CN103554053A - 2,4-噻唑烷二酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种制备2,4-噻唑烷二酮的方法，包括以下步骤：（1）将氯乙酸溶于pH=0.5～2的水溶液中，加入硫脲，控制pH=0.5～2，保温反应；取样点板检测，待反应完全后，降温，析出2,4-噻唑二酮粗品；（2）将2,4-噻唑烷二酮粗品溶于水中，热过滤，降温，析晶，养晶，过滤，得到高纯度2,4-噻唑烷二酮晶体。该方法合成方法路线短，操作简单，条件易控制，容易重结晶，产率高，产品纯度高，对工业化生产具有一定的参考价值。

Description

2,4-噻唑烷二酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，更具体的说是涉及一种制备2,4-噻唑烷二酮的方法。
背景技术
噻唑烷二酮类药物(TZDs)是一类新型的增加胰岛素敏感性的药物,其开发历经了两代,第一代药物曲格列酮因其肝毒性,已被淘汰;目前应用的是第二代,主要有罗格列酮和吡格列酮。TZDs不仅能有效地保护胰岛细胞功能,改善血糖,还具有心血管保护作用,并且有良好的安全性。
噻唑烷二酮(rIZD)类胰岛素增敏剂已经在临床上取得了较大的成功，并作为新一代口服强效的糖尿病治疗药在国外上市，国内也开始对此类药物进行研究。非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的典型特征是组织对胰岛素的敏感性降低，为此，国外制药公司相继研制开发了曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglita—zone)、吡格列酮(piglitazone)等噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂相当于一种信号放大器以增强胰岛素的作用，适用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的治疗，在降低血糖、甘油三酯水平的同时，还能减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛细胞的退化。我国有二千多万糖尿病患者居世界第二位，而且以每年75万的速度递增。因此，研究和开发这类药物具有很重要的实际意义。2，4-噻唑烷二酮是合成噻唑烷类胰岛素增敏剂的一个重要中间体，研究该中间体的合成工艺，将具有良好的经济价值和市场前景。
2，4-噻唑烷二酮，结构式如下：
Figure BDA0000418591880000011
其合成方法一般有以下3种：①将氯乙酸溶解在乙醇中，在酸催化反应中，生成氯乙酸乙酯，再与硫脲反应得到2-亚氨基–4-噻唑酮盐酸盐，无需中和，在盐酸水溶液中水解得到2，4-噻唑烷二酮；②以硫脲和氯乙酸乙酯为原料，经环合、中和，得到2-亚胺基–4-噻唑酮．在盐酸水溶液中水解得到2，4-噻唑烷二酮；③以氯乙酸和硫脲为原料，一步法合成2，4-噻唑烷二酮。前2种方法步骤较多，操作过程繁琐．第3种方法收率较低。鉴于上述工艺的限制和缺点，需要进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度、高收率的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，克服已有技术普遍存在的产品纯度差、收率低以及重结晶困难等问题。
本发明所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，包括以下步骤：
（1）将氯乙酸溶于pH=0.5～2的水溶液中，加入硫脲，控制pH=0.5～2，保温反应；取样点板检测，检测展开剂为正己烷:乙酸乙酯=1:1（体积比），待反应完全后，降温，析出2,4-噻唑二酮粗品。
（2）将2,4-噻唑烷二酮粗品溶于水中，热过滤，降温，析晶，养晶，过滤，得到高纯度2,4-噻唑烷二酮晶体。
其中：
氯乙酸和硫脲的摩尔比为1.05～1.15∶1；
所述的水溶液为盐酸或者硫酸的水溶液；
保温反应采用搅拌，搅拌转速为0～135r/min；
保温反应温度为95～110℃，反应时间为3～5h；
步骤（2）中2,4-噻唑烷二酮粗品与水的质量比为1∶1.25，溶解温度为70～80℃；
热过滤温度为70～80℃；
步骤（1）和步骤（2）中的降温均将温度降至0～20℃；
养晶时间为4～6h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
该方法合成方法路线短，操作简单，条件易控制，容易重结晶，产率高，使2,4-噻唑烷二酮产品的纯度大幅度提高，具有极高的工业应用价值，可工业化大规模生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在干燥反应釜加水800kg，打开搅拌，加硫酸100kg，再加氯乙酸410kg。搅拌15min。待完全溶解后加硫脲300kg，开始升温，至温度102℃左右，保温反应3h，反应完后，取样点板检测，待反应完全后，降温至19℃，放料过滤，称重。
加水后投入粗品进行精制。升温80℃左右至完全溶解。进行热过滤。再降温析晶至15℃，离心过滤。
经检验：产品纯度99.9%的产品，收率为90%，PH：2。晾干后包装封存。
实施例2
在干燥反应釜加水400kg，打开搅拌，加硫酸50kg，再加氯乙酸205kg。搅拌15min。待完全溶解后加硫脲150kg，开始升温，至温度95℃左右，保温反应4h，反应完后，取样点板检测，展开剂选择正己烷:乙酸乙酯=1:1，待反应完全后，降温至15℃，析出固体2,4-噻唑烷二酮，放料过滤，称重。
加水后投入粗品进行精制。升温80℃左右至完全溶解。进行热过滤。再降温析晶至19℃，离心过滤。
经检验：产品2,4-噻唑烷二酮纯度为99.8%，收率为87%，PH：3，晾干后包装封存。

Claims (9)

1.一种2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将氯乙酸溶于pH=0.5～2的水溶液中，加入硫脲，控制pH=0.5～2，保温反应；取样点板检测，待反应完全后，降温，析出2,4-噻唑二酮粗品；
（2）将2,4-噻唑烷二酮粗品溶于水中，热过滤，降温，析晶，养晶，过滤，得到高纯度2,4-噻唑烷二酮晶体。
2.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，氯乙酸和硫脲的摩尔比为1.05～1.15∶1。
3.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，所述的水溶液为盐酸或者硫酸的水溶液。
4.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，保温反应时采用搅拌，搅拌转速为0～135r/min。
5.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，保温反应温度为95～110℃，反应时间为3～5h。
6.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，步骤（2）中2,4-噻唑烷二酮粗品与水的质量比为1∶1.25，溶解温度为70～80℃。
7.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，热过滤温度为70～80℃。
8.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，步骤（1）和步骤（2）中的降温均将温度降至0～20℃。
9.根据权利要求1所述的2,4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于，养晶时间为4～6h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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