CN103505406A - 一种硝呋太尔凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝呋太尔凝胶及其制备方法，该硝呋太尔凝胶按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.1～14.9、水性凝胶剂基质1.01～1.19、溶剂6.1～7.9、防腐剂0.33～0.37、中和剂0.41～0.79、亚硫酸盐0.01～0.05、乙二胺四乙酸二钠0.01～0.05、乙醇4.9～5.6和水71～85。本发明提供的硝呋太尔凝胶不含制霉素成分，因此毒性和副作用较小、不良反应较小，药效性试验证实本发明不含制霉素的硝呋太尔凝胶能够基本达到现有技术中含有制霉素的硝呋太尔凝胶的效果。

Description

一种硝呋太尔凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学制药技术领域，尤其涉及一种硝呋太尔凝胶及其制备方法。

背景技术

妇科阴道疾病是女性的常见病和多发病，而滴虫性阴道炎、细菌性阴道病和外阴阴道念珠菌病是较为典型的妇科阴道疾病，其发病率逐年上升。阴道炎是阴道粘膜及粘膜下结缔组织的炎症，是妇科门诊常见的疾病。正常健康妇女，由于解剖学及生物化学特点，阴道对病原体的侵入有自然防御功能，当阴道的自然防御功能遭到破坏，则病原体易于侵入，导致阴道炎症，幼女及绝经后妇女由于雌激素缺乏，阴道上皮薄，细胞内糖原含量减少，阴道pH高达7左右，故阴道抵抗力低下，比青春期及育龄妇女易受感染。阴道炎根据年龄和感染源的不同，可分为滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎、淋病性阴道炎、阴道嗜血杆菌阴道炎、非特异性阴道炎等。

目前临床上使用最普遍的药物是甲硝咪唑和抗生素，其中甲硝咪唑对滴虫和厌氧菌感染有良好效果，但该药很易透过胎盘进入胎儿，对啮齿类动物有致癌作用，对细菌也有致突变作用，故对人类有一定危害或可致畸，孕妇应慎用，而妊娠期正是阴道感染的高发期，另一方面，抗生素的广泛、大量应用，减少了阴道内有正常防御力的细菌丛，导致菌群失调而发病，有报道在正常肠道粪便中白色念珠菌培养的阳性率为17～40％，应用抗生素后阳性率可达100％，反而成为阴道感染的来源。鉴于上述原因，开发低毒、高效、具有针对性治疗阴道感染的药物很有必要。

硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，为广谱抗生素，对妇女革兰阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体感染有强杀菌作用，对革兰阴性细菌比革兰阳性菌更有效，对有益的乳酸杆菌无任何影响。硝呋太尔目前己上市的有口服片剂、阴道片、复方阴道软胶囊、复方阴道软膏剂型，但目前各剂型存在污染衣物，副作用较大，不良反应较多，相对效果比较差，生物利用度低的缺点，临床上使用受限。

目前存在有含硝呋太尔和制霉素的复方制剂，如普通栓剂、泡腾片和软胶囊等。硝呋太尔-制霉素通过抑制病原体的丙酮酸脱氢酶体系，阻断三羧酸循环，对真菌、细菌以及原虫有抑制或杀灭作用，能促进阴道乳酸杆菌的生长繁殖，维持阴道微生态平衡，对于预防炎症复发有重要的作用。该复方制剂采用阴道给药的途径，虽然有效地避免了口服给药产生的副作用，但仍然存在不良反应，临床主要表现为出现轻度的外阴灼热、阴道干涩和恶心，而且也依然存在药物的生物利用度低、药物吸收较低、药效作用短暂、不平稳、需要多次给药的特点。

中国专利申请公布号CN1927215A公开了一种硝呋太尔制霉菌素阴道凝胶，它主要由下列原料制成的：硝呋太尔-制霉素(500毫克：20万单位)300～600份、甘油200～400份、凝胶基质100～500份。其制备方法是：将硝呋太尔、制霉素与甘油研磨均匀；制备凝胶基质；将基质加入硝呋太尔、制霉素与甘油的混悬液中，搅拌均匀，调节pH为6-7，得到硝呋太尔制霉素阴道凝胶。

中国专利申请公布号CN101332192A公开了一种妇科用抗菌消炎的新药硝呋太尔制霉素阴道片制备。硝呋太尔制霉素在治疗混合性阴道感染(念珠菌、滴虫及细菌)，无法和不能及时明确诊断病原体，防止出现霉菌二重感染以及其他药物治疗后复发时，可提供更完全的作用。

中国专利申请公布号CN102579473A公开了一种硝呋太尔-制霉素凝胶及其制备方法。所述凝胶由硝呋太尔、制霉素、水性凝胶剂基质以及其他辅料制备而成，能够使药物成份在凝胶基质中充分溶解、混匀，使药物成份与阴道壁充分接触，使药物的抑菌作用得到充分发挥，使用安全、舒适、无异物感和油腻感，可用于治疗由细菌、滴虫、念珠菌引起的外阴、阴道感染和阴道混合性感染，有效维护阴道生理环境，提供阴道有益菌群适宜的生存条件，促进疾病康复。

纵观现有技术，基本上每一种凝胶或剂片均以制霉素作为主要成分之一，这带来的问题是毒性和副作用较大，不良反应较多，同时药物的成本较高，也会带来制霉素的污染等问题。

发明内容

本发明针对现有治疗妇科阴道疾病的各种凝胶均以制霉素作为主要成分之一而带来的毒性和副作用较大、不良反应较多的问题，提出了一种质量稳定、毒性和副作用较小、不良反应较小的硝呋太尔凝胶，同时提出了一种所述硝呋太尔凝胶的制备方法，其制作工艺易操作。

本发明通过如下技术方案实现上述目的：

一种硝呋太尔凝胶，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.1～14.9、水性凝胶剂基质1.01～1.19、溶剂6.1～7.9、防腐剂0.33～0.37、中和剂0.41～0.79、亚硫酸盐0.01～0.05、乙二胺四乙酸二钠0.01～0.05、乙醇4.9～5.6和水71～85。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，硝呋太尔含量可以是10.1、10.3、10.5、10.7、10.9、11.2、11.5、11.7、11.9、12.2、12.5、12.6、12.9、13.0、13.4、13.5、13.8、14.0、14.2、14.5、14.7或14.8。

硝呋太尔是硝基呋喃衍生物，是一种广谱抗菌素，尤其对妇科感染的常见病原体如革兰氏阳性和阴性细菌、滴虫、霉菌、衣原体和支原体都有较强的杀灭作用，对有益菌乳酸杆菌无抑制作用。

硝呋太尔抑制细菌的生长主要由于干扰其酶系统，与磺胺及抗生素没有交叉耐药性，如口服后经胃肠道吸收，大部分通过肾脏排泄，在血、尿、生殖器组织浓度较高，故在泌尿系统中可产生强烈的抗菌作用，其代谢产物仍有抗菌活性，且自尿中排出。硝呋太尔制成凝胶，使用后只有微量的硝呋太尔被人体吸收，血浆中的浓度基本为零，可在不被吸收的情况下局部发挥抗真菌、抗滴虫和抗细菌的广谱治疗作用，对治疗混合性阴道感染，无法或不能及时明确诊断病原体的阴道感染患者均可使用。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，水性凝胶剂基质含量可以是1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06、1.07、1.08、1.09、1.10、1.11、1.12、1.13、1.14、1.15、1.16、1.17、1.18或1.19。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，溶剂含量可以是6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8或7.9。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，防腐剂含量可以是0.33、0.34、0.35、0.36或0.37。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，中和剂含量可以是0.41、0.43、0.45、0.47、0.49、0.51、0.53、0.55、0.57、0.59、0.61、0.63、0.65、0.67、0.69、0.71、0.73、0.75、0.77或0.78。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，亚硫酸盐含量可以是0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，乙二胺四乙酸二钠含量可以是0.01、0.02、0.03、0.04或0.05。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，乙醇含量可以是4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5或5.6。

本发明的硝呋太尔凝胶中，按重量份数，水含量可以是71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84或85。

凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液形的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂有油性和水性之分。水性凝胶剂基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆等构成。水性凝胶剂是近年来发展较快的剂型，因其具有美观、使用舒适、生物利用度高、稳定性好、不良反应少、不污染衣着等优点。水性凝胶剂按使用部位的不同可分为皮肤外用凝胶、鼻用凝胶、眼用凝胶、阴道凝胶、直肠凝胶、口服凝胶等。目前国内上市的水性凝胶主要有抗菌药、非甾体抗炎药、抗过敏药、抗病毒药、抗真菌药、局部用药及皮肤科常用药等。

本发明的硝呋太尔凝胶的一个优选实施方式中，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.5～14、水性凝胶剂基质1.05～1.15、溶剂6.2～7、防腐剂0.33～0.35、中和剂0.5～0.76、亚硫酸盐0.02～0.04、乙二胺四乙酸二钠0.02～0.04、乙醇5.1～5.5和水75～81。

本发明的硝呋太尔凝胶的一更优选实施方式中，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔11、水性凝胶剂基质1.08、溶剂6.2、防腐剂0.33、中和剂0.75、亚硫酸盐0.03、乙二胺四乙酸二钠0.03、乙醇5.5和水78。

本发明的硝呋太尔凝胶中，所述水性凝胶剂基质为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或至少两种的混合物，优选卡波姆。

优选地，所述纤维素衍生物为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或至少两种的混合物。

水性凝胶基质大多在水中溶胀成水性凝胶而不溶解，易涂展和洗除，无油腻感，能吸收组织渗出液不妨碍皮肤正常功能。还由于粘滞度较小而利于药物，特别是水溶性药物的释放。

卡波姆是水性凝胶剂最常用的基质，此基质对酸、碱、醇都有一定的耐受性；能耐受低温贮存和高压湿热灭菌，但不能耐受盐类；有良好的生物相容性，对眼和皮肤没有刺激。卡波姆美观且制备工艺简单。卡波姆系丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，是一种引湿性很强的白色松散粉末。由于分子中存在大量的羧酸基团，与聚丙烯酸有非常类似的理化性质，可以在水中迅速溶胀，但不溶解。其分子结构中的羧酸基团使其水分散液呈酸性，粘性较低。当用碱中和时，随大分子逐渐溶解，粘度也逐渐上升，在低浓度时形成澄明溶液，在浓度较大时形成半透明状的凝胶。羟丙甲纤维素(HPMC)也是一种优良的凝胶剂基质，其特点为制备工艺简单，稳定性好，生物相容性好，刺激性小，产品美观，涂展舒适。甲基纤维素(MC)也常用做凝胶剂基质。甲基纤维素不溶于热水，在冷水中可溶胀至透明，所制凝胶一般为无色透明，稳定性好。壳聚糖是甲壳素进行部分或完全脱乙酰化产物，属大分子阳离子聚合物，在水中可形成凝胶。形成凝胶后可以包裹药物，既可减轻对皮肤及胃肠道的刺激，又可控制药物的释放速度。

本发明的硝呋太尔凝胶中，所述溶剂为甘油和/或丙二醇，优选丙二醇。

本发明的硝呋太尔凝胶中，所述防腐剂为尼泊金酯类；

优选地，所述尼泊金酯类为尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或至少两种的混合物，优选尼泊金乙酯。

本发明的硝呋太尔凝胶中，所述中和剂为胺类碱。

优选地，所述胺类碱为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一种或至少两种的混合物，优选三乙醇胺。

优选地，所述亚硫酸盐为亚硫酸氢钠和/或亚硫酸钠，优选亚硫酸氢钠。

卡波姆基质制成的凝胶通常需加入抗氧剂。常用抗氧剂为各种亚硫酸盐、半胱氨酸、二叔丁基羟基甲苯(BHT)、山梨酸钾等，并常配以乙二胺四乙酸二钠作为金属离子络合剂。抗氧剂以亚硫酸盐为最常用，使用时要考虑它含有阳离子，加入量不可过多。

本发明的硝呋太尔凝胶的一个特别优选实施方式中，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.5～14、卡波姆1.05～1.15、丙二醇6.2～7、尼泊金乙酯0.33～0.35、三乙醇胺0.5～0.76、亚硫酸氢钠0.02～0.04、乙二胺四乙酸二钠0.02～0.04、乙醇5.1～5.5和水75～81。

本发明的硝呋太尔凝胶的一个最优选实施方式中，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔11、卡波姆1.08、丙二醇6.2、尼泊金乙酯0.33、三乙醇胺0.75、亚硫酸氢钠0.03、乙二胺四乙酸二钠0.03、乙醇5.5和水78。

本发明所述的“包括”，意指其除所述组分外，还可以包括其他组分，这些其他组分赋予所述凝胶不同的特性。除此之外，本发明所述的“包括”，还可以替换为封闭式的“为”或“由……组成”。

本发明还提供如上述硝呋太尔凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）按所述处方量称取原料；

（2）制备凝胶基质：首先将亚硫酸盐和乙二胺四乙酸二钠溶于水中，再将水性凝胶剂基质溶于其中形成基质溶液；然后将所述溶剂溶于水中后与基质溶液混合，加入防腐剂、中和剂，得到凝胶基质；

（3）将硝呋太尔溶于乙醇中，加入剩余量的水，在搅拌下将其加入到凝胶基质中，搅拌均匀后即形成所述硝呋太尔凝胶，其pH值为5.2～7.0，优选为6～7。

本发明的有益效果为：

本发明提供的硝呋太尔凝胶不含制霉素成分，因此毒性和副作用较小、不良反应较小，药效性试验证实本发明不含制霉素的硝呋太尔凝胶能够基本达到现有技术中（例如中国专利申请公布号CN102579473A）含有制霉素的硝呋太尔凝胶的效果。此外，本发明的硝呋太尔凝胶质量稳定；由于不含制霉素，相应降低了成本；没有制霉素带来的污染问题；本发明的硝呋太尔凝胶是一种外用凝胶剂，能直接接触患处，能更好更快的达到治疗作用；与其他阴道栓剂不同是使用更干净方便。本发明的硝呋太尔凝胶制作工艺易操作。

具体实施方式

为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：

实施例1

首先将0.03g亚硫酸氢钠和0.03g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.08g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将6.2g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.75g三乙醇胺，得到凝胶基质；将11g硝呋太尔溶于5.5g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为78g。

实施例2

首先将0.02g亚硫酸氢钠和0.02g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.05g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将6.2g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.5g三乙醇胺，得到凝胶基质；将10.5g硝呋太尔溶于5.1g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为75g。

实施例3

首先将0.04g亚硫酸氢钠和0.04g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.15g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将7g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.76g三乙醇胺，得到凝胶基质；将14g硝呋太尔溶于5.5g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为81g。

实施例4

首先将0.01g亚硫酸氢钠和0.01g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.01g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将6.1g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.41g三乙醇胺，得到凝胶基质；将10.1g硝呋太尔溶于4.9g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为71g。

实施例5

首先将0.05g亚硫酸氢钠和0.05g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.19g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将7.9g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.37g尼泊金乙酯、0.79g三乙醇胺，得到凝胶基质；将14.9g硝呋太尔溶于5.6g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为85g。

实施例6

首先将0.03g亚硫酸氢钠和0.03g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.08g羟丙甲纤维素在高速搅拌下加入上述溶液中形成羟丙甲纤维素溶液；将6.2g甘油溶于适量水中，并与羟丙甲纤维素溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金丙酯、0.75g乙二胺，得到凝胶基质；将11g硝呋太尔溶于5.5g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为78g。

实施例7

首先将0.02g亚硫酸氢钠和0.02g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.05g甲基纤维素在高速搅拌下加入上述溶液中形成甲基纤维素溶液；将6.2g丙二醇溶于适量水中，并与甲基纤维素溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金丁酯、0.5g月桂胺，得到凝胶基质；将10.5g硝呋太尔溶于5.1g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为75g。

实施例8

首先将0.04g亚硫酸氢钠和0.04g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.15g乙基纤维素在高速搅拌下加入上述溶液中形成乙基纤维素溶液；将7g丙二醇溶于适量水中，并与乙基纤维素溶液混合均匀，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.76g三乙醇胺，得到凝胶基质；将14g硝呋太尔溶于5.5g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为81g。

实施例9

首先将0.01g亚硫酸氢钠和0.01g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.01g羧甲基纤维素纳在高速搅拌下加入上述溶液中形成羧甲基纤维素纳溶液；将6.1g甘油溶于适量水中，并与羧甲基纤维素纳溶液混合均匀，再加入0.33g尼泊金乙酯、0.41g三乙醇胺，得到凝胶基质；将10.1g硝呋太尔溶于4.9g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为71g。

实施例10

首先将0.05g亚硫酸氢钠和0.05g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.19g壳聚糖在高速搅拌下加入上述溶液中形成壳聚糖溶液；将7.9g丙二醇溶于适量水中，并与壳聚糖溶液混合均匀，再加入0.37g尼泊金乙酯、0.79g三乙醇胺，得到凝胶基质；将14.9g硝呋太尔溶于5.6g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔凝胶。本实施例中所用水的总质量为85g。

对比例

该对比例按照中国专利申请公布号CN102579473A公开的实施例2制备种硝呋太尔-制霉素凝胶。

首先将0.04g亚硫酸氢钠和0.04g乙二胺四乙酸二钠溶于水中形成溶液，将1.08g卡波姆在高速搅拌下加入上述溶液中形成卡波姆溶液；将6.3g丙二醇溶于适量水中，并与卡波姆溶液混合均匀，再加入0.35g尼泊金乙酯、0.75g三乙醇胺，得到凝胶基质；将12g硝呋太尔，0.48万IU制霉素溶于6g乙醇中，加入适量水，在不断搅拌下将其加入凝胶基质中，搅拌均匀后即得硝呋太尔-制霉素凝胶。本实施例中所用水的总质量为80g。

对比例制得的硝呋太尔凝胶与本发明产品的对比分析在下文进行了详细说明。

申请人声明，所属技术领域的技术人员在上述实施例的基础上，将上述实施例某组分的具体含量点值，与发明内容部分的技术方案相组合，从而产生的新的数值范围，也是本发明的记载范围之一，本申请为使说明书简明，不再罗列这些数值范围。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的制备方法，但本发明并不局限于上述制备步骤，即不意味着本发明必须依赖上述制备步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

本发明产品稳定性试验及临床试验过程及结果如下：

一、稳定性试验

试验样品：实施例1～10的方法制得的凝胶剂

考虑条件：高湿、强光、高温、低温等

试验方法：将实施例1～10的10种样品在温度40±2℃，相对湿度为70±5％条件下进行6个月加速试验；在温度25±2℃，相对湿度为60±5％条件下进行12个月长期留样试验。按稳定性重点考察项目(性状、融变时限、含量、微生物限度等)检测。

试验结果：本发明实施例1～10的10种样品质量稳定，无明显变化，所使用的包装方法也是正确的。

二、临床试验

1、病例选择：

入选标准：已婚女性，年龄25-65岁，患有滴虫性阴道炎、细菌性阴道病、外阴阴道念珠菌病，就诊前1个月内未服用过其他同类药物。

排除标准：对硝呋太尔-制霉菌素有过敏史；有长期使用抗菌素及避孕药物史；有严重肝、肾、糖尿病史者(超过正常值20％以上)；疑有生殖道肿瘤病史者；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者。

剔除标准：试验过程中自行加用或换用其他影响本品疗效的药物者；用药不足72h或因故中断治疗，无法评价疗效者；因严重药物不良反应停药者，不纳入疗效分析，但纳入药物不良反应统计；依从性差，未按临床试验方案完成试验者。

2、供试药品：

供试样品1：按本发明实施例1制备得到的凝胶剂，10mL/支；

供试样品2：按本发明实施例2制备得到的凝胶剂，10mL/支；

对照样品1：对比例（按照中国专利申请公布号CN102579473A公开的实施例2制备种硝呋太尔-制霉素凝胶），10mL/支；

对照样品2：硝呋太尔阴道片，由孟山度意大利有限公司提供，批号：K060201，规格：0.25g。

3、使用方法：

供试样品1、2，每日一次，一次0.5～1支，连续8天；对照样品1、2，每日一次，每次一片，连续8天。

4、观察项目及指标

1）临床观察：逐日观察并记录受试者的与阴道炎相关的临床症状和体征的变化，镜检、阴道pH，胺试验和念珠菌培养的结果。

2）实验室检查：治疗前后检查血尿常规、肝肾功能(包括：ALT，AST，BUN，总胆红素，肌醉，血糖)。

5、临床疗效判断标准

1）滴虫性阴道炎

痊愈：症状和体征完全消失、镜检滴虫阴性；

显效：症状和体征未完全消失、镜检滴虫阴性；

有效：症状和体征减轻、镜检滴虫阴性；

无效：症状和体征无改善、镜检滴虫阳性。

2）细菌性阴道病

痊愈：症状完全消失、白带外观正常、无鱼腥臭味、线索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

显效：症状和体征未完全消失、线索细胞少于20％、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

有效：症状和体征减轻、线索细胞仍多于20％以上、阴道pH值＜4.5或胺试验阴性；

无效：症状和体征无改善、线索细胞仍多于20％以上、阴道pH值≥4.5、胺试验阳性。

3）外阴阴道念珠菌病

痊愈：症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性；

显效：症状和体征未完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阴性或症状和体征完全消失、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性(带菌)；

有效：症状和体征减轻、镜检菌丝阴性、念珠菌培养阳性；

无效：症状和体征无改善、镜检菌丝阳性、念珠菌培养阳性。

6、药物不良反应评价

观察用药前后血压、脉搏等生命体征的变化；全身性药物不良反应：过敏反应；局部药物不良反应：阴道局部烧灼感，阴道干燥等；用药前后血、尿常规、肝肾功能的变化。

7、结果

1）一般临床情况

本试验502例病人，经脱落筛选后，4组完成治疗和随访病例共441例，试验组1）116例，试验组2）117例，对照组1）108例，对照组2）100例。4组病例的一般临床资料比较、治疗前病情轻重的比较均无显著性差异，无统计学差异，说明4组具有可比性。

2）治疗效果

滴虫性阴道炎试验组与对照组治疗后效果比较（表1）：

表1

由上表1可以看出，滴虫性阴道炎试验组1（供试样品1）的痊愈+显效+有效共40例，总有效率100％；试验组2（供试样品2）的痊愈+显效+有效共39例，总有效率97.5％；对照组1（对照样品1）的痊愈+显效+有效共36例，总有效率100％；对照组2（对照样品2）的痊愈+显效+有效共30例，总有效率93.75％。结果表明：供试样品1和供试样品2与对照样品1相比，对滴虫性阴道炎的治疗效果相当，均明显优于对照样品2。

细菌性阴道病试验组与对照组治疗后效果比较（表2）：

表2

由上表2可以看出，细菌性阴道病试验组1（供试样品1）的痊愈+显效+有效共38例，总有效率97.44％；试验组2（供试样品2）的痊愈+显效+有效共38例，总有效率97.44％；对照组1（对照样品1）的痊愈+显效+有效共36例，总有效率97.3％；对照组2（对照样品2）的痊愈+显效+有效共32例，总有效率91.43％。结果表明：供试样品1和供试样品2与对照样品1相比，对细菌性阴道病的治疗效果相当，均明显优于对照样品2。

外阴阴道念珠菌病试验组与对照组治疗后效果比较（表3）：

表3

由上表3可以看出，外阴阴道念珠菌病试验组1（供试样品1）的痊愈+显效+有效共36例，总有效率97.3％；试验组2（供试样品2）的痊愈+显效+有效共38例，总有效率100％；对照组1（对照样品1）的痊愈+显效+有效共34例，总有效率97.14％；对照组2（对照样品2）的痊愈+显效+有效共31例，总有效率93.94％。结果表明：供试样品1和供试样品2与对照样品1相比，对外阴阴道念珠菌病的治疗效果相当，均明显优于对照样品2。

在临床试验过程中，对照组2（对照样品2）的患者还表现出了外阴灼热、阴道干涩、恶心等不良反应。而试验组1（供试样品1）、试验组2（供试样品2）和对照组1（对照样品1）的患者没有表现出任何不良反应，说明本发明产品不会在使用过程中对患者产生副作用，安全性好。

从患者临床表现及实验室检查方面评价治疗效果，分别与治疗前各项观察指标进行比较。统计结果显示，试验组1（供试样品1）、试验组2（供试样品2）和对照组1（对照样品1）没有显著性差异，而与对照组2（对照样品2）比较有显著性差异，说明本发明的硝呋太尔凝胶，对妇女细菌性阴道病、滴虫性阴道炎及外阴阴道念珠菌病有更显著的治疗效果，且试验过程中未发生任何不良反应，说明本品疗效确切，安全可靠，服用方便，更易于广大患者接受，具有很好的临床使用前景。

Claims (10)

1.一种硝呋太尔凝胶，其特征在于，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.1～14.9、水性凝胶剂基质1.01～1.19、溶剂6.1～7.9、防腐剂0.33～0.37、中和剂0.41～0.79、亚硫酸盐0.01～0.05、乙二胺四乙酸二钠0.01～0.05、乙醇4.9～5.6和水71～85。

2.根据权利要求1所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.5～14、水性凝胶剂基质1.05～1.15、溶剂6.2～7、防腐剂0.33～0.35、中和剂0.5～0.76、亚硫酸盐0.02～0.04、乙二胺四乙酸二钠0.02～0.04、乙醇5.1～5.5和水75～81。

3.根据权利要求1或2所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔11、水性凝胶剂基质1.08、溶剂6.2、防腐剂0.33、中和剂0.75、亚硫酸盐0.03、乙二胺四乙酸二钠0.03、乙醇5.5和水78。

4.根据权利要求1至3任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，所述水性凝胶剂基质为卡波姆、纤维素衍生物、壳聚糖中的一种或至少两种的混合物，优选卡波姆；

优选地，所述纤维素衍生物为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素纳、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或至少两种的混合物。

5.根据权利要求1至4任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，所述溶剂为甘油和/或丙二醇，优选丙二醇。

6.根据权利要求1至5任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，所述防腐剂为尼泊金酯类；

优选地，所述尼泊金酯类为尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一种或至少两种的混合物，优选尼泊金乙酯。

7.根据权利要求1至6任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，所述中和剂为胺类碱；

优选地，所述胺类碱为三乙醇胺、乙二胺、月桂胺中的一种或至少两种的混合物，优选三乙醇胺；

优选地，所述亚硫酸盐为亚硫酸氢钠和/或亚硫酸钠，优选亚硫酸氢钠。

8.根据权利要求1至7任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔10.5～14、卡波姆1.05～1.15、丙二醇6.2～7、尼泊金乙酯0.33～0.35、三乙醇胺0.5～0.76、亚硫酸氢钠0.02～0.04、乙二胺四乙酸二钠0.02～0.04、乙醇5.1～5.5和水75～81。

9.根据权利要求1至8任一项所述的硝呋太尔凝胶，其特征在于，按重量份数包括以下原料：硝呋太尔11、卡波姆1.08、丙二醇6.2、尼泊金乙酯0.33、三乙醇胺0.75、亚硫酸氢钠0.03、乙二胺四乙酸二钠0.03、乙醇5.5和水78。

10.一种如权利要求1-9任一项所述的硝呋太尔凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）按所述处方量称取原料；

（2）制备凝胶基质：首先将亚硫酸盐和乙二胺四乙酸二钠溶于水中，再将水性凝胶剂基质溶于其中形成基质溶液；然后将所述溶剂溶于水中后与基质溶液混合，加入防腐剂、中和剂，得到凝胶基质；

（3）将硝呋太尔溶于乙醇中，加入剩余量的水，在搅拌下将其加入到凝胶基质中，搅拌均匀后即形成所述硝呋太尔凝胶，其pH值为5.2～7.0，优选为6～7。