CN100446753C - 克霉唑凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及克霉唑凝胶制剂及其制备方法。该克霉唑制剂具有透皮吸收效率高、稳定性好等特点。

Description

克霉唑凝胶剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种克霉唑凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

克霉唑(三苯甲咪唑，clotrimazole)是最早应用于临床的广谱抗真菌药。目前应用于局部治疗皮肤念珠菌感染，如体癣、甲癣、脚癣、花斑癣等；粘膜念珠菌感染，如唇部、口咽、肛门、外阴、指间感染；阴道念珠菌感染所致的阴道炎，以及手足癣、耳道及阴道霉菌病。对滴虫性阴道炎也有效。其在体内代谢慢，毒性低，疗效好。

在95版药典中，克霉唑的制剂有栓剂、片剂、口腔药膜、软膏、溶液；在部颁标准中，克霉唑的制剂有克霉唑阴道泡腾片(WS-1001-(HD-0097)-2002)、克霉唑喷雾剂(WS-1001-(HD-0231)-2002)、克霉唑阴道片(WS-1001-(HD-1204)-2002)。中国专利CN1053546A中公开了一种克霉唑的涂膜剂，主要用于外用。

但是，当克霉唑在用于妇科，通过阴道局部给药时，阴道用栓剂贮藏不便，要求在30℃以下保，在一些高温高寒地带使用受到一定的限制。而且包括阴道用栓剂在内的其它阴道用制剂，如速崩片、泡腾片、胶囊、栓剂、泡沫剂、软膏、膜剂，普遍存在易从腔道中脱落、对腔道内膜有刺激性、难以长时间稳定储存等缺点。为了更好的提高患者的适应性，应在克霉唑栓的处方基础上对其进行剂型改造，解决这些问题。同时，现仅有克霉唑栓一种剂型上市，剂型单一，不能满足广大女性患者的用药需求。

凝胶剂是近年来为满足临床需要而发展起来的一种新型制剂，它是利用一些新刑的高分子药用辅料(如卡波姆、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)将药物制成凝胶，从而达到提高药物局部浓度、延长药物的释放或扩散过程的目的，具有比其他剂型生物利用度高，稳定性好，不良反应少的特点。将药物溶解或均匀分散于凝胶中即为凝胶剂，它能够较长时间的与作用部位紧密粘附，有较好的生物相容性，制法简单，使用舒适。《中国药典》2000版在二部凡例中界定了凝胶剂：“凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。”在现代药学中以凝胶为基质的缓释、控释剂型，如胃滞留控释系统、凝胶骨架片、外用凝胶剂等得到了全面的研究，适用于凝胶给药系统的药物有亲水性药物、疏水性药物、酸性药物、阳离子药物、大分子药物、细胞组织等，可以从口腔、鼻腔、眼粘膜、消化道粘膜、阴道、直肠、皮肤等多种途径给药，中药凝胶剂一般多为经皮或粘膜给药，目前常用于抗炎镇痛、抗病毒、止痛等方面。

但在凝胶剂剂型中也存在一些问题，例如为了促进施用药物部位对药物的渗透吸收，常常需要使用促进渗透剂，如氮酮。而已有报道氮酮由于其化学结构上与细胞膜组成成分类似，导致其使得细胞膜功能产生不可逆性变化。而使用过多的促进渗透剂也会导致释药不均匀。另外对于一些药物当药物浓度过高时存在对局部粘膜的刺激性，这会大为降低病人的适应性。另外凝胶剂的存放时的稳定性也是一个需要解决的问题。

因此，对于克霉唑，为了解决现有阴道用制剂如栓剂中存在的问题，虽可将其按照常规思路制成凝胶剂，但仍需要在基质的选择上付出创造性的劳动，使得克霉唑凝胶剂在解决上述问题的基础上疗效可靠，患者使用舒适。

发明内容

本发明的目的在于克服已有技术的不足，要提供一种具有适应广泛、疗效好，无刺激性、顺从性高等优点的克霉唑制剂，同时提高产品质量标准，进一步满足和保障广大女性患者的用药需求。

本发明的另一个目的是提供所述克霉唑凝胶剂的制备方法。

本发明的目的可以采取以下方法来实现：一种克霉唑凝胶剂，其特征在于它包含克霉唑和药学上可接受的凝胶剂基质。

以重量计：克霉唑3-5％ 基质0.1-15％

其配方优选为：

以重量计：克霉唑5％ 基质10.4％

所述的药学上可接受的凝胶剂基质是下列的一种或多种：水性凝胶剂基质如水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物(如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、卡波姆和海藻酸盐、西黄芪胶、果胶、明胶、黄原胶、琼脂；非纤维素多糖如壳多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯等；油性凝胶剂如液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油胶体硅或错皂、锌皂。

优选凝胶剂基质为卡波姆和甘油的混合基质。

如果需要，本发明的凝胶剂了加入保湿剂、防腐剂、pH值调节剂等稳定剂，以及促进皮肤、粘膜吸收的附加剂。其中保湿剂优选甘油。pH值调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三乙醇胺等。优选三乙醇胺。防腐剂选自苯甲醇、羟苯甲酯。羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞等。优选羟苯乙酯。

本发明的克霉唑凝胶剂的制备方法如下：

(1)蒸馏水煮沸灭菌，称取羟苯乙酯1.5g，溶于2100ml热水(80℃)中，放冷至40℃，备用；

(2)另取卡波姆12g，分次撒到上述溶液中，搅拌至分散均匀，静置2h，备用；

(3)称取三乙醇胺15g，用蒸馏水(420ml)稀释后缓慢加入上述溶液中；再加入甘油，搅拌至半透明状均匀体系，得空白凝胶；

(4)称取克霉唑细粉150g，均匀分散到空白凝胶中，搅拌至均匀体系；

(5)将凝胶分装于阴道给药器中，即得。

本申请中所引用专利文献和非专利文献，均以其全部内容在此引入作为参考。

本发明任意的克霉唑，均可与药学上可接受的酸反应，形成相应的盐。优选的与无机酸形成盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等所形成的盐。优选与与有机酸所形成盐的例子包括与甲酸、乙酸、三氯乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、P-甲基苯磺酸等所形成的盐。优选与碱性氨基酸所形成的盐包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等所形成的盐，优选的与酸性氨基酸所性的盐的例子包括谷氨酸、天冬氨酸等所形成的盐。

本发明采用经过优化的制备工艺，确定主药与辅料的合理配比，提高药物疗效；采用凝胶剂工艺，利用凝胶剂与作用部位紧密黏附，具有较好生物黏附性的特点，增加药物与作用部位的接触，提高药物的疗效；采用阴道给药，起效块。采用本发明制成的克霉唑凝胶制剂透皮吸收率高，质量稳定，疗效可靠。

通过下面结合实施例进行的详细描述将更清楚地理解本发明的目的、特点和其它优点，但它们并不试图在任何方面限制本发明的范围。

当参考具体实施方案来描述本发明时，显而易见的是本领域技术人员在不偏离本发明的精神和范围下，将对这些实施方案进行多种变化和修饰。

实施例

一、凝胶剂基质的选择

对于药物凝胶剂研究的主要考察指标就是其透皮性能的优劣。选择合适的基质有助于提高药物的透皮吸收能力。本申请采用克霉唑作为指标，参照常规体外透皮吸收测试方法(如吴婉莹等，不同pH值下苦参总碱透皮速率的研究，中医药学报，1999(2)，61-62)，对选用不同凝胶剂基质的克霉唑凝胶剂中克霉唑的透皮吸收进行测试比较。

1.分组及给药

Wister雄性大鼠60只，体重255.8±29.6，按体重随机分为6组。将克霉唑栓分别与卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联型聚丙烯酸钠，按照上述制备工艺制成相应的克霉唑凝胶制剂，其中基质最终含量均为0.4％，克霉唑含量均为5％。

2.方法参照吴婉莹等，不同pH值下苦参总碱透皮速率的研究，中医药学报，1999(2)，61-62所公开的方法。

3结果

组别	累积渗透方程(μg/cm<sup>2</sup>)	J(μg/cm<sup>2</sup>h)	r
				卡波姆941	Q＝-112.939+92.654t	92.654	0.9875

卡波姆940	Q＝-18.339+21.765t	21.765	0.9616
				卡波姆934	Q＝-97.521+82.869t	82.869*	0.9876
甲基纤维素	Q＝-53.597+46.325t	46.325	0.9766
				羧甲基纤维素钠	Q＝-88.199+54.756t	54.756	0.9428
交联型聚丙烯酸钠	Q＝-76.130+51.968t	51.968	0.9857

注1：J为透皮速率常数，显示目标化合物的单位时间内单位面积的透皮通过量。

注2：*与其它各组分别相比p＜0.05。

由此可见，克霉唑凝胶剂的基质在促进透皮吸收上以卡波姆934最为优异。

二、稳定性对比试验

由于本发明制剂为半固体制剂，既有固体的特性，同时也存在液体的特性，所以需要考察本发明凝胶制剂的稳定性。现将凝胶剂基质的选择中所获得的6种凝胶制剂进行光照稳定性比较。

取上述各组制剂，连续照射10天，分别于0、5、10天取样，检查其外观性状、含量，结果见下表。

光照稳定性试验考察结果

组别	0天	5天	10天
				卡波姆941	4.75	4.24	4.01
卡波姆940	4.49	4.21	4.00
				卡波姆934	4.84	4.78	4.27
甲基纤维素	5.02	4.45	4.12
				羧甲基纤维素钠	5.07	4.34	4.04
交联型聚丙烯酸钠	4.94	4.12	4.05

注：表中数据为克霉唑含量，以重量百分比计。

由表中数据可知使用卡波姆934的处方稳定性显然优于其它各组。

三、制剂实施例

1.pH值考察：

考察卡波姆和三乙醇胺在不同比例情况下和pH值，以pH值6-7.5为指标，设计试验：

结果分析：

卡波姆和三乙醇胺比例为1∶1时pH值符合要求。

2黏度考察：

考察不同用量的卡波姆和三乙醇胺在1∶1时的黏度大小。

设计单因素试验：

卡波姆和三乙醇胺用量	克霉唑	甘油	羟苯乙酯	黏度
					3％	5％	10％	0.06％	非常大制备困难
2％	5％	10％	0.06％	较大
					1％	5％	10％	0.06％	适宜
0.8％	5％	10％	0.06％	较小
					0.6％	5％	10％	0.06％	较小，有流动性
0.4％	5％	10％	0.06％	非常小，有流动性

由以上试验结果可知：卡波姆和三乙醇胺1∶1，用量为1％时制得克霉唑凝胶黏度适宜。

综合上述考察试验结果可得出制备处方采用克霉唑(5％)，甘油(10％)，卡伯姆934(1％)，三乙醇胺(1％)，羟苯乙酯(0.06％)混合体制备。

优选实施例1：

克霉唑       150g        5％

甘油         300g        10％

卡伯姆934    12g         0.4％

羟苯乙酯     1.5g        0.05％

三乙醇胺     15g         0.5％

蒸馏水加至    3000g      适量至100％

工艺：

(1)蒸馏水煮沸灭菌，称取羟苯乙酯1.5g，溶于2100ml热水(80℃)中，放冷至40℃，备用。

(2)另取卡波姆12g，分次撒到上述溶液中，搅拌至分散均匀，静置2h，备用。

(3)称取三乙醇胺15g，用蒸馏水(420ml)稀释后缓慢加入上述溶液中；再加入甘油，搅拌至半透明状均匀体系，得空白凝胶。

(4)称取克霉唑细粉150g，均匀分散到空白凝胶中，搅拌至均匀体系。

(5)将凝胶分装于阴道给药器中，即得。

优选实施例2：

克霉唑        150g        5％

甘油          300g        10％

卡伯姆934     15g         0.5％

羟苯乙酯      1.5g        0.05％

三乙醇胺      15g         0.5％

蒸馏水加至    3000g       适量至100％

工艺同优选实施例1

综上所述，本发明的凝胶制剂在稳定性、透皮吸收等方面均优于常规选择，而且这些效果显然不是药物或辅料本身，或剂型本身所带来的。因此，本申请的技术方案相比于现有技术是付出创造性劳动的。因而本申请的技术方案具有创造性。

Claims (2)

1.一种用于抗真菌的克霉唑凝胶制剂，其组成如下：以重量百分数计

克霉唑          5％

甘油            10％

卡伯姆934       0.4％

羟苯乙酯        0.05％

三乙醇胺        0.5％

蒸馏水          加至100％

所述凝胶制剂通过以下方法制得：(1)蒸馏水煮沸灭菌，称取羟苯乙酯1.5g，溶于2100ml 80℃水中，放冷至40℃，备用；(2)另取卡伯姆12g，分次撒到上述溶液中，搅拌至分散均匀，静置2小时，备用；

(3)称取三乙醇胺15g，用蒸馏水420ml稀释后缓慢加入上述溶液中；再加入甘油，搅拌至半透明状均匀体系，得空白凝胶；

(4)称取克霉唑细粉150g，均匀分散到空白凝胶中，搅拌至均匀体系；

(5)将凝胶分装于阴道给药器中，即得。

2.如权利要求1所述的克霉唑凝胶制剂的制备方法，其特征在于：所述方法由如下步骤组成：

(1)蒸馏水煮沸灭菌，称取羟苯乙酯1.5g，溶于2100ml 80℃热水中，放冷至40℃，备用；

(2)另取卡伯姆12g，分次撒到上述溶液中，搅拌至分散均匀，静置2小时，备用；

(3)称取三乙醇胺15g，用蒸馏水420ml稀释后缓慢加入上述溶液中；再加入甘油，搅拌至半透明状均匀体系，得空白凝胶；

(4)称取克霉唑细粉150g，均匀分散到空白凝胶中，搅拌至均匀体系；

(5)将凝胶分装于阴道给药器中，即得。