CN105412672A

CN105412672A - 治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物

Info

Publication number: CN105412672A
Application number: CN201510977036.XA
Authority: CN
Inventors: 赵玉妹
Original assignee: Qingdao Huaren Technology Incubator Co Ltd
Current assignee: Qingdao Huaren Technology Incubator Co Ltd
Priority date: 2015-12-23
Filing date: 2015-12-23
Publication date: 2016-03-23

Abstract

本发明提供了一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其原料药包括全瓜蒌、薤白、赤芍、丹参、红花、制附子、肉桂、桂枝、黄芪、红参、五味子、麦门冬、红曲、生山楂、决明子、延胡索、陈皮、绿萼梅、酸枣仁、生甘草和白酒。其安全可靠，具有明确的治疗慢性心力衰竭作用，能够很好的改善气虚血瘀型冠心病症状，具有很好的临床应用价值，值得进一步深入研究及推广。

Description

治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是由于冠状动脉粥样硬化使冠脉管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏疾病。冠心病是严重影响人类健康的常见病、多发病，近年来，冠心病的发病呈逐年上升趋势，且发病年龄越来越年轻化。慢性充血性心力衰竭是各种心血管疾病的严重或终末阶段，是因心脏受累而出现功能障碍的一种慢性综合征，以心输出量减少、组织器官灌注不足、静脉系统瘀血为主要临床特征。冠状动脉粥样硬化性心脏病是引起该病的主要病因。该病发病率高，死亡率亦高，目前治疗手段少，疗效亦不理想。

冠心病在西医上的治疗，通常采用硝酸酯类、他丁类、钙通道阻滞剂等药物。同时，还有冠脉搭桥术，但此手术的创伤性大，并且对病人的情况有一定限制。

祖国医学认为其病位在心，但与肾、肝、脾等密切相关，可在心气、心血、心阴或肾、肝、脾功能失调的基础上，兼有痰浊、血瘀、气滞、寒凝等变化，产生不通则痛和不荣则痛的表现，病机特点为本虚标实。中医临床治疗治疗冠心病心绞痛的特点在于辨证论治，并结合现代医学的先进经验，辨病与辨证相结合，大多把冠心病心绞痛分为气阴虚证、血瘀痰阻证、寒凝络阻证、气滞血瘀证、气虚痰浊证、阴虚阳亢证和气虚血瘀证，根据不同的证型，遣方用药进行治疗。气滞血瘀型冠心病心绞痛是临床上较为普遍的证候类型，以胸部胀闷，走窜疼痛，或心前区刺痛，固定不移，舌质紫黯，脉沉弦为特点。该类型由于心阳虚弱、痹阻不通，可致脾气升降功能失常，聚饮生痰而阻滞血脉，气为血之帅，血为气之母，阳气虚弱、血行不畅可使气血瘀滞，因此在治疗上贯穿补益气血，理气行滞，活血化瘀的原则。本发明提供的药物就是在该原则的基础上提出的，其安全可靠，疗效确切，能很好的改善胸痛，胸闷、气短等中医症候，具有广泛的临床应用价值，值得进一步深入研究及推广。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其安全可靠，具有明确的治疗慢性心力衰竭作用，能够很好的改善气虚血瘀型冠心病症状，具有很好的临床应用价值，值得进一步深入研究及推广。

基于此，本发明提供一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其原料药包括全瓜蒌、薤白、赤芍、丹参、红花、制附子、肉桂、桂枝、黄芪、红参、五味子、麦门冬、红曲、生山楂、决明子、延胡索、陈皮、绿萼梅、酸枣仁、生甘草和白酒。

其中，所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌10～25重量份、薤白10～15重量份、赤芍20～35重量份、丹参20～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪20～30重量份、红参30～45重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～20重量份、延胡索20～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～20重量份、白酒20～40重量份。

其中，所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌15～20重量份、薤白10～15重量份、赤芍25～30重量份、丹参25～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪25～30重量份、红参35～40重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～15重量份、延胡索25～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～15重量份、白酒25～30重量份。

其中，所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌20重量份、薤白10重量份、赤芍30重量份、丹参30重量份、红花10重量份、制附子10重量份、肉桂10重量份、桂枝10重量份、黄芪30重量份、红参40重量份、五味子10重量份、麦门冬10重量份、红曲10重量份、生山楂10重量份、决明子10重量份、延胡索30重量份、陈皮10重量份、绿萼梅10重量份、酸枣仁10重量份、生甘草10重量份、白酒30重量份。

其中，所述药物为内服剂型。

其中，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液。

本发明还提供了上述药物作为煎煮液时的制备方法，将上述二十一味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。

本发明还提供了上述药物滴丸剂的制备方法，其包括：

第一步，将上述二十一味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时1.25～1.35的浸膏；

第二步，将第一步获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的混合基质中，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。

所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。

本发明还提供了上述药物在制备用于治疗心血不足型心房纤颤的药物中的应用。

有益的技术效果：

本发明提供的用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其安全可靠，具有明确的治疗慢性心力衰竭作用，能够很好的改善气虚血瘀型冠心病症状，具有很好的临床应用价值，值得进一步深入研究及推广。

具体实施方式

本发明提供一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其原料药包括全瓜蒌、薤白、赤芍、丹参、红花、制附子、肉桂、桂枝、黄芪、红参、五味子、麦门冬、红曲、生山楂、决明子、延胡索、陈皮、绿萼梅、酸枣仁、生甘草和白酒。

进一步优选，所述药物仅由上述原料药制备而成。

冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性充血性心力衰竭可归为中医学“心悸”“怔忡”“水肿”“喘咳”“痰饮”等范畴。该病多以年老体弱，病情反复发作及进行性加重，病情迁延日久为特点。中医学认为，该病属本虚标实证，病位在心，与肺、脾、肾关系密切；病机多为虚实夹杂，以心、脾、肾阳气亏虚为本，血瘀水泛、上凌心肺、外溢肌肤为标，可表现为心肾俱虚、心脾两虚、瘀血内停、阳虚水泛，故虚(气、阳)、实(湿、瘀)为病变基础。

本发明中药制剂，根据临床中中西医结合治疗冠心病合并心衰的治疗现状，结合自身对其的理解和临床治疗经验，提出温通心脉、活血化瘀，补气利水治法，重在调脾护心。所立方剂中，重用红参、制附子，佐以麦冬、五味子，大补元气，益气健脾养心，温阳助运，以求复其心阳，补其命门，通其血脉，现代药理研究表明，红参中人参总皂苷能够促进心肌细胞DNA的合成与更新，改善心肌能量代谢，减少或消除氧自由基，扩张冠状动脉，改善血液循环，使心肌耗氧指数明显下降，故诸药合用为君药组；方中使用瓜蒌、薤白、白酒、桂枝、黄芪、肉桂，起到温通心阳，行气祛痰功效，可以缓解胸痹的症状，配合君药组，行气活血，辛散温通，黄芪大补脾胃之气，可以健脾助运以祛痰散结，又借助酒力，可以轻扬上行助药势，可以很好的改善胸阳不振，合为臣药组；本病为本虚标实，急则治其标，故君臣药物针对其标急进行干预，但其冠状动脉粥样硬化性心脏病为本病，因此活血化瘀，祛痰理气亦需要针对，故本方中加入赤芍、丹参、红花、酸枣仁、红曲、生山楂、决明子活血化瘀，通血脉，其中红曲具有很好的降脂作用，配合生山楂可以消食导滞，因为心脏病患者往往有胸闷、气短、疼痛的症状，发作时有濒死感，因此加入多味理气止痛药物如延胡索、陈皮、绿萼梅，可以宽中理气，祛痰止痛，同时麦门冬滋阴敛气，辅阳气之生，制温热药之燥，诸药合用，为佐药；生甘草佐制制附子之烈性，缓和其药效，同时可以调和诸药，为使药。诸药合用，共奏温通心脉、活血化瘀，补气利水、调脾护心之效，达到扶正祛邪、标本兼治的目的。

所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌10～25重量份、薤白10～15重量份、赤芍20～35重量份、丹参20～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪20～30重量份、红参30～45重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～20重量份、延胡索20～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～20重量份、白酒20～40重量份。

进一步优选，所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌15～20重量份、薤白10～15重量份、赤芍25～30重量份、丹参25～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪25～30重量份、红参35～40重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～15重量份、延胡索25～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～15重量份、白酒25～30重量份。

最优选，所述药物的原料药重量份分别为全瓜蒌20重量份、薤白10重量份、赤芍30重量份、丹参30重量份、红花10重量份、制附子10重量份、肉桂10重量份、桂枝10重量份、黄芪30重量份、红参40重量份、五味子10重量份、麦门冬10重量份、红曲10重量份、生山楂10重量份、决明子10重量份、延胡索30重量份、陈皮10重量份、绿萼梅10重量份、酸枣仁10重量份、生甘草10重量份、白酒30重量份。

所述药物为内服剂型，采用常规制备工艺，本发明药物可制成任何一种药剂学上所说的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液，优选煎煮液和滴丸剂。

所述煎煮液的药液服用方法：将药液分早、晚两次服用。服药期间忌食生冷、海鲜、刺激辛辣食物，勿空腹服用。

本发明还提供了上述药物滴丸剂的制备方法，其包括：

所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。

原料药药理如下：

全瓜蒌：味甘，微苦，性寒，入肺、胃、大肠经，具有清热化痰、宽胸散结，润肠通便的功效，用于肺热咳嗽，痰浊黄稠，胸痹心痛，结胸痞满，乳痈，肺痈，肠痈肿痛，大便秘结等证。

薤白：味辛、苦，性温，归肺、心、胃、大肠经，具有通阳散结，行气导滞的功效，主治胸痹心痛彻背，胸脘痞闷，咳喘痰多，脘腹疼痛，泄痢后重，白带，疮疖痈肿等证。

赤芍：拉丁名PaeoniaeRadixRubra，味苦、微苦，入肝经，有泻肝火，清热凉血，祛瘀止痛的作用，主要用于肝火旺盛之目赤肿痛，头晕目眩，胸胁疼痛，温热病热入血分之身热舌绛，斑疹出血，以及血瘀经闭；火热炽盛迫血妄行之吐血尿血；妇女血热之行经过多；血行阻滞所引起的各种疼痛；血热毒盛之疮疖痈肿等证。

丹参：味苦，性微寒，归心、肝经，具有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神的功效，主治月经不调，经闭痛经，症瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛等证。

红花：拉丁名CarthamiFlos，性温，味辛，入、心、肝经，具有活血通经，祛瘀止痛的功效，用于闭经，痛经，恶露不行，症瘕痞块，跌扑损伤，疮疡肿痛等证。

制附子：味辛、甘、性大热，入心、肾、脾经，具有回阳救逆，补火助阳，温经散寒，除湿止痛的作用，用于阴盛格阳，大汗亡阳，吐泻厥逆，肢冷脉微，心腹冷痛，冷痢，脚气水肿，风寒湿痹，阳痿，宫冷，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，阴疽疮疡以及一切沉寒痼冷之疾等证。

肉桂：味辛、甘，性大热，归肾、脾、心、肝经，具有补火助阳，引火归源，散寒止痛，活血通经，暖脾胃，除积冷，通血脉的功效。治命门火衰，肢冷脉微，亡阳虚脱，腹痛泄泻，寒疝奔豚，腰膝冷痛，经闭症瘕，阴疽，流注，及虚阳浮越，上热下寒等证。

桂枝：拉丁名cinnamomiramulus，为樟科植物肉桂干燥嫩枝。味辛、甘，性温，入肺、心、膀胱经，有解肌发汗，温经散寒，通脉，化气行水的作用。主要用于风寒表征，但其发散之力不及麻黄，也可用于汗出恶风的表虚症状，还用于风湿痹阻之周身疼痛、重着麻木；气阴两虚之惊悸、目眩；心阳衰弱之心悸、头眩、肢冷，蓄血，胸痹；脾肾阳虚之淡饮水湿滞留等症状。

黄芪：拉丁名astragaliradix，味甘、性温，归肺、脾经，有补益脾土，升举阳气，固表止汗，托疮生肌等作用，主要用于治疗脾肺气虚所致之乏力食少便溏，心悸气短，中气下陷之脏器下垂，气不摄血之崩漏便血，久泻脱肛；表虚不固之自汗盗汗；气血不足、阳气衰微之疮疡不起、脓成不溃、溃久不敛；以及气虚失运之水肿，小便不利等证。

红参：味甘、微苦，性温，归脾、肺、心经，具有大补元气，复脉固脱，益气摄血的功效，用于体虚欲脱，肢冷脉微，气不摄血，崩漏下血；心力衰竭，心原性休克等证。

五味子：性温，味酸、甘，归肺、心、肾经，具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效，用于久嗽虚喘，梦遗滑精，遗尿尿频，久泻不止，自汗，盗汗，津伤口渴，短气脉虚，内热消渴，心悸失眠等证。

麦门冬：味甘、微苦，性微寒，入心、肺、胃经，具有养阴润肺、化痰止咳、清热养心的功效，主治燥邪伤肺或阴虚肺燥有热之干咳痰黏，劳嗽咳血，咽干鼻燥，肺痈，热伤胃阴或胃阴不足所致的口干咽燥，舌红少苔，胃脘隐痛，内热消渴，大便燥结，心阴虚及温病热邪扰及心营而致的心烦不眠，舌绛而干等证。

红曲：拉丁名FermentumRubrum，味甘、性温，归肝、脾、胃、大肠经，活血化瘀；健脾消食。主饮食积滞；脘腹胀满；赤白下痢；产后恶露不尽；跌打损伤。

生山楂：味酸、甘，性微温，归脾、胃、肝经，具有消食健胃，行气散瘀的功效，主要用来治疗食积不化，泄泻，痢疾，山楂为治疗消化不良之常用品，山楂能增加胃消化酶的分泌，促进消化等证。

决明子：拉丁名CassiaobtusifoliaL，味苦、甘、咸，性微寒，入肝、肾、大肠经；润肠通便，降脂明目，治疗便秘及高血脂，高血压。清肝明目，利水通便，有缓泻作用，降血压降血脂。

延胡索：味苦、辛，性温，归肝、心、胃经，具有善行走散，可升可降，具有活血散瘀，行气止痛的功效，主治胸痹心痛，胁肋、脘腹诸痛，头痛、腰痛、疝气痛、筋骨痛、痛经、经闭，产后瘀腹痛，跌打损伤等证。

陈皮：性温，味辛、苦；归脾、肺经，辛散通温，气味芳香，长于理气，能入脾肺，故既能行散肺气壅遏，又能行气宽中，用于肺气拥滞、胸膈痞满及脾胃气滞、脘腹胀满等证。

绿萼梅：拉丁名ArmeniacamumeSieb.var.mumef.viridicalyx(Makino)T.Y.Chen，酸涩，平，归肝、胃、肺经，舒肝，和胃，化痰。治梅核气，肝胃气痛，食欲不振，头晕，瘰疬。

酸枣仁：味甘、酸，性平，具有滋养心肝，安神，敛汗的功效，主治虚烦不眠；惊悸怔忡；体虚自汗、盗汗等证。

生甘草：味甘，性平，归十二经，有清热解毒，调和药性，祛痰止咳的作用，并能健脾和中，缓急止痛，主要用于脾胃虚弱之腹胀纳呆，乏力；能缓解腹中拘挛性疼痛，缓和某些药物的烈性和毒性，减轻药物对机体的毒副作用或对胃肠道的刺激，通过加入甘草能起到补气中和，调和各组分的作用。

白酒：拉丁名Panicummiliaceum，味苦、甘、辛，性温，有毒，入心、肝、肺、胃经；可通血脉，御寒气，醒脾温中，行药势；主治风寒痹痛、筋挛急、胸痹、心腹冷痛。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1煎煮液

将全瓜蒌20g、薤白10g、赤芍30g、丹参30g、红花10g、制附子10g、肉桂10g、桂枝10g、黄芪30g、红参40g、五味子10g、麦门冬10g、红曲10g、生山楂10g、决明子10g、延胡索30g、陈皮10g、绿萼梅10g、酸枣仁10g、生甘草10g、白酒30g置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。

实施例2滴丸剂

将全瓜蒌20g、薤白10g、赤芍30g、丹参30g、红花10g、制附子10g、肉桂10g、桂枝10g、黄芪30g、红参40g、五味子10g、麦门冬10g、红曲10g、生山楂10g、决明子10g、延胡索30g、陈皮10g、绿萼梅10g、酸枣仁10g、生甘草10g、白酒30g置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面15cm，文火煎煮30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，浓缩相对密度为65℃时1.30的浸膏，将获得的浸膏按照质量比1∶3的比例加入到熔融的聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的混合基质中，聚乙二醇6000及聚乙二醇4000以质量比1∶6进行混合获得混合基质，80℃保温，等速滴入到二甲基硅油中，将成形的滴丸沥尽并擦除滴丸表面冷却剂，即得。

实施例3毒理学检测

本发明中药药物的急毒性研究

1实验材料

1.1实验动物

清洁级昆明小鼠，体重20±2g，20只，雌雄各半，由青岛大学附属医院中医药实验动物中心提供。

1.2受试药物

1.2.1实验组

本发明实施例1制备的中药煎煮液1，浓缩成含生药含量1.5g/ml的溶液，4℃保存备用。

1.2.2对照组

灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。

2实验方法

2.1分组

清洁级昆明小鼠，体重20±2g，20只，随机分为两组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。饲养于青岛大学附属医院中医药实验动物中心。饲养条件为恒温(26±2℃)及湿度60±5％，自由摄水，自然昼夜节律。

2.2给药方法

实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重，3次/日；实验组，灌胃本发明实施例1制备的煎煮液1，0.2ml/20g体重，3次/日，给药间隔4h。连续给药7天，停药观察3天。

2.3观察指标

2.3.1一般情况

观察给药期间及停药观察期间，各组小鼠的一般情况，如发育情况(体温、体重、心率)，皮毛情况，精神状态，各天然孔情况，自主活动情况。

2.3.2脏器检查及理化检测

(1)肝脏HE染色观察

(2)心脏HE染色观察

3结果

实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。

3.1一般情况

给药期间及停药观察期间，各组小鼠在体重、体温等基础体征，无明显异常，两组比较，无统计学差异，外观正常，无畸形，皮毛色泽正常，精神状态良好，各天然孔干净，无异常分泌物，自主活动正常，无异常行为。

3.2脏器检查及理化检测

3.2.1脏器观察

根据实验要求，在观察期后，予10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血处死，打开腹腔，观察各脏器情况，各组小鼠脏器排列正常，无粘连，无出血。

3.2.2脏器指数

剥离各脏器，称重，计算脏器指数，经统计学分析，无统计学差异，两组同期进行比较，统计学无差异。

3.2.3肝脏HE染色观察

各组小鼠肝脏切片上每个肝小叶中间为中央静脉，肝细胞以中央静脉为中心，向周围呈放射状排列，形成单个细胞厚度的细胞板，即为肝板，肝板之间相连的是肝血窦。肝细胞胞质呈嗜酸性，HE染色为红色。肝小叶之间，还有小叶间静脉、小叶间动脉、小叶间胆管，主要集中于门管区(或汇管区)。小叶间动脉小而圆，管壁厚；小叶间静脉大而不规则，管壁薄；小叶间胆管小而圆，管壁由单层立方上皮构成。无明显病理异常。

3.2.4心肌HE染色

小鼠心肌HE染色，未见心肌细胞及组织结构异常，无纤维组织增生、无炎细胞浸润、无心肌变性、小血管无钙化。

4结论

通过小鼠急性毒性试验，小鼠给药量为45g/kg/d，换算成正常成人给药量450g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10)，为正常成人每日给药量的120倍(正常60kg成人中药摄入量为3.75g/kg/d)，一般认为，动物实验中，给药为人100倍以上，而无明显毒副作用，可以认为药物是安全的。

通过本实验可以证实，本发明中药在急性毒性试验中，给药期间无急性毒性反应，停药观察期间无迟发毒性，脏器检查无明显毒副作用及病理变化，特别是无肝毒性，并且对心肌重构无影响，因此可以认为是安全的，故临床使用是安全的。

本发明长期毒性试验

1实验材料

1.1实验动物

1.2受试药物

1.2.1实验组

本发明实施例1制备的中药煎煮液1，浓缩成含生药含量1.0g/ml、0.75g/ml、0.5g/ml的溶液，4℃保存备用。

1.2.2对照组

灌胃生理盐水，其余条件同本发明药物组。

2实验方法

2.1分组

清洁级昆明小鼠，体重20±2g，40只，随机分为两组，每组10只，雌雄各半，分笼饲养。饲养于青岛大学附属医院中医药实验动物中心。饲养条件为恒温(26±2℃)及湿度60±5％，自由摄水，自然昼夜节律。

2.2给药方法

实验前，各组小鼠禁食不禁水12h，对照组灌胃蒸馏水0.2ml/20g体重，2次/日；高、中、低剂量组(20g/kg/d、15g/kg/d、10g/kg/d)，分别灌胃本发明实施例1制备的煎煮液1，0.2ml/20g体重，2次/日，给药间隔6h。连续给药14天，停药观察7天。

2.3观察指标

2.3.1一般情况

2.3.2脏器检查及理化检测

(1)肝脏HE染色观察

(2)心脏HE染色观察

3结果

实验期间无小鼠死亡，根据实验安排进行相关检测。

3.1一般情况

3.2脏器检查及理化检测

3.2.1脏器观察

3.2.2脏器指数

3.2.3肝脏HE染色观察

3.2.4心肌HE染色

4结论

通过小鼠长期毒性试验，小鼠给药量分别为20g/kg/d、15g/kg/d、10g/kg/d，换算成正常成人给药量分别是200g/kg/d、150g/kg/d、100g/kg/d(小鼠与60kg健康成人换算系数为10.0)，为正常成人每日给药量的57.14倍、42.86倍、28.57倍(正常60kg成人中药摄入量为3.5g/kg/d)。通过本实验长期毒性研究可以证实，本发明中药在长期毒性试验中，无蓄积毒性，无迟发毒性，对心肌无明显毒副作用，基本可以认为是安全的，故临床使用是安全的。

实施例4临床研究

1一般资料

冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭患者140例，符合西医冠心病合并慢性心衰诊断及中医气虚血瘀型分型诊断；采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组90例，其中男42例，女48例；年龄40～78岁，平均(62.53±6.73)岁；病程4～12年，平均(6.05±5.23)年；心功能II级46例，心功能III级44例；对照组50例，其中男27例，女23例；年龄38～76岁，平均(61.33±7.26)岁；病程4～11年，平均(6.33±5.11)年；心功能II级23例，心功能III级27例。2组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2病例选择标准

2.1西医诊断标准

冠状动脉粥样硬化性心脏病的诊断标准按照国际心脏学会和协会及世界卫生组织命名标准化联合专题组制订的《缺血性心脏病的命名及诊断标准》。

慢性充血性心力衰竭的诊断标准按照《现代心血管病学》。主要标准：

1.阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸；2.颈静脉怒张；3.肺部啰音；4.心脏扩大；5.急性肺水肿；6.第三心音奔马律；7.静脉压增高＞1.57kPa；8.循环时间＞25s；9.肝颈静脉返流征阳性；10.治疗后5d内体质量减轻＞4.5kg(亦可作为次要标准)。

次要标准：

1.踝部水肿；2.夜间咳嗽；3.活动后呼吸困难；4.肝肿大；5.胸腔积液；6.肺活量降低到最大肺活量的1/3；7.心动过速(≥120次/min)。

同时具备主要标准中的2项，或主要标准任意1项加次要标准任意2项，即可诊断为心力衰竭。

2.2心功能分级

按照《内科学》相关标准。I级：体力活动不受限，日常活动不引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状。II级：体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状。III级：体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状。IV级：不能从事任何体力活动，休息时亦有乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛等症状，体力活动后加重。

2.3中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则》分为4型：气虚血瘀型、心脾气虚型、心肾阳虚型、阳虚水泛型，针对临床应用药物，我们选取心肾阳虚型及气虚血瘀型的诊断标注，对临床病例进行筛选，以心肾阳虚型为主药标准，以气虚血瘀型为次要标准。

心肾阳虚型：心悸，气短乏力，动则气喘，身寒肢冷，舌淡胖或有齿印，脉沉细或迟。

气虚血瘀型：心悸，气短，胸胁作痛，颈部青筋暴露，胁下痞块，下肢浮肿，舌质紫暗或有瘀点、瘀斑，脉涩或结代。

2.4试验病例标准

2.4.1纳入病例标准

符合上述标准，确诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性充血性心力衰竭，心功能II～III级者。

2.4.2排除病例标准

1.不符合诊断标准者；2.由于肾、肝等重要脏器功能衰竭或冠状动脉粥样硬化性心脏病以外的心脏疾病导致的心力衰竭者；3.妊娠或哺乳期妇女；4.过敏体质及对多种药物过敏者；5.重度心力衰竭、心功能IV级者；6.合并有肝、肾及内分泌系统、造血系统等严重原发性疾病者；7.精神异常及不愿合作者。

3治疗方法

3.1两组给药方式

两组均给予祛除诱因，控制感染，纠正电解质紊乱与酸碱平衡失调，治疗原发病，限制水、钠盐的摄入，休息，吸氧等常规治疗。

对照组给予地高辛片(由上海信谊制药有限公司生产，批号100506，每片0.25mg)，每次0.125mg，每日1次，口服；氢氯噻嗪片(由山西云鹏制药有限公司生产，批号A100103，每片25mg)，每次25mg，每日1～3次，口服；螺内酯片(由海南海神同洲制药有限公司生产，批号1009011，每片20mg)，每次20mg，每日1～3次，口服。

治疗组在对照组治疗基础上加服本发明实施例1制备的煎煮液1,100ml/次，2次/日，于饭后1h，温服。

两组均以4周为1个疗程，治疗3个疗程。

3.2观测指标

3.2.1临床指标

观察治疗前后症状、体征、患者运动耐量及水肿情况的变化。

3.2.2心脏功能指标

观测治疗前后心率(HR)、左室射血分数(EF)、每博输出量(SV)的变化。

3.4疗效判定标准

参照《内科学》中心功能分级方法判定。显效：心力衰竭基本控制或心功能提高2级以上。有效：心功能提高1级，但不及2级。无效：心功能提高不足1级。

3.5统计学方法

采用SPSS15.0统计分析软件处理。计量资料数据以(均数±标准差)表示，间比较采用t检验；计数资料组间比较采用X₂检验；等级资料组间比较采用Ridit分析。以P＜0.05表示差别有统计学意义。

4结果

4.12组疗效对比

表1两组疗效对比

组别	例数	显效	有效	无效	有效率％
						治疗组	90	63	21	6	93.33
对照组	50	19	15	16	68.00

两组对比，经Ridit分析，u＝3.23，P＜0.01，差别有统计学意义。说明治疗组疗效显著优于对照组。

4.22组治疗前后心脏功能各项指标对比

表22组治疗前后心脏功能指标比较

5结论

本研究表明，本发明中药制剂治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性充血性心力衰竭，不仅弥补了单纯西药治疗有耐药现象以及毒副作用的不足，而且拓展了治疗途径，提高了疗效，值得临床进一步推广应用。

实施例5实验研究

1材料与方法

1.1材料

1.1.1实验动物

清洁级雄性Wistar大鼠，体重200±20g，4周龄，60只，由青岛大学附属医院中医药实验动物中心提供。饲养条件为恒温(20±2℃)及湿度50％±5％，24h自由摄水，人工照明各12h。实验动物护理方法参照《青岛大学医学院研宄所实验动物护理协议》。本实验中全部动物研究均得到青岛大学医学院研究所医学伦理委员会的批准。

1.2方法

1.2.1动物模型制备

将60只大鼠适应性喂养7d后，给予高脂饲料(4％胆固醇、10％猪油、5％白糖、81％基础饲料)喂养，每30d腹腔注射维生素D₃(15万U/kg)1次，连续注射3次。共喂养150d。

1.2.2给药方法

将造模成功的60只大鼠随机分为两组，治疗组和对照组。

治疗组给与本发明实施例1制备的中药煎煮液1灌胃，浓度为0.75g/ml，2ml/200g体重，2次/日。

对照组给与阿托伐他汀悬液(由青岛大学医学院研究所制备)，0.98mg/ml，2ml/200g体重，2次/日。

1.2.3实验取材

(1)血清：各组大鼠分别于给药前1d、给药后30d、60d左右眼眶静脉取血1.5mL，以3000r/min离心15min取血清，-80℃冷冻保存。第90d予3％戊巴比妥钠(40ml/kg)麻醉，于下腹部暴露腹主动脉，取5mL脉血，依上法离心、冷冻保存。

(2)胸主动脉标本留取：实验大鼠腹腔取血后，取完整主动脉(从主动脉弓至骸总动脉分叉处)，去除外膜脂肪组织，取主动脉上部0.5cm连及主动脉弓。每组各随机抽取5只动物的主动脉弓组织用4％戊二酸固定，用于透射电镜标本制备，其余动物的主动脉组织用10％多聚甲醛固定，用于HE染色。

(3)冠状动脉标本留取：将心脏迅速取出并置于4℃预冷的保存液中，轻轻挤压心脏排出残留血液后，移至分离血管专用皿中，正常位固定，从右室下1/4处作一小切口，沿切口处向上，左右室间隔处剪开右室一面，暴露右室，将剪开的右室肌层掀至上方固定，沿主动脉根部找到右冠状动脉。心脏左心室朝上固定，沿主动脉根部寻找分离得到前降支冠状动脉。

1.2.4病理组织学检查

苏木素一伊红染色(HE染色法)标本制备

1.2.5血脂及动脉粥样硬化指数测定

取各组大鼠给药前1d、给药后60d、90d制备的血清1mL，采用全自动生化分析仪测定血清总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。动脉粥样硬化指数(AI)＝(CHO-HDL)/HDL。

1.2.6血管内皮功能损伤评价

用酶联免疫法(ELISA法)测定大鼠血清ET-1、NO、ox-LDL、slCAM-1、Angll含量。检测时间点为-1d、90d、120d、150d。

2结果

2.1不同阶段大鼠体征变化情况

2.1.1一般状态观察

造模第90d时，对照组大鼠明显瘦弱，毛色晦暗，爪甲苍白无光泽，倦卧懒动，进食量明显减少，甚至出现牙齿变形，眼鼻流血，舌象偏紫或暗红。与对照组大鼠比较，治疗组大鼠毛色光滑、柔顺，活拨好动，进食良好，舌象淡红。

2.1.2体温及体重

大鼠给药30d，对照组与治疗组大鼠体重均有所增加，体重增加速度基本一致。从第60d开始对照组大鼠较治疗组体重增加速度减慢，并且随着时间的增长与治疗组相比差异愈加显著，于第90d有显著差异(P＜0.01)。

第60d，对照组肛温值显著低于治疗组(P＜0.01)。

2.2血脂及AI情况

不同时间点，治疗组大鼠血脂与对照组大鼠相比，于第60d、90d时LDL-C、CHO、TG、AI水平明显下降，并随时间的增长而有所下降；HDL-C变化不甚显著，第90d时有所下降。HDL-C/LDL-C比值明显降低，并随时间增长而显著降低。见表3、表4。

表3不同时间点大鼠血脂比较

^*与对照组比较，P＜0.05

表4高低密度脂蛋白含量变化比较

*与对照组比较，P＜0.05

2.3血管内皮功能损伤评价

用ELISA检测血清NO、ET-1、Angll、ox-LDL含量，观察血管内皮损伤及评价指标。造模不同时间点各指标差异均有显著性(P＜0.05)，见表5、表6。

表5不同时间点各组大鼠血清ox-LDL、AngII水平比较

^*与对照组比较，P＜0.05

表6不同时间点各组大鼠血清NO、ET-1水平比较

^*与对照组比较，P＜0.05

2.4主动脉及冠糊脉形态学观察

2.4.1主动脉形态学观察

对照组：内皮缺损较少，偶见单核细胞黏附，弹性膜断裂现象不明显，未见纤维母细胞样平滑肌细胞。

治疗组：血管结构清晰，内皮完整，内膜中的内弹力膜连续、无断裂，较平滑而略有起伏。中膜中的儿层弹性膜连续，厚薄接近，近平行排列，层次清晰分明。

2.4.2冠状动脉形态学观察

对照组：可见粥样斑块形成，管壁层次不甚清晰，局部内皮细胞有脱落，内膜增厚，平滑肌细胞和胶原含量增多，排列不规则。

治疗组：管壁层次清晰，结构大致正常，内膜增厚，少见内皮细胞脱落，部分样本有动脉粥样硬化形成趋势。

2.5心血管内皮超微结构观察

对照组：内膜表面较平滑，内皮细胞呈梭形，突起不明显。弹力膜连续、扭曲，局部薄厚不一。平滑肌细胞层连续，但排列不齐。胶原原纤维较多，粗细均一，排列整齐。中膜中的弹性膜较连续。

治疗组：内膜表面光滑，未见明显突起，内皮细胞呈梭形，可见细胞核，细胞紧贴下方含有少量胶原原纤维的薄层疏松结缔组织。胶原纤维和弹力纤维结构基本完整。平滑肌细胞层连续、较完整。弹性膜与平滑肌层见少量簇状分布的胶原纤维。

3结论

实验结果表明，本发明制剂具有较强的血管内皮保护作用。经过本发明制剂治疗，血管内皮细胞从功能到结构均有显著改善。本发明制剂能拮抗冠状动脉和主动脉的血管内皮在造模过程中的损伤，效果显著，疗效优于阿托伐他汀钙。

通过进一步的研究，证实本发明制剂能调脂降脂，减少ox-LDL、AngII的表达减轻脂质过氧化损伤，降低AI指数；并增加血清NO的含量，大幅减少ET-1的表达。治疗组对NO/ET-1的平衡更贴近于正常大鼠，说明经本发明制剂治疗血管的舒张状态更贴近正常状态，还能防止过量NO表达造成的血管损伤。综合分析，本发明制剂对NO/ET-1的调控作用效果优于阳性对照药阿托伐他汀钙。

综合分析本发明制剂，其在临床中治疗冠心病具有很好的疗效，通过对其基础疾病的治疗，有助于缓解冠心病及其并发症的危险事件的发生。适合于临床推广。

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种用于治疗心肾阳虚兼血瘀型冠状动脉粥样硬化性心脏病合并慢性心力衰竭的药物，其特征在于：原料药包括全瓜蒌、薤白、赤芍、丹参、红花、制附子、肉桂、桂枝、黄芪、红参、五味子、麦门冬、红曲、生山楂、决明子、延胡索、陈皮、绿萼梅、酸枣仁、生甘草和白酒。

2.如权利要求1所述的药物，其特征在于：各原料药重量份分别为全瓜蒌10～25重量份、薤白10～15重量份、赤芍20～35重量份、丹参20～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪20～30重量份、红参30～45重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～20重量份、延胡索20～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～20重量份、白酒20～40重量份。

3.如权利要求1或2所述的药物，其特征在于：各原料药重量份分别为全瓜蒌15～20重量份、薤白10～15重量份、赤芍25～30重量份、丹参25～30重量份、红花10～15重量份、制附子10～15重量份、肉桂10～15重量份、桂枝10～15重量份、黄芪25～30重量份、红参35～40重量份、五味子10～15重量份、麦门冬10～15重量份、红曲10～15重量份、生山楂10～15重量份、决明子10～15重量份、延胡索25～30重量份、陈皮10～15重量份、绿萼梅10～15重量份、酸枣仁10～15重量份、生甘草10～15重量份、白酒25～30重量份。

4.如权利要求1至3所述的药物，其特征在于：各原料药重量份分别为全瓜蒌20重量份、薤白10重量份、赤芍30重量份、丹参30重量份、红花10重量份、制附子10重量份、肉桂10重量份、桂枝10重量份、黄芪30重量份、红参40重量份、五味子10重量份、麦门冬10重量份、红曲10重量份、生山楂10重量份、决明子10重量份、延胡索30重量份、陈皮10重量份、绿萼梅10重量份、酸枣仁10重量份、生甘草10重量份、白酒30重量份。

5.如权利要求1至4所述的药物，其特征在于：各所述药物为内服剂型。

6.如权利要求1至5所述的药物，其特征在于：各所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液、丸剂、糖浆剂、分散片、泡腾片、煎煮液。

7.权利要求1至6所述药物作为煎煮液时的制备方法，其特征在于：将上述二十一味药置于煎药容器中，第一次加水至淹没药材表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，滤渣再次加水至淹没滤渣表面10～15cm，文火煎煮20～30分钟，按药沸后计时，过滤，并合并滤液，得药液备用。

8.权利要求1至6所述药物作为滴丸剂时的制备方法，其特征在于，包括：

9.权利要求8所述药物作为滴丸剂时的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇6000及聚乙二醇4000的质量比例为1∶6。

10.权利要求1至9所述药物在制备用于治疗心血不足型心房纤颤的药物中的应用。