CN105434399B - 一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼‑PLGA/Fe3O4复合微球及其制备方法 - Google Patents

一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼‑PLGA/Fe3O4复合微球及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼‑PLGA/Fe3O4复合微球及其的制备方法。该方法为将PLGA溶于有机溶剂后加入表面活性剂和制孔剂，搅拌混匀，再加入磁性纳米Fe3O4粒子制得复合溶液；将舒尼替尼缓慢的加入到120~200ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液，搅拌混匀，得到溶液1；然后将复合溶液缓慢分散到溶液1中，搅拌使有机溶剂充分挥发，所的固体于25‑30℃下真空干燥24~32h，即得舒尼替尼‑PLGA/Fe3O4复合微球。本发明制得舒尼替尼‑PLGA/Fe3O4复合微球孔径规则，且具有较高的包封率，在靶向杀灭癌细胞以及癌症治疗方面具有临床应用前景。

Description

一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种药物缓释剂型或药物缓释载体的制备技术，具体涉及一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球及其制备。
技术背景
舒尼替尼（Sunitinib）一种新型的针对多种激酶的口服抑制剂，它能够阻断血管内皮生长因子（VEGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）通路，有很强的抗血管生成作用，能抑制肿瘤细胞增殖，用于治疗甲磺酸伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质细胞瘤。舒尼替尼是小分子吲哚酮化合物，其化学名为(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐，分子式为C22H27FN4O2·C4H6O5，分子量为532.6。
聚乳酸（PLA）属于聚酯类高分子，具有良好的生物相容性。但PLA存在结晶度高、大分子链中不含可反应活性基团等缺点，导致其降解速度慢，亲水性差。因此，将羟基乙酸的片段引入PLA中合成新型高分子材料乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。PLGA在体内相容性较好，无毒、在人体内可自然降解，可用外科手术缝合线、药物缓释材料、骨修复材料、人造皮肤等。发明专利CN103599073A公开了一种负载有靶向抗癌药物的PLGA微米颗粒的制备方法，具体是先将抗癌药物吉西他滨转化成4-（N）硬脂酰衍生物（GEM-C18），然后将其均匀的复合到聚乳酸-羟基乙酸共聚物微米聚粒中，该方法制得的微米颗粒药物活性高，对非恶性癌（SV-HUC-1）、低级或高级癌的尿路上皮细胞粘附力与抗增殖和抗代谢效应都有显著的提高。专利CN103536537A提供了一种肺靶向治疗药物吉非替尼PLGA微球的制备方法，该方法以吉非替尼和PLGA混合后溶于一定量有机溶剂制得分散相，以百分比浓度为0.5-2%的十二烷基硫酸钠水溶液为连续相；将分散相注入连续相，搅拌至有机溶剂充分挥发，离心分离、干燥得吉非替尼PLGA微球，该法工艺简单、成本低，所制得成品具有较好的包封率。
磁性纳米Fe3O4粒子以其优良的性质和广泛的应用潜力而备受关注。具有颗粒粒径小、比表面积高、磁敏等特性，在生物分离、靶向药物、肿瘤磁热疗以及免疫检测等领域应用前景光明。
发明内容
本发明的目的是提供一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球及其制备方法，该方法工艺简单，生产周期短。
上述目的可以通过以下技术方案实现：
一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球，其特征在于，该复合微球直径为10~100um，以舒尼替尼和PLGA/ Fe3O4磁性纳米粒子的复合物为主要材料，同时加入致孔剂使微球表面具有多孔结构。
所述致孔剂为碳酸氢钠、水、甲苯或聚乙二醇2000。
一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1） 将1g PLGA溶解于7~25ml有机溶剂中，依次加入0.05~0.16g表面活性剂和0.02~0.50g制孔剂，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.10~0.50g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后超声处理，得复合溶液；
（2）将0.12-0.24g舒尼替尼缓慢的加入到120~200ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液，搅拌混匀，得到溶液1；
（3）在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤（2）所得溶液1中，得水包油型乳液；
（4）将步骤（3）所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的有机溶剂挥发完全，得到固体于25-30℃温度下真空干燥24~32h，即得舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球。
所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿或二氯甲烷。
所述的表面活性剂为十六酸十六酯、单烷基磷酸酯、单硬脂酸甘油酯、或Span80。
所述致孔剂为碳酸氢钠、水、甲苯或聚乙二醇2000。
所述PLGA分子量为50~500Da，PLGA分子中LA与GA的物质的量之比为50:50~85:15。
所述步骤（1）中超声功率为150~300w，超声时间为8~12min。
所述步骤（3）中搅拌速度为200~300r/min，搅拌时间为10~18h。
本发明的优点：
1、本发明将PLGA微球中复合一种Fe3O4磁性粒子后，通过水包油的方法封包入肾细胞癌靶向治疗药物舒尼替尼。该方法制备的舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球孔径规则，且具有较高的包封率，可以保持体内最佳的药物浓度，延长药物的作用时间，这为研究PLGA/ Fe3O4复合微球药物的缓释、靶向给药提供了理论价值，具有良好的应用前景。
2、本发明方法操作简单、制备成本低，在室温条件即可获得舒尼替尼- PLGA/Fe3O4复合微球，在靶向杀灭癌细胞以及癌症治疗方面具有临床应用前景。
3、本发明所制得的舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球可生物降解、生物相容性好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
（1）将1g PLGA溶解于7ml乙酸乙酯中，依次加入0.05g Span80和0.02g碳酸氢钠，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.10g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后于超声功率为150w条件下，超声处理12min，得复合溶液；
（2）将0.12g舒尼替尼缓慢的加入到120ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液，搅拌混匀，得到溶液1；
（3）在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤（2）所得溶液1中，搅拌速度为200r/min，搅拌时间为18h，得水包油型乳液；
（4）将步骤（3）所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的乙酸乙酯挥发完全，得到固体于25℃温度下真空干燥32h，即得舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球。
实施例2
（1）将1g PLGA溶解于13ml丙酮中，依次加入0.09g单硬脂酸甘油酯和0.18g甲苯，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.25g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后于超声功率为200w条件下，超声处理10.5min，得复合溶液；
（2）将0.16g舒尼替尼缓慢的加入到150ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液，搅拌混匀，得到溶液1；
（3）在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤（2）所得溶液1中，搅拌速度为230r/min，搅拌时间为15h，得水包油型乳液；
（4）将步骤（3）所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的丙酮挥发完全，得到固体于27℃温度下真空干燥29h，即得舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球。
实施例3
（1）将1g PLGA溶解于19ml二氯甲烷中，依次加入0.13g 十六酸十六酯和0.34g水，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.38g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后于超声功率为250w条件下，超声处理9.5min，得复合溶液；
（2）将0.20g舒尼替尼缓慢的加入到170ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液；
（3）在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤（2）所得溶液1中，搅拌速度为265r/min，搅拌时间为13h，得水包油型乳液；
（4）将步骤（3）所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的二氯甲烷挥发完全，得到固体于28℃温度下真空干燥26h，即得舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球。
实施例4
（1）将1g PLGA溶解于25ml氯仿中，依次加入0.16g单烷基磷酸酯和0.50g聚乙二醇2000，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.50g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后于超声功率为300w条件下，超声处理8min，得复合溶液；
（2）将0.24g舒尼替尼缓慢的加入到200ml质量百分比浓度为1.2%的羧甲基纤维素钠水溶液；
（3）在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤（2）所得溶液1中，搅拌速度为300r/min，搅拌时间为10h，得水包油型乳液；
（4）将步骤（3）所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的氯仿挥发完全，得到固体于30℃温度下真空干燥32h，即得舒尼替尼-PLGA/ Fe3O4复合微球。
取上述实施例4制成的舒尼替尼- PLGA/ Fe3O4复合微球，采用动态光散射测得微球有效粒径37.8μm，多分散指数0.106，表面Zeta 电位41.27mV，饱和磁化强度30.26emu/g，表面有TAT修饰，稳定性好，冻干后可保存至少两个月。

Claims (3)

1.一种肾细胞癌治疗药物舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球，其特征在于，该复合微球直径为10～100μm，以舒尼替尼和PLGA/Fe3O4磁性纳米粒子的复合物为主要材料，同时加入致孔剂使微球表面具有多孔结构，其制备方法的特征在于包括以下步骤：
(1)将1gPLGA溶解于7～25ml有机溶剂中，依次加入0.05～0.16g表面活性剂和0.02～0.50g致孔剂，搅拌混匀得PLGA溶液；将0.10～0.50g磁性纳米Fe3O4粒子加入PLGA溶液中，搅拌混匀后超声处理，得复合溶液；
(2)将0.12-0.24g舒尼替尼缓慢的加入到120～200ml质量百分比浓度为1.2％的羧甲基纤维素钠水溶液，搅拌混匀，得到溶液1；
(3)在搅拌条件下将复合溶液缓慢分散到步骤(2)所得溶液1中，得水包油型乳液；
(4)将步骤(3)所得乳液在常温下减压蒸馏，使其中的有机溶剂挥发完全，得到固体于25-30℃温度下真空干燥24～32h，即得舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球；所述有机溶剂为乙酸乙酯、丙酮、氯仿或二氯甲烷；
所述的表面活性剂为十六酸十六酯、单烷基磷酸酯、单硬脂酸甘油酯或Span80；所述致孔剂为碳酸氢钠、水、甲苯或聚乙二醇2000；
所述PLGA分子量为50～500Da，PLGA分子中LA与GA的物质的量之比为50：50～85:15。
2.根据权利要求1所述的舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球，其特征在于，所述步骤(1)中超声功率为150～300W，超声时间为8～12min。
3.根据权利要求1所述的舒尼替尼-PLGA/Fe3O4复合微球，其特征在于，所述步骤(3)中搅拌速度为200～300r/min，搅拌时间为10～18h。
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