CN103536537B - 一种肺靶向治疗药物吉非替尼plga微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法：将吉非替尼和PLGA混合后溶于有机溶剂作为分散相(油相（O）），十二烷基硫酸钠水溶液为连续相（水相（W）），磁力搅拌下将分散相（油相（O))缓慢注入连续相(水相（W)）中，形成水包油（O/W）型乳剂，继续搅拌3h，使有机溶剂充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。本方法用于吉非替尼PLGA微球的制备。本发明的有益效果：在保证吉非替尼稳定性的条件下具有较高的包封率，可以保持体内最佳的药物浓度，并且延长药物作用的时间。
Description
技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，特别涉及一种药物缓释载体或缓释剂型的肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球及其制备方法。
背景技术
吉非替尼是一种新型的选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKI）肿瘤治疗药物，吉非替尼的化学名为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-（3-吗啉丙氧基）喹唑啉-4-胺，分子式C22H24ClFN4O3 ,分子量446.9，结构式为
吉非替尼2009年7月1日在欧洲获得EMEA（欧盟药品监管局）正式批准上市的靶向治疗药物，2011年2月，阿斯利康公司生产的吉非替尼片（商品名：易瑞沙）：获得了中华人民共和国国家食品药品监督管理局正式批准，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移非小细胞肺癌患者的一线治疗，或用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。
聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly (lactic-co-gly colic acid ),PLGA）由两种单体—乳酸（LA)和羟基乙酸(GA)随机聚合而成，是一种具有可降解功能的高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。不同的单体比例可以制备出不同类型的PLGA,例如：PLGA75:25表示该聚合物由75％乳酸和25%羟基乙酸组成；不同的乳酸（LA）和羟基乙酸（GA）的比例，会影响PLGA的机械强度和可降解性。
微球（microsphere）是20世纪70年代兴起的一种新型的给药系统，它是利用适宜的天然或者合成的高分子材料将载体包裹或者药物吸附而形成的球形或者是类球形的微粒。一般认为微球的粒径范围在1~1000μm。微球制剂的主要优点：（1）解决口服水解药物的给药途径。（2）选择适宜的载体材料并优化制备工艺，可实现药物在体内几周或几个月缓慢释放，减少或者给药次数。（3）实现靶向给药，如微球修饰，药物作用于靶部位。（4）提高难溶性药物的溶解度和溶出度，发挥缓释作用。（5）微球以一定速率释放，以维持有效血药浓度，微球可以包载很多种药物，如化学类药物、蛋白类药物、多肽、DNA、RNA、天然药物，而且微球可以使帮助药物实现给药方式的多元化，可以通过口服、肺部、鼻腔给药。因此微球是一种非常有前景的载体形式，值得我们进一步的研究与推广。
发明内容
本发明的目的是提供一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法。
上述的目的通过以下技术方案实现：
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、吉非替尼和PLGA按1mg：8-16 mg的比例混合后，溶于1-2 ml有机溶剂作为分散相；
b、以百分比浓度0.5%-2%的十二烷基硫酸钠水溶液20-60ml为连续相；
c、在搅拌下将分散相注入连续相中，形成水包油O/W型乳剂，继续搅拌直至有机溶剂充分挥发；
d、离心分离上述PLGA水包油O/W型乳剂中的吉非替尼，干燥即得吉非替尼PLGA微球。
在上述技术方案的基础上，有以下进一步的技术方案：
所述的PLGA的LA与GA的摩尔比例范围为50:50~95:5；
所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或者乙腈中的任一种；
分散相和连续相的最佳配比为：
a、吉非替尼和PLGA按1mg：8mg的比例混合，溶于1ml有机溶剂二氯甲烷作为分散相；
b、以百分比浓度2%的十二烷基硫酸钠水溶液40ml为连续相；
所述的搅拌采用磁力搅拌，搅拌速率为300rpm~15000rpm，温度控制在4℃～40℃。
本发明的有益效果：
1.使用本方法制备的一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球在保证吉非替尼稳定性的条件下具有较高的包封率，可以保持体内最佳的药物浓度，并且延长药物作用的时间。因此，可实现药物的缓释、靶向给药，具有重要的理论价值和实际应用前景。
2.该制备方法具有工艺简便、制备成本低、工艺重现性好、样品需要量少，试验筛选的处方和工艺也可放大到生产应用，因而对产业化的应用具有指导意义。
附图说明
图1为本发明获得的吉非替尼PIGA微球的扫描电镜图；
图2为本发明获得的吉非替尼PLGA微球的光学显微镜图；
图3为本发明获得的吉非替尼PLGA微球的粒径分布图。
具体实施方式：
实施例1：
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法,精密称取64mgPLGA和7.8mg吉非替尼混合后溶于1.0ml二氯甲烷作为分散相（油相），2％十二烷基硫酸钠水溶液为连续相（水相）40ml，在800rpm室温搅拌下将分散相缓慢注入40ml连续相中，形成水包油（O/W)型乳剂，继续搅拌3h，使二氯甲烷充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。由此方法制备的吉非替尼PLGA微球在电镜下观察结果为呈球形，大小尚均匀，无粘连。测得微球的粒径为8~12μm，包封率为85﹪~90％，载药量为9~15﹪。所述的重量份数与体积份数对应单位为mg:ml.
实施例2
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法,精密称取80mgPLGA和7.8mg吉非替尼混合后溶于1.0ml二氯甲烷作为分散相（油相），1％十二烷基硫酸钠水溶液40ml为连续相（水相），在800rpm室温搅拌下将分散相缓慢注入40ml连续相中，形成水包油（O/W)型乳剂，继续搅拌3h，使二氯甲烷充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。由此方法制备的吉非替尼PLGA微球在电镜下观察结果为呈球形，大小尚均匀，无粘连。测得微球的粒径为8~12μm，包封率为85﹪~90％，载药量为9~15﹪。所述的重量份数与体积份数对应单位为mg:ml.
实施例3：
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法,精密称取120mgPLGA和7.8mg吉非替尼混合后溶于2.0ml氯仿作为分散相（油相），0.5％十二烷基硫酸钠水溶液40ml为连续相（水相），在800rpm室温搅拌下将分散相缓慢注入40ml连续相中，形成水包油（O/W)型乳剂，继续搅拌3h，使二氯甲烷充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。由此方法制备的吉非替尼PLGA微球在电镜下观察结果为呈球形，大小尚均匀，无粘连。测得微球的粒径为8~12μm，包封率为85﹪~90％，载药量为9~15﹪。所述的重量份数与体积份数对应单位为mg:ml.
实施例4：
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法,精密称取64mgPLGA和7.8mg吉非替尼混合后溶于1.0ml二氯甲烷作为分散相（油相），2％十二烷基硫酸钠水溶液60ml为连续相（水相），在1000rpm室温搅拌下将分散相缓慢注入60ml连续相中，形成水包油（O/W)型乳剂，继续搅拌3h，使二氯甲烷充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。由此方法制备的吉非替尼PLGA微球在电镜下观察结果为呈球形，大小尚均匀，无粘连。测得微球的粒径为8~12μm，包封率为85﹪~90％，载药量为9~15﹪。所述的重量份数与体积份数对应单位为mg:ml
实施例5：
一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法,精密称取64mgPLGA和7.8mg吉非替尼混合后溶于1.0ml二氯甲烷作为分散相（油相），2％十二烷基硫酸钠水溶液20ml为连续相（水相），在600rpm室温搅拌下将分散相缓慢注入20ml连续相中，形成水包油（O/W)型乳剂，继续搅拌3h，使二氯甲烷充分挥发后，离心分离吉非替尼PLGA微球，并用蒸馏水洗涤3次后，干燥即得吉非替尼PLGA微球。由此方法制备的吉非替尼PLGA微球在电镜下观察结果为呈球形，大小尚均匀，无粘连。测得微球的粒径为8~12μm，包封率为85﹪~90％，载药量为9~15﹪。所述的重量份数与体积份数对应单位为mg:ml
微球制备方法的影响因素：
考察的影响因素包括：PLGA的浓度（m/v)；十二烷基硫酸钠的浓度(m/v)；搅拌速度；④理论投药比例（mg/mg)；⑤分散相与连续相的体积比例(ml/ml)。
包封率和载药量的测定：
将准备好的吉非替尼PLGA微球中加入2ml二氯甲烷使微球完全溶解，溶解后加入5mlPBS。涡旋振荡30min,4000rpm离心10min,去上清用紫外分光光度仪测定萃取出的吉非替尼的浓度，即可计算出吉非替尼的含量，再根据公式计算出包封率和载药量。
包封率（％）=PLGA微球中吉非替尼的测得含量/制备时PLGA微球中吉非替尼的理论载药量×100%
载药量（%）=PLGA微球中吉非替尼的测得含量/微球的重量×100%
考察影响因素④⑤对粒径大小、包封率和载药量的影响：
PLGA浓度60mg/ml、90mg/ml、120mg/ml；十二烷基硫酸钠浓度0.5%、1%、2%；搅拌速度600、800、1000rpm；理论投药比例1:5、1:8、1:10、1:15；分散相与流动相体积比例1：20、1:40、1:60、1:100，通过单因素试验设计，由前面所述的方法制备出各种微球，分别测定粒径大小、包封率和载药量。从而优化出的最佳条件为：PLGA浓度（m/v)为64mg/ml；十二烷基硫酸钠浓度(m/v)为2%；搅拌速度为800rpm；理论投药比例（mg/mg)为1:8；分散相与流动相体积比例(ml/ml)为1:40。
Claims (4)
1.一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、吉非替尼和PLGA按1mg：8-16 mg的比例混合后，溶于1-2 ml二氯甲烷或氯仿作为分散相；
b、以百分比浓度0.5%-2%的十二烷基硫酸钠水溶液20-60ml为连续相；
c、在搅拌下将分散相注入连续相中，形成水包油O/W型乳剂，继续搅拌直至有机溶剂充分挥发；
d、离心分离上述PLGA水包油O/W型乳剂中的吉非替尼，干燥即得吉非替尼PLGA微球。
2.根据权利要求1所述的一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，其特征在于所述的PLGA的LA与GA的摩尔比例范围为50:50~95:5。
3.根据权利要求1或2所述的一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，其特征在于：
a、吉非替尼和PLGA按1mg：8mg的比例混合后，溶于1 ml二氯甲烷作为分散相；
b、以百分比浓度2%的十二烷基硫酸钠水溶液40ml为连续相。
4.根据权利要求3所述的一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，其特征在于所述的搅拌采用磁力搅拌，搅拌速率为300rpm~15000rpm，温度控制在4℃～40℃。
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