CN103619514A - 微包囊方法和制品 - Google Patents

微包囊方法和制品 Download PDF

Info

Publication number
CN103619514A
CN103619514A CN201180055551.2A CN201180055551A CN103619514A CN 103619514 A CN103619514 A CN 103619514A CN 201180055551 A CN201180055551 A CN 201180055551A CN 103619514 A CN103619514 A CN 103619514A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mixture
polyphosphate
core material
composition
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201180055551.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103619514B (zh
Inventor
黛安·戈尔
塞西尔·W·普罗普斯特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SPI Pharma Inc
SPI Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
SPI Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SPI Pharmaceuticals Inc filed Critical SPI Pharmaceuticals Inc
Publication of CN103619514A publication Critical patent/CN103619514A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103619514B publication Critical patent/CN103619514B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

一种组合物，包含具有食味值的芯材料和聚合物包衣。该聚合物包衣基本包围芯材料，并且包含阳离子聚合物和任选的阴离子聚合物。该聚合物包衣具有2μm至20μm的均一厚度。所述组合物在口腔中在0.5分钟至2分钟的时间段内释放被掩味的部分芯材料，并且在胃肠道中修饰释放其余的芯材料。

Description

微包囊方法和制品
技术领域
本发明涉及微胶囊的形成方法，所产生的微胶囊以及使用这种微胶囊制备并使用药物制剂的方法。
背景技术
微胶囊是在如明胶、脂质、淀粉、纤维素蛋白质(如乳清蛋白质)、多糖、蜡或聚丙烯酸的材料的薄包衣内的小固体颗粒、或液滴或其组合。
使用微包囊化合物比使用未经包囊的化合物具有许多优点。具体而言，微包囊将芯材料与其环境隔开，并提供掩味、控释速率、减小的毒性和保护以免氧化和受水分影响，以及防止结块。芯材料的释放速率和芯材料通过胶囊壁的扩散可以通过改变壁组成、其厚度和壁结构来控制。
简单或复杂的凝聚微包囊技术可以用来制备微胶囊。虽然这些技术是已知的，但是这些工艺可能时间长，可能涉及不期望的溶剂，可能导致不想要的附聚，并且可能限制对于微胶囊尺寸的控制。
发明内容
本发明提供一种组合物及其制备方法的各种实施方案，所述组合物包含具有食味值的芯材料和聚合物包衣。在一些实施方案中，该组合物在口腔中在0.5分钟至2分钟的时间段内释放被掩味的部分芯材料，并且在胃肠道中修饰释放(modified-release)其余的芯材料。在一些实施方案中，聚合物包衣基本包围芯材料，并且包含阳离子聚合物和任选的阴离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物包衣包含阳离子聚合物和阴离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物包衣还包含交联剂。在一些实施方案中，该组合物呈微胶囊形式。在一些实施方案中，聚合物包衣是亲水性的。
根据本发明，聚合物包衣具有1μm至20μm的均一厚度。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为0.2μm至2.0μm。
根据本发明，芯材料包含活性药物成分。在一些实施方案中，活性药物成分包括对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨酸右旋布洛芬、纳普罗森、洛哌丁胺、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
在一些实施方案中，聚合物包衣中所包含的阳离子聚合物包括：A型明胶、B型明胶、水解明胶、琥珀酰明胶、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、壳多糖、聚乙烯基胺、纤维素衍生物或其混合物。
在一些实施方案中，聚合物包衣中所包含的阴离子聚合物包括多磷酸盐、壳聚糖、线性硅氧烷、阿拉伯胶、藻酸钠、角叉菜胶、乙酸对苯二甲酸纤维素、果胶、羧甲基纤维素、乙烯马来酸酐或其混合物。在一些这样的实施方案中，多磷酸盐是不同链长的线性多磷酸盐的混合物。在一些这样的实施方案中，多磷酸盐混合物是中链多磷酸盐和长链多磷酸盐。在一些实施方案中，芯材料具有水溶性食味阈值和小于或等于6的相关pH，聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味阈值的相关pH。在其它实施方案中，芯材料具有水溶性食味阈值和大于或等于6的相关pH，聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味阈值的相关pH。在一些这样的实施方案中，水溶性食味阈值为1×10-4mol/L至1×10-1mol/L。
在其它实施方案中，本发明涉及包含上述组合物并且还包含一种或多种药学上可接受成分的药物制剂。在一些实施方案中，药学上可接受的成分可以包括赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、糖醇、着色剂、风味剂及其组合。在一些实施方案中，该制剂可以在高达160MPa的压缩压力下压缩，并且可以保持组合物的掩味和修饰释放性质。
附图说明
在结合附图阅读时将更好地理解前面发明内容以及下面的具体实施方式。为举例说明本发明，目前优选的实施方案示于附图中。但是应该理解，本发明可以以不同形式体现，因此不应视为受限于本文阐述的实施方案。
图1示出具有掩味性质的示例性微胶囊组合物的SEM，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶(transglutimase)。
图2示出具有掩味性质的示例性微胶囊组合物的SEM，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。
图3示出具有掩味性质的示例性微胶囊组合物的SEM，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。聚合物包衣的厚度为2.16μm至3.84μm。
图4示出未经包衣的布洛芬的水溶解度随pH的变化。
图5示出具有掩味性质的示例性微胶囊组合物的SEM，其中如实施例1所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。
图6示出相比现有组合物，本发明实施方案的如实施例2所述的对乙酰氨基酚的修饰释放。
图7示出相比未经包衣的布洛芬，本发明实施方案的如实施例8所述的布洛芬的修饰释放。
图8示出相比未经包衣的对乙酰氨基酚，本发明实施方案的如实施例9所述的对乙酰氨基酚的修饰释放。
具体实施方式
在某些实施方案中，本发明提供一种组合物，该组合物的味道掩盖芯材料的食味值，并且提供芯材料从该组合物中修饰释放。
在一些实施方案中，组合物包含(i)具有食味值的芯材料；和(ii)基本包围芯材料的聚合物包衣，其中这种组合物的味道掩盖芯材料的食味值，并且修饰芯材料从该组合物中的释放。在一些实施方案中，该组合物可以具有微胶囊的形式。在一些实施方案中，微胶囊作为单个微胶囊存在。在一些实施方案中，大多数微胶囊作为单个微胶囊存在，并且微胶囊的任何附聚物在该附聚物的外表面上不存在聚合物包衣。
如本文所用，掩味指改变、掩盖或减小芯材料在受试对象的口腔中令人不悦的食味值。芯材料的食味值可以包括甜味、苦味、辣味、酸味、成味和鲜味，每一种食味具有不同程度。
在一个实施方案中，掩味可以由评味小组测定。示例性评味小组可以通过选定数量的健康人志愿者来进行，志愿者涵盖每一性别和所选定的年龄段，采用标准食味组合物。例如在苦味芯材料的情况下，可以使用6-正丙基硫脲嘧啶。所有志愿者的食味阈值可以通过准备标准食味组合物的一系列稀释液来测定。味盲者和超级味觉者可以被拒绝。接着所选定的志愿者小组可以将组合物保持在嘴里所选定的时间来测试组合物的食味。所选定的时间可以包括0.5-1分钟、1-2分钟、3分钟、4分钟和5分钟。组合物的食味可以按感觉程度分级为0-5，其中0＝好，1＝无味，2＝略苦，3＝苦，4＝非常苦，5＝糟糕。
在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经大部分小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少55％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少60％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少70％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少80％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少90％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。在一些实施方案中，根据本发明经掩味的组合物经至少95％小组在口腔内评味长达5分钟可以评级为0至2。
在另一实施方案中，掩味可以通过从根据本发明的组合物释放到患者口腔内的芯材料的量来测定，由此防止患者尝到药物。在一个实施方案中，根据本发明的组合物的食味掩盖了芯材料的食味，并且该组合物可以在患者口腔内释放小于约40wt.％的药物。在其它实施方案中，根据本发明的组合物的食味掩盖了芯材料的食味，并且该组合物可以释放小于约30wt.％，小于约20wt.％，小于约10wt.％，小于约0.5wt.％，小于约0.1wt.％，小于约0.05wt.％，小于约0.03wt.％，或小于约0.01wt.％的药物。
在一些实施方案中，芯材料具有水溶性食味阈值和小于或等于6的相关pH。如本文所用，水溶性食味阈值指芯材料可以被感觉到时芯材料在水中的摩尔浓度。在一些实施方案中，芯材料具有水溶性食味阈值和大于或等于6的相关pH。在一些这样的实施方案中，所述相关pH可以对应于芯材料的pKa。芯材料的水溶性食味阈值可以为1×10-4mol/L至1×10-1mol/L。
例如，图4示出未经包衣的布洛芬的水溶性食味阈值与pH的关系。未经包衣的布洛芬的水溶性随pH增加而升高。在pH小于5时，未经包衣的布洛芬的水溶性食味阈值小于10-3，并且按照如本文所述评味小组的分级属于几乎感觉不到或感觉不到。
如本文所用，术语″修饰释放″包括延迟释放、缓释、延长释放、防止释放(prevent release)和/或相对于没有如本文所述各实施方案的聚合物包衣的组合物或相对于其聚合物包衣与如本文所述各实施方案的聚合物包衣不同的组合物，以其它方式加长芯材料向受试者胃肠道内的释放。
根据本公开内容，各实施方案的组合物能够掩味芯材料的食味值，同时改变芯材料从组合物中的释放。在一些实施方案中，芯材料的修饰释放可以对应于芯材料释放分布曲线，而芯材料释放分布曲线基本接近于未经包衣的芯材料在受试者胃肠道中预定时段后的释放分布曲线。在一些实施方案中，芯材料的修饰释放可以对应于芯材料释放分布曲线，而芯材料释放分布曲线基本接近于未经包衣的芯材料在从受试者口腔中释放预定时段后的释放分布曲线。
在一些实施方案中，术语“基本接近”指在本文所述的预定时间和条件下，经聚合物包衣的芯材料的溶解度为未经包衣的芯材料的溶解度的至少90％，优选95％。在这样的实施方案中，在受试者胃肠道中的预定时间可以为至少5分钟、20分钟、30分钟、45分钟和60分钟。在一些这样的实施方案中，经聚合物包衣的芯材料的溶解度和未经包衣的芯材料的溶解度可以在水溶液中37℃下测量，其中溶液的pH为1.2至8。
在一些其它实施方案中，“基本接近”指在本文所述的预定时间和条件下，至少90％、优选95％经聚合物包衣的芯材料的溶解度。在一些这样的实施方案中，在受试者胃肠道中的预定时间可以为至少5分钟、20分钟、30分钟、45分钟或60分钟。在一些这样的实施方案中，该芯材料的溶解度和未经包衣的芯材料的溶解度可以在具有磷酸盐缓冲剂的水溶液中37℃下测量，其中溶液的pH为1.2至8。
在一些实施方案中，芯材料从组合物中修饰释放可以对应于芯材料在本文所述的预定时间和条件下的溶解度，其大于芯材料在受试者胃肠道中的预定时段后从具有纤维素基包衣的组合物中的释放。在这样的实施方案中，芯材料的修饰释放可以比芯材料从纤维素包衣的材料中释放大至少2倍。在其它这样的实施方案中，芯材料的修饰释放可以比芯材料从纤维素包衣的材料中释放大至少3倍。在其它这样的实施方案中，芯材料的修饰释放可以比芯材料从纤维素包衣的材料中释放大至少4倍。在一些这样的实施方案中，在受试者胃肠道中的预定时间可以为至少5分钟、20分钟或30分钟。在一些这样的实施方案中，该芯材料的溶解度和未经包衣的芯材料的溶解度可以在具有磷酸盐缓冲剂的水溶液中37℃下测量，其中溶液的pH为1.2至8。
芯
可以包囊在聚合物包衣中的任何芯材料都可以用在本发明的实施方案中。在一些实施方案中，芯是固体、疏水性液体或固体与疏水性液体的混合物。固体包括但不限于活性药物成分(API)、营养药、营养补充剂、维生素或其混合物。合适的这种API包括但不限于Physician’s Desk Reference，第61版，Montvale，NJ：Thomson PDR；2007中描述的那些，其全文通过引用并入本文。疏水性液体包括但不限于润滑脂、油或其混合物。油包括但不限于脂肪酸、甘油三酯或其混合物。
在一些实施方案中，本发明的芯材料可以为约1μm至约500μm。
在一个实施方案中，芯材料是活性药物成分。在另一实施方案中，芯材料是两种或更多种活性药物成分的组合。如本文所用，活性药物成分包括药学上可接受且治疗有效量的药物、药学上可接受的盐、立体异构体和立体异构体混合物、其溶剂化物(包括水合物)、多晶型和/或酯。活性药物成分的示例性分类包括但不限于止痛药(NSAID)、抗腹泻药、H2-拮抗药、高血压、抗组胺剂/感冒药、抗胆固醇药、减肥药、刺激剂、运动病、镇静剂；精神病药(Physcotic)、甾族和抗胆碱能药。示例性的活性药物成分包括但不限于对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨酸右旋布洛芬、纳普罗森、洛哌丁胺、法莫替丁、法尼替丁、甲氰咪胺、赖诺普利、氯苯吡胺、伪麻黄碱、苯基丙醇胺、苯海拉明、溴苯吡胺(bromopheniramine)、麻黄碱、右美沙芬、去氧肾上腺素(phenylepherine)、阿托伐他汀(Lipitor and Torvast)、氟伐他汀(Lescol)、洛伐他汀(Mevacor，Altocor，Altoprev)、匹伐他汀(Livalo，Pitava)、普伐他汀(Pravachol，Selektine，Lipostat)、瑞舒伐他汀(Crestor)、辛伐他汀、安非他明、茶碱、8-氯茶碱、茶苯海明、苯巴比妥、多西拉敏、可待因、甲基多巴、苯托沙敏、非尼拉敏、双硫仑、泼尼松、泼尼松龙和毛果芸香碱及其组合。在一些实施方案中，活性药物成分包括对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨酸右旋布洛芬、纳普罗森、洛哌丁胺、法莫替丁、法尼替丁、甲氰咪胺、赖诺普利、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
聚合物包衣
在一些实施方案中，聚合物包衣包含阳离子聚合物和任选的阴离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物包衣包含阳离子聚合物和阴离子聚合物。在一些实施方案中，聚合物包衣包含阳离子聚合物、阴离子聚合物和交联剂。
在一些实施方案中，聚合物包衣是亲水性的。在一些实施方案中，聚合物包衣的pH值可以小于或等于芯材料的水溶性食味阈值的相关pH。
如本文所用，术语“基本包围”指至少90％的芯材料表面积被聚合物包衣包围。
图2示出具有掩味和修饰释放性质的示例性微胶囊组合物在30x放大率的SEM，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。该微胶囊组合物主要是单个颗粒。如所示的，任何附聚的微胶囊在附聚体上不包含包衣。
图3示出具有掩味和修饰释放性质的示例性微胶囊组合物的SEM，是图2在500x放大率的图像，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。如所示的，聚合物包衣100基本包围对乙酰氨基酚芯材料110。
在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为1μm至20μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为1μm至15μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为1μm至10μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为1μm至5μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为2μm至20μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为2μm至15μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为2μm至10μm。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度为2μm至5μm。
在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以具有变化性。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μm至2.0μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μm至1.5μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μm至1.0μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μm至0.7μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.2μm至0.5μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在0.5μm至1.5μm的范围内变化。在一些实施方案中，聚合物包衣的均一厚度可以在1.0μm至1.5μm的范围内变化。
图4示出具有掩味和修饰释放性质的示例性微胶囊组合物的SEM，是图2在2,500x放大率的图像，其中如实施例8所述，芯材料是对乙酰氨基酚，聚合物包衣包含明胶、多磷酸盐和转谷氨酰胺酶。如所示的，聚合物包衣100的厚度为2.16μm至～3.84μm。该包衣的均一厚度在0.56μm至1.7μm的范围内变化。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含80wt.％芯材料和20wt.％聚合物包衣。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含85wt.％芯材料和15wt.％聚合物包衣。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含90wt.％芯材料和10wt.％聚合物包衣。在一些实施方案中，根据本发明的组合物包含95wt.％芯材料和5wt.％聚合物包衣。
在一些实施方案中，阳离子聚合物可以包括A型明胶、B型明胶、水解明胶、琥珀酰明胶、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、壳多糖、聚乙烯基胺、纤维素衍生物或其混合物。在一些实施方案中，阳离子聚合物可以包括A型明胶、B型明胶、水解明胶、琥珀酰明胶或其混合物。在一些实施方案中，阳离子聚合物是A型明胶。
在一些实施方案中，阴离子或带负电的聚合物混合物包含不同长度的阴离子或带负电的聚合物的混合物。在一些实施方案中，阴离子聚合物是多磷酸盐、壳聚糖、线性硅氧烷、阿拉伯胶、藻酸钠、角叉菜胶、乙酸对苯二甲酸纤维素、果胶、羧甲基纤维素、乙烯马来酸酐或其混合物的混合物。在其它实施方案中，阴离子聚合物是多磷酸盐的混合物。在一些实施方案中，多磷酸盐是基本线性的。在一些实施方案中，多磷酸盐是线性多磷酸盐。在一些实施方案中，多磷酸盐可以包括环状多磷酸盐。在一些实施方案中，多磷酸盐是不同链长的多磷酸盐的混合物。在一些实施方案中，多磷酸盐是不同链长的基本线性多磷酸盐的混合物。在一些实施方案中，多磷酸盐是不同链长的线性多磷酸盐的混合物。在一些实施方案中，多磷酸盐混合物是中链多磷酸盐和长链多磷酸盐。在一些实施方案中，多磷酸盐混合物是短链多磷酸盐和长链多磷酸盐。在一些实施方案中，多磷酸盐混合物是短链多磷酸盐和中链多磷酸盐。在一些实施方案中，多磷酸盐的长度为约1至约＞21个磷酸盐单元。在一些实施方案中，多磷酸盐的长度为约3至约＞21个磷酸盐单元。在一些实施方案中，多磷酸盐的分子量为约137.9至约6000。在一些实施方案中，短链多磷酸盐的长度为约3至约10个磷酸盐单元。在一些实施方案中，中链多磷酸盐的长度为约11至约20个磷酸盐单元。在一些实施方案中，长链多磷酸盐的长度大于20个磷酸盐单元。在一些实施方案中，短链多磷酸盐的长度为3个磷酸盐单元。在一些实施方案中，短链多磷酸盐的长度为8个磷酸盐单元。在一些实施方案中，中链多磷酸盐的长度为13个磷酸盐单元。在一些实施方案中，长链多磷酸盐的长度为21个磷酸盐单元。短链多磷酸盐包括但不限于三聚磷酸盐、焦磷酸四钠盐(TSPP)和焦磷酸四钾盐(TKPP)(ICL Performance Products，St.Louis，MO)。中链多磷酸盐包括但不限于六偏磷酸钠(SHMP)Hexaphos(ICL Performance Products，St.Louis，MO)。长链多磷酸盐包括但不限于Glass H(ICL Performance Products，St.Louis，MO)。
在一些实施方案中，不同链长的多磷酸盐的比例为约5∶95至约95∶5。在一些实施方案中，长链多磷酸盐与中链多磷酸盐之比为约25∶75至约40∶60。在一些实施方案中，长链多磷酸盐与中链多磷酸盐之比为40∶60。在一些实施方案中，长链多磷酸盐与短链多磷酸盐之比为约25∶75至约40∶60。
在一些实施方案中，所用阳离子聚合物与阴离子聚合物之比取决于所用聚合物的类型，但是通常为约1∶1至约9∶1。在一些实施方案中，当A型明胶和多磷酸盐混合物分别用作阳离子聚合物和阴离子聚合物时，阳离子聚合物与阴离子聚合物之比为约9∶1至11∶1。
在一些实施方案中，聚合物包衣可以包含交联剂。交联剂可以发挥降低聚合物包衣的粘性并硬化聚合物包衣材料，由此使组合物稳定的作用。表面上的明胶组成百分比越大，交联越有效。使用一定比例的不同链长的多磷酸盐允许明胶浓度、膜或包衣成形体最大化。适用于本发明的交联剂包括但不限于转谷氨酰胺酶、戊二醛、甲醛、含醛的其它化合物、鞣酸、明矾或其混合物。在优选实施方案中，交联剂是转谷氨酰胺酶。当微胶囊用于将生物活性物质递送到生物体时，交联剂优选是非毒性的或充分低毒性。所用交联剂的类型和量取决于包衣材料的类型，并且可以根据需要调节以提供或多或少的结构承载。例如，当在包衣材料中使用明胶A型时，转谷氨酰胺酶的用量可以为总固体的约1.5％至约4.0％。在一些实施方案中，转谷氨酰胺酶的用量可以为总固体的约2％。
剂型
根据本发明各实施方案的组合物可以以各种剂型使用，包括但不限于咀嚼片、吞服片、包括片的软咀嚼物和软凝胶胶囊、口服崩解片、口服分散粉剂、锭剂、胶条(film strip)、胶、凝胶、软膏和乳剂、片状插入物(眼、耳、阴道)、栓剂、硬壳胶囊、液体填充物胶囊、软凝胶胶囊、液态悬浮液和缓释珠粒。在一些实施方案中，剂型可以包括咀嚼片、吞服片、包括片的软咀嚼物和软凝胶胶囊、口服崩解片、口服分散粉剂。
在一些实施方案中，剂型可以包含药学上可接受的成分，包括但不限于单独或组合使用的赋形剂(excipient)、稀释剂、崩解剂、粘结剂、填充剂、疏松剂、有机酸、着色剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、助流剂/防粘剂、螯合剂、赋形物(vehicle)、疏松剂、稳定剂、防腐剂、涨度(tonicity)调节剂、局部麻醉剂、pH调节剂、抗氧化剂、渗透剂、螯合剂、粘化剂(viscosifying agent)、润湿剂、乳化剂、酸、糖醇、还原性糖、非还原性糖等。在一些实施方案中，药学上可接受的成分可以包括单独或组合使用的赋形剂、粘结剂、润滑剂、糖醇、崩解剂、着色剂、风味剂等。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可以以可压缩剂型使用。术语“可压缩的”表示使用标准(即没有任何经专门机器加工、成形或包衣的表面)冲床和模头通过向组合物施加压缩力，该组合物可以在标准制片机(包括但不限于高速制片机)上压缩成片剂，并且没有任何显著量的组合物粘附到冲床和模头上。在一些实施方案中，压缩压力为60MPa至160MPa。在一些实施方案中，压缩力为80MPa至150MPa。在一些实施方案中，压缩压力高达160MPa。
在一些实施方案中，可压缩组合物包括多个本文所述各实施方案的组合物的微胶囊，并且在经历压缩压力之后保持芯材料的掩味和修饰释放能力。在一些实施方案中，压缩压力为60MPa至160MPa。在一些实施方案中，压缩力为80MPa至150MPa。在一些实施方案中，压缩压力高达160MPa。
根据本发明的组合物可以通过各种方法制备，包括微包囊、凝聚、多喷嘴喷雾系统、热熔造粒、流化床顶喷包衣、流化床切向喷雾包衣、Wurster包衣和喷雾干燥。在一些实施方案中，组合物可以经由凝聚制备。在一些实施方案中，组合物可以经由多喷嘴喷雾系统制备。在一些实施方案中，组合物可以经由热熔造粒制备。在一些实施方案中，组合物可以经由流化床顶喷包衣制备。在一些实施方案中，组合物可以经由流化床切向喷雾包衣制备。在一些实施方案中，组合物可以经由Wurster包衣制备。在一些实施方案中，组合物可以经由喷雾干燥制备。
方法
在一些实施方案中，本发明的方法意在制备单个经包衣的颗粒或微胶囊。在一些实施方案中，本发明的方法意在制备单个经包衣的颗粒或微胶囊，并且不存在附聚物。
在一些实施方案中，本发明的方法缩短包囊过程。在另一实施方案中，工艺时间由温度降低速率控制，并且液滴尺寸主要由多磷酸盐的比例控制。在其它实施方案中，工艺时间通过形成小的包衣颗粒液滴来缩短。随着聚合物材料在温度或pH的作用下被带出溶液，它形成包衣液滴或膜。液滴尺寸通常通过减慢聚合物离开溶液的速率来控制。通过允许液滴密度(单位体积所形成的液滴数)升高但仍保持液滴尺寸相同来缩短工艺时间。在典型的凝聚工艺中，通过使聚合物离开溶液的速率保持较低来阻止更大的包衣液滴，以及它们更少粘附到芯上而更多彼此粘附在溶液中形成凝胶的问题。
在凝聚工艺中，关注搅拌速率是为了防止附聚物形成，并且还控制包衣液滴尺寸。在一些实施方案中，本发明的方法包括采用比通常保持包衣颗粒液滴尺寸所需的速率低的搅拌速率。采用更低的搅拌速率改善液滴或膜对包衣表面的粘附，由此减少颗粒包衣侵蚀。包衣颗粒在其尺寸(更小的包衣颗粒最佳)、其粘附强度和流体流动速率(更小的搅拌速率最佳)的作用下粘附并破坏芯。由于包衣颗粒尺寸受聚合物长度比例控制，本发明的方法允许搅拌速率更低，由此缩短工艺时间。
当前技术中对液滴尺寸的控制通常主要集中在温度降低速率。足够低，使得液滴不会变得过大。液滴形成速率是当前技术控制所形成的液滴尺寸而不是包衣速率(液滴落位)的目标。小液滴将作为包衣施加在表面上，其中包衣颗粒附聚物较少，并且由于搅拌速率而较少倾向于搅拌/侵蚀。
根据本发明通过使用不同链长的多磷酸盐比例，温度降低可以主要与包衣速率(液滴形成)有关，而很少与液滴尺寸控制相关。在本发明中液滴尺寸主要受多磷酸盐的选择控制。随着温度降低，形成更多的小液滴，而很少形成更大的液滴；如果该过程更快进行，温度降低速率更高，则基于多磷酸盐链长的控制可以保持更小的液滴，而不是形成更大的液滴。
在一些实施方案中，本发明的方法允许更多利用pH来使芯表面-包衣颗粒相容性相匹配，并与温度一起主要帮助保持包衣颗粒液滴尺寸。这允许包衣更多种的芯，提高包衣颗粒对芯的粘附，并减少工艺时间。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括在起始温度下使固体芯材料分散在阳离子聚合物的溶液中，向芯/阳离子聚合物混合物中加入阴离子或带负电的聚合物混合物作为预溶和/或固体成分，调节混合物的pH，在受控速率下冷却混合物，任选向混合物中加入交联剂，任选将混合物离心或过滤以除去水，接着干燥混合物的步骤。芯材料、阳离子聚合物和带负电的聚合物的各个实施方案按本文以上讨论的。
在一些实施方案中，芯可以作为液体分散或加入阳离子聚合物溶液或悬浮液中，并且在工艺中打成液滴或乳液。
在一些实施方案中，起始温度为约40℃至约80℃。在一些实施方案中，起始温度为约45℃至约80℃。在一些实施方案中，起始温度为约45℃至约75℃。在一些实施方案中，起始温度为约45℃至约70℃。在其它实施方案中，起始温度为约50℃至约70℃。在优选实施方案中，起始温度为约50℃至约60℃。
在一些实施方案中，混合物的pH调节为约4.5至约7.0。在一些实施方案中，混合物的pH调节为约4.5至约6.5。在一些实施方案中，混合物的pH调节为约4.5至约6.0。在一些实施方案中，混合物的pH调节为约4.5至约5.5。在一些实施方案中，混合物的pH调节为约4.5至约5.0。在其它实施方案中，混合物的pH调节为约4.6至约4.9。在其它实施方案中，混合物的pH调节为约4.7至约4.8。在一些实施方案中，混合物的pH调节为4.5。在一些实施方案中，混合物的pH调节为4.6。在一些实施方案中，混合物的pH调节为4.7。在一些实施方案中，混合物的pH调节为4.8。在一些实施方案中，混合物的pH调节为4.9。在一些实施方案中，混合物的pH调节为5.0。
在一些实施方案中，将混合物冷却至约25℃至约2℃的温度。在一些实施方案中，将混合物冷却至约20℃至约5℃的温度。在一些实施方案中，将混合物冷却至约15℃至约8℃的温度。在其它实施方案中，将混合物冷却至约12℃至约8℃的温度。在其它实施方案中，将混合物冷却至约10℃至约5℃的温度。在更优选的实施方案中，将混合物冷却至10℃。在一个优选的实施方案中，将混合物冷却至＜10℃。在一些实施方案中，以约5℃/10分钟至约0.1℃/10分钟的速率冷却混合物。在一些实施方案中，将混合物以5℃/10分钟的速率冷却至10℃。在一些实施方案中，将混合物以5℃/10分钟的速率冷却至＜10℃。在其它实施方案中，将混合物以1℃/10分钟的速率冷却至10℃。在其它实施方案中，将混合物以＜1℃/10分钟的速率冷却至＜10℃。
在本文的一些方法实施方案中，以明胶与多磷酸盐的比例为9∶1组合使用单一线性中链或短链多磷酸盐和明胶使得能够适当包衣芯材料，但是明胶不会整体从溶液中出来，因此包衣不一致并且不可重现。提高比例使中链多磷酸盐具有更高含量，这使膜或包衣表面上用于交联并硬化最终表面的明胶的量减少。组合使用单一长链多磷酸盐和明胶导致在给定温度下得到大液滴，更趋于形成凝胶并且更大量的明胶离开溶液。组合使用长链和中链线性多磷酸盐的混合物和明胶导致明胶基于多磷酸盐长链含量离开溶液，并一致性地包衣芯材料而很少形成凝胶，由此获得基于所存在的多磷酸盐中链量的更具重现性的包衣工艺。
在一些实施方案中，阳离子和阴离子聚合物的重量百分比之比也可能影响复合凝聚层的形成。在一些实施方案中，阳离子聚合物与阴离子聚合物的重量百分比之比为20∶1至8∶1。在一些实施方案中，阳离子聚合物与阴离子聚合物的重量百分比之比为15∶1至8∶1。在一些实施方案中，阳离子聚合物与阴离子聚合物的重量百分比之比为10∶1至8∶1。
在一些实施方案中，阳离子和阴离子聚合物的浓度也可能影响复合凝聚层的形成。在一些实施方案中，阳离子聚合物的浓度为约0.90％至约1.1％。在一个更优选的实施方案中，阳离子聚合物的浓度为约1％。在一些实施方案中，阴离子聚合物的浓度为约0.09％至约0.11％。在一个更优选的实施方案中，阴离子聚合物的浓度为约0.10％。在一些实施方案中，阳离子和阴离子聚合物的总浓度为约0.99％至约1.21％。在一个优选的实施方案中，阳离子和阴离子聚合物的总浓度为约1.10％。
在一些实施方案中，用以使包衣液滴或膜和芯颗粒保持悬浮并防止凝胶形成(包衣液滴彼此粘附)的搅拌速率或混合速度为约100rpm至约1500rpm。在一些实施方案中，混合速度为约300rpm至约1000rpm。混合速度或搅拌速率取决于所用设备的类型。任何合适的搅拌器或混合设备都可以用在本发明中，只要芯材料的悬浮液能够得到保持。
在一些实施方案中，在流化床干燥器中干燥所得微胶囊。在一些实施方案中，在流化床干燥器中约35℃至约70℃的温度下干燥所得微胶囊。在优选的实施方案中，在流化床干燥器中40℃的温度下干燥所得微胶囊。在其它实施方案中，在盘式干燥箱中干燥所得微胶囊。在其它实施方案中，在盘式干燥箱中约35℃至约60℃的温度下干燥所得微胶囊。在优选实施方案中，在盘式干燥箱中40℃的温度下干燥所得微胶囊。在一些实施方案中，在真空干燥器中干燥所得微胶囊。在一些实施方案中，在真空干燥器中约25℃至约80℃的夹套温度下干燥所得微胶囊。在一些实施方案中，在真空干燥器中约25℃至约80℃的夹套温度下部分真空干燥所得微胶囊。在一些实施方案中，在真空干燥器中约25℃至约80℃的夹套温度下完全真空干燥所得微胶囊。在优选实施方案中，在真空干燥器中约60℃的夹套温度下完全真空干燥所得微胶囊。
在一些实施方案中，可以向微胶囊内引入任选添加剂或加工助剂，包括但不限于脱附聚剂即有效减少微胶囊结块的试剂(例如硅溶胶，如可作为
Figure BDA00003207046800151
获得的那种)、着色剂(例如二氧化钛、适用于食品的染料，如称作F.D.&C.染料的那些等)、pH调节剂、缓冲剂和/或其盐(例如磷酸、乙酸、柠檬酸等)、稳定剂(例如丁基化的羟基茴香醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)、亚硫酸钠等)、风味剂和/或甜味剂。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同链长的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物分别包含比例为60∶40的中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含短链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在起始温度下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约45℃至约80℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至约4.5至约5.0，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率将混合物冷却至约20℃至约2℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃至约60℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至约4.5至约4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率将混合物冷却至约12℃至约8℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以受控速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以约5℃/10分钟至约0.1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含比例为60∶40的中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含短链和长链的多磷酸盐。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入阳离子聚合物的溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使阳离子聚合物带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入明胶溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入明胶溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入明胶溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含比例为60∶40的中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入明胶溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃下将芯材料加入明胶溶液中，并调节搅拌速率以使芯材料悬浮，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
d)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
e)任选向混合物中加入交联剂，
f)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
g)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在阳离子聚合物的溶液中熔化，并调节搅拌速率以控制熔融颗粒尺寸并使芯材料保持隔开，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
e)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在阳离子聚合物的溶液中熔化，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)调节混合物的pH，以使阳离子聚合物带电，
e)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在明胶溶液中熔化，
b)加入阴离子聚合物混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)调节混合物的pH，以使明胶带电，
e)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在明胶溶液中熔化，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)调节混合物的pH，以使明胶带电，
e)以受控速率冷却混合物，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含不同长度的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在明胶溶液中熔化，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
e)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在明胶溶液中熔化，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
e)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
在一些实施方案中，根据本发明的方法包括如下步骤：
a)在约50℃或更高温度下使芯材料在明胶溶液中熔化，
b)加入多磷酸盐混合物并溶解在溶液中，
c)冷却混合物以使芯再固化或者作为液体包衣芯，
d)将混合物的pH调节至4.8，以使明胶带电，
e)以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃，并且任选调节搅拌速率以控制附聚，
f)任选向混合物中加入交联剂，
g)任选将混合物离心或过滤以除去水，以及
h)干燥混合物，
其中多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些这样的实施方案中，所述溶液是水溶液。在一些其它这样的实施方案中，所述溶液是水/烃混合物。
微胶囊
在本发明的一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和阴离子聚合物混合物，其中所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和阴离子聚合物混合物，所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐。
在本发明的一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和阴离子聚合物混合物，其中所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，并且所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和阴离子聚合物混合物，所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的芯材料微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在每一个上述实施方案中，增加的溶解速率是相对于现有微胶囊组合物(包括具有纤维素基包衣的现有微胶囊组合物)而言。
在本发明的一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和阴离子聚合物混合物，其中所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，并且所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和阴离子聚合物混合物，所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述活性药物成分具有增加的溶解速率。在每一个上述实施方案中，增加的溶解速率是相对于现有微胶囊组合物(包括具有纤维素基包衣的现有微胶囊组合物)而言。
在本发明的一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和阴离子聚合物混合物，其中所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，并且所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在其它实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含阳离子聚合物和多磷酸盐混合物，该多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和阴离子聚合物混合物，所述阴离子聚合物混合物包含不同长度的阴离子聚合物，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含不同链长的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含中链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和中链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在一些实施方案中，微胶囊组合物包含在凝聚聚合物材料中的活性药物成分微胶囊，该聚合物材料包含明胶和多磷酸盐混合物，所述多磷酸盐混合物包含短链和长链的多磷酸盐，其中所述微胶囊组合物具有增加的溶解速率。在每一个上述实施方案中，增加的溶解速率是相对于现有微胶囊组合物(包括具有纤维素基包衣的现有微胶囊组合物)而言。
在一些实施方案中，微胶囊包衣厚度为约5μm至约40μm。在一些优选的实施方案中，最小的微胶囊包衣厚度为约10μm。
应用
本发明方法制备的微胶囊可以用于制备液体，用作自由流动的粉末或压缩固体，用于储存物质，用于分离反应性物质，用于减小物质毒性，用于保护物质以免氧化，用于将物质递送到特定环境和/或控制物质的释放速率。在优选实施方案中，本发明的微胶囊可以用于将生物活性物质递送到生物体中以发挥医学或营养学作用。生物体优选哺乳动物，更优选人类。微胶囊可以不经进一步处理用在任何期望的应用中。含生物活性物质的微胶囊可以包括在例如食品或饮料中或用在药物递送体系或药物制剂中。
如本文所用的术语“药物制剂”指包含本发明微胶囊和适合所选定的药物递送平台的载体或赋形剂组合的制剂，例如口服可分散制剂、泡腾制剂、咀嚼片、锭剂、硬或吞咽片等。
如本文所用的“载体”或“赋形剂”指适合药物口服的载体材料，包括本领域已知的任何这种材料，例如稀释剂、粘结剂、造粒剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、风味剂等。
使用本发明公开的微胶囊可以制备各种类型的药物制剂，包括粉剂、咀嚼片、口溶片、泡腾制剂和液体分散体。对于固体制剂如粉剂、咀嚼片、口溶片和泡腾制剂，可以使用常规载体、赋形剂和添加剂，包括稀释剂、粘结剂、造粒剂、崩解剂、风味剂等。常用赋形剂的例子包括药物级的甘露醇、乳糖、淀粉等。包含本发明微胶囊的液体药物组合物一般通过将微胶囊分散或悬浮在不会引起药物释放的非水性载体中，或者通过在给服给患者之前立即将微胶囊分散在水性载体中来制备。例如，微胶囊可以作为在囊中或其它合适包装中的自由流动的微粒材料来提供，并且这种微粒材料可以分散在水性载体中。这些固体或液体制剂可以包含为提供微胶囊中包含期望量的活性成分所需的任何量的微胶囊。例如，微胶囊的用量可以为剂型的约10wt.％至约95wt.％。这类剂型的实际制备方法是已知的，或者对于本领域技术人员而言是显然的。
本申请通过引用引入美国临时申请No.61/384,351的全文内容。
对本领域技术人员显然的是在不脱离本发明的精神或范围下可以对本发明的方法和组合物作出各种修改和改变。因此，本发明意在涵盖本发明的修改和改变，前提是它们在所附权利要求及其等同方案的范围内。
给出下面实施例用以举例说明本发明。但是，应该理解本发明并不限于这些实施例中所述的具体条件或细节。通篇说明书中，任何和所有引用的公众可得的文献，包括但不限于美国专利通过引用具体引入。
实施例
实施例1
成分 ％ 克
A型明胶，225布卢姆(bloom) 2.0％ 20
多磷酸钠 0.2％ 2.0
对乙酰氨基酚(Covidien，特定粒状) 20％ 200.0
纯化水 足以制备1000ml的量
转谷氨酰胺酶 4
在2000ml Kimax烧杯中使用3.5英寸直径的A310Lightnin混合器搅刀将明胶与700ml水混合，并在～300RPM搅拌下将其加热到40℃。在明胶溶解时，加入对乙酰氨基酚(“ApAp”)并混合至对乙酰氨基酚完全润湿。将该混合物加热到50℃至55℃。搅拌下将多磷酸钠溶解在～200ml水中。溶解时将多磷酸盐溶液加入明胶对乙酰氨基酚溶液中，并再加热至～50℃。加入足够体积的水以达到总量1000ml水(“ApAp/明胶/多磷酸盐混合物”)。使用稀酸如乙酸在400RPM+/-25搅拌的同时将混合物的pH调节至4.8。以0.1℃/分钟的冷却速率将混合物冷却至10℃。将转谷氨酰胺酶加入20ml水中，接着加入10℃的ApAp/明胶/多磷酸盐混合物中，并在10℃保持4小时。将浆料加热至室温，并在室温下保持8小时。将浆料转移到Buchner漏斗中，真空除去上清液。用200ml纯化水将滤出物洗涤2次。将经洗涤的滤出物转移到Vector Fluid Bed Model MFL-0.1中，并采用50℃的入口温度和200至400升/分钟的空气流量将其干燥至水分含量小于2％。
产物的SEM示于图5中。聚合物包衣的厚度为1.4μm至2.2μm。
实施例2
Figure BDA00003207046800341
通过在室温下向反渗(RO)水中先后加入(比例为40∶60或55∶45)Glass H和Hexaphos(二者都来自ICL Performance Products，St.Louis，MO)，并混合至溶解来制备多磷酸盐混合物。将明胶(Great Lakes Gelatin Co.，Graylakes，IL)在室温下加入RO水中，并混合至溶解。将明胶溶液加热至50℃或60℃。向明胶溶液中加入对乙酰氨基酚，接着加入多磷酸盐混合物溶液。将混合物加热至50℃，同时混合。当温度达到50℃或60℃时，用冰醋酸(与水的比例为1∶4)将pH调节至4.5或4.8。当pH等于4.5或4.8时，以1℃/10分钟的速率将混合物冷却至10℃。一旦混合物达到10℃，加入转谷氨酰胺酶(Ajinomoto Food Ingredients LLC，Chicago，IL)，并分别在25℃或40℃混合(使用Lightnin A310涡轮混合器，以大约400RPM)4或8小时。倒出每一样品，用RO水洗涤2次，接着在Buchner漏斗中脱水。将所得样品在Vector流化床干燥器中40℃的入口温度下干燥30分钟，接着通过20-目筛进行筛选。在Malvern Mastersizer2000上检查最终干产物的颗粒尺寸，并与芯材料的特性进行比较。使用红外LOD仪器在120℃对2.0-3.0克样品进行10分钟的干燥损失测定。
试验# 多磷酸盐比例 PH调节的温度 pH 交联条件
1 40∶60 60℃ 4.5 4小时，pH4.5，25℃
2 40∶60 60℃ 4.8 4小时，pH4.5，25℃
3 40∶60 50℃ 4.5 8小时，pH5.0，40℃
4 40∶60 50℃ 4.8 8小时，pH5.0，40℃
5 55∶45 60℃ 4.5 8小时，pH5.0，40℃
6 55∶45 60℃ 4.8 8小时，pH5.0，40℃
7 55∶45 50℃ 4.5 4小时，pH4.5，25℃
8 55∶45 50℃ 4.8 4小时，pH4.5，25℃
试验# 芯d50 d50 差异 芯SWM SWM 差异 芯VWM VWM 差异
1 347 388 41 333 371 38 361 404 43
2 347 367 20 333 357 23 361 378 17
3 347 742 395 333 702 369 361 794 433
4 347 366 19 333 353 20 361 380 19
5 347 660 313 333 633 299 361 691 330
6 347 528 181 333 495 162 361 559 198
7 347 463 116 333 438 105 361 486 125
8 347 469 122 333 444 111 361 493 132
结果表明在试验#2和试验#4所采用的因素组合表现出的包衣厚度为大约10μm，接近于预期的理论包衣厚度。预期理论包衣厚度为10％芯材料(17μm)，因为每次试验包含10％固体。试验差异为116至395，这表明存在显著量的不想要的附聚物。SWM指表面重均颗粒尺寸。VWM指重均颗粒尺寸。
Figure BDA00003207046800361
通过针对对乙酰氨基酚的USP溶解方法(900mL水，50rpm，装置2)比较试验#2和试验#4所制备的微胶囊、未经包衣的对乙酰氨基酚标准和包衣有乙基纤维素的商购对乙酰氨基酚之间的对乙酰氨基酚溶解情况。如图5所示，相比具有乙基纤维素包衣的现有微胶囊，对应于DOE试验#2和DOE试验#4具有本文所述微包囊体系的样品如对乙酰氨基酚更快速溶解所示，表现出改进的API(对乙酰氨基酚)功能性。
实施例3
Figure BDA00003207046800362
通过在室温下向反渗(RO)水中先后加入(比例为75∶25)Glass H和Hexaphos(二者都来自ICL Performance Products，St.Louis，MO)，并混合至溶解来制备多磷酸盐混合物。将明胶(Great Lakes Gelatin Co.，Graylakes，IL)在室温下加入RO水中，并混合至溶解。将明胶溶液加热至50℃。向明胶溶液中加入对乙酰氨基酚，接着加入多磷酸盐混合物溶液。将混合物加热至60℃，同时混合。当温度达到60℃时，用冰醋酸(与水的比例为1∶4)将pH调节至4.5。当pH等于4.5时，在以1℃/10分钟的速率冷却的同时使该悬浮液混合(使用LightninA310涡轮混合器，以大约301RPM)。一旦混合物达到45℃，观察到许多附聚物。一旦混合物达到22℃，由于过度附聚该批次无法继续。
实施例4
通过在室温下向反渗(RO)水中先后加入(比例为25∶75)Glass H和Hexaphos(二者都来自ICL Performance Products，St.Louis，MO)，并混合至溶解来制备多磷酸盐混合物。将明胶(Great Lakes Gelatin Co.，Graylakes，IL)在室温下加入RO水中，并混合至溶解。将明胶溶液加热至50℃。向明胶溶液中加入对乙酰氨基酚，接着加入多磷酸盐混合物溶液。将混合物加热至50℃，同时混合。当温度达到50℃时，用冰醋酸(与水的比例为1∶4)将pH调节至4.5。当pH等于4.5时，在以1℃/10分钟的速率冷却的同时使该悬浮液混合(使用LightninA310涡轮混合器，以大约306RPM)。一旦混合物达到10℃，加入转谷氨酰胺酶(Ajinomoto Food Ingredients LLC，Chicago，IL)，并在10℃混合(使用Lightnin A310涡轮混合器，以大约306-316RPM)4小时。
在10℃混合4小时后，使用氢氧化钠N/5将pH调节至5.0。当pH等于5.0时，将悬浮液加热至40℃。一旦混合物达到40℃，将其冷却至室温，并混合(使用Lightnin A310涡轮混合器，以大约306-316RPM)大约10-12小时。
倒出该批次，用RO水洗涤2次，接着在Buchner漏斗中脱水。将该批次分成4个样品，并且1)在加入Vector流化床之前将其在袋中与热解法二氧化硅共混，或2)直接加入Vector流化床，其中热解法二氧化硅加入在流化床中产物的顶部，或3)在加入盘式干燥器之前将其在袋中与滑石共混，或4)在加入Vector流化床之前将其在袋中与热解法二氧化硅共混。将所得样品在Vector流化床干燥器中40℃的入口温度下干燥30分钟或在盘式干燥器中40℃下过夜，接着通过20-目筛进行筛选。
通过20-目和30-目ASTM筛进行筛选，检查最终干产物的产率。
在Malvern Mastersizer2000上检查最终干产物的颗粒尺寸，并与芯材料的特性进行比较。
Figure BDA00003207046800381
结果表明所采用的因素组合表现出大约91μm至134μm的颗粒尺寸增加，这表明存在显著量的不想要的附聚物。预期理论包衣厚度为10％芯材料(14μm)，因为每次试验包含10％固体。
实施例5
通过在室温下向反渗(RO)水中先后加入(比例为50∶50)Glass H和Hexaphos(二者都来自ICL Performance Products，St.Louis，MO)，并混合至溶解来制备多磷酸盐混合物。将明胶(Great Lakes Gelatin Co.，Graylakes，IL)在室温下加入RO水中，并混合至溶解。将明胶溶液加热至50℃。向明胶溶液中加入对乙酰氨基酚，接着加入多磷酸盐混合物溶液。将混合物加热至50℃，同时混合。当温度达到50℃时，用冰醋酸(与水的比例为1∶4)将pH调节至4.5。当pH等于4.5时，在以1℃/10分钟的速率冷却的同时使该悬浮液混合(使用LightninA310涡轮混合器，以大约301RPM)。一旦混合物达到44℃，观察到过多附聚物，并且由于附聚该批次无法继续。
实施例6
A型明胶 2.6克
布洛芬 60克
转谷氨酰胺酶 2.9克
阿拉伯胶 3.6克
水 700克
总计 100.00％
在直径为4英寸的1升高型玻璃烧杯(Fisher FB-102-1000)中使用直径为2英寸的径向叶轮，加入水并加热至50℃。接着加入明胶和阿拉伯胶并溶解。加入布洛芬，并以600RPM搅拌以完全润湿粉末。接着使用稀乙酸将pH调节至4.5。继续搅拌，并以每10分钟大约1℃冷却悬浮液，直至达到10℃。接着加入转谷氨酰胺酶，并在将混合物升温至室温时进行搅拌，并且持续搅拌过夜。将悬浮液倒到Buchner漏斗中Whatman#1滤纸上，并抽真空以除去上清液。洗涤滤出物，接着在盘式干燥器中50℃下干燥至水分含量＜2％。
实施例7
Figure BDA00003207046800401
使用具有直径为3.25英寸的A310Lightnin混合器搅刀的顶部搅拌器，以400RPM(+/-25)将明胶混合在2000ml(直径为5英寸)烧杯(Kimax#14005)中的1000ml处于室温的水中。加入对乙酰氨基酚，并搅拌以完全润湿粉末。加入多磷酸盐混合物，并使其溶解。接着使用稀乙酸将pH调节至4.8。继续搅拌，并以大约1℃/10分钟冷却悬浮液，直至温度为10℃。接着加入转谷氨酰胺酶，并在将混合物升温至室温时进行搅拌，并且持续搅拌过夜。将悬浮液倒到过滤漏斗中Whatman#1滤纸上，并抽真空以除去上清液。接着用2份200ml去离子水洗涤滤出物，并吸干。接着在Vector MFL-0.01Model(Vector Corp，Marion，Iowa)流化床干燥器中在50℃的入口温度和380升/分钟的空气流量下干燥滤出物至水分＜1％。
实施例8
成分 ％ 千克
A型明胶，225布卢姆 2.23 10.2
多磷酸钠 0.27 1.226
对乙酰氨基酚(Covidien，特定粒状) 26.7 121.5
纯化水 ～70.5 323
转谷氨酰胺酶 N/A 2-3
向200加仑的不锈钢反应容器中加入水，并使用A310搅拌器以120RPM搅拌的同时加热至42℃。在水达到35℃时，先后加入明胶和多磷酸盐混合物。一旦温度达到40℃以上，加入对乙酰氨基酚。使用冰醋酸将体系的pH调节至4.8。以0.1至0.3℃/分钟的速率将体系温度冷却至10℃。一旦在10℃，加入交联剂转谷氨酰胺酶，并使体系静置0.5至1小时。在10℃下完成静置后，将体系升温3小时至25℃。3小时后，离心干燥该体系，并流化床干燥至LOD不大于1.5％。得到产物的SEM图像，并示于图2-5中。
实施例9
口服可分散布洛芬粉末条形包的溶解测试
使用USP装置IV流通池测量3组口服可分散布洛芬粉末共混物的溶解。粉末共混物由实施例6(SPI Pharma)、未经包衣的布洛芬50(BASF，FlorhamPark，NJ)和Dasan Medichem(Soul，Korea)掩味布洛芬组成。对每一样品进行称重，并通过调拌(spatulation)法混合直至混合的。该混合物通过#30筛目ASTM，并装入条形包中。
Figure BDA00003207046800411
称取等同于包含200mg布洛芬的量的样品，并将其置于流通池的微珠混合物中。将37℃、pH7.2的磷酸盐缓冲液以16毫升/分钟的速率泵送通过池，将池的排出物收集在储存容器中，并在规定的时间点取样用于在HPLC中继续分析布洛芬的含量。数据是2次测定的平均值。
产品 布洛芬ODP200mg
API 布洛芬
装置 USP IV
介质 磷酸盐缓冲液pH7.2
体积 900mL
流量 16L/分钟
每一样品的布洛芬随时间的溶解示于下表并图示在图7中。
Figure BDA00003207046800421
实施例10
口服可分散粉末条形包的溶解测试
使用USP装置IV流通池测量3组口服可分散对乙酰氨基酚粉末共混物的溶解。粉末共混物由实施例7(SPI Pharma)、未经包衣的对乙酰氨基酚(Covidien，St.Loius，MO)(特定粒状)和Eurand(Dayton，OH)掩味对乙酰氨基酚组成。对每一样品进行称重，并通过调拌法混合直至混合。该混合物通过#30筛目ASTM，并装入条形包中。
Figure BDA00003207046800431
称取等同于包含160mg对乙酰氨基酚的量的样品，并将其置于流通池的微珠混合物中。将37℃、pH5.8的磷酸盐缓冲液以16毫升/分钟的速率泵送通过池，将池的排出物收集在储存容器中，并在规定的时间点取样用于在HPLC中继续分析对乙酰氨基酚的含量。数据是2次测定的平均值。
产品 APAP ODP160mg
API 对乙酰氨基酚
装置 USP IV
介质 磷酸盐缓冲液pH5.8
体积 900mL
流量 16毫升/分钟
每一样品的对乙酰氨基酚随时间的溶解示于下表并图示在图8中。
实施例11
使用Globe Minipress以26RPM在4种不同压缩压力65、97、120和162MPa下制备基于实施例7的微胶囊组合物的口服崩解片(“ODT”)。片重800mg，所用工具是直径为0.5512英寸的平面斜切边缘的工具。
Figure BDA00003207046800442
每一ODT都表现出掩味性质。
实施例12
Wurster包衣
包衣溶液(1)；4.5％明胶溶液
溶液(2)；5.0％戊二醛溶液
经包衣的芯：布洛芬(Shandong Xinhau)150um(Vwm)
材料 ％ 克
A型明胶，225布卢姆强度 4.5％ 45
多磷酸钠 0.5％ 5
滑石 1.0％ 10
纯化水qs 100％ 1000
将明胶加入40℃至50℃的水中，并搅拌至溶解。加入多磷酸钠并混合溶解。将温度保持在50℃，并用盐酸将pH调节至4.8。
设备设置
喷嘴内径 1.2mm
Distance Wurster/bottom 15mm
雾化空气 2巴
滤出物清洗时间 5秒
滤出物清洗间隔 45秒
干燥空气体积 ＞45-90M3/h
入口温度 30-50C
废气温度 20-27C
产物温度 20-27C
喷雾速率 4至10g/min/kg
将明胶溶液喷雾到布洛芬芯上，其中喷雾速率和入口温度要保持颗粒流体化，并且产物温度为25℃至38℃。聚合物保持20％至30％水合程度(ramp)，以使聚合物保持湿润。如果需要加入至多1％滑石以保持流体化。对溶液进行喷雾直至溶液消耗掉。
在30℃至35℃的入口温度下将80ml的5.0％戊二醛溶液以4至8毫升/分钟/千克喷雾到经包衣的芯上。将床干燥到水分含量为3％至4％，并停放2小时(每15分钟使用空气流混合)。检查颗粒的pH。将足量的HCl稀溶液喷雾到颗粒上以将pH调节至4.5，其中喷雾参数与戊二醛溶液喷雾所用的相同，并在45℃干燥直至产物水分含量达到小于2％。将材料排放出，并通过US筛目20的筛子进行筛选。

Claims (18)

1.一种组合物，其包含：
具有食味值的芯材料；
基本包围所述芯材料的聚合物包衣，所述聚合物包衣包含阳离子聚合物和任选的阴离子聚合物，其中所述聚合物包衣具有1μm至20μm的均一厚度；
其中所述组合物在口腔中在0.5分钟至2分钟的时间段内受控释放被掩味的部分芯材料，并且在胃肠道中修饰释放其余的芯材料。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物呈微胶囊形式。
3.根据权利要求1和2所述的组合物，其中所述聚合物包衣是亲水性的。
4.根据权利要求1至3所述的组合物，其中所述聚合物包衣的均一厚度为0.2μm至2.0μm。
5.根据权利要求1至4所述的组合物，其中所述聚合物还包含交联剂。
6.根据权利要求1至5所述的组合物，其中所述芯材料包含活性药物成分。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述活性药物成分包括对乙酰氨基酚、布洛芬、赖氨酸右旋布洛芬、纳普罗森、洛哌丁胺、茶苯海明、抗敏安、右美沙芬和氯苯那敏。
8.根据权利要求1至7所述的组合物，其中所述阳离子聚合物独立地选自A型明胶、B型明胶、水解明胶、琥珀酰明胶、卵清蛋白、血清白蛋白、酪蛋白、壳多糖、聚乙烯基胺、纤维素衍生物或其混合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述阳离子聚合物独立地选自A型明胶、B型明胶、水解明胶、琥珀酰明胶及其混合物。
10.根据权利要求1至9所述的组合物，其中所述阴离子聚合物独立地选自多磷酸盐、壳聚糖、线性硅氧烷、阿拉伯胶、藻酸钠、角叉菜胶、乙酸对苯二甲酸纤维素、果胶、羧甲基纤维素、乙烯马来酸酐或其混合物。
11.根据权利要求1至10所述的组合物，其中所述多磷酸盐是不同链长的线性多磷酸盐的混合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述多磷酸盐混合物是中链多磷酸盐和长链多磷酸盐。
13.根据权利要求1至12所述的组合物，其中：
所述芯材料具有水溶性食味阈值和小于或等于6的相关pH；并且
其中所述聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味阈值的相关pH。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述水溶性食味阈值为1×10-4mol/L至1×10-1mol/L。
15.根据权利要求1至12所述的组合物，其中：
所述芯材料具有水溶性食味阈值和大于或等于6的相关pH；并且
其中所述聚合物包衣的pH值小于或等于所述水溶性食味阈值的相关pH。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述水溶性食味阈值为1×10-4mol/L至1×10-1mol/L。
17.一种药物制剂，其包含根据权利要求1至17所述的组合物，并且还包含一种或多种药学上可接受成分，所述药学上可接受的成分独立地选自赋形剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、糖醇、着色剂、风味剂及其组合。
18.根据权利要求17所述的药物制剂，其中所述组合物可在高达160MPa的压缩压力下压缩，并且保持组合物的掩味和修饰释放性质。
CN201180055551.2A 2010-09-20 2011-09-20 微包囊方法和制品 Active CN103619514B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38435110P 2010-09-20 2010-09-20
US61/384,351 2010-09-20
PCT/US2011/052406 WO2012040234A1 (en) 2010-09-20 2011-09-20 Microencapsulation process and product

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103619514A true CN103619514A (zh) 2014-03-05
CN103619514B CN103619514B (zh) 2016-09-28

Family

ID=45874133

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180055551.2A Active CN103619514B (zh) 2010-09-20 2011-09-20 微包囊方法和制品

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10561621B2 (zh)
EP (1) EP2629913B1 (zh)
JP (2) JP6173912B2 (zh)
KR (1) KR101869114B1 (zh)
CN (1) CN103619514B (zh)
AU (1) AU2011305572B2 (zh)
BR (1) BR112013006381B1 (zh)
CA (1) CA2821504C (zh)
ES (1) ES2833075T3 (zh)
MX (1) MX364560B (zh)
WO (1) WO2012040234A1 (zh)
ZA (1) ZA201302396B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104549084A (zh) * 2014-12-04 2015-04-29 浙江工业大学 复合微胶囊壁材及微胶囊和制备方法
CN107148268A (zh) * 2014-09-19 2017-09-08 宝洁公司 脉冲释放去氧肾上腺素剂型
CN109564229A (zh) * 2016-07-11 2019-04-02 兰维尔健康有限公司 基于味觉识别的诊断相关性的方法
CN111447925A (zh) * 2017-12-08 2020-07-24 晨光生物科技集团股份有限公司 一种番茄红素微囊粉及其制备方法

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3613852A3 (en) 2011-07-22 2020-04-22 President and Fellows of Harvard College Evaluation and improvement of nuclease cleavage specificity
BR112014026351B1 (pt) 2012-04-25 2022-09-27 Spi Pharma Inc Composições compreendendo microesferas e formulação farmacêutica contendo tais composições
US9163284B2 (en) 2013-08-09 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Methods for identifying a target site of a Cas9 nuclease
US9359599B2 (en) 2013-08-22 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Engineered transcription activator-like effector (TALE) domains and uses thereof
WO2016070129A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 President And Fellows Of Harvard College Delivery of negatively charged proteins using cationic lipids
US9322037B2 (en) 2013-09-06 2016-04-26 President And Fellows Of Harvard College Cas9-FokI fusion proteins and uses thereof
US9737604B2 (en) 2013-09-06 2017-08-22 President And Fellows Of Harvard College Use of cationic lipids to deliver CAS9
US9228207B2 (en) 2013-09-06 2016-01-05 President And Fellows Of Harvard College Switchable gRNAs comprising aptamers
AU2014346559B2 (en) 2013-11-07 2020-07-09 Editas Medicine,Inc. CRISPR-related methods and compositions with governing gRNAs
US20150166982A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 President And Fellows Of Harvard College Methods for correcting pi3k point mutations
US10077453B2 (en) 2014-07-30 2018-09-18 President And Fellows Of Harvard College CAS9 proteins including ligand-dependent inteins
US9816080B2 (en) 2014-10-31 2017-11-14 President And Fellows Of Harvard College Delivery of CAS9 via ARRDC1-mediated microvesicles (ARMMs)
US9656233B2 (en) 2015-01-16 2017-05-23 Encapsys, Llc Reversible microcapsule filter cake
IL294014B1 (en) 2015-10-23 2024-03-01 Harvard College Nucleobase editors and their uses
AU2017306676B2 (en) 2016-08-03 2024-02-22 President And Fellows Of Harvard College Adenosine nucleobase editors and uses thereof
CA3033327A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 President And Fellows Of Harvard College Programmable cas9-recombinase fusion proteins and uses thereof
WO2018039438A1 (en) 2016-08-24 2018-03-01 President And Fellows Of Harvard College Incorporation of unnatural amino acids into proteins using base editing
CN110214180A (zh) 2016-10-14 2019-09-06 哈佛大学的校长及成员们 核碱基编辑器的aav递送
WO2018119359A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 President And Fellows Of Harvard College Editing of ccr5 receptor gene to protect against hiv infection
US11898179B2 (en) 2017-03-09 2024-02-13 President And Fellows Of Harvard College Suppression of pain by gene editing
JP2020510439A (ja) 2017-03-10 2020-04-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ シトシンからグアニンへの塩基編集因子
KR20190130613A (ko) 2017-03-23 2019-11-22 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 핵산 프로그램가능한 dna 결합 단백질을 포함하는 핵염기 편집제
WO2018209320A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 President And Fellows Of Harvard College Aptazyme-embedded guide rnas for use with crispr-cas9 in genome editing and transcriptional activation
WO2019023680A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 President And Fellows Of Harvard College METHODS AND COMPOSITIONS FOR EVOLUTION OF BASIC EDITORS USING PHAGE-ASSISTED CONTINUOUS EVOLUTION (PACE)
US11319532B2 (en) 2017-08-30 2022-05-03 President And Fellows Of Harvard College High efficiency base editors comprising Gam
US11795443B2 (en) 2017-10-16 2023-10-24 The Broad Institute, Inc. Uses of adenosine base editors
AU2019347666A1 (en) 2018-09-28 2021-03-25 President And Fellows Of Harvard College Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration
EP3942040A1 (en) 2019-03-19 2022-01-26 The Broad Institute, Inc. Methods and compositions for editing nucleotide sequences
WO2020195132A1 (ja) * 2019-03-28 2020-10-01 富士フイルム株式会社 香料マイクロカプセル、香料マイクロカプセル組成物、柔軟剤及び洗剤
MX2022014008A (es) 2020-05-08 2023-02-09 Broad Inst Inc Métodos y composiciones para la edición simultánea de ambas cadenas de una secuencia de nucleótidos de doble cadena objetivo.
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject
WO2023196851A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 President And Fellows Of Harvard College Reversing aging of the central nervous system

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515769A (en) * 1981-12-01 1985-05-07 Borden, Inc. Encapsulated flavorant material, method for its preparation, and food and other compositions incorporating same
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
US5609909A (en) * 1991-12-31 1997-03-11 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
CN1376058A (zh) * 1999-09-29 2002-10-23 诺瓦提斯公司 口服控释制剂
CN1582143A (zh) * 2001-10-11 2005-02-16 Imi生物医药公司 前胶束药物组合物

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4800087A (en) * 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
JPS63258641A (ja) 1987-04-16 1988-10-26 Suntory Ltd マイクロカプセルの製造方法
DE69101594T2 (de) 1990-07-04 1994-07-21 Shionogi Seiyaku Kk Verfahren zur Herstellung einer nichtkohäsiven Überzugsschicht.
ZA945944B (en) * 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
GB9506844D0 (en) * 1995-04-03 1995-05-24 Armitage Ian M Pharmaceutical microencapsulation
US6165512A (en) * 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
AU2002308717A1 (en) * 2001-05-15 2002-11-25 The Procter And Gamble Company Confectionery compositions
US7118765B2 (en) 2001-12-17 2006-10-10 Spi Pharma, Inc. Co-processed carbohydrate system as a quick-dissolve matrix for solid dosage forms
US6974592B2 (en) 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
AU2003240351A1 (en) 2002-06-27 2004-01-19 Bridgeco Ag Digitally-controlled oscillator
KR20110112481A (ko) * 2002-11-04 2011-10-12 오션 뉴트리션 캐나다 리미티드 다중 쉘을 갖는 마이크로캡슐 및 이의 제조 방법
EP1677736A4 (en) 2003-10-28 2007-09-12 Spi Pharma Inc PRODUCT AND PROCESS FOR INCREASING COMPACTION ABILITY FOR CARBOHYDRATES
US20070092562A1 (en) 2003-10-28 2007-04-26 Spi Pharma, Inc. Product and process for increasing compactibility of carbohydrates
JP2005187416A (ja) * 2003-12-26 2005-07-14 Lion Corp マイクロカプセル及びその製造方法
WO2006058250A2 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
AU2006244393B2 (en) * 2005-05-05 2012-06-21 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
DE102005062270A1 (de) 2005-12-24 2007-06-28 Bayer Technology Services Gmbh Geschmacksmaskierung von Pulvern
EP2004321B1 (en) 2006-04-04 2011-05-25 Firmenich S.A. Method for preparing microcapsules by coacervation
NZ573327A (en) * 2006-06-05 2012-07-27 Ocean Nutrition Canada Ltd Microcapsules with improved shells
WO2008067549A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Stabilized zolpidem pharmaceutical compositions
WO2008109806A2 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Massachusetts Institute Of Technology Electrostatic coating of particles for drug delivery
KR101817361B1 (ko) 2009-03-09 2018-01-11 에스피아이 파르마, 인크. 고도 압착성 및 내구성 직접 압축성 부형제 및 부형제 시스템
WO2011046609A2 (en) * 2009-10-15 2011-04-21 Appleton Papers Inc. Encapsulation
US9295651B2 (en) * 2009-12-23 2016-03-29 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Nanoconjugates and nanoconjugate formulations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515769A (en) * 1981-12-01 1985-05-07 Borden, Inc. Encapsulated flavorant material, method for its preparation, and food and other compositions incorporating same
US5609909A (en) * 1991-12-31 1997-03-11 Abbott Laboratories Prolamine coatings for taste masking
US5607697A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Cima Labs, Incorporated Taste masking microparticles for oral dosage forms
CN1376058A (zh) * 1999-09-29 2002-10-23 诺瓦提斯公司 口服控释制剂
CN1582143A (zh) * 2001-10-11 2005-02-16 Imi生物医药公司 前胶束药物组合物

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107148268A (zh) * 2014-09-19 2017-09-08 宝洁公司 脉冲释放去氧肾上腺素剂型
CN104549084A (zh) * 2014-12-04 2015-04-29 浙江工业大学 复合微胶囊壁材及微胶囊和制备方法
CN109564229A (zh) * 2016-07-11 2019-04-02 兰维尔健康有限公司 基于味觉识别的诊断相关性的方法
CN111447925A (zh) * 2017-12-08 2020-07-24 晨光生物科技集团股份有限公司 一种番茄红素微囊粉及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013006381A2 (pt) 2017-10-31
US10561621B2 (en) 2020-02-18
EP2629913A1 (en) 2013-08-28
US11723877B2 (en) 2023-08-15
ES2833075T3 (es) 2021-06-14
US20140044793A1 (en) 2014-02-13
MX364560B (es) 2019-05-02
JP2013537241A (ja) 2013-09-30
ZA201302396B (en) 2014-12-23
KR20140026324A (ko) 2014-03-05
JP2017128587A (ja) 2017-07-27
US20200170959A1 (en) 2020-06-04
KR101869114B1 (ko) 2018-06-19
BR112013006381B1 (pt) 2024-02-15
EP2629913B1 (en) 2020-08-26
EP2629913A4 (en) 2015-09-30
AU2011305572A1 (en) 2013-04-11
CA2821504C (en) 2019-03-26
WO2012040234A1 (en) 2012-03-29
CA2821504A1 (en) 2012-03-29
US20230330032A1 (en) 2023-10-19
AU2011305572B2 (en) 2016-08-04
MX2013003074A (es) 2014-03-31
JP6173912B2 (ja) 2017-08-02
JP6445063B2 (ja) 2018-12-26
CN103619514B (zh) 2016-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11723877B2 (en) Microencapsulation process and product
EP1443968B1 (en) Edible film
CA1340576C (fr) Forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules ainsi que sa preparation
CN103002874B (zh) 基于非索非那定的组合物及其制备方法
CH669728A5 (zh)
CA2043153A1 (en) Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
JP2000510488A (ja) 改良投薬ユニット
US20170172934A1 (en) Method for producing enteric alginate microcapsules via ionic gelation containing diclofenac or one of the salts thereof and multiparticled pharmaceutical composition containing them
EP2983650B1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising taste-masked n-acetylcysteine
EP3545763B1 (en) Particle containing at least one volatile substance, process for its preparation, a food or feed additive containing the same and use
CN104640537A (zh) 用于口服剂型的低熔点丙酸衍生物粒子
EP0438358B1 (fr) Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des particules sous forme de perles ainsi que sa préparation
EP3233060B1 (fr) Libération maîtrisée de substances actives
US9314441B2 (en) Two phase pharmaceutical delivery system
WO2005000358A1 (ja) 安定液剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant