CN110946846A - 一种不含透皮促渗剂的洛索洛芬钠凝胶膏基质及其制备方法 - Google Patents

一种不含透皮促渗剂的洛索洛芬钠凝胶膏基质及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种洛索洛芬钠凝胶膏剂基质及其制备方法，该凝胶膏基质包括洛索洛芬钠0.5‑2.0份，纯化水40‑60份，骨架材料5‑10份，保湿剂25‑45份，增黏剂1‑10份、填充剂1‑8份，表面活性剂1‑5份，pH调节剂0.4‑2.0份，氢氧化铝0.1‑2.0份，防腐剂0.2‑1.0份，乙醇1份和依地酸二钠0.05‑0.5份。本发明提供的凝胶膏基质不含N‑甲基吡咯烷酮、克罗米通、氮酮等透皮促渗剂，通过改进基质的释放行为达到理想的透皮效果目的，减少了有机溶剂对人体潜在危害的风险。该贴膏的基质中还加入对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，解决了凝胶贴膏容易霉变的缺点。

Description

一种不含透皮促渗剂的洛索洛芬钠凝胶膏基质及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有消炎、镇痛的非甾体抗炎药洛索洛芬钠新型外用凝胶贴膏剂基质及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
洛索洛芬钠作为新型非甾体抗炎药，与其他药物不同的是该药是一个前体药，本身没有活性，经肝脏迅速转化成反式-OH体后才有活性，由日本三共株式会社首先研制，于1986年7月，以片剂形式在日本上市。用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征的消炎和镇痛；手术后，外伤后及拔牙后的镇痛和消炎；急性上呼吸道炎的解热和镇痛。与临床同类药物相比，其临床具有更快（作用迅速）、更强（抗炎作用强）的特点。洛索洛芬钠可从皮肤吸收后变换成活性代谢物反式-OH而发挥作用，皮下组织、骨骼肌中药物浓度最大，这一特性决定了洛索洛芬钠可作为良好的经皮吸收给药制剂。洛索洛芬钠凝胶膏具有和口服制剂等同的疗效，不良反应较口服制剂低，全身药物暴露量低。故选用洛索洛芬钠经皮外用制剂具有较好的安全性、有效性方面的优势。
凝胶膏（原巴布膏）剂具有贴敷舒适、包容药量大，生产无“三废”，对皮肤刺激性小、方便用药及作用持久等优点，适用范围广、透皮效果好，药量成分可控并缓释，透气性好，对皮肤生物相容性好，耐汗、可重复揭贴、无刺激等特点，是理想的外用药物传输平台。凝胶膏剂给药剂量准确，吸收面积小，血药浓度稳定，使用舒适方便等优点；使用安全，不对心、脑、肝、肾等重要器官产生毒副作用，与口服药相比较，无须经过消化道，不受食物、胃液的影响和破坏，生物利用度高，在迅速起效的基础上，追求治疗效益的最大化，避免了通常口服给药对胃肠黏膜和肝脏所造成的刺激和损害，较适用于那些由于各种原因不易口服给药的患者。
凝胶膏常用的辅料有：骨架材料、增黏剂、表面活性剂、填充剂、溶剂、防腐剂、交联剂、交联调节剂、pH调节剂、透皮吸收促进剂等；然而透皮吸收研究可变因素众多、情况复杂，而实际上透皮吸收促进剂这类关键辅料对于产品的安全有效性有至关重要的影响，常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、角质保湿剂、萜烯类等。月桂氮卓酮的机理主要是作用于细胞的双分子层，增加双分子层的流动性，降低相变温度，促进药物在细胞间的扩散；二甲亚砜可以取代角质层中水分，同时伴有脂质的提取和改变蛋白质构型作用，故可提高药物的局部通透性；角质保湿剂则通过增加角质层的水化作用，增加角质层与水的结合能力，通过角质层内的极性途径输送药物。各种透皮吸收促进剂的透皮作用机制不尽相同，可能导致由于个体差异的不同导致药物进入大循环引起全身性不良反应。
洛索洛芬钠凝胶膏由第一三共株式会社于2006年以商品名“LOXONIN® PAP”在日本上市，2014年获得SFDA批准进口，该产品活性成分有：薄荷油、聚山梨酯80、二氧化钛、L-酒石酸、依地酸二钠、甘油、羧甲基纤维素钠、滑石粉、氢氧化铝凝胶、克罗米通、丙烯酸钠和其他2种成分。处方中克罗米通为促渗剂，具有神经毒性，过量使用可能产生局部皮肤刺激症状；还可能因药物大量吸收而出现全身性不良反应，如乏力、恶心、头晕、头痛、抽慉、神智模糊等。
专利CN101416955A报道了一种改良了巴布剂基质的洛索洛芬钠巴布剂，该巴布剂的基质采用两种或两种以上的交联剂联合应用，达到增加膏体粘性、改善膏体延展性、成型性目的。该巴布剂基质赋形剂包括：甘油20-50份、氮酮1-3份、聚乙二醇400 10-5份、二氧化钛0.3-1.5份、骨架材料2-7份、明胶1-3份、交联聚维酮XL-10 0.5-1份、联合交联剂0.02-11份、薄荷油0.1-1份、羧甲基纤维素钠1-3份、乙二氨四乙酸二钠0.02-0.05份、酒石酸0.5-1.0份、尼铂金甲酯0.1-0.4份、去离子水16-201份，优选30-75份。其中联合交联剂是指甘羟铝与其他交联剂的混合用于，其他交联剂包括氢氧化钙、铝酸镁、氢氧化铝、氯化钙等。骨架材料包括聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、部分被中和聚丙烯酸中的一种或两种。
该专利技术使用了氮酮作为透皮促渗剂, 存在药物进入大循环引起全身性不良反应的风险。
发明内容
本发明公开一种改良的亲水性凝胶基质的洛索洛芬钠凝胶贴膏，该贴膏的基质中不含有N-甲基吡咯烷酮、克罗米通、氮酮等透皮促渗剂，通过改进基质的释放行为达到理想的透皮效果目的，减少了有机溶剂对人体潜在危害的风险。
同时该贴膏的基质中加入对羟基苯甲酸乙酯（又称羟苯乙酯）作为防腐剂，解决了凝胶贴膏容易霉变的缺点。
本发明提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂基质，包含有主药洛索洛芬钠0.5-2.0份，纯化水40-60份，骨架材料5-10份，保湿剂25-45份，增黏剂1-10份、填充剂1-8份，表面活性剂1-5份，pH调节剂0.4-2.0份，交联剂0.1-2.0份，防腐剂0.2-1.0份,乙醇溶液1份和交联调节剂0.05-0.5份。
进一步，本发明提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂基质，包含有主药洛索洛芬钠0.5-1.5份，纯化水45-55份，骨架材料6-8份，保湿剂30-40份，增黏剂1-5份、填充剂1-5份，表面活性剂1-3份，pH调节剂0.5-1.5份，交联剂0.1-1.0份，防腐剂0.3-0.5份，乙醇溶液1份和交联调节剂0.1-0.2份。
进一步，本发明提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂基质，包含有作为活性成分的洛索洛芬钠0.5-1.5份；纯化水45-55份，聚丙烯酸钠6-8份，甘油30-40份，羧甲基纤维素钠1-5份，二氧化钛1-3份，二氧化硅1份，聚山梨酯80 1-3份，L-酒石酸0.5-1.5份，氢氧化铝0.1-1.0份，对羟基苯甲酸乙酯0.3-0.5份，乙醇1份，依地酸二钠0.1-0.2份。
进一步，本发明提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂基质，包含有作为活性成分的洛索洛芬钠1.0份；纯化水52.5份，聚丙烯酸钠6份，甘油33份，羧甲基纤维素钠2份，二氧化钛1份，二氧化硅1份，聚山梨酯80 1份，L-酒石酸0.6份，氢氧化铝0.5份，对羟基苯甲酸乙酯0.3份，乙醇溶液1份，依地酸二钠0.1份。
本发明还提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂制备方法，该方法包括
1)将pH调节剂加入适量水中，搅拌溶解备用；
2)将洛索洛芬钠、 交联调节剂加入剩余水中，搅拌溶解，并缓慢加入水性填充剂、表面活性剂搅拌分散均匀。加入部分增黏剂与部分液体保湿剂的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物；
3)将交联剂加入保湿剂中，分散均匀，加入骨架材料、剩余增黏剂、填充剂和防腐剂溶液混合均匀作为油相混合物；
4)将上述各物料搅拌混合均匀、涂布、冲裁、包装即得。
进一步本发明提供一种洛索洛芬钠凝胶膏剂制备方法，该方法包括：
1)将0.6份L-酒石酸加入2.5份水中，搅拌溶解备用;
2)将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解，并缓慢加入1份二氧化硅、 1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.2份羧甲基纤维素钠与2份甘油混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物；
3)将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物；
4)将上述各物料搅拌混合均匀，涂布、冲裁、包装即得。
具体实施方式
实施例1
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.8
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.8份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1份乙醇，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例2
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.6
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 羟苯乙酯 0.2
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.6份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.2份20%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例3
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.4
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 羟苯乙酯 0.4
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.4份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.4份40%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例4
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.2
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 羟苯乙酯 0.6
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.2份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.6份60%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例5
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.0
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 羟苯乙酯 0.8
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.0份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.8份80%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例6
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 52.5
甘油 33 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
氢氧化铝 0.5 羟苯乙酯 0.3
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入2.5份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例7
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 0.5 纯化水 45
甘油 33.8 聚丙烯酸钠 6
聚乙烯醇 2 羧甲基纤维素钠 2
二氧化钛 3 高岭土 2
聚山梨酯80 3 乙醇 1
L-酒石酸 1 羟苯乙酯 0.5
氢氧化铝 0.1 依地酸二钠 0.1
制法：将1份L-酒石酸加入2份水中，搅拌溶解，备用。将0.5份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入43份水中，搅拌溶解并加入2.0份聚乙烯醇、3.0份聚山梨酯80搅拌分散均匀，作为水相混合物。将0.1份氢氧化铝加入33.8份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、2份羧甲基纤维素钠、3份二氧化钛、2份高岭土、1.5份50%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例8
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 0.5 纯化水 46.4
甘油 40 聚丙烯酸钠 4
聚丙烯酸 4 羧甲基纤维素钠 1
二氧化钛 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.5
羟苯乙酯 0.3 氢氧化铝 0.2
依地酸二钠 0.1
制法：将0.5份L-酒石酸加入1.4份水中，搅拌溶解，备用。将0.5份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入45份水中，搅拌溶解并加入1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.2份氢氧化铝加入38份甘油中，分散均匀，加入4份聚丙烯酸钠、4份聚丙烯酸、0.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例9
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 48.5
甘油 28 山梨醇 10
聚丙烯酸钠 6 羧甲基纤维素钠 2
二氧化钛 1 聚山梨酯80 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.6
羟苯乙酯 0.3 氢氧化铝 0.5
依地酸二钠 0.1
制法：将0.6份L-酒石酸加入1.5份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入47份水中，搅拌溶解并加入10份山梨醇、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.5份氢氧化铝加入26份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例10
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 51
甘油 32.5 聚丙烯酸钠 7
羧甲基纤维素钠 1 卡波姆 1
二氧化钛 1 二氧化硅 1
聚山梨酯80 1 乙醇 1
L-酒石酸 0.8 羟苯乙酯 0.5
氢氧化铝 1 依地酸二钠 0.2
制法：将0.8份L-酒石酸加入2.0份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.2份依地酸二钠加入49份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将1份氢氧化铝加入30.5份甘油中，分散均匀，加入7份聚丙烯酸钠、1份卡波姆、0.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.5份50%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例11
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 53
甘油 30 聚丙烯酸钠 7
羧甲基纤维素钠 1 卡波姆 1
二氧化钛 1 二氧化硅 1
聚氧乙烯氢40化蓖麻油 1 乙醇 1
L-酒石酸 1.5 羟苯乙酯 0.5
氢氧化铝 0.8 依地酸二钠 0.2
制法：将1.5份L-酒石酸加入3份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.2份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1份聚氧乙烯40氢化蓖麻油搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.8份氢氧化铝加入28份甘油中，分散均匀，加入7份聚丙烯酸钠、1份卡波姆、0.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.5份50%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例12
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 55
甘油 30 聚丙烯酸钠 8
羧甲基纤维素钠 1 二氧化钛 1
聚山梨酯60 1 聚氧乙烯氢40化蓖麻油 1
乙醇 1 L-酒石酸 0.5
羟苯乙酯 0.3 氢氧化铝 0.1
依地酸二钠 0.1
制法：将0.5份L-酒石酸加入2份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入53份水中，搅拌溶解并加入1份聚氧乙烯40氢化蓖麻油、1份聚山梨酯60搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.1份氢氧化铝加入28份甘油中，分散均匀，加入8份聚丙烯酸钠、0.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例13
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1 纯化水 45
甘油 31 聚丙烯酸钠 8
羧甲基纤维素钠 3 聚维酮K-90 2
二氧化钛 2 二氧化硅 1
聚山梨酯80 3 乙醇 1
L-酒石酸 1.4 羟苯乙酯 0.5
氢氧化铝 0.9 依地酸二钠 0.2
制法：将1.4份L-酒石酸加入3份水中，搅拌溶解，备用。将1份洛索洛芬钠、0.2份依地酸二钠加入42份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、2份聚维酮K-90、3份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.9份氢氧化铝加入29份甘油中，分散均匀，加入8份聚丙烯酸钠、2.5份羧甲基纤维素钠、2份二氧化钛、1.5份50%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例14
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1.5 纯化水 46
甘油 35 聚丙烯酸钠 7
羧甲基纤维素钠 2 明胶 2
二氧化钛 1 二氧化硅 1
聚山梨酯80 2 乙醇 1
L-酒石酸 1 羟苯乙酯 0.3
氢氧化铝 0.1 依地酸二钠 0.1
制法：将1份L-酒石酸加入2份水中，搅拌溶解，备用。将1.5份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入44份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、2份明胶、2份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.1份氢氧化铝加入33份甘油中，分散均匀，加入7份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例15
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1.5 纯化水 47
甘油 35 聚丙烯酸钠 7
羧甲基纤维素钠 1 二氧化钛 2
二氧化硅 1 聚山梨酯80 2
乙醇 1 枸橼酸 1.1
羟苯乙酯 0.4 氢氧化铝 0.9
依地酸二钠 0.1
制法：将1.1份枸橼酸加入7份水中，搅拌溶解，备用。将1.5份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入40份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、2份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.9份氢氧化铝加入33份甘油中，分散均匀，加入7份聚丙烯酸钠、0.5份羧甲基纤维素钠、2份二氧化钛、1.4份40%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例16
处方：
物料 比例 物料 比例
洛索洛芬钠 1.5 纯化水 48
甘油 36 聚丙烯酸钠 6
羧甲基纤维素钠 2 二氧化钛 1
二氧化硅 1 聚山梨酯80 1.5
乙醇 1 L-酒石酸 0.9
羟苯甲酯 0.2 羟苯丙酯 0.2
依地酸二钠 0.1 氢氧化铝 0.6
制法：将0.9份L-酒石酸加入2.0份水中，搅拌溶解，备用。将1.5份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入46份水中，搅拌溶解并加入1份二氧化硅、1.5份聚山梨酯80搅拌分散均匀。加入0.5份羧甲基纤维素钠与2份甘油的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物。将0.6份氢氧化铝加入34份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠、1份二氧化钛、1.4份20%羟苯甲酯、羟苯丙酯乙醇混合溶液，混合均匀作为油相混合物。将上述各物料搅拌混合均匀即得。
实施例17:实施例1~5进行抑菌效率考察
方法：接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌的新鲜培养物至胰酪胨大豆肉汤培养基中，30~35℃培养18~24h，接种白色念珠菌至沙氏葡萄糖液体培养基中，20~25℃培养24~28h，用0.9%的无菌氯化钠溶液，采用比浊法稀释成每1ml含菌量为107~108cfu的菌悬液。接种黑曲霉菌至沙氏葡萄糖琼脂培养基中，23~28℃培养5~7d，加入3～5ml含0.05%聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液，将孢子洗脱，用适量含0.05%聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液并采用比浊法制成每1ml含菌量为107~108cfu的菌悬液。
防腐剂初步抑菌能力考察
取实施例1~5基质所制膏剂的供试品各10贴（1贴/袋），每贴样品接种一种菌悬液0.14ml，每种菌接种2袋，共5种菌，10cm2供试品中接种菌量为105～106cfu，充分混合，使供试品中的试验菌均匀分布。然后将接种的供试品在试验期间置20～25℃，避光贮存，贮存温度的变化应尽可能控制在最小范围，并防止被污染。分别于0天、7天取供试品1贴，制备供试品溶液，按微生物限度检测方法进行计数。另作阴性对照组，阴性为1ml稀释液加培养基。细菌于30~35℃培养72h，将白色念珠菌和黑曲霉菌与23~28℃培养120h。试验结果如表1：
表1 实验结果
配比条件 大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌 铜绿假单胞菌 白色念珠菌 黑曲霉菌
阴性 － － － － －
① ＋ ＋ ＋ ＋ ＋
② － － ＋ － －
③ － － － － －
④ － － － － －
⑤ － － － － －
注：“+”表示7天较0天菌数增加 “—”表示7天较0天菌数未增加
根据上表分析，未添加防腐剂的洛索洛芬钠凝胶膏(实施例1)对上述五种菌不敏感，达不到抑菌要求，所以样品中必须添加一定量的防腐剂。
实施例18:实施例6与上市制剂进行体外释放试验对比
上市制剂为第一三共制药株式会社洛索洛芬钠凝胶膏（批号：J013N2）。体外释放是目前评价半固体制剂剂型与处方的重要手段。体外释放速率是药物性能的综合体现，包括活性成份的溶解度和粒径以及剂型的流变性，是表征局部外用药品的制剂特性的标准方法之一。体外释放具有可操作性强，重现性高，且灵敏度相对较高的特点，该方法能够在一定程度上反映药物在皮肤中的渗透情况。
取市售参比制剂（C）和自制样品实施例6（Y）样品，取6个扩散池，按如下的方式放入各样品，进行透皮试验。
Figure 40944DEST_PATH_IMAGE001
计算自制样品的中位体外释放率与参比制剂的中位体外释放率比值的90%置信区间，用百分比表示，应在75%～133.33%的限度范围内，具体的对比测定结果见表2：
表2 洛索洛芬钠凝胶膏体外释放对比
Figure 373837DEST_PATH_IMAGE002
根据测定结果，以单位面积透过的药物量（ug/cm2）与时间平方根绘图，获得6个斜率数据，根据斜率数据，产生36个（6×6）单独的Y/C比值，参比制剂的斜率（C）列在表格上部，自制样品批次的斜率（Y）列在表格左边缘，表格主体部分给出了各个Y/C比值的数据，结果如表3：
表3 Y/C比值
216.58 201.88 208.50 206.73 211.01 212.91
206.35 0.9528 1.0221 0.9897 0.9982 0.9779 0.9692
199.11 0.9193 0.9863 0.9550 0.9631 0.9436 0.9352
192.45 0.8886 0.9533 0.9230 0.9309 0.9120 0.9039
197.88 0.9137 0.9802 0.9491 0.9572 0.9378 0.9294
195.20 0.9013 0.9669 0.9362 0.9442 0.9251 0.9168
207.93 0.9601 1.0300 0.9973 1.0058 0.9854 0.9766
将上述36个Y/C比值从低至高进行排序结果如表4：
表4 Y/C比值排序
0.8886 0.9013 0.9039 0.9120 0.9137 0.9168
0.9193 0.9230 0.9251 0.9294 0.9309 0.9352
0.9362 0.9378 0.9436 0.9442 0.9491 0.9528
0.9533 0.9550 0.9572 0.9601 0.9631 0.9669
0.9692 0.9766 0.9779 0.9802 0.9854 0.9863
0.9897 0.9973 0.9982 1.0058 1.0221 1.0300
上表排序中的第8个和第29个比值分别是自制样品（Y）的中位体外透过率与参比制剂（C）的中位体外透过率比值的90%置信区间的上限和下限。
结果评价：自制样品和上市制剂 90%置信区间为0.9230～0.9854，用百分数表示为：92.30%～98.54%，在75%～133.33%范围内，自制制剂与上市制剂在体外释放方面没有统计学差异，自制样品和参比制剂体外释放行为具相似性。
实施例19:实施例6皮肤过敏反应
自制样品的豚鼠主动皮肤过敏反应，具体试验如下：
试验选用普通级白色豚鼠，雌雄各半，500×400×250 mm3豚鼠笼，饲养密度：检疫期6只/笼，试验期3只/笼。饲养室温度：18～26℃，湿度：40～70%，换气次数≥8 次/h，动物照度：15～20 Lx，动物照明时间：每日12 h/12 h交替照明。
本实验观察了洛索洛芬钠凝胶膏对豚鼠主动皮肤过敏反应。选取检疫合格的体重300.5～390.0 g的白色豚鼠18只，雌雄各半，按性别，体重随机分为3组，每组6只。分别为阴性对照组（基质）、阳性对照组（2,4-二硝基氯苯）和洛索洛芬钠凝胶膏组（洛索洛芬钠凝胶膏）。实验前进行脱毛处理。在第0天、第7天和第14天，将基质、1% 2,4-二硝基氯苯和洛索洛芬钠凝胶膏分别涂在相应的动物左侧背部脱毛区，一层玻璃纸和二层纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定。每3只动物分笼饲养，6h后用温水去掉药物。末次给受试物致敏后14天，进行激发，将基质、1% 2,4-二硝基氯苯和洛索洛芬钠凝胶膏分别涂在相应的动物右侧脱毛区，一层玻璃纸和二层纱布覆盖，再用无刺激性胶布和绷带加以固定。6 h后用温水去掉药物即可比较观察皮肤过敏反应情况，然后于24 h、48 h、72 h再次观察。
试验结果：阳性对照组过敏反应致敏反应率为100%（6 h）、66.7%（24 h）、33.3%（48h）和0%（72 h），皮肤致敏性评价分别为极度致敏（6 h）、高度致敏（24 h）、中度致敏（48 h）、和无致敏（72 h）；阴性对照组过敏反应6 h、24 h、48 h、72 h致敏反应率均为0，皮肤刺激性评价均为无致敏，洛索洛芬钠凝胶膏组过敏反应6 h、24 h、48 h和72 h致敏反应率均为0，皮肤致敏性评价均为无致敏性。
结论：在本试验条件下，洛索洛芬钠凝胶膏（批号：131201，规格：每贴 （10 cm×14cm）含膏体10 g，含洛索洛芬钠100 mg（以C15H17NaO3计））对豚鼠未见明显主动皮肤过敏反应。
实施例20:实施例6皮肤刺激性试验研究
试验选用普通级试验兔，雌雄各半，500×370×380 mm3兔笼，1只/笼饲养密度饲养。饲养室温度：18～26℃，湿度：40～70%，换气次数：≥8次/h，动物照度：100～200Lx。
本实验观察了洛索洛芬钠凝胶膏对试验兔皮肤刺激性反应。取检疫合格的试验兔8只，雌雄各半，按性别、体重采用区段随机方法分为2组，分别为完整皮肤组和破损皮肤组，均采用同体自身对照。在试验兔背部左侧已去毛的完整皮肤或破损皮肤上均匀涂上洛索洛芬钠凝胶膏0.5 g膏体/只（即2×3.5 cm2）（供试品），背部右侧已去毛的完整皮肤或破损皮肤上均匀涂抹相同面积的基质（对照品），均用一层玻璃纸，两层纱布和无刺激胶布固定，药物接触皮肤时间为4 h，然后除去包裹物和药物，每天按上法给药一次，连续给药5 d，连续在同一部位给药。在末次去除药物后1，24、48和72 h肉眼观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。
试验结果：肉眼观察洛索洛芬钠凝胶膏和基质(对照品)完整皮肤和破损皮肤组涂敷局部皮肤表面均未见红斑、水肿、糜烂、坏死。
结论：在本试验条件下，洛索洛芬钠凝胶膏（批号：131201，规格：每贴 （10 cm×14cm）含膏体10 g，含洛索洛芬钠100 mg（以C15H17NaO3计）），每天给药1次，连续5天，对实验兔皮肤未见明显刺激反应。
实施例21:实施例6稳定性考察研究
按稳定性方案计划，对留样观察的三批自制样品进行了30个月的稳定性考察，统计的样品质量稳定情况见表5~6。三批自制样品批号分别为：131201；131202；131203；上市制剂批号为：J013N2。
表5 自制样品长期试验考察（一）
Figure 922630DEST_PATH_IMAGE003
表6 自制样品与参比制剂长期试验考察（二）
Figure 213934DEST_PATH_IMAGE004
本发明所制备洛索洛芬钠凝胶膏与上市制剂洛索洛芬钠凝胶膏（批号：J013N2）相比,在30个月内稳定性一致。

Claims (12)

1.一种不含透皮促渗剂的洛索洛芬钠凝胶膏基质，其特征在于该膏剂基质含有主药洛索洛芬钠0.5-2.0份，纯化水40-60份，骨架材料5-10份，保湿剂25-45份，增黏剂1-10份，填充剂1-8份，表面活性剂1-5份，pH调节剂0.4-2.0份，氢氧化铝0.1-2.0份和依地酸二钠0.05-0.5份。
2.根据权利要求1 所述的基质，其特征在于，该基质还包含防腐剂0.2-1.0份和乙醇溶液1份。
3.根据权利要求1 所述的基质，其特征在于，所述骨架材料为聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸水溶液、聚丙烯酸钠水溶液、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1 所述的基质，其特征在于，所述保湿剂包含有甘油、山梨醇溶液、尿素、山梨醇中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的基质，其特征在于，所述增黏剂包含有羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、明胶中的一种或两种。
6.根据权利要求1 所述的基质，其特征在于，所述填充剂包含有二氧化硅、滑石粉、二氧化钛、高岭土、氧化锌中的一种或两种。
7.根据权利要求1 所述的基质，其特征在于，所述表面活性剂包含有聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、司盘80中的一种或两种。
8.根据权利要求1所述的基质，其特征在于，所述pH调节剂包含有L-酒石酸、DL酒石酸、枸橼酸、磷酸中的一种或两种。
9.根据权利要求2所述的基质，其特征在于，所述防腐剂包含有对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、苯氧乙醇中的一种或两种。
10.根据权利要求2所述的基质，其特征在于，该膏剂基质含有主药洛索洛芬钠1份，纯化水52.5份，聚丙烯酸钠6份，甘油33份，羧甲基纤维素钠2份、二氧化钛1份，二氧化硅1份，聚山梨酯80 1份，L-酒石酸0.6份，氢氧化铝0.5份，对羟基苯甲酸乙酯0.3份、乙醇溶液1份和依地酸二钠0.1份。
11.根据权利要求1所述基质的制备方法，其步骤包括：
1)将pH调节剂加入适量水中，搅拌溶解备用；
2)将洛索洛芬钠、 交联调节剂加入剩余水中，搅拌溶解，并缓慢加入水性填充剂、表面活性剂搅拌分散均匀，加入部分增黏剂与部分液体保湿剂的混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物；
3)将交联剂加入保湿剂中，分散均匀，加入骨架材料、剩余增黏剂、填充剂和防腐剂溶液混合均匀作为油相混合物；
4)将上述各物料搅拌混合均匀得基质。
12.根据权利要求11所述基质的制备方法，其步骤包括：
1)将0.6份L-酒石酸加入2.5份水中，搅拌溶解备用;
2)将1份洛索洛芬钠、0.1份依地酸二钠加入50份水中，搅拌溶解，并缓慢加入1份二氧化硅、 1份聚山梨酯80搅拌分散均匀，加入0.2份羧甲基纤维素钠与2份甘油混合物，搅拌分散均匀备用，作为水相混合物；
3)将0.5份氢氧化铝加入31份甘油中，分散均匀，加入6份聚丙烯酸钠、1.5份羧甲基纤维素钠，1份二氧化钛，1.3份30%羟苯乙酯乙醇溶液，混合均匀作为油相混合物；
4)将上述各物料搅拌混合均匀即得。
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