团所需要的量。例如，一摩尔的DSDA可以用0.50-0.95摩尔的NaOH进行处理。加入比化学计量的0.95％的多的碱可以将一些DSDA转化为四丁基氧化锡(DBTO)，其在环己烷、DMF和水中是不可溶的。如果不可溶的物质难以在被使用的特定设备中操作，则在一些情形中这可能是不合乎需要的，但是二(烃基)氧化锡如DBTO仍然能够根据本发明反应性地提取羧酸。可以在适合于进行液-液提取的任何设备(液-液离心提取器、混合沉降器、搅拌槽和滗析槽等)中进行碱处理。包含水和来自碱处理的盐(在该实例中，乙酸钠)的重质相容易与提取酸的锡化合物／环己烷相分离。
任选地，用水洗涤提取酸的锡化合物／环己烷相，从而移除一种或多种残余的钠盐。这可以方便地在45-75℃的温度进行，但是也可以使用其他的温度。水与DSDA／环己烷相的典型比率以体积计可以为0.5-0.2。可以在适合于进行液-液提取的任何设备(液-液离心提取器、混合沉降器、搅拌槽和滗析槽等)中进行水提取。包含水和一种或多种钠盐的重质相容易与在环己烷中的提取酸的锡化合物分离。
接着，将提取酸的锡化合物用于从包含DMF的液体中反应性提取乙酸，所述液体例如是作为在三氯半乳蔗糖制备工艺中的中间体制备的一种包含蔗糖-6-乙酸酯的液体。所述提取方便地在40-75℃进行，在所述温度，大部分的锡物种保持可溶。然而根据本发明也仍旧可以使用更低的温度(在所述温度大量的锡物种是不可溶的)，因为这些物种甚至在更低的温度充分反应而形成可溶的物种。基于一摩尔提取酸的锡化合物与一摩尔乙酸反应产生一摩尔的DSDA的假设，典型地，提取酸的锡化合物以这样的量使用，所述量通过化学计量等价于在蔗糖-6-乙酸酯／DMF溶液中存在的乙酸的80％-110％。反应性提取可以在适合于进行液-液提取的任何设备(液-液离心提取器、混合沉降器、搅拌槽和滗析槽等)中进行。包含DMF和蔗糖-6-乙酸酯的重质相现在基本上不含乙酸，可以容易地与目前包含DSDA的环己烷相分离。可以通过重复前述步骤(水提取，碱处理，第2次水提取)重新使用DSDA／环己烷相，以再次形成提取酸的锡化合物。典型地，酸提取在单次提取中移除超过50％的酸，在多次提取的情况下移除超过85％的酸。
蔗糖-6-乙酸酯在DMF中的不含酸的溶液包含残余的DSDA和水，水优选地在氯化步骤之前移除从而形成三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯，即，三氯半乳蔗糖的前体。残余的DSDA可以容易地通过用环己烷进行液-液提取而移除。可以通过在多种设备类型的任一种中的简单蒸馏／蒸发来移除水，所述设备类型如刮板式薄膜蒸发器、降膜式蒸发器、间歇式蒸发器等。蔗糖-6-乙酸酯可以接着进行氯化，并进一步加工以提供如本文它处所述的三氯半乳蔗糖。也可以使用前述方法从不包含工艺中间体的DMF流中移除羧酸，之后在工艺中使用由此纯化的DMF。
上述工艺的关键优势是由于乙酸已经从DMF中大量移除，仅需要移除水和环己烷，并且这可以在明显更低的温度(与如果还需要乙酸和DMF的高沸点共沸混合物被挥发而需要的温度相比)进行。在其中DMF包含三氯半乳蔗糖中间体的情形中，如在该实例中，更低的温度减少碳水化合物分解并且增加产物产率。对于包含化学中间体的叔酰胺溶剂用于其它工艺的处理，可预期类似的优势。
与移除羧酸的常规方式相比，用提取酸的锡化合物的反应性提取羧酸提供了显著的优势。所述传统方法典型地包括在相对较高的温度挥发，这会造成问题。例如，典型的常规方法在超过75℃的工业生产液流温度使用薄膜蒸发器以移除羧酸，并且在三氯半乳蔗糖制备的情形中，这样的高温由于碳水化合物分解可导致大于5％的产量损失。此外，在羧酸是乙酸的情形中，水／DMF／乙酸共沸混合物的形成使得在蒸发器底部中必然浓缩蔗糖-6-乙酸酯到超过80％的干燥固体以移除80％的乙酸。高浓度通常由于高粘性而导致堵塞。通过使用本发明的反应性提取方法，在很大程度上避免了这些问题，这允许在显著温和的条件下移除羧酸并脱去水。通过浓缩蔗糖-6-乙酸酯到低于40％DS来移除足量的水和环己烷。对于蔗糖-6-乙酸酯流可以将水带到低水平，同时留下大部分的DMF。
用于进行本发明的提取的适合的设备包括在化学工程领域中任何已知的设备。例如，可以使用逆流混合沉降器装置。其他适合的提取技术包括单级离心机或多级离心机的机组，如Robatel BXP系列，Podbielniak离心提取器。另外适合的有逆流塔技术如Scheibel和Karr提取塔。在一些实施方案中，可以使用简单的间歇式提取随后倾析。也可以使用填料／筛盘塔。
图1是用于从包含蔗糖-6-乙酸酯的工业生产液流中移除乙酸，更具体地从酰化蔗糖形成蔗糖-6-乙酸酯后的猝灭的工业生产液流中移除乙酸的示例性工艺的示意图。根据该实例，使用DSDA作为有机锡-类的酰化助催化剂，猝灭的工业生产液流由蔗糖的酰化反应形成，并且进行酰化反应的适合的方法在下文中描述。猝灭的工业生产液流包含蔗糖-6-乙酸酯、DMF、DSDA和乙酸。
在第一步骤中，洗涤猝灭的乙酰化的工业生产液流(在图1中称为“乙酰化猝灭”)从而移除有机锡-类的酰化助催化剂，在该情形中是DSDA。本发明的提取溶剂可以适合地用于这种洗涤步骤，并且在图1的示例性工艺中使用环己烷。
在洗涤步骤后，使所述工业生产液流与根据本发明的提取介质(在图1中称为“活化的DSDA”)接触。根据该实例，使DSDA与氢氧化钠水溶液反应以形成提取酸的锡物种，并且这种提取介质包括在提取溶剂例如环己烷中的这种提取酸的锡物种。在与工业生产液流接触之前，用水洗涤提取介质以移除，例如钠盐。
使所述工业生产液流与提取介质接触的步骤例如在液-液离心提取器、混合沉降器、搅拌槽、滗析槽或用于进行液-液提取的任何其他适合的装置中进行。
使所述工业生产液流与提取介质接触的步骤形成包含脱酸的工业生产液流(包含DMF和蔗糖-6-乙酸酯)的相，和包含提取溶剂(包含环己烷和DSDA)的相。移除包含所述提取溶剂(在图1中被称为“Spent DSDA”)的相，并且洗涤脱酸的工业生产液流从而移除任何残余的DSDA。本发明的提取溶剂可以适合用于这种洗涤步骤，并且在图1的示例性工艺中使用环己烷。接着，可以根据需要使用得到的包含蔗糖-6-乙酸酯的脱酸的工业生产液流。例如，可以将蔗糖-6-乙酸酯转化为三氯半乳蔗糖。在下文描述进行这种转化的适合的方法。
用水洗涤在上述步骤中移除的包含提取溶剂(在图1中被称为“SpentDSDA”)的相以移除DMF。接着，用氢氧化钠水溶液处理所得到的DSDA在环己烷中的溶液以形成已经在上面描述过的提取介质，并且接着洗涤这种提取介质并与如上述的工业生产液流接触。因此，根据图1的示例性的工艺，再生这种提取介质并且再应用于连续循环中。
尽管图1参考具体的试剂和溶剂举例说明了根据本发明的工艺，但是要意识到举例说明的工艺也可以使用本文提及的其它试剂和溶剂进行。
结合了根据本发明的酸提取方法的用于产生三氯半乳蔗糖的示例性总工艺具体如下。
首先，使用DMF作为反应溶剂，用酯基团如乙酸酯或苯甲酸酯封闭蔗糖的6位上的羟基。通过用根据本发明的提取酸的锡化合物进行反应性提取来移除在封闭反应过程中形成的乙酸，并且通过挥发移除混合物中的水。接着，将在所得到的蔗糖-6-酯的4，1′，和6′位置中的羟基转化为氯基团，以及在4位置的立体化学构型反转。在Walkup的美国专利4,980,463；Jai的美国专利公开2006／0205936A1；和Fry的美国专利公开2007／0100139A1中公开了在酯的4，1′和6′位置中羟基转化为氯基团以及在4位置的立体化学构型反转，将这些参考文献的公开内容通过引用全部结合在本文。接着，移除在所得到的三氯半乳蔗糖-6-酯的6位置中的酯基团，并且纯化和分离三氯半乳蔗糖，即得到的产物。所述工艺，或其任一各个步骤均可以是间歇或连续的工艺。下面是工艺的一些实施方案可以怎样进行的详情。
制备蔗糖-6-酯
例如在O'Brien的美国专利号4,783,526；Navia的美国专利号4,950,746；Simpson的美国专利号4,889,928；Neiditch的美国专利号5,023,329；Walkup的美国专利号5,089,608；Vernon的美国专利号5,034,551；Sankey的美国专利号5,470,969；Kahn的美国专利号5,440,026；Clark的美国专利号6,939,962，和Li的美国专利公开号2007／0227897A1中，均公开了蔗糖-6-酯的制备；将这些文献的公开内容通过引用全部结合在本文。
蔗糖-6-酯的典型制备应用了两步工艺。首先，使蔗糖在溶剂中与有机锡-类的酰化助催化剂(如DSDA)接触，并且移除反应的水以形成锡-蔗糖加合物。
有机锡-类的酰化助催化剂是酰化的锡化合物，例如是1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷。术语″烃基″指烷基、环烷基、芳基或芳烷基。1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷中的烃基优选地是烷基，更优选地是C1-C8烷基，并且最优选地是丁基，因而1，1，3，3-四丁基二锡氧烷是特别优选的。如果酰氧基匹配所用的羧酸酐的酰氧基，这是方便的，从而使例如，当制备蔗糖-6-乙酸酯时，最优选1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷(二锡氧烷二乙酸酯或DSDA)。
在反应混合物中存在每摩尔蔗糖优选地0.5-2.5摩尔当量，更优选地0.75-1.2摩尔当量，更优选地0.9-1.1摩尔当量，并且最优选地1.0摩尔当量的酰化助催化剂。
可以通过任何方便的方法实现水移除。例如，可以将能够通过共-蒸馏移除水的另外的非极性共-溶剂(如在Sankey的美国专利号5,470,969；White的EP0776903；和Vernon的EP0475619中所述，将这些文献的公开内容通过引用结合在本文)，以促进反应的水的有效移除。所述溶剂典型地是：不与叔酰胺溶剂、有机锡-类的酰化助催化剂或蔗糖反应的溶剂；与叔酰胺溶剂、有机锡-类的酰化助催化剂和蔗糖产生混合物的溶剂；用在约75℃到约153℃的范围内，优选地低于100℃的内部反应温度回流的溶剂；与水共-蒸馏的溶剂；和不使蔗糖不可溶的溶剂。所述溶剂典型地是不可与水混溶并与水形成组成不变的沸点最低的共沸混合物的那些溶剂，如饱和的烃、芳香烃、氯化的烃、酮和醚。所述溶剂的实例包括环己烷、正庚烷、甲苯和异辛烷(2，2,4-三甲基戊烷)。在不添加共-溶剂时也可以实现水移除，如在2010年10月11日提交的美国专利申请号12／901,808和12／901,820中所述。
接着，使包含锡-蔗糖加合物的反应混合物与通常相对于蔗糖稍微化学计量过量的羧酸酐接触，由此形成蔗糖-6-酯和作为副产物的羧酸。典型地，接着将所述混合物与水接触以将任何过量的羧酸酐转化为酸。接着，典型地通过用烃溶剂如环己烷的提取，可以从反应混合物中移除有机锡酰化助催化剂和／或其反应产物，但是剩余的蔗糖-6-酯在DMF中的溶液包含一些量的必须在用于下一步骤之前移除的水和羧酸，所述下一步是将在4，1′和6′-位置的羟基转化为氯基团。这可以使用用提取酸的锡化合物提取乙酸、随后通过挥发移除水的上述方法来实现。
制备三氯半乳蔗糖-6-酯
为了将蔗糖-6-酯转化为三氯半乳蔗糖-6-酯，将蔗糖-6-酯的4，1′和6′位置的羟基转化为氯基团，并且反转在4位置的立体化学构型。在Walkup的美国专利号4,980,463、Jai的美国专利公开号2006／0205936A1和Fry的美国专利公开号2007／0100139A1中公开了将酯的4，1′和6′位置的羟基转化为氯基团以及在4位置反转立体化学构型，所述这些文献的公开内容通过引用将其全部结合在本文。
氯化工艺包括下述步骤。制备包含蔗糖-6-酯、叔酰胺和至少七摩尔当量的氯化剂的反应混合物。例如，在一个工艺中，可以将蔗糖-6-酯加入进料液流中，该进料液流包含约20wt％到约40wt％的蔗糖-6-酯。在反应混合物中叔酰胺与总碳水化合物的重量比可以是约5：1到约12：1。备选地，可以使用预先形成的氯代亚胺甲基(chloroformiminium)盐，如(氯亚甲基)二甲基氯化铵(Arnold's试剂)。例如通过使光气与N，N-二甲基甲酰胺反应来制备(氯亚甲基)二甲基氯化铵。典型地，(氯亚甲基)二甲基铵盐与蔗糖-6-酯的摩尔比是约7：1到约11：1。
随后，将蔗糖-6-酯的在2，3，4，1’，3′，4′，和6′位置的羟基转化为O-烷基亚胺甲基(O-alkylformiminium)基团。将所得到的反应混合物在一个或多个温度加热，并且持续的时间足以产生包含三氯半乳蔗糖-6-酯衍生物的产物，其中剩余的羟基保持作为O-烷基亚胺甲基基团。例如，Walkup的美国专利号4,980,463(将其公开内容通过引用结合在本文)，和Fry的U.S.2007／0100139(将其公开内容通过引用结合在本文)，公开了所述工艺。
因为形成氯代亚胺甲基盐或Vilsmeier试剂对于氯化反应不是必须的，所以术语“氯化剂”指可以用于形成氯代亚胺甲基盐或Vilsmeier试剂的任何化合物，或可以转化蔗糖-6-酯的羟基为氯基团的任何化合物。可以与叔酰胺反应形成氯代亚胺甲基盐的一些氯化剂包括，例如光气、磷酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、草酰氯、氯甲酸三氯甲基酯(“二光气”)、碳酸双(三氯甲基)酯(“三光气”)，和甲磺酰氯。可以使用的叔酰胺包括例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲酰基哌啶，N-甲酰基吗啉和N,N-二乙基甲酰胺。当将N,N-二甲基甲酰胺用作叔酰胺时，其也可以用作反应溶剂。共-溶剂可以以在反应介质的液相的至多约80vol％以上使用。有用的共-溶剂是那些，其既是化学惰性的又提供充足的溶剂溶解力以能够使反应在一氯化阶段变为基本均一的，例如是甲苯、邻二甲苯、1，1，2-三氯乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甘醇二甲醚。
用水性碱猝灭反应混合物使得在2，3，3′和4′位置的羟基得到恢复，并且形成三氯半乳蔗糖-6-酯。可以通过加入相对于在反应中所用的氯化剂的量，约0.5到约2.0摩尔当量，典型地约1.0到约1.5摩尔当量的碱来猝灭反应混合物。可以将碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙的水性浆液；或水性氢氧化铵用于猝灭反应。例如，可以使用碱金属氢氧化物的水溶液，如含水氢氧化钠，其包含约5wt％到约35wt％，典型地约8wt％到约20wt％，并且优选地约10wt％到约12wt％。
如下所述，使用双液流工艺或循环工艺，猝灭可以通过将碱加入反应混合物中进行。在每一情形中，在加入碱的过程中控制pH和温度。猝灭典型地在约8.5到约10.5的pH和在约0℃到约60℃的温度进行。优选地，如果脱酰化在单独的步骤中进行，则在猝灭反应过程中，pH不应该被允许升到超过约10.5。然而，如果猝灭和脱酰化在一个合并的步骤中进行，则pH可以更高(典型地低于约12.0)。
在双液流工艺中，通过向反应容器中缓慢加入水性碱以及同时缓慢加入氯化反应物质来进行猝灭。同时缓慢加入氯化反应混合物和水性碱直到已经加入了需要量的氯化反应混合物。加入其它的水性碱直到达到需要的pH。接着，对于剩余的反应，将温度和pH维持在需要的水平。这种方法可以是间歇或连续的方法。
在循环工艺中，通过经过循环回路自容器开始循环氯化反应混合物来进行猝灭。将氯化反应混合物和水性碱缓慢加入这种循环回路。加入足量的水性碱直到达到需要的pH。接着，对于剩余的反应，将温度和pH维持在需要的水平。这种方法可以是间歇或连续的方法。猝灭后，可以任选地通过加入水性酸，例如含水盐酸来中和反应混合物。
所得到的混合物在含水溶剂(其中主要的溶剂是水)中包含三氯半乳蔗糖-6-酯、包含氯化的碳水化合物杂质的其它碳水化合物、未反应的叔酰胺和盐。
三氯半乳蔗糖-6-酯向三氯半乳蔗糖的转化
包含三氯半乳蔗糖-6-酯的水性进料液流典型地包含三氯半乳蔗糖和三氯半乳蔗糖-6-酯。例如在下述文献中公开了水解三氯半乳蔗糖-6-酯的方法：美国专利号5,977,349，6,943,248，6,998,480和7,049,435；Vernon的美国专利号6,890,581；El Kabbani的美国专利号6,809,198，和6,646,121；Navia的美国专利号5,298,611和5,498,709，和美国专利公开号2004／0030124；Liesen的美国专利公开号2006／0188629A1；Fry的美国专利公开号2006／0276639A1；El Kabbani的美国专利公开号2007／0015916A1；Deshpande的美国专利公开号2007／0160732A1；和Ratnam的美国专利公开号2007／0270583A1；将这些文献的公开内容通过引用全部结合在本文。
例如，(a)通过在一定的温度将反应混合物的pH升到约11±1并持续足以有效移除保护基的时间，可以将三氯半乳蔗糖-6-酯水解为三氯半乳蔗糖，和(b)通过例如液流气提法移除叔酰胺。可以首先进行步骤(a)或步骤(b)。备选地，可以在包含甲醇钠的甲醇中进行三氯半乳蔗糖-6-酯向三氯半乳蔗糖的转化。发生酯交换反应，其形成三氯半乳蔗糖和酸的甲酯，例如当三氯半乳蔗糖-6-酯是三氯半乳蔗糖-6-乙酸酯时，形成乙酸甲酯。可以通过蒸馏移除酸的甲酯，并且将所得到的包含三氯半乳蔗糖的产物溶解在水中。最终纯化和分离三氯半乳蔗糖。
工业应用性
本发明的工艺可用于制备三氯半乳蔗糖。三氯半乳蔗糖是高强度的甜味剂，其可以用于许多食品和饮料应用，以及其他应用中。所述应用包括例如饮料、组合甜味剂、消费品、甜味剂产品、片剂核(Luber的美国专利号6,277,409)、药物组合物(Luber的美国专利号6,258,381；Roche的美国专利号5,817,340；和McNally的美国专利号5,593,696)、快速吸收的液体组合物(Gelotte的美国专利号6,211,246)、稳定的泡沫组合物(Gowan，Jr.，美国专利号6,090,401)、牙线(Ochs的美国专利号6,080,481)、快速崩解的药物剂型(Gowan，Jr.的美国专利号5,876,759)、药用目的的饮料浓缩物(Shah的美国专利号5,674,522)、水性药物混悬液(Ratnaraj的美国专利号5,658,919；Gowan，Jr.的美国专利号5,621,005和5,374,659；和Blase的美国专利号5,409,907和5,272,137)、果酱制品(Antenucci的美国专利号5,397,588；和Sharp的5,270,071)、液体浓缩组合物(Antenucci的美国专利号5,384,311)，和稳定的山梨酸溶液(Merciadez的美国专利号5,354,902)。可以通过本领域技术人员熟知的多种本领域已知的标准“品尝试验”方法来确定可接受的甜度，如例如在Merkel的美国专利号6,998,144和Shamil的美国专利号6,265,012中提及的方法。
本发明的有利性质可以参考下述实施例来体现，所述实施例用于举例说明但不是用于限制本发明。
实施例
下述实施例举例说明从包含蔗糖-6-乙酸酯的DMF溶液移除乙酸，这种移除作为三氯半乳蔗糖制备工艺的一部分。
实施例1
将DSDA溶液(90.07g／测定85％DSDA和15％环己烷)用环己烷(506.06g)稀释以提供596克的12.8％的DSDA溶液。该混合物包含约127.6毫摩尔的DSDA。将该混合物用121.02g的1N NaOH(约121毫摩尔)或相对于DSDA约0.95当量的NaOH处理。还将水加入到混合物(133g)中，并将混合物加热到约60℃，并伴随搅拌。在该温度几乎所有的固体保持溶解，仅少量固体未溶解。所得到的环己烷相包含提取酸的锡化合物。
将包含3.82％乙酸(63.2毫摩尔)的蔗糖-6-乙酸酯(99.20g)在DMF中的样品加入烧瓶中。接下来，将153.72克提取酸的锡化合物溶液在60℃加入烧瓶中，并伴随搅拌。该溶液包含用31.2毫摩尔碱(121毫摩尔x153.72／596)脱酰化而得到的锡物种，由此提供约31.2毫摩尔的提取乙酸的能力。在不加热的情况下，搅拌该混合物达约5分钟。分离所述相，测得蔗糖-6-乙酸酯相包含2.31％乙酸，对应于40％减少。应该注意在60℃以上进行该步骤使得锡化合物基本完全溶解。尽管这很方便，但是对于反应进行，不必要使锡化合物保持溶解，并且在反应后，不管反应温度，两相基本不含固体。
使用159.7的锡／环己烷，以类似方式第二次处理蔗糖-6-乙酸酯相。该溶液包含用32.3毫摩尔碱脱酰化得到的锡物种。在该处理后，蔗糖-6-乙酸酯相包含0.679％乙酸，对于起始的3.82％，减少了82％。
使用161.1克锡／环己烷以类似方式第三次处理蔗糖-6-乙酸酯相。该溶液包含用32.7毫摩尔碱脱酰化而得到的锡物种。该处理后，蔗糖-6-乙酸酯相仅包含0.0853％乙酸，相对于起始的3.82％，减少了97.8％。
原材料和最终产物的测定如下：
Figure BDA0000410691090000161
实施例2
将DSDA在环己烷(63.68g／测定76.2％)中的溶液在环己烷(436.72g)中稀释，得到10％的DSDA溶液。该混合物包含约80.9毫摩尔DSDA。该混合物用76.34g1N NaOH(约76.3毫摩尔)或相对于DSDA约0.94当量的NaOH处理。将水也加入混合物(100g)中并且将所述混合物加热到约60℃，并伴随搅拌。环己烷相目前包含提取酸的锡化合物。
将包含2.75％乙酸(23.0毫摩尔)的蔗糖-6-乙酸酯在DMF(50.24g)中的样品加入烧瓶中。接下来，将124.96克提取酸的锡化合物溶液在62℃加入烧瓶中，并伴随搅拌。该溶液包含由20.2毫摩尔碱脱酰而得到的锡物种。将混合物搅拌约5分钟，并不伴随加热。分离相，并且测得蔗糖-6-乙酸酯相中包含0.636％乙酸，减少了77％。
使用104.22克锡／环己烷以类似方式第二次处理蔗糖-6-乙酸酯相。该溶液包含用16.8毫摩尔碱脱酰而获得的锡物种。在该处理后，蔗糖-6-乙酸酯相中包含0.073％乙酸，相对于起始的2.75％，减少了97.3％。
原材料和最终产物的测定如下：
Figure BDA0000410691090000162
实施例3
将在二甲基甲酰胺中的蔗糖与DSDA反应，同时移除水，并且使得到的混合物与乙酸酐接触以形成蔗糖-6-乙酸酯。在随后加入水后，通过用环己烷进行2-级提取而从混合物中回收DSDA，从而产生15.6％的DSDA溶液，将其接着如下处理。
1.将1162g份的DSDA溶液用338g环己烷稀释以提供1500克的12.8％DSDA溶液。
2.将1500克来自步骤1的稀释的DSDA／环己烷和300.0克的水加入到2-升的烧瓶中。在室温，搅拌所述混合物达5分钟。在移除水层后，用另外的300克水再次重复进行水洗涤，导致90+％DMF移除和基本上完全的碳水化合物移除。
3.将来自步骤2的环己烷层按如下用稀释的氢氧化钠处理。将600克DSDA／环己烷层(包含0.128摩尔DSDA)和107克4％氢氧化钠(0.107摩尔)加入到1升烧瓶，并在60℃搅拌20分钟。在20分钟的沉降时间后，移除余下的氢氧化钠层。分析环己烷层(目前包含提取酸的锡化合物)的锡百分含量，将其计算为已经被单-脱酰化的DSDA分子的83％的等价物。
4.向1L烧瓶中加入600克的步骤3环己烷产物层和120克去离子水。在60℃搅拌所述混合物达20分钟以提取钠盐，并发现得到的水层包含170ppm钠离子。用另外的600克步骤3产物和120克水重复步骤4。
5.向1L烧瓶中填充362克的步骤4产物(洗涤的提取酸的锡化合物)和145克蔗糖-6-乙酸酯／DMF溶液(包含2.22％乙酸和11.9％总碳水化合物)。在60℃搅拌所述混合物20分钟，沉降，并且分离层。上部的“用过的”提取酸的锡化合物层被节省，以再循环返回步骤1，同时将136.2克的下部的水／DMF／碳水化合物层再填充到相同的烧瓶中，并且用另外的362克步骤4产物重新提取。
提取前：
Figure BDA0000410691090000171
第一次提取后：
第二次提取后：
Figure BDA0000410691090000182
单次提取将所包含的乙酸减少了73％。
两次提取将所包含的乙酸减少了85％。
6.向250mL分液漏斗填充94克步骤5的下部的包含碳水化合物的层和75克环己烷。在室温摇动5分钟后，底部产物层被分析为包含123ppmDSDA。
实施例4
在该实施例中，从不包含碳水化合物的DMF提取乙酸。
1.将625克份的在环己烷中的12％DSDA(125毫摩尔)加热到60℃并且与112.5克的4％氢氧化钠(112.5毫摩尔)混合。氢氧化钠与DSDA的摩尔比是0.9。将混合物搅拌15分钟，并使其分离，丢弃底部水层。
2.将195克份的步骤1产物(上层，包含提取酸的锡化合物)与100克的15％水／83％DMF／2％乙酸混合并在60℃搅拌15分钟。使所述层分离，并移除92克的底部DMF水层，进行第二次提取。提取酸的锡化合物与乙酸的摩尔比是1.1。
3.将195克份的步骤1产物(提取酸的锡化合物层)和86克来自步骤#2的底层混合并在60℃搅拌15分钟。使所述层分离并移除74克的底层。
Figure BDA0000410691090000183
分析显示，单次提取移除了58％的乙酸。第二次提取移除了剩余酸的62％，而2步的提取共移除了84％的乙酸。
实施例5
在该实施例中，通过使二丁基氧化锡(DBTO)与少于一当量的乙酸反应获得提取酸的锡物种。类似于实施例4，将这种提取酸的锡物种用于从不包含碳水化合物的DMF中提取乙酸。
1.首先在60℃将环己烷(234.50g)和冰醋酸(19.30g；0.321mol)混合在一起达20分钟，之后加入DBTO(100.00g；0.402mol)。因此，乙酸与DBTO的摩尔比是0.80。使混合物搅拌2小时。随后，加入25ml水，并搅拌混合物达15分钟。接着，使混合物沉降30分钟，以使两层分离。接着，收集顶部有机层，并将底部水层与碎屑层一起丢弃。
2.将顶部有机层(包含提取酸的锡化合物和DSDA)稀释到约12％DSDA浓度，之后进行乙酸提取。
3.制备15％水、83％DMF和2％乙酸的水溶液。接着，根据实施例4的方法进行乙酸提取。
4.对于第一次提取，将195g来自上述步骤2的稀释的有机层与100g来自上述步骤3的水溶液在60℃混合15分钟。使两层沉降一会。接着收集92g的底部水性层以进行第二次提取，并丢弃顶部有机层。
5.对于第二次提取，将195g来自上述步骤2的稀释的有机层与86g从上述步骤2的第一次提取收集的底部水层在60℃混合15分钟。使两层沉降一会。接着，收集74g的底部水层，并丢弃顶部有机层。
分析在第一次和第二次提取后的水层，以及上述步骤3的起始水溶液的乙酸百分含量。结果显示在下面的表中：
Figure BDA0000410691090000201
上表显示了留下的乙酸的量和在每个水层之间的提取效率。在水层中的乙酸的量随着每次提取而减少。在每次提取后还发现更高的提取效率。第一次提取能够移除起始乙酸量的约29.59％，第二次提取移除剩余乙酸的约43.53％。总而言之，当进行两次提取时，移除了约60.24％的乙酸。
尽管本发明在本文中参考具体实施方案进行了举例说明和描述，但是本发明并不意欲受限于显示的细节。相反，可以在不背离本发明的前提下，在等价于权利要求的范畴和范围中进行细节的各种变化。

Claims (29)

1.一种从包含叔酰胺溶剂的液体中移除羧酸的方法，所述方法包括下述步骤：
A)形成包含提取酸的锡物种和不与所述叔酰胺溶剂混溶的提取溶剂的提取介质；
B)随后使所述包含叔酰胺溶剂的液体与所述提取介质接触，由此形成包含脱酸的叔酰胺溶剂的相和包含所述提取溶剂的相；和
C)移除所述包含提取溶剂的相，以提供包含所述脱酸的叔酰胺溶剂的液体；
其中所述提取酸的锡物种选自：可通过二(烃基)氧化锡与少于一当量的羧酸反应获得的锡物种，可通过1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷与水性碱反应获得的锡物种，以及这些锡物种的组合。
2.权利要求1所述的方法，其中形成所述提取介质的所述步骤包括：使包含在所述提取溶剂中的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的溶液与水性碱接触，由此形成水相和作为分开的相的提取介质，并且移除所述水相。
3.权利要求2所述的方法，其中所述包含在提取溶剂中的1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的溶液包括在步骤C中移除的所述包含提取溶剂的相。
4.权利要求2或3所述的方法，所述方法还包括：在使包含1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷的溶液与所述水性碱接触的步骤之前水洗涤所述溶液的步骤。
5.权利要求2-4中任一项所述的方法，所述方法还包括：在所述使包含所述叔酰胺溶剂的液体与所述提取介质接触的步骤之前水洗涤所述提取介质的步骤。
6.任一前述权利要求所述的方法，其中所述提取酸的锡物种是所述可通过使1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷与水性碱反应获得的物种，其中使用少于一当量的水性碱／在所述二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷上的酰氧基，。
7.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述提取酸的锡物种是二(烃基)氧化锡。
8.权利要求1所述的方法，其中所述提取酸的锡物种是所述可通过使二(烃基)氧化锡与少于一当量的羧酸反应获得的物种。
9.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷是1，3-二乙酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
10.权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述1，3-二酰氧基-1，1，3，3-四-(烃基)二锡氧烷是1，3-二苯甲酰氧基-1，1，3，3-四丁基二锡氧烷。
11.任一前述权利要求所述的方法，其中所述叔酰胺溶剂选自：二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二丁基甲酰胺。
12.任一前述权利要求所述的方法，所述方法另外包括蒸馏或蒸发所述叔酰胺溶剂并使其冷凝的步骤。
13.任一前述权利要求所述的方法，所述方法另外包括：在步骤B之前，用另一部分的提取溶剂洗涤所述包含叔酰胺溶剂的液体的步骤。
14.任一前述权利要求所述的方法，所述方法另外包括：用另一部分的提取溶剂洗涤由步骤C得到的所述脱酸的叔酰胺溶剂以移除残余的锡化合物的步骤。
15.任一前述权利要求所述的方法，其中所述提取溶剂包括选自以下各项中的一种或多种溶剂：环己烷、正庚烷、甲苯和异辛烷(2，2,4-三甲基戊烷)。
16.任一前述权利要求所述的方法，其中被移除的所述羧酸包括乙酸。
17.任一前述权利要求所述的方法，其中所述叔酰胺溶剂占所述包含叔酰胺溶剂的液体的30-100wt％。
18.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法移除多于50％的起始存在的羧酸。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中重复步骤B和C。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述方法移除多于85％的起始存在的羧酸。
21.任一前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：形成蔗糖在所得的叔酰胺溶剂中的溶液，并且随后将所述蔗糖转化为三氯半乳蔗糖。
22.权利要求21所述的方法，其中所述转化包括：将所述蔗糖转化为蔗糖-6-酰化产物并随后将所述蔗糖-6-酰化产物转化为三氯半乳蔗糖。
23.权利要求22所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化产物是蔗糖-6-乙酸酯。
24.权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述包含叔酰胺溶剂的液体和所述包含脱酸的叔酰胺溶剂的液体都还包含蔗糖-6-酰化产物。
25.权利要求24所述的方法，所述方法还包括将蔗糖-6-酰化产物转化为三氯半乳蔗糖。
26.权利要求24或权利要求25所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化产物是蔗糖-6-乙酸酯。
27.一种制备蔗糖-6-酰化产物的方法，所述方法依次包括下述步骤：
(i)提供包含蔗糖、叔酰胺溶剂和有机锡-类的酰化助催化剂的第一反应混合物；
(ii)从所述第一反应混合物中移除水，以提供基本不含水的第二反应混合物；
(iii)将羧酸酐加入到所述第二反应混合物中，以提供第三反应混合物，由此产生蔗糖-6-酰化产物；和
(iv)通过根据权利要求1-20中任一项所述的方法从所述第三反应混合物中移除羧酸。
28.权利要求27所述的方法，所述方法还包括使蔗糖-6-酰化产物转化为三氯半乳蔗糖。
29.权利要求27或权利要求28所述的方法，其中所述蔗糖-6-酰化产物是蔗糖-6-乙酸酯。
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