CN103483422A - 一种ngr多肽放射性药物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种ngr多肽放射性药物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种NGR多肽放射性药物及其制备方法与应用。目前已报道的放射性核素标记的含有NGR序列具有较高的肝脏摄取。本发明的NGR多肽放射性药物为NGR环肽的单体和二聚体与螯合剂NOTA连接形成配合物，通过NOTA螯合放射性核素而形成放射性药物，NGR多肽的靶向作用使药物浓聚到肿瘤部位，利用核医学正电子发射计算机断层显像技术，对CD13阳性肿瘤进行显像，达到特异诊断目的。本发明选择NOTA作为双功能螯合剂螯合放射性核素，以p-SCN-Bn作为连接剂将NGR直接连接到NOTA的碳骨架上，从而避免了连接剂与NOTA羧基连接导致影响羧基氧原子与放射性核素配位；从体内的代谢来看，药物注入体内能迅速经肾脏代谢，肝脏摄取更低。

Description

一种NGR多肽放射性药物及其制备方法与应用
技术领域
    本发明涉及一种肿瘤诊断放射性药物，具体涉及一种NGR多肽放射性药物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，如果没有血管系统提供氧气和养料，实体瘤的增长不会超过1 mm3，阻断新生血管形成可以抑制肿瘤生长，导致肿瘤的缩小和减退，利用新生血管表面特异性表达的标志物如αvβ3、αvβ5整合素、血管内皮生长因子受体VEGFR、氨肽酶N（CD13）为靶点开发肿瘤靶向治疗药物是肿瘤靶向治疗的重要策略。有效监测肿瘤新生血管生成、筛选相关药物敏感人群、早期客观评价药物疗效是临床亟待解决的问题，因此与靶向治疗密切相关的肿瘤新生血管分子显像做为有效的影像学手段是研究热点，找到与治疗相关的靶向性好、生物分布理想的分子探针是显像成败的关键。
体内噬菌体展示技术发现的天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（NGR）多肽可以与新生血管内皮细胞结合，其受体是细胞表面的氨肽酶N（CD13）。它主要表达在肿瘤的新生血管内皮细胞表面和部分肿瘤细胞表面，在正常的处于静止状态的血管内皮细胞上很少表达。CD13 是一种膜结合的金属肽酶，具有多种功能，如调节各种激素和细胞因子的表达，蛋白质降解、抗原呈递、细胞增殖、细胞迁移和血管生成等。研究表明正常血管内皮细胞上的CD13 表达未被激活，但是在肿瘤微环境中，血管生成信号可以引起血管内皮上CD13 的高表达。研究发现NGR 多肽可以将多种肿瘤治疗药物和病毒载体靶向运输到肿瘤新生血管处，如阿霉素（DOX）、肿瘤坏死因子TNF、干扰素（IFN）、慢病毒载体以及腺病毒载体等。放射性核素标记的NGR多肽显像目前报道不多，前期有用188Re和99mTc标记进行SPECT显像者。
目前已经报道的放射性核素标记的含有NGR序列的示踪剂有，锝-99m（99mTc）和铜-64（64Cu）标记的NGR单体和二聚体。99mTc标记NGR的方法为直接标记，作者未说明标记的位置，机理不明确。64Cu标记NGR使用的螯合剂为DOTA，而NOTA比DOTA具有高的稳定性，尤其是针对68Ga，其次，NGR以3个甘氨酸作为连接剂连接在DOTA的羧基上，与连接在碳骨架上相比，会影响羧基上氧原子与放射性核素的配位。从体内的生物分布来看，64Cu标记NGR具有更高的肝脏摄取。
发明内容
本发明的目的是提供一种NGR多肽放射性药物及其制备方法与应用，该药物具有更强的稳定性，其与CD13的亲和力更强，具有高的靶/非靶比值。
本发明所采用的技术方案是：
一种NGR多肽单体及其二聚体配体化合物，其特征在于：
所述的NGR多肽单体配体化合物的结构如下：
所述的NGR多肽二聚体配体化合物的结构如下：
Figure 2013104288526100002DEST_PATH_IMAGE004
一种NGR多肽单体配体化合物的合成方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
将3.42 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入4.0 mg Gly3-NGR多肽单体，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，经分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-Gly3-NGR；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环。
一种NGR多肽二聚体的配体化合物的合成方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
由以下步骤实现：
步骤一：合成Boc-E(Gly3-NGR)2：
将2.05 mg 由Boc保护的谷氨酸活化酯Boc-E(OSu)2与10.0 mg Gly3-NGR多肽单体混合后溶于N,N-二甲基甲酰胺，调节pH至8-9，室温搅拌8-12小时，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为Boc-E(Gly3-NGR)2；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环；
步骤二：合成E(Gly3-NGR)2：
将Boc-E(Gly3-NGR)2溶于0.5 ml、体积比为三氟乙酸：三异丙基硅烷：水=95:2.5:2.5的溶液中，室温搅拌1小时；蒸干溶剂，残渣用0.5 mL水重新溶解，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为E(Gly3-NGR)2；
步骤三：合成NOTA-E(Gly3-NGR)2：
将0.397 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入1.0 mg E(Gly3-NGR)2，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-E(Gly3-NGR)2。
一种NGR多肽放射性药物的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
在10-20 μmol的NGR多肽单体或二聚体的配体化合物中，加入20 μL的 1.25 M醋酸钠溶液、2 - 4 mL新鲜或纯化后的68Ga淋洗液，混匀，调节pH 2 - 3.6，室温到95℃反应5 – 10 min；室温冷却后加入1.25 M 醋酸钠溶液50 μL，过C18柱，用5 - 20 mL蒸馏水冲洗C18柱，用1 - 2 mL、体积比为无水乙醇或生理盐水：乙醇=1:（1 - 10）的溶液淋洗C18柱，经过0.22 μm无菌液体滤膜后收集或将淋洗液蒸干，加入生理盐水或蒸馏水，使溶液最终的渗透压与血浆等渗，过0.22 μm无菌液体滤膜后收集，即为68Ga-NOTA-Gly3-NGR或68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2多肽放射性药物注射液。
如权利要求4所述的一种NGR多肽放射性药物的制备方法所制备的NGR多肽放射性药物。
如权利要求5所述的一种NGR多肽放射性药物在制备CD13阳性肿瘤显像诊断药物中的应用。
本发明具有以下优点：
本发明构建的NGR多肽放射性药物，选择NOTA作为双功能螯合剂螯合放射性核素，以p-SCN-Bn作为连接剂将NGR直接连接到NOTA的碳骨架上，从而避免了连接剂与NOTA羧基连接导致影响羧基氧原子与放射性核素配位。从体内的代谢来看，该NGR多肽放射性药物注入体内能迅速经肾脏代谢，肝脏摄取更低。
从常用的PET核素来看， 68Ga具有半衰期合适、核素获得方便等优势。68Ga通常通过氨基多羧类螯合剂配位形成标记化合物。
所以，本发明采用NOTA为配位基团，以p-SCN-Bn作为连接剂形成NOTA-NGR多肽单体及二聚体的配体化合物，用68Ga进行标记，从而用于CD13高表达的肿瘤PET诊断和疗效评估，且制备方法简单，成本低。 
附图说明
图1为NGR多肽单体配体化合物结构图。
图2为NGR多肽二聚体配体化合物结构图。
图3为HT1080荷瘤鼠尾静脉注射0.1 mCi，30 min后异氟烷麻醉下NanoPET/CT成像图。其中，图3A为实施例1的图像，图3B为实施例2的图像。
图4为68Ga-NOTA-Gly3-NGR多肽放射性药物纯度检测结果，在硅胶板上点样，pH 5.0 0.1M的柠檬酸钠溶液中展开。
图5A为HT1080荷瘤鼠尾静脉注射0.1 mCi 68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2，30 min后NanoPET/CT成像。
图5B为隔日给同一只HT1080荷瘤鼠尾静脉注射0.1 mCi，同时按20 mg/kg注射未标记的NOTA-E(Gly3-NGR)2，30 min后NanoPET/CT成像图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细的说明。
本发明涉及了一种NGR多肽单体及其二聚体配体化合物， NGR多肽单体配体化合物的结构如下：
Figure 2013104288526100002DEST_PATH_IMAGE005
NGR多肽二聚体配体化合物的结构如下：
Figure 2013104288526100002DEST_PATH_IMAGE006
上述NGR多肽单体配体化合物的合成方法，由以下步骤实现：
将3.42 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入4.0 mg Gly3-NGR多肽单体，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，经分离纯化，收集目标化合物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-Gly3-NGR；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环。
上述一种NGR多肽二聚体配体化合物的合成方法，由以下步骤实现：
步骤一：合成Boc-E(Gly3-NGR)2：
将2.05 mg 由Boc保护的谷氨酸活化酯Boc-E(OSu)2与10.0 mg Gly3-NGR多肽单体混合后溶于N,N-二甲基甲酰胺，调节pH至8 - 9，室温搅拌8 – 12 h，分离纯化后收集目标化合物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为Boc-E(Gly3-NGR)2；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环；所述Boc指叔丁氧羰基。
步骤二：合成E(Gly3-NGR)2：
将Boc-E(Gly3-NGR)2溶于0.5 ml、体积比为三氟乙酸：三异丙基硅烷：水=95:2.5:2.5的溶液中，室温搅拌1 h；蒸干溶剂，残渣用0.5 mL水重新溶解，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为E(Gly3-NGR)2。
步骤三：合成NOTA-E(Gly3-NGR)2：
将0.397 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入1.0 mg E(Gly3-NGR)2，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，分离纯化后收集目标化合物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-E(Gly3-NGR)2。
本发明所涉及的一种NGR多肽放射性药物，正是利用上述NOTA-Gly3-NGR和NOTA-E(Gly3-NGR)2制备的，由以下步骤实现：
将10-20 μmol的NGR多肽单体或二聚体的配体化合物，加入20 μL的 1.25 M醋酸钠溶液，2 - 4 mL新鲜或纯化后的68Ga淋洗液，混匀，调节pH 2 - 3.6，室温到95 ℃反应5 - 10分钟；室温冷却后加入1.25 M 醋酸钠溶液50 μL，过C18柱，用5 - 20 mL蒸馏水冲洗C18柱，用1 - 2 mL、体积比为无水乙醇或生理盐水：乙醇=1:（1 - 10）的溶液淋洗C18柱，经过0.22 μm无菌液体滤膜后收集或将淋洗液蒸干，加入生理盐水或蒸馏水，使溶液最终的渗透压与血浆等渗，过0.22 μm无菌液体滤膜后收集，即为68Ga-NOTA-Gly3-NGR或68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2多肽放射性药物注射液。
上述NGR多肽放射性药物可用于CD13阳性肿瘤患者的显像诊断，即用于制备CD13阳性肿瘤显像诊断药物。
实施例1： 68Ga-NOTA-Gly3-NGR多肽放射性药物的制备：
（1）NOTA-Gly3-NGR的制备：
将 p-SCN-Bn-NOTA（3.42 mg，6.1 μmol)溶于25 μL二甲亚砜（DMSO）中，加入Gly3-NGR多肽单体（GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸连接成环）（4.0 mg，5.55 μmol)，溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶液200 μL，反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，经Luna C18 (5 μm, 250 × 10 mm)半制备柱HPLC方法（Waters HPLC，配2台515泵，2487紫外检测器，波长214 nm和254 nm，梯度洗脱27.5 min，流动性相A 为0.1% TFA的水溶液，流动相B为 0.1% TFA的乙腈溶液，起始为95%的A，5%的B，结束时为40%A，60%B。）分离纯化，收集保留时间约为15 min的馏分，合并收集液并冻干，获得产品NOTA-Gly3-NGR 5 mg，ESI-MS质谱分析结果为m/z C44H66N16O16S3 [M+H]+=1172.00，理论值为1171.40。
（2）68Ga-NOTA-Gly3-NGR的制备：
10 μmol的NOTA-Gly3-NGR，加入4 mL 68Ga淋洗液，活度38.9 mCi，20 μL的 1.25 M醋酸钠溶液，混匀，NaOH溶液调节pH为3，95℃反应10 min，冷却至室温后加50 μL 1.25 M 醋酸钠溶液，过C18 SPE柱获得33.5 mCi，10 mL去离子水冲洗C18柱后活度为30.7 mCi，用2 mL 生理盐水：乙醇=1:1溶液淋洗C18柱，经过0.22 μm无菌液体滤膜后收集即为68Ga-NOTA-Gly3-NGR多肽放射性药物，共26.8 mCi。
HT1080荷瘤鼠（体重约20 g）尾静脉注射0.1 mCi，30 min后异氟烷麻醉下NanoPET/CT成像，见图3A。
取5 μL 68Ga-NOTA-Gly3-NGR多肽放射性药物在硅胶板上点样，pH 5.0 0.1M的柠檬酸钠溶液中展开，放射性药品在原点（Rf=0.097为点样原点），未见到Rf=0.9的游离68Ga。结果见图4。可见该药物纯度高。
实施例2： 68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2多肽放射性药物的制备：
（1）合成Boc-E(Gly3-NGR)2：
Boc保护的谷氨酸活化酯Boc-E(OSu)2(2.05 mg, 4.6 μmol)，Gly3-NGR多肽单体（GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸连接成环） (10.0 mg, 14 μmol)混合后溶于DMF，调节pH至8 - 9，室温搅拌8 – 12 h，Luna C18 (5 μm, 250 × 10 mm)半制备柱HPLC方法（同实施例一）分离纯化，收集保留时间约为13 min的馏分，合并收集液并冻干获得5.1 mg；获得产物经ESI-MS质谱分析结果为m/z  C58H93N25O24S4 [M+H]+=1652.65，理论值为1652.57。确认为预期产物Boc-E(Gly3-NGR)2，
（2）合成E(Gly3-NGR)2:
Boc-E(Gly3-NGR)2溶于0.5 ml三氟乙酸：三异丙基硅烷：水=95:2.5:2.5（体积比）溶液，室温搅拌1 h。蒸干溶剂，残渣用0.5 ml蒸馏水水重新溶解，Luna C18 (5 μm, 250 × 10 mm)半制备柱HPLC方法（同实施例一）分离纯化，收集保留时间约为10 min的馏分，合并收集液并冻干获得4.1 mg；获得产物经ESI-MS质谱分析结果为m/z  C53H85N25O22S4 [M+H]+=1552.59，理论值为1652.52。确认为预期产物E(Gly3-NGR)2。 
（3）NOTA-E(Gly3-NGR)2的制备：
将 p-SCN-Bn-NOTA（0.397 mg，0.881 μmol)溶于25 μL二甲亚砜（DMSO）中，加入E(Gly3-NGR)2（1.0 mg， 0.644 μmol)，溶解20 μL DIPEA的DMF溶液200 μL，反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，经Luna C18 (5 μm, 250 × 10 mm)半制备柱HPLC方法（同实施例一）分离纯化，收集保留时间约为15 min的馏分，合并收集液并冻干获得0.5 mg；获得产物经ESI-MS质谱分析结果为m/z  C73H111N29O28S5 [M+2H]2+=2002.75，理论值为2002.58。确认为预期产物NOTA-E(Gly3-NGR)2。
（4）68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2的制备：
15 μmol的NOTA-E(Gly3-NGR)2，加入4 mL 68Ga淋洗液，活度40.7 mCi，20 μL的 1.25 M醋酸钠溶液，混匀，NaOH溶液调节pH为2 - 3，95℃反应10 min，冷却至室温后加50 μL 1.25M 醋酸钠溶液，过C18 SPE柱获得34.9 mCi，20 mL去离子水冲洗C18柱后活度为30.6 mCi，用2 mL 无水乙醇溶液淋洗C18柱，共获得27.3 mCi，旋转仪蒸干后，加入1 mL生理盐水溶解，经过0.22 μm无菌液体滤膜后收集即为68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2多肽放射性药物。
HT1080荷瘤鼠（与实施例一显像为同一只）尾静脉注射0.1 mCi，30 min后异氟烷麻醉下NanoPET/CT成像，见图3B。
取0.1 mCi 68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2，尾静脉注射HT1080荷瘤鼠（体重约20g），30 min后NanoPET/CT成像，图像见图5A。隔日给同一只HT1080荷瘤鼠尾静脉注射0.1 mCi，同时按20 mg/kg注射未标记的NOTA-E(Gly3-NGR)2，30 min后NanoPET/CT成像，图像见图5B。由图3可以看出68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2在肿瘤内有较高的摄取，而且能够被未标记的NOTA-E(Gly3-NGR)2明显的抑制，说明68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2是特异性肿瘤显像剂。
本发明的内容不限于实施例所列举，本领域普通技术人员通过阅读本发明说明书而对本发明技术方案采取的任何等效的变换，均为本发明的权利要求所涵盖。

Claims (6)

1.一种NGR多肽单体及其二聚体配体化合物，其特征在于：
所述的NGR多肽单体配体化合物的结构如下：
 
Figure 2013104288526100001DEST_PATH_IMAGE002
；
所述的NGR多肽二聚体配体化合物的结构如下：
Figure 2013104288526100001DEST_PATH_IMAGE004
。
2.一种NGR多肽单体配体化合物的合成方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
将3.42 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入4.0 mg Gly3-NGR多肽单体，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，经分离纯化，收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-Gly3-NGR；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环。
3.一种NGR多肽二聚体的配体化合物的合成方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
由以下步骤实现：
步骤一：合成Boc-E(Gly3-NGR)2：
将2.05 mg 由Boc保护的谷氨酸活化酯Boc-E(OSu)2与10.0 mg Gly3-NGR多肽单体混合后溶于N,N-二甲基甲酰胺，调节pH至8-9，室温搅拌8-12小时，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为Boc-E(Gly3-NGR)2；
所述Gly3-NGR多肽单体的序列为GGGCNGRC，4-8两个半胱氨酸缩合成环；
步骤二：合成E(Gly3-NGR)2：
将Boc-E(Gly3-NGR)2溶于0.5 ml、体积比为三氟乙酸：三异丙基硅烷：水=95:2.5:2.5的溶液中，室温搅拌1小时；蒸干溶剂，残渣用0.5 mL水重新溶解，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为E(Gly3-NGR)2；
步骤三：合成NOTA-E(Gly3-NGR)2：
将0.397 mg p-SCN-Bn-NOTA溶于25 μL二甲亚砜中，加入1.0 mg E(Gly3-NGR)2，与溶解20 μL N,N-二异丙基乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液200 μL，混合反应1 h后，加入含20 μL乙酸的水溶液500 μL中止反应，分离纯化后收集目标物的馏分，合并收集液并冻干，获得产物为NOTA-E(Gly3-NGR)2。
4.一种NGR多肽放射性药物的制备方法，其特征在于：
由以下步骤实现：
在10-20 μmol的NGR多肽单体或二聚体的配体化合物中，加入20 μL的 1.25 M醋酸钠溶液、2 - 4 mL新鲜或纯化后的68Ga淋洗液，混匀，调节pH 2 - 3.6，室温到95℃反应5 – 10 min；室温冷却后加入1.25 M 醋酸钠溶液50 μL，过C18柱，用5 - 20 mL蒸馏水冲洗C18柱，用1 - 2 mL、体积比为无水乙醇或生理盐水：乙醇=1:（1 - 10）的溶液淋洗C18柱，经过0.22 μm无菌液体滤膜后收集或将淋洗液蒸干，加入生理盐水或蒸馏水，使溶液最终的渗透压与血浆等渗，过0.22 μm无菌液体滤膜后收集，即为68Ga-NOTA-Gly3-NGR或68Ga-NOTA-E(Gly3-NGR)2多肽放射性药物注射液。
5.如权利要求4所述的一种NGR多肽放射性药物的制备方法所制备的NGR多肽放射性药物。
6.如权利要求5所述的一种NGR多肽放射性药物在制备CD13阳性肿瘤显像诊断药物中的应用。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294841A (zh) * 2015-11-24 2016-02-03 中国人民解放军第四军医大学 基于CendR内化增效序列的放射性核素标记肿瘤靶向分子影像探针及其合成方法与应用
CN106512030A (zh) * 2016-11-14 2017-03-22 苏州精标影像科技有限公司 一种68Ga标记化学药物的合成工艺
CN108314741A (zh) * 2018-03-22 2018-07-24 中国人民解放军第四军医大学 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法
CN112079900A (zh) * 2020-09-21 2020-12-15 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种环状ngr多肽、放射性核素标记分子探针及其应用
CN112933253A (zh) * 2020-11-13 2021-06-11 上海市质子重离子临床技术研发中心 一种放射性核素标记fapi的化合物及其合成工艺方法
CN113717246A (zh) * 2021-08-05 2021-11-30 核欣(苏州)医药科技有限公司 一种多肽异二聚体的制备方法
CN114456238A (zh) * 2022-01-26 2022-05-10 江苏新瑞药业有限公司 一种阿法肽的制备工艺及装置
WO2024046469A1 (zh) * 2022-09-02 2024-03-07 核欣(苏州)医药科技有限公司 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3882257A1 (en) * 2020-03-20 2021-09-22 Ospedale San Raffaele S.r.l. Ngr conjugates and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124243A (zh) * 2004-12-23 2008-02-13 莫尔梅德股份有限公司 缀合产物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101124243A (zh) * 2004-12-23 2008-02-13 莫尔梅德股份有限公司 缀合产物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEUNG K.: "68Ga-1,4,7-Triazacyclononane-1,4-7-triacetic acid-Glu-[Gly-Gly-Gly-c(Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys)]2", 《MOLECULAR IMAGING AND CONTRAST AGENT DATABASE (MICAD) [INTERNET]》, 10 December 2009 (2009-12-10) *
SHAO Y.等: "68Ga-Labeled Cyclic NGR Peptide for MicroPET Imaging of CD13 Receptor Expression", 《MOLECULES》, 5 August 2014 (2014-08-05) *
马温惠等: "99Tcm标记NGR及其在荷人HePG2肝癌裸鼠体内的生物分布及SPECT显像", 《同位素》, vol. 25, no. 1, 29 February 2012 (2012-02-29) *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105294841A (zh) * 2015-11-24 2016-02-03 中国人民解放军第四军医大学 基于CendR内化增效序列的放射性核素标记肿瘤靶向分子影像探针及其合成方法与应用
CN106512030A (zh) * 2016-11-14 2017-03-22 苏州精标影像科技有限公司 一种68Ga标记化学药物的合成工艺
CN108314741A (zh) * 2018-03-22 2018-07-24 中国人民解放军第四军医大学 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法
CN108314741B (zh) * 2018-03-22 2021-08-03 中国人民解放军第四军医大学 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法
CN112079900A (zh) * 2020-09-21 2020-12-15 中国工程物理研究院核物理与化学研究所 一种环状ngr多肽、放射性核素标记分子探针及其应用
CN112933253A (zh) * 2020-11-13 2021-06-11 上海市质子重离子临床技术研发中心 一种放射性核素标记fapi的化合物及其合成工艺方法
CN113717246A (zh) * 2021-08-05 2021-11-30 核欣(苏州)医药科技有限公司 一种多肽异二聚体的制备方法
CN114456238A (zh) * 2022-01-26 2022-05-10 江苏新瑞药业有限公司 一种阿法肽的制备工艺及装置
WO2024046469A1 (zh) * 2022-09-02 2024-03-07 核欣(苏州)医药科技有限公司 环肽及其制备方法、包括其的复合物、及其用途

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