CN103599356B - 一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物的原料药组成为：丹参13-23重量份、平贝7-17重量份、桃仁4-14重量份、川芎4-14重量份、地龙1-11重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4-14重量份、麦冬7-17重量份、五味子4-14重量份。本发明所述中药组合物能够有效的治疗特发性肺纤维化且安全稳定，同时还具有明显提高机体尤其呼吸系统免疫功能和具有活血祛瘀、化痰通络、补益肺脾肾的功效，减轻疾病带来的痛苦，达到延长人生存时间的目的。

Description

一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中医药领域，具体涉及一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法。

背景技术

特发性肺纤维化系指特发性间质性肺炎中病理表现为寻常型间质性肺炎的一种类型，在特发性间质性肺炎中最常见，占47%-71%。病变局限于肺部，引起弥漫性肺纤维化，临床表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。临床表现以进行性呼吸困难、喘息、气短、干咳、喘憋等为主，以限制性通气功能障碍、低氧血症等肺功能障碍为特征，HRCT显示以两下肺、肺周边网格条索状、磨玻璃状、结节状或蜂窝状为改变特征。

特发性肺纤维化的发病机制尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、慢性反复的微量胃内容物吸入、病毒感染和吸烟等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，启动成纤维细胞的募集、分化和增生，致使胶原和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞通过自分泌和旁分泌的形式，分泌TNF-α、TGF-β和IL-8等。这些炎症介质促进肺纤维化过程。肺泡内氧化负荷过重，也有可能参与肺泡的损伤过程。这种慢性损伤和纤维增生修复过程，最终导致肺纤维化。

特发性肺纤维化的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不均一，可以在同一低倍视野内看到正常、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺的变化，以下肺和胸膜下区域病变明显。肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，通常局限在胶原沉积区或蜂窝肺区。肺泡腔内可见到少量的Ⅱ型肺泡上皮细胞聚集。可以看到蜂窝肺气囊、纤维化和纤维增殖灶。继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。

目前，特发性肺纤维化无准确的流行病学资料，美国新墨西哥州报道的患病率为男性20.2/10万人口，女性7.4/10万人口，欧洲和日本报道的患病率为3-8/10万人口。一般，患者确诊为特发性肺纤维化疾病，其预后不良，病情进展较快，经过数月便发展为缺氧紫绀、呼吸衰竭，最终导致死亡，其生存期一般仅有3-5年，男性患病率大于女性的患病率，且患病率随着年龄增加而增加，发病年龄多在中年50岁以上。近年来特发性肺纤维化临床诊断的病例有增加的趋势，逐渐成为一种世界性威胁人类健康的社会公害。然而，目前广泛用于治疗各种纤维化的药物，包括各种参与纤维化发生的特异性细胞因子拮抗剂、治疗性单克隆抗体都不能有效的阻止纤维化的发展，更不能降低组织纤维化疾病的死亡率。

迄今为止，虽然中医学术界对肺纤维化辨证分型尚无统一的认识。但是，中医理论中肺居上焦，位于胸中，主气司呼吸、主宣发肃降、通调水道、朝百脉主治节，因此气、水、血的输布与肺密切相关。肺气虚弱，运行输布津液乏力，则生痰生饮。《素问·经脉别论》曰：“食气入胃，浊气归心，淫精于脉，脉气流经，经气归于肺，肺朝百脉，输精于皮毛……”，肺气虚运血无力，无力推动血液运行，而致血行不畅，导致气血津液输布障碍，津凝为痰，血滞为瘀，痰瘀阻滞络脉。痰瘀互结，阻于肺内，而成痰瘀互结之证；反之，痰瘀可使元气耗损，致正气更虚，即是久病及虚，久病及络，形成邪恋难袪的局面，使病情进一步加重。

络脉瘀阻可导致脏腑组织血气供应障碍，又可阻滞经气运行，引起脏腑功能失调。脉络瘀阻引起“脉络-血管系统”血运受阻，脏腑组织供血供气不足，肺络瘀阻常见咳逆倚息不得卧。因此痰浊、瘀血是特发性肺纤维化形成的基本病理产物。

从肺纤维化的发生发展过程看，正气不足尤其是肺气亏虚贯穿于始终，肺气亏虚既是发病的内因，又是产生痰浊、瘀血病理产物的根本原因，故虚、痰、瘀为本病的关键。气阴两虚为本为虚，痰浊、瘀血为标为实，正虚与邪实相互影响、互为因果，形成因虚致实、虚者更虚、实者更实的病理特点。故在辨证施治中，益气养阴、化痰活血应作为总的治疗原则贯穿于该病治疗的全过程之中。通过我们的药理研究证明：扶正固本，采用益气养阴之法，可调节机体免疫状态，提高抗病抗氧化能力，降低炎症反应，减少由于感冒诱发的病情加重；化痰通络，可解除支气管痉挛，并使支气管分泌物减少，降低毛细血管通透性和减轻粘膜充血水肿，同时具有抗炎抗病毒作用；活血化瘀，可改善肺微循环，提高动脉血氧分压，此外能改善药物分布，促进吸收。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题为现有技术中的药物治疗特发性肺纤维化效果不佳，进而提供一种治疗特发性肺纤维化的中药组合物及其制备方法，该中药组合物用于治疗特发性肺纤维化，同时还具有明显提高机体尤其呼吸系统免疫功能和具有活血祛瘀、化痰通络、补益肺脾肾的功效，从而达到减轻疾病痛苦，提高生活质量，延长生存时间的目的。

为解决上述技术问题，本发明的一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，所述组合物的原料药的组成为：

丹参13-23重量份、平贝7-17重量份、桃仁4-14重量份、川芎4-14重量份、地龙1-11重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4-14重量份、麦冬7-17重量份、五味子4-14重量份。

优选的，上述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，所述组合物的原料药组成为：

丹参16重量份、平贝14重量份、桃仁7重量份、川芎11重量份、地龙4重量份、桔梗14重量份、黄芪16重量份、党参14重量份、补骨脂7重量份、麦冬14重量份、五味子7重量份；或

丹参20重量份、平贝10重量份、桃仁11重量份、川芎7重量份、地龙8重量份、桔梗10重量份、黄芪20重量份、党参10重量份、补骨脂11重量份、麦冬10重量份、五味子11重量份；或

丹参20重量份，平贝11重量份，桃仁10重量份，川芎5重量份，地龙10重量份，桔梗10重量份，黄芪20重量份，党参16重量份，补骨脂12重量份，麦冬10重量份，五味子6重量份；或

丹参15重量份，平贝16重量份，桃仁6重量份，川芎12重量份，地龙3重量份，桔梗15重量份，黄芪15重量份，党参8重量份，补骨脂6重量份，麦冬12重量份，五味子12重量份；或

丹参18重量份、平贝12重量份、桃仁9重量份、川芎9重量份、地龙6重量份、桔梗12重量份、黄芪18重量份、党参12重量份、补骨脂9重量份、麦冬12重量份、五味子9重量份。

所述组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

本发明还公开了一种制备上述治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法，包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬、五味子和平贝，分别粉碎成细粉后混合或混合后粉碎成细粉，过100-150目筛备用；

(b)取上述细粉，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

本发明还公开了一种制备上述治疗特发性肺纤维化的药物的方法，包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过100-150目筛备用；

(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加8-12倍药物重量的水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，合并滤液，静置10-14小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

优选的，在上述治疗特发性肺纤维化的药物的颗粒制剂的制备方法中，包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过120目筛备用；

(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

本发明提供了一种根据上述方法制备得到的中药组合物。

本发明的中药组合物用于制备治疗特发性肺纤维化药物的应用。

我们经过长期大量临床观察和实践，认为肺纤维化病位在肺，气阴两虚为本，瘀血痰浊为标，故气阴两虚兼瘀血痰浊证型是临床常见证型。肺纤维化目前是世界范围内常见的肺部疾病，多种病因，多个病理环节致病，复杂的病机特点，难以一两味药所能奏效，治疗宜扶正祛邪，标本同治，整体论治，辨证辨病相结合。本发明所述中药组合物是针对肺纤维化气阴两虚、瘀血痰浊内阻证型研制出的纯中药制剂，体现了“方从法立，以法统方”的原则，而且立法用药也体现了治病求本，兼以治标的中医治疗特色。

处方中丹参性苦寒，归心肝经，《明理论》谓：丹参一物，而有四物之功，补血生血，功过归、地；调血敛血，力堪芍药；又可逐血生新。平贝性苦辛微寒，归肺心经，能疗腹中结实，心下满，咳逆上气，可辛散苦泄，开结散郁，二者相合辛开苦降，调畅气机，既活血祛瘀，又化痰通络，共为君药；

桃仁性苦辛甘，归心肝大肠经，其苦能泄滞，辛能散结，甘温通行而缓肝，主攻瘀血，兼疏肤腠之瘀与润肠通便之效，肺与大肠相表里，利大肠可以降肺中痰浊，使肺气肃降，有利于便通喘平。川芎性辛温，归肝胆心包经，《本草新编》言：“芎入心则助心，帅气而行血，且川芎于散中能补，既无瘀血之忧，又有生血之益，妙不补而在散也。”水蛭咸苦平，归肝经，破血逐瘀散结，味咸则入血软坚，苦则泄结，功擅破血逐瘀，且其与平贝相伍共奏散瘀痰、通肺络的功效。三者活血通络共为方中臣药；

黄芪味甘，归脾、肺经，善达表益卫，温分肉，肥腠理，使阳气和利，充满流行，自然生津生血……以营卫气血太和，自无瘀滞耳。”党参性甘平，归脾肺经，入肺经助肺气而通经活血，又能补脾养胃，润肺生津，健运中气。补骨脂性辛苦温，归肾心包脾胃肺经，可助肾阳、纳气平喘。麦冬性甘，微苦，微寒，归心肺胃经。可清心泻热，滋燥金而清水源，其功在润燥，即清金保肺。五味子性酸甘温，归肺心肾经，《内经》曰：“肺欲收，急食酸以收之”，其五味咸备，而酸独胜，能收敛肺气，《本草思辨录》云：“喘与咳皆肺病，其有肾气逆而为喘咳者，则不得独治肺。五味子敛肺气摄肾气，自是要药……”。五者益气养阴补肺脾肾共为佐药。且参麦味三者即生脉散，合用可通经活血，动脉亦生矣；

桔梗性苦辛平，归肺经，主利肺气，通咽膈，宽中理气，开郁行痰之药也，凡咳嗽痰喘，非此不除，以其有顺气豁痰之功，又可载药上行，为使药。诸药共奏活血祛瘀、化痰通络、补益肺脾肾之功。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点，

（1）本发明所述的治疗特发性肺纤维化的中药组合物，包括选定的重量份的丹参、平贝、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子，通过临床例比较，本发明的药物治疗特发性肺纤维化的总有效率可达99%，而现有的治疗特发性肺纤维化药物的总有效率仅为76.67%，本发明的中药组合物显著的提高了治疗特发性肺纤维化的效果；在改善临床症状方面，本发明优于现有的药物；在减轻Velcro啰音积分方面优于现有的药物；在治疗前后的动脉血养分压方面，本发明的效果优于现有的药物；在安全性及不良反应方面，本发明的中药组合物未见血液系统、消化系统、泌尿系统、循环系统等严重不良反应及过敏现象；由实验例可知，本发明的中药组合物显著的提高了特发性肺纤维化的治疗效果，且具有提高机体呼吸系统免疫功能、活血化瘀、化痰通络、补益肺脾肾的功效，进而达到减轻疾病痛苦，延长生存时间的目的；

（2）本发明所述的治疗特发性肺纤维化的中药组合物的制备方法，具体提供了制备方法和工艺参数，通过本发明的制备方法获得的临床上可接受的水蜜丸、蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂等剂型的中药组合物，更加便于服用，易于保存，稳定性高，不易变质。

实验例1

以下通过临床试验例更好地说明本发明在治疗特发性肺纤维化方面的用途。本发明的中药组合物经黑龙江省中医研究院所对典型病例的临床观察和临床观察组与对照组对比，证明本发明的中药颗粒剂对治疗特发性肺纤维化总有效率90.00%，临床疗效显著优于对照组。

1.病例来源

所有病例均来自于2010年3月至2011年10月黑龙江省中医研究院呼吸科门诊及病房轻中度痰瘀阻络型肺纤维化患者，共计60例。按数字表法随机分为2组：试验组30例，对照组30例。

1.1两组病例性别的比较

两组病例的年龄、性别经检验，P>0.05。说明两组在性别方面均衡性较好，具有可比性，见表1。

表1两组性别构成、年龄情况比较

注：组间比较P>0.05，无显著性差异，具有可比性。

1.2两组病例病程比较

两组病例的病程经检验，P>0.05，无显著性差异，具有可比性，见表2。

表1两组病例病程比较

1.3两组病例病情分级的比较

两组患者治疗前病情分级经检验，P>0.05，无显著性差异。说明两组在病情分布方面，具有可比性，见表3。

表3两组病例治疗前病情分级的比较

2.诊断标准

2.1诊断标准

2.1.1西医诊断标准

参照2002年中华医学会呼吸病学分会拟定的《特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南（草案）》中诊断标准制定。

患者免疫功能正常，且符合以下所有的主要诊断条件和至少3/4的次要诊断条件，临床诊断IPF。

主要诊断条件:

①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；

②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍[肺活量(VC)减少，而FEV₁/FVC正常或增加]和(或)气体交换障碍[静态/运动时P_（A﹣a）O₂增加或DLco降低]；

③胸部HRCT表现为双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影；

④经纤维支气管镜肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗液（BALF）检查不支持其它疾病的诊断；

⑤肺活组织标本病理学表现为UIP。

次要诊断条件:

①年龄>50岁；

②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；

③病程≥3个月；

④双肺听诊可闻及吸气性Velcro啰音。

2.1.2中医证候诊断标准

目前缺乏统一的诊断标准，参照2002年版《中药新药临床指导原则》肺络瘀阻，气阴两虚型拟定。

主症：喘息，胸闷，气短，动则加重，干咳少痰或无痰。

次症：口渴欲饮，面色晦暗，口唇紫绀，舌质紫暗或瘀斑，苔白或黄，脉弦滑或弦涩。

2.2治疗前病情严重程度分级标准（根据临床肺功能分级制定）

重：TLC（肺总量）或DLco（一氧化碳弥散量）≤39%，或无法完成肺功能检测；

中：40%≤TLC（肺总量）或DLco（一氧化碳弥散量）≤59%；

轻：60%≤TLC（肺总量）或DLco（一氧化碳弥散量）≤79%；

正常：TLC（肺总量）或DLco（一氧化碳弥散量）≥80%。

2.3中医证候疗效判定标准（参照《中药新药临床指导原则》（2002年版）拟定评分标准）

喘息：重（6分）：安静时喘息不能平卧；

中（4分）：安静时喘息不著，稍事活动后即加重；

轻（2分）：明显活动（如登楼、劳作等）后喘息；

无（0分）：活动后不觉喘息。

胸闷：重（6分）：安静时胸闷严重；

中（4分）：安静时胸闷不著，稍事活动后即加重；

轻（2分）：明显活动（如登楼、劳作等）后轻度胸闷；

无（0分）：活动后不觉胸闷。

气短：重（6分）：安静时气短不得接续，不能平卧；

中（4分）：安静时气短不著，稍事活动后即加重；

轻（2分）：明显活动（如登楼、劳作等）后轻度气短；

无（0分）：活动后不觉气短。

咳嗽：重（6分）：昼夜咳嗽频繁，影响工作及睡眠；

中（4分）：阵咳，不影响睡眠；

轻（2分）：间断咳嗽；

无（0分）：无咳嗽。

咯痰：多（3分）：24h痰量在100mL以上；

中（2分）：24h痰量50-100mL；

轻（1分）：偶有痰，24h痰量20-50mL；

无（0分）：无痰。

口渴欲饮：有（2分）：口咽干燥明显；

无（0分）：无口咽干燥。

面色晦暗：有（2分）：面色晦暗明显；无（0分）：无面色晦暗。

口唇青紫：有（2分）：口唇青紫明显；无（0分）：无口唇青紫。2.4体征

Velcro啰音：用药前后各评价一次，具体如下：

重（6分）；两肺满布，时时可闻及；

中（4分）：双肺散在Velcro啰音；

轻（2分）：一侧肺可闻及；

无（0分）：双肺未能闻及。

2.5综合疗效评定标准

根据中华医学会呼吸分会2002年制定《特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南（草案）》制定，其中症状积分采用尼莫地平评分法，即（疗前积分﹣疗后积分）/疗前积分×100%进行疗效判定。

显效:治疗6个月后，符合下列4个或以上条件者为显效。

（1）症状明显好转，症状总积分减少≥70%；

（2）肺部啰音减轻者，体征明显减轻大于或等于两个等级；

（3）X线胸片或HRCT上肺间质病变减轻；

（4）肺功能改善:符合下列2个或2个以上条件者认为显效；

①肺总量(TLC)增加≥10%；

②肺活量(VC)增加≥10%；

③一氧化碳弥散量(DLco)增加≥15%；

（5）血气分析:PaO₂增加≥4mmHg。

有效:治疗6个月后，符合下列4个或以上条件者为有效。

（l）症状好转，症状总积分减少30%－70%；

（2）肺部啰音减轻者，体征明显减轻大于或等于一个等级；

（3）X线胸片或HRCT上肺间质病变减轻或无加重；

（4）肺功能改善:符合下列1个或1个以上条件者认为有效；

①肺总量(TLC)增加≥5%；

②肺活量(VC)增加≥5%；

③一氧化碳弥散量(DLco)增加≥5%；

（5）血气分析:PaO₂增加≥4mmHg。

无效:治疗6个月后，符合下列3个或以上条件者为无效。

（l）症状和体征无明显改善或加重；

（2）X线胸片或HRCT上肺间质病变加重，特别是出现蜂窝肺或肺动脉高压征象；

（3）肺功能:TLC或VC、DLco增加<5%或加重；

（4）血气分析:PaO₂增加<4mmHg或降低。

2.6中医症候疗效判定标准

（1）临床治愈临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90％；

（2）显效临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70％；

（3）有效临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30％；

（4）无效临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30％。

2.7主要症状疗效判定标准

（1）临床治愈症状基本消失，肺部Velcro啰音轻度者；

（2）显效症状明显好转，肺部Velcro啰音明显减轻；

（3）有效症状有所好转，肺部Velcro啰音减轻；

（4）无效症状及Velcro啰音无改变，或减轻不明显，以及症状及Velcro啰音加重者。

2.8病例纳入标准

（1）符合上述西医诊断标准及中医证候诊断标准者；

（2）年龄在40岁到80岁之间轻中度患者。肺CT显示磨玻璃影、纤维索条影、下肺少许蜂窝肺患者；

（3）签署进入知情同意书。

2.9病例排除标准

（1）精神疾病患者；

（2）年龄<40岁或>80岁和妊娠期或哺乳期妇女；

（3）合并严重肝肾功能障碍、心衰、呼衰和造血系统等原发性疾病者；

（4）对本药过敏者。

2.10病例脱落标准

（1）凡未按规定服药，无法确定疗效或资料不全等影响疗效判定者；

（2）受试期间发生严重不良反应或并发症者；

（3）病情加重，需要采取积极措施治疗者；

（4）自行退出未完成整个疗程者。

3.治疗方法

试验组：

给予口服本发明实施例1中制备的药物颗粒制剂，每日9袋，每次3袋，早晚温开水冲服进行治疗。

对照组：

治疗前未服用激素治疗者，给予口服强的松，每天0.5mg/kg（理想体重，以下同）口服4周；然后每天0.25mg/kg，口服8周；继之减量至每天0.125mg/kg或0.25mg/kg隔天1次口服并维持治疗。治疗前已开始服用激素者，按上述方案减量。

两组均设3个月为1个疗程，连续观察2个疗程。

4.观测指标

（1）一般临床资料

包括年龄、性别、和肺纤维化病情轻、中、重度的分布情况。

（2）安全性检测

①血压、心率；

②血常规、尿常规；

③肝、肾功，心电图。

患者若无明显不适，以上指标治疗前后各检查1次。

（3）观察指标

①两组治疗前后综合疗效积分比较；

②两组治疗前后胸部HRCT积分变化比较；

③相关症状与体征：记录患者治疗前后症状与体征变化。

（4）症候学观察

①主症:喘息、胸闷、气短、咳嗽、咯痰；

②次症:面色晦暗、口唇青紫。

（5）体征:Velcro啰音

中医症状、体征积分标准参照中药新药临床指导原则积分标准制定。

（6）综合疗效积分观察

(7)理化检查项目：

①肺功能检测(FEV1、FEV1/FVC、DLco)；

②胸部高分辨CT；

③血气分析测定(Pa0₂)。

5.统计学方法

数据处理均采用SPSS18.0统计软件进行统计分析。计量资料用t检验，计数资料用x²检验，等级资料用Ridit分析。

6.研究结果

6.1两组患者总体疗效的比较

表6两组总体疗效比较

注：与对照组比较，P<0.05。

两组60例患者依从性良好，无脱落、剔除病例，均完成治疗。根据疗效评价标准，治疗后试验组显效14例，有效13例，无效3例，总有效率为90.00%；对照组显效9例，有效14例，无效7例，总有效率为76.67%；两组疗效，经X²检验，有显著性差异P<0.05。

6.2两组患者治疗前后症状总积分比较

表7两组治疗前后症状总积分比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；组间比较：#两组治疗后比较，P<0.05。

经统计学分析，两组治疗前症状总积分无显著性差异P>0.05；治疗后两组症状总积分较治疗前均减少，差异显著P<0.05；两组治疗后症状总积分有显著性差异P<0.05，说明试验组在改善临床症状方面优于对照组。

6.3两组患者治疗前后胸部HRCT积分比较情况见表8

表8两组治疗前后胸部HRCT积分比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05。

组间比较：治疗前P>0.05、治疗后P>0.05，说明两组均能延缓肺纤维化进展，且治疗前后两组影像改善程度接近。

6.4两组患者Velcro啰音的改善情况

经统计学分析，两组治疗前Ve1cro啰音积分无显著性差异P>0.05；治疗组治疗前后Ve1cro啰音积分具有显著性差异，P<0.05；对照组治疗前后Ve1cro啰音积分无显著性差异，P>0.05；试验组与对照组治疗后Velcro啰音积分有显著差异P<0.05。试验组在减轻Velcro啰音积分方面优于对照组。见表9。

表9两组治疗前后Velcro啰音积分比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；#两组治疗后比较，P<0.05。

6.5两组患者肺功能的改善情况

经统计学分析，两组治疗前FEV1、FEV1/FVC、DLco无显著性差异P>0.05；试验组治疗后FEV1、FEV1/FVC、DLco较治疗前增加，差异显著P<0.05；对照组治疗后FEV1、FEV1/FVC、DLco较治疗前增加，差异显著P<0.05；试验组与对照组治疗后FEV1、FEV1/FVC、DLco显著差异P<0.05。见表10。

表10两组治疗前后肺功能(%)的比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05；#两组治疗后比较，P<0.05。

6.6两组患者动脉血氧分压PaO₂(mmHg)的改善情况

两组治疗前动脉血氧分压PaO₂无显著性差异P>0.05；试验组治疗前后动脉血氧分压有显著性差异，P<0.05；对照组治疗前后有显著性差异P<0.05；试验组与对照组治疗前后的动脉血氧分压经统计学处理有显著性差异，P<0.05；试验组与对照组比较，对于提高动脉血氧分压效果较好。见表11。

表11两组治疗前后动脉血氧分压(mmHg)的比较

注：*与本组治疗前比较，P<0.05,#两组治疗后比较，P<0.05。

7.安全性及不良反应

7.1安全性统计结果：

两组治疗前后均行血、尿常规，肝、肾功、血糖及心电图检查，试验组未见血液系统、消化系统、泌尿系统、循环系统等严重不良反应及过敏现象，对照组出现血糖升高现象2例，激素反应5例，胃脘症状3例。

7.2不良反应比较见表12

表12不良反应比较

结论

本发明中药组合物具有改善痰瘀阻络型肺纤维化患者的临床症状、体征、及其综合疗效、动脉血氧分压、胸部高分辨CT及肺功能的作用，提示本发明中药物可用于肺纤维化的治疗。

实验例2本发明干预大鼠肺纤维化药效学研究结果

1.实验材料

实验动物：健康Wistar大鼠（雌雄各半）108只，体重(200±20)g。是由黑龙江省中医研究院动物实验室（微生物控制等级：一级）提供。

实验药物：试验组的药物为本实施例1中制备的药物颗粒制剂，每次给药剂量按2g/kg体重、1g/kg体重、0.5g/kg体重分成高、中、低剂量试验组；对照组的药物为强的松（药液浓度0.5mg/ml，用生理盐水做溶剂），每次给药剂量按5mg/kg体重。

2.大鼠动物模型制备及给药方法

将健康的108只Wistar大鼠（雌雄各半），适应性饲养1周后，按照完全随机的方法，选择90只大鼠依照文献中博莱霉素造模的方法（于造模前一天行颈部脱毛）。除空白对照组外，其余各组用1%戊巴比妥钠（30mg/kg）腹腔内注射麻醉大鼠，然后将大鼠仰卧固定于鼠板上，在额镜直视下将硬脊膜外麻醉导管插入气管1-2cm，观察到导管内液柱随动物呼吸而波动后，按5mg/kg缓慢注入博莱霉素（BLM），立即拔出导管，竖立鼠板至大鼠直立体位，左右来回旋转3-4分钟，使药液尽可能到达两侧肺部，在肺内分布均匀。缝合皮肤，覆盖纱布，局部用酒精消毒，等动物自然苏醒后自由进食水。术后应注射青霉素（80×10³U/d连续三天），防止感染。剩余18只Wistar大鼠依照同样操作方法向气管内注入相同体积生理盐水。按照文献报道造模后第7天时肺泡炎症明显，第14天肺泡炎减轻、肺间质纤维化开始形成，第28天时肺间质纤维化已经成为主要病变，证明造模成功。

造模成功后：①空白对照组：随机选取18只大鼠，用生理盐水代替博莱霉素造模，造模后第2日起每日给予生理盐水灌胃（10m1/Kg）体重，共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。②模型对照组：随机选18只大鼠，经气管内注入博莱霉素制造IPF模型，造模后第2日起每日给予生理盐水灌胃（10m1/Kg）体重，共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。③对照组：随机选18只大鼠，经气管内注入博莱霉素制造IPF模型，造模后第2日起每日给予对照组的水溶液10ml/kg体重灌胃（按5mg/kg体重，药液浓度0.5mg/ml，用生理盐水做溶剂），共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。④低剂量试验组：随机选18只大鼠，经气管内注入博莱霉素制造IPF模型，造模后第2日起每日给予低剂量试验组水溶液（含药0.5g/ml）（实施例1所得，下同）10ml/kg体重灌胃，共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。⑤中剂量试验组：随机选18只大鼠，经气管内注入博莱霉素制造IPF模型，造模后第2日起每日给予中剂量试验组水溶液（含药1.0g/ml）10ml/kg体重灌胃，共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。⑥高剂量试验组：随机选18只大鼠，经气管内注入博莱霉素制造IPF模型，造模后第2日起每日给予高剂量试验组水溶液（含药2.0g/ml）10ml/kg体重灌胃，共饲养4周，分别于造模后的第7天、14天、28天，每次随机选取6只动物，全部处死，取材。

3.实验取材

3.1标本的采集

用1%戊巴比妥钠（30mg/kg）腹腔内注射麻醉大鼠后，将大鼠仰卧固定于手术台上。常规胸腹部术区进行消毒，手术剪剪开大鼠胸腹部皮肤，剪开腹部肌层暴露腹腔，将肠管推向左侧，然后用眼科弯镊轻轻分离脂肪，暴露腹主动脉，腹主动脉放血处死大鼠后，然后自横隔沿胸骨旁剪开大鼠胸壁肌层及肋骨，暴露心脏、肺脏。小心分离周围组织，剪断气管以及食管，将心肺一起取出体外，祛除胸腺及心脏和气管，剔除粘附在脏器上的脂肪与筋膜，将双肺放于生理盐水中，反复漂洗至血液冲洗干净，肺组织色洁白，用滤纸吸干双肺表面液体，电子天平称量肺湿重，计算出肺系数。

3.2标本制备

钳取右肺组织使其浸泡于4％多聚甲醛溶液中，固定24小时后，从肺尖至肺底每隔3mm将肺脏横切成6-12块薄片，然后再将肺组织浸泡于4％多聚甲醛溶液中继续固定72小时后，进行乙醇梯度脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，然后再用自动切片机连续切片（厚度6μm），每隔10片取一片，在56℃的温水中充分展开，再用玻片贴片，每份组织取10张备用。进行HE染色和Masson染色，观察肺组织病理形态学变化，采用免疫组织化学分析法分别检测MMP-9及TIMP-1的表达及含量。

4.观察实验指标及测定方法

4.1一般状态

观察各组大鼠活动度及对外界反应的灵敏度、精神状态、皮毛光泽、饮水、进食、体重、呼吸等状态。

4.2肺系数

肺系数可以间接反映肺纤维化小鼠肺组织炎症及肺纤维化的程度。各组实验小鼠分别于给药后28天称体重后处死，分离出两肺，称取肺重，根据公式计算肺系数：肺系数=肺重(mg)／体重(g)×100％。

4.3肺组织形态学观察

4.3.1肉眼观察肺组织外观形态

主要观察肺组织色泽、体积、弹性、硬度等等。

4.3.2光学显微镜观察肺组织细微结构变化

观察肺组织的病理改变，主要内容包括有无水肿、肺泡炎，肺泡单位结构变化以及肺纤维化的程度。

4.3.2.1石蜡切片的制作

取固定好的肺组织，在横径最大处取4mm厚的组织块置于组织筐内；常规脱水：60%乙醇1min，75%乙醇15min，80%乙醇过夜，95%乙醇2h，100%乙醇I2h，100%乙醇II2h；组织透明：二甲苯I15min，二甲苯II15min；浸蜡：将透明后组织，放入己溶解的液蜡中，于56℃的恒温箱中放置3h；包埋：将浸蜡后的组织，逐个放入已标记好的组织包埋筐中，完全冷却后，取出蜡块，修蜡块；切片：切成厚6μm的切片，于56℃的恒温摊片机中，使组织展平后，置清洗过的洁净玻片上，于56℃烤片机上烤片60min。

4.3.2.2苏木精-伊红（HE）染色步骤

把切片浸入二甲苯Ⅰ、二甲苯Ⅱ、100%酒精Ⅰ各15分钟，100%酒精Ⅱ、95%酒精、90%酒精、80%酒精、70%酒精各10分钟后，再浸入流动的自来水中冲洗，洗去酒精；把切片浸入苏木素染液中染色2-5分钟，流动自来水冲洗，洗2分钟；0.5%盐酸酒精溶液分化数秒，流动自来水冲洗，洗1分钟；0.5%淡氨水蓝化切片30秒，流动自来水冲洗，洗5分钟，镜检着色满意后再用蒸馏水清洗；将切片浸入0.5%伊红染液中染色2分钟，用蒸馏水清洗；梯度酒精脱水：70%酒精、80%酒精、90%酒精、95%酒精、100%酒精Ⅰ各1分钟，100%酒精Ⅱ5分钟，二甲苯Ⅰ2分钟，二甲苯Ⅱ5分钟，二甲苯Ⅲ10分钟；将已透明的切片滴上树胶，盖上盖玻片固封。结果显示：胞核呈蓝色，胞浆为淡红色。

4.3.2.3Masson三色染色步骤

将切片常规脱蜡至蒸馏水；苏木素染5-10min流水稍洗；1%盐酸酒精分化，流水冲洗5-10min；丽春红酸性品红液中染5-8min，蒸馏水洗；1%磷钼酸中染1-3min，不用水洗，直接入苯胺蓝液5min；1%冰醋酸处理1min；95%酒精脱水并洗去冰醋酸；无水酒精脱水，二甲苯透明，中性树胶封片。结果显示：胞核呈褐色，胶原纤维呈绿色，肌纤维、红细胞和纤维素呈红色。

4.3.2.4病理形态学观察方法

HE和Masson染色光镜下观察，参照Szapiel等的半定量方法，分别判定肺泡炎以及肺纤维化的程度。每只动物制备肺组织切片1张，每张切片在左上、右上、左下、右下以及中部各选1个视野，在200倍显微镜下按照下述定量分级标准定量肺泡炎和肺纤维化的程度。

利用HE染色的病理切片将肺泡炎分为4级：0级：无肺泡炎(-)；1级：轻度肺泡炎（+）：肺泡隔因细胞浸润增宽，病变范围局限在全肺的20％以下，肺泡结构正常；2级：中度肺泡炎（＋＋）：病变范围占全肺的20％-50％；3级：重度肺泡炎（＋＋＋）：呈弥漫性分布，病变范围大于50％。

利用Masson染色的病理切片将肺纤维化分为4级：0级：无肺纤维化(-)；1级：轻度肺纤维化（＋）：受累范围在全肺的20％以下；2级：中度肺纤维化（＋＋）：受累范围占全肺的20％－50％，肺泡结构紊乱；3级：重度肺纤维化（＋＋＋）：受累范围大于50％，肺泡融合，肺实质结构紊乱。

4.4用免疫组化方法检测肺组织MMP-9及TIMP-1蛋白的表达，按试剂盒说明书方法操作并观测肺组织免疫组化染色图像。

5.统计学处理

实验结果运用SPSS13.0forWindows统计软件进行统计分析。计量资料以均数加减标准差以表示，多组间检验用单因素方差分析；两组比较用t检验；计数资料用卡方检验，以p<0.05被认为统计学上具有显著性意义。

6.实验结果

6.1大鼠一般状态的观察

空白对照组：大鼠目光炯炯有神，活动灵活，反应灵敏，口唇及爪甲无明显紫绀，皮毛色白而有光泽，耳色红润，精神状态较好，饮食尚可，呼吸状态平稳，体重逐渐上涨。

模型对照组：大鼠目光呆滞无神，反应迟缓，口唇、爪甲紫绀明显，7天时明显呼吸急促，行动迟缓，精神萎靡，蜷缩拱背，皮毛枯槁，逆毛，无光泽，饮食、排便均减少、体重明显减轻，无大鼠死亡；14天时呼吸急促，活动能力较前有所提高，精神不振，蜷缩拱背，皮毛枯槁，逆毛、脱毛明显，饮食、排便较前增加，体重较前减轻不明显，口唇以及爪甲略紫黯；28天时上述症状未见好转，乏氧的现象严重，眼部周围以及尾尖青紫。

对照组：大鼠7天时呼吸急促，行动稍迟缓，精神不振，蜷缩拱背，皮毛尚有光泽，逆毛，饮食、排便均减少，体重明显减轻；14天时呼吸急促较前好转，活动较前增加，皮毛枯槁，逆毛，饮食、排便均增加，体重逐渐增加；28天时活动减少，懒动，饮食减少，皮毛干枯，逆毛、脱毛，体重较正常组减轻，口唇及爪甲轻微紫黯。

中剂量试验组：大鼠7天时呼吸略急促，懒动，精神不振，蜷缩拱背，皮毛欠光泽，逆毛，饮食、排便均减少，体重显著减轻；14天时呼吸尚且平稳，饮食较好，体重正常增长，较活泼，皮毛无光泽，逆毛，口唇及爪甲无明显紫黯；28天时呼吸尚平稳，活泼，饮食、排便正常，体重逐渐增长，逆毛，口唇及爪甲无明显紫黯；高剂量试验组：大鼠7-28天一般状态与对照组相似；低剂量试验组：大鼠7天时一般状态与模型组相似，14-28天时与对照组相似，一般状态比中剂量试验组稍差。

6.2肺系数

空白对照组：肺系数7-28天呈现下降趋势。模型组：7-14天时出现上升趋势，14天时最高，28天时较前明显降低，但仍然高于7天时。对照组、高、中、低剂量试验组：7天时最高，14-28天时呈逐渐下降趋势，28天时下降至最低。根据表1可看出，空白对照组大鼠各期肺系数变化不明显，模型对照组大鼠各期肺系数与同期空白对照组大鼠相比显著增高(P<0.01)，对照组、各剂量试验组大鼠各期肺系数与同期空白对照组大鼠相比明显增高，但是与同期模型对照组大鼠相比较底(P<0.01)，其中主要以对照组、高、中剂量试验组较低，与低剂量试验组相比较有显著差异(P<0.05)，但是两组间比较无统计学意义(P>0.05)。

表1各实验组大鼠肺系数比较

注：*表示与空白对照组相比，P<0.01；#表示与模型对照组相比，P<0.01；^☆表示与低剂量试验组相比，P<0.05。

7.肺组织形态学观察

7.1肉眼整体观察肺组织外观形态

空白对照组：双肺无显著变化，为粉红色，表面有光泽润滑，弹性较好。模型对照组：第7天时双肺开始变化为鲜红色，肺组织出现水肿样改变，双肺有不同程度的局灶性瘀斑以及鲜红色点状或片状出血灶出现，肺体积与同期空白对照组相比明显增大，对照组、高、中、低剂量试验组与模型对照组进行比较，双肺出血灶、瘀斑以及肺体积增大情况在一定程度上有所改善，其中以高剂量试验组改善最为突出，其次是对照组、中剂量试验组、低剂量试验组；第14天时模型对照组双肺出现灰白色或暗红色的改变，双肺出血点均呈暗红色，间或散布鲜红色的出血点，局灶性瘀斑较第7天时，范围有所缩小，颜色加深，表面出现不均匀的灰白色小斑块，局部可以发现有大小不等的结节样改变，各组相比较，对照组、各剂量试验组以及模型对照组相比，双肺色泽、结节样改变以及出血点情况均减轻，其中以高剂量试验组较为突出，其次是中剂量试验组、对照组、低剂量试验组；第28天时模型对照组双肺颜色呈现苍白，肺叶轮廓不清，体积缩小，肺组织比较坚实，触之硬度明显增加，弹性较差，表面出现结节样改变以及条索状凹沟，各组相比，对照组及高、中、低剂量试验组双肺的色泽、体积、硬度、弹性、结节样改变等情况均有所好转，其中以高剂量试验组较为显著，其次是中剂量试验组、低剂量试验组、对照组。

7.2光学显微镜观察肺组织细微结构变化

7.2.1HE染色结果

空白对照组：肺内结构比较清晰，支气管、肺泡以及肺泡间隔组织结构正常，肺泡间隔无增厚、水肿、炎症及纤维化的表现，肺泡腔内未有明显渗出，各观察点都没有出现显著的病理改变。

模型对照组：第7天时，肺毛细血管呈现充血，肺泡间隔可见增宽水肿，并且伴随着有较显著的以巨噬细胞、单核细胞及淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，肺泡腔内分泌物增多并伴有轻度出血，还可见成纤维细胞增殖。第14天时，肺泡炎逐渐减轻，但间隔仍增宽，炎性细胞开始减少，可见少量巨噬细胞等炎症细胞浸润，肺间质成纤维细胞增多，胶原纤维增多，间质胶原纤维增生呈带状，开始出现纤维化，第28天时，肺泡炎症基本消失，肺泡结构受损，肺泡壁显著增厚，肺泡腔缩小，部分肺泡出现塌陷或融合，肺泡腔内可见脱落的肺泡上皮以及蛋白渗出液，肺间质内大量胶原纤维沉积，纤维组织呈条索、斑片状分布，形成弥漫性肺纤维化。

对照组：肺泡炎以及肺纤维化程度较模型组相比减轻，第7天时肺组织炎性细胞浸润与模型组相比减少，第14天时出现轻中度肺泡炎改变，肺泡隔略厚，肺组织结构与模型组相比较完整，可见少量成纤维细胞增殖，病变程度与模型组相比明显减轻，第28天时出现轻中度肺纤维化改变，病变范围较局限，胸膜及肺泡间隔胶原纤维沉积呈束状分布。

高、中、低剂量试验组：肺泡炎以及肺纤维化程度较模型组相比显著减轻，第7天时，肺组织炎性细胞浸润区域,与模型组相比显著减少，第14天时，出现轻中度肺泡炎改变，肺组织结构与对照组相比较完整，成纤维细胞增殖明显减轻，病变程度与同期模型组相比明显减轻，第28天时，各组出现轻中度肺纤维化改变，病变范围比较局限，胸膜以及肺泡间隔胶原纤维沉积出现束状分布。肺泡炎以及肺纤维化程度与模型组相比明显减轻。

表2各组大鼠各时间点肺泡炎病理学积分结果

注：*表示与同期正常对照组相比较，p<0.01；而^☆表示p<0.05，#表示p<0.01，是与同期模型组相比较。

结果分析：第7天，对照组以及高、中剂量试验组与模型组相比肺泡炎积分具有显著差异（p<0.01或p<0.05）。第14天时，对照组以及高剂量试验组与模型对照组相比较肺泡炎积分具有显著差异（p<0.01或p<0.05）。第28天时，高剂量试验组与模型对照组相比肺泡炎积分具有显著差异（p<0.05）。而对照组与各剂量试验组相比，在各时间点肺泡炎积分均无显著差异（p>0.05）。在第7天、14天、28天，模型对照组大鼠与空白对照组大鼠相比较肺泡炎积分具有显著差异（p<0.01）。具体结果见表2。

7.2.2Masson染色结果

空白对照组：支气管壁胶原层较薄，肺泡区有较少量纤维的胶原分布。

模型对照组：随着时间的变化，肺间质、支气管管壁与肺泡隔胶原染色中胶原纤维显著增加；第7天时，肺泡间隔增宽，肺间质中、支气管壁、血管壁和肺泡间隔可见成纤维细胞增殖。而胶原纤维主要在细小支气管及小血管周围分布，肺泡间质可见散在的胶原纤维、较短，还未形成片状及束状;第14天时，肺泡间隔仍增宽，肺间质成纤维细胞增加，小气管、小血管胶原纤维显著增加，支气管可见极少量束状胶原纤维，肺间质胶原纤维呈束状或小片状分布；第28天时，肺泡壁显著增厚，肺泡结构受损，肺泡腔缩小，部分肺泡出现塌陷或融合，支气管、小支气管、小血管分布有大量胶原纤维以及周围胶原增生，并向逐渐向肺间质延伸，在间质内呈片状、束状分布沉积，形成弥漫性肺纤维化。

对照组及各剂量试验组：肺间质中、支气管壁、血管壁及肺泡隔的胶原染色较模型对照组相比显著减轻，胶原纤维逐渐增多，胶原纤维沉积于肺间质、支气管壁、小血管周围等处，呈散在分布，少数成小片状或束状分布，胶原纤维较模型组相比显著减少。

表3各组大鼠各时间点纤维化病理学积分结果

注：*表示与同期正常对照组相比较，p<0.01；而^☆表示p<0.05，#表示p<0.01，是与同期模型组相比较。

第7天、14天、28天，模型对照组大鼠与空白对照组大鼠相比较纤维化程度积分具有显著差异（p<0.01）。对照组、各剂量试验组第7天，14天、28天，与空白对照组相比较纤维化积分均有显著差异（p<0.01）。第7天、14天对照组及高、中剂量试验组纤维化积分与模型对照组相比有显著差异（p<0.05或p<0.01）；第28天，对照组及各剂量试验组纤维化积分与模型组相比均有显著差异（p<0.05或p<0.01）。高、中、低剂量试验组与对照组相比，肺纤维化积分在各时间点均无显著差异（p>0.05）。

7.2.3MMP-9的表达情况

表4各组大鼠各时间点肺组织MMP-9表达比较

注：*表示与同期正常对照组相比较，p<0.01；而^☆表示p<0.05，#表示p<0.01，是与同期模型组相比较。

模型对照组第7天、14天、28天与空白对照组大鼠相比较MMP-9蛋白表达具有显著差异（p<0.01）。对照组以及各剂量试验组：MMP-9蛋白表达在第7天、14天、28天与空白对照组相比较有显著差异（p<0.01）。对照组及各剂量试验组在第7天、14天与模型对照组相比较具有显著差异（p<0.01），第28天，对照组及高剂量试验组与模型对照组相比较具有显著差异（p<0.05或p<0.01），中、低剂量试验组与模型组相比较无显著差异（p>0.05）。各剂量试验组与对照组相比较在各时间点无显著差异（p>0.05）。

7.2.4TIMP-1的表达情况

表5各组大鼠各时间点肺组织TIMP-1表达比较

注：*表示与同期正常对照组相比较，p<0.01；而^☆表示p<0.05，#表示p<0.01，是与同期模型组相比较。

模型对照组第7天，14天、28天较正常对照组大鼠TIMP-1蛋白表达有显著差异（p<0.01）。对照组及各剂量试验组较空白对照组TIMP-1蛋白表达在7天、14天、28天有显著差异（p<0.05或p<0.01）。对照组及高、中剂量试验组较模型对照组各时间点有显著差异（p<0.01），低剂量试验组在第7天，较模型对照组无显著差异（p>0.05），第14天、28天与模型对照组相比具有显著差异（p<0.05或p<0.01）。

具体实施方式

实施例1颗粒剂

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参18重量份，平贝12重量份，桃仁9重量份，川芎9重量份，地龙6重量份，桔梗12重量份，黄芪18重量份，党参12重量份，补骨脂9重量份，麦冬12重量份，五味子9重量份。

上述中药组合物按照以下步骤制备成颗粒制剂：

（1）按照上述选定重量的平贝的原料药，粉碎成细粉，过120目筛备用；

（2）按照上述选定的重量取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置10小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

（3）取上述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，取上述膏粉加入2倍药物重量的糊精与浓度为75%的乙醇制粒，干燥，整粒，制成1000g，即得颗粒剂。

实施例2胶囊剂

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参16g，平贝14g，桃仁7g，川芎11g，地龙4g，桔梗14g，黄芪16g，党参14g，补骨脂7g，麦冬14g，五味子7g。

上述中药组合物按照以下步骤制备成胶囊剂：

（1）按照上述选定重量的平贝的原料药，粉碎成细粉，过120目筛备用；

（2）按照选定的重量取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加8倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加10倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液浓缩至相对密度为1.2-1.3（60-70℃）的稠膏；干燥，粉碎，过筛，与上述粉末及适量淀粉混合，过筛，混匀，装入胶囊，制成1000粒，包装即得。

实施例3浓缩丸

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参20g，平贝10g，桃仁11g，川芎7g，地龙8g，桔梗10g，黄芪20g，党参10g，补骨脂11g，麦冬10g，五味子11g。

上述中药组合物按照以下步骤制备成浓缩丸剂：

（1）按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过120目筛备用；

（2）按照选定的重量数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加12倍药物重量的水，煎煮1.5小时，第二次加6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，静置14小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

（3）将所述浸膏与粉碎后的平贝粉及适量淀粉混匀，制丸，干燥，选丸，制成30g浓缩丸，包装即得。

实施例4水蜜丸

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参13g，平贝17g，桃仁4g，川芎14g，地龙1g，桔梗17g，黄芪13g，党参17g，补骨脂4g，麦冬17g，五味子4g。

所述中药组合物按照以下步骤制备成水蜜丸剂：

（1）将处方中各药按要求加工炮制合格后进行粉碎，粉碎成细粉，混合均匀过100目筛；

（2）将上述药粉，加适量水和炼蜜，制软材，制丸干燥、整形，制成100g水蜜丸，包装即得。

实施例5蜜丸

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参23g，平贝7g，桃仁14g，川芎4g，地龙11g，桔梗7g，黄芪23g，党参7g，补骨脂14g，麦冬7g，五味子14g。

上述中药组合物按照以下步骤制备成蜜丸剂：

将处方中各药按要求加工炮制，粉碎成细粉，过150目筛，加入20-30g炼蜜和坨，制丸，包装即得。

实施例6片剂

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参20g，平贝11g，桃仁10g，川芎5g，地龙10g，桔梗10g，黄芪20g，党参16g，补骨脂12g，麦冬10g，五味子6g。

上述中药组合物按照以下步骤制备成片剂：

（1）按照上述选定重量的平贝的原料药，粉碎成细粉，过120目筛备用；

（2）按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2.5小时，第二次加8倍量水，煎煮1小时，滤过，合并滤液，静置过夜，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.25的浸膏；

（3）将上述浸膏于60-80℃真空干燥，粉碎，与粉碎后的平贝粉以及适量的乳糖、淀粉(浸膏粉、乳糖、淀粉比为7:1.5:1.5)混合均匀，用3%PVP_k-30乙醇溶液制软材，过18目-20目筛制成湿颗粒，低温(30-40℃)干燥，整粒，加入1%硬脂酸镁，混匀、压片，得素片，备用；

（4）取Le薄膜包衣粉适量加入70%乙醇适量，配得包衣液，用上述包衣液对素片进行薄膜包衣，即得。

实施例7口服液

本实施例所述治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其配方如下：

丹参15g，平贝16g，桃仁6g，川芎12g，地龙3g，桔梗15g，黄芪15g，党参8g，补骨脂6g，麦冬12g，五味子12g。

上述中药组合物按照以下步骤制备成口服液：

（1）按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬、五味子、平贝混合后，粉碎成颗粒，加水浸泡1小时，然后加水煎煮二次，第一次加原材料9倍药物重量的水，武火煮沸后，再文火煎煮2小时，取煎液、滤过，第二次加9倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置12小时，滤过，滤液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

（2）调整总量，搅匀，滤过，灌装至玻璃瓶中，热压灭菌，即得。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (8)

1.一种用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为：

丹参13-23重量份、平贝7-17重量份、桃仁4-14重量份、川芎4-14重量份、地龙1-11重量份、桔梗7-17重量份、黄芪13-23重量份、党参7-17重量份、补骨脂4-14重量份、麦冬7-17重量份、五味子4-14重量份。

2.根据权利要求1所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物的原料药组成为：

丹参16重量份、平贝14重量份、桃仁7重量份、川芎11重量份、地龙4重量份、桔梗14重量份、黄芪16重量份、党参14重量份、补骨脂7重量份、麦冬14重量份、五味子7重量份；或

丹参20重量份、平贝10重量份、桃仁11重量份、川芎7重量份、地龙8重量份、桔梗10重量份、黄芪20重量份、党参10重量份、补骨脂11重量份、麦冬10重量份、五味子11重量份；或

丹参20重量份，平贝11重量份，桃仁10重量份，川芎5重量份，地龙10重量份，桔梗10重量份，黄芪20重量份，党参16重量份，补骨脂12重量份，麦冬10重量份，五味子6重量份；或

丹参15重量份，平贝16重量份，桃仁6重量份，川芎12重量份，地龙3重量份，桔梗15重量份，黄芪15重量份，党参8重量份，补骨脂6重量份，麦冬12重量份，五味子12重量份；或

丹参18重量份、平贝12重量份、桃仁9重量份、川芎9重量份、地龙6重量份、桔梗12重量份、黄芪18重量份、党参12重量份、补骨脂9重量份、麦冬12重量份、五味子9重量份。

3.根据权利要求1或2所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物，其特征在于，所述组合物按照常规工艺加入常规辅料制成临床上可接受的蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

4.一种制备如权利要求1-3任一所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬、五味子和平贝，分别粉碎成细粉后混合或混合后粉碎成细粉，过100-150目筛备用；

(b)取上述细粉，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

5.一种制备如权利要求1-3任一所述用于治疗特发性肺纤维化的中药组合物的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过100-150目筛备用；

(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加8-12倍药物重量的水，煎煮1.5-2.5小时，第二次加6-10倍量水，煎煮1-2小时，滤过，合并滤液，静置10-14小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

6.根据权利要求5制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)按照选定的重量份数取平贝，粉碎成细粉，过120目筛备用；

(b)按照选定的重量份数取丹参、桃仁、川芎、地龙、桔梗、黄芪、党参、补骨脂、麦冬和五味子混合，加水煎煮二次，第一次加10倍药物重量的水，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，滤过，合并滤液，静置12小时，取上清液浓缩至60℃相对密度为1.2-1.3的浸膏；

(c)取所述浸膏与粉碎后的平贝粉混合，加入常规辅料按照常规工艺制成临床上可接受的蜜丸、浓缩丸、胶囊剂、颗粒剂、口服液或片剂。

7.根据权利要求4或5或6所述的方法制备得到的中药组合物。

8.根据权利要求1或2或3或7所述的中药组合物用于制备治疗特发性肺纤维化药物的应用。