CN108314741B - 一种肿瘤血管靶向抗癌肽nkl-dota及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL‑DOTA及其制备方法，在环化的CNGRC结构上通过螯合化的柔性基团KGG连接多个KL结构，其序列如下：CNGRCK(DOTA)GGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL本发明提供的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL‑DOTA，将具有肿瘤血管靶向性的NGR基序环化后，采用柔性基团连接D型碱性抗癌肽避免因为空间位阻效应影响两个功能域同时发挥作用，使得抗肿瘤生长及转移的作用结合在一起。在提高肿瘤血管靶向生物制剂对恶性肿瘤治疗效果的同时，降低了生物制剂抗癌肽的使用剂量，最大限度避免发生药物毒副作用，实现NGR基序介导抗癌肽的靶向肿瘤给药，DOTA可用于进行诊断性或治疗性核素标记，进行后续诊疗一体化研究，有巨大的临床应用潜力。

Description

一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL-DOTA及其制备方法
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，涉及一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL-DOTA及其制备方法。
背景技术
肿瘤严重威胁着人类健康，据统计2015年中国约新增肿瘤病例429万、死亡病例281万，因此肿瘤的早诊、早治和疗效评估成为了肿瘤生物诊疗领域的主要研究方向。肿瘤治疗常规采用的方式大多靶向性差且毒副作用较大，如何使用单一制剂在提高肿瘤靶向性的同时降低毒副作用成为肿瘤分子研究领域亟需解决的热点问题。
众所周知，血管形成是实体肿瘤生长的限速步骤，肿瘤生物治疗是近年来发展的继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗方法学中的又一重要手段。由于肿瘤的生长、局部浸润与转移均依赖于肿瘤新血管的形成，使得抗血管生成治疗成为了肿瘤生物治疗研究领域的热点之一。
新生血管常高表达一些在正常血管低表达甚至无表达的分子标志，包括αvβ3和αvβ5整合素、氨肽酶N、血管生长因子受体、基质金属蛋白酶(氨肽酶N属于基质金属蛋白酶)等。靶向分子的单克隆抗体具有高特异性，但其生产成本较高、长期使用有诱发产生抗体的风险。其它非抗体类制剂由于靶向性较差，使用剂量偏高，容易诱发毒副作用。虽然肿瘤血管靶向基序(包括RGD基序和NGR基序等)，能大幅度提高非抗体类生物制剂的肿瘤靶向性和肿瘤控制率，并可在一定程度上减少使用剂量，但仍存在使用周期长、不具备直接杀伤肿瘤细胞的缺点。
医学面临的一个关键挑战就是创造出适时发挥作用的治疗药物，设计合成新型靶向性分子探针，进一步加深对肿瘤发生、发展的了解，并进行有效诊疗是一直以来的研究热点。细胞异质性表现为所有器官和组织(包括肿瘤组织)表达不同种类的组织特异性标记物，多年来该领域研究精力主要集中在小分子和抗体类生物制剂上。很多毒素、细胞因子等有较强的肿瘤细胞毒性，但在长期或大量使用时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，通过特异性靶向病变组织，药物可以在提高活性因子效用的同时尽可能降低对正常组织的不良反应。靶向传输能有效增加疗效、降低相应治疗性化合物毒性引起的副作用，并且还能通过直接偶联或共同给药发挥作用。而近来的研究表明不同的类肽也显示出一定的肿瘤靶向性和抗癌活性，为合成新型肿瘤靶向多肽药物提供了新的方向。
肿瘤异质性可以用于筛选具有靶向特异性的标志物，特别是归巢肽(HP)类配体能选择性靶向细胞表面受体从而介导受体选择性的胞吞作用，并为特定受体表达组织的靶向输送提供契机。通过结合细胞特异性受体，相应的配体多肽被用于靶向输送诊断性分子、治疗性试剂和其它效应分子到特异性部位如新生血管床等发挥相应作用。肿瘤特异性多肽探针具有特异性高、水溶性好、生物膜穿透性、无免疫原性、显像效果好的优点，因其分子量小，比抗体等更适合用于导向药物。非细胞选择性的一些多肽能溶解破坏细胞膜，研究证明富含亮氨酸、赖氨酸、组氨酸及精氨酸的溶解肽对肿瘤细胞膜有很好的亲和力。
相比传统化疗药物，新型生物制剂抗癌肽(Anticancer peptides，ACPs)具有广谱抗癌、避免多药耐药和水溶性好的优点，主要通过与肿瘤细胞表面选择性结合后损害细胞膜屏障发挥作用。相比天然ACPs，人工设计合成的D型ACPs具有肿瘤选择性高、体内活性好、无免疫原性、可控性强、费用低廉等优点。然而，ACPs对肿瘤组织的特异性大多低于靶向性药物，导致有效治疗剂量升高，增加了治疗成本，因此联合肿瘤靶向性分子将极大增强该类抗癌肽的肿瘤特异性和治疗效果，具有良好的临床转化应用前景。ACPs通常以无规卷曲构象存在于溶液中，遭遇带负电荷的膜表面时在静电作用下折叠成具有生物活性的多肽二级构象，从而裂解、破坏肿瘤细胞膜(如使细胞膜变薄、形成瞬态孔道或损害细胞膜的脂类基质等)。而肿瘤细胞表面外侧异常高表达阴离子分子如磷脂酰丝氨酸(占细胞膜总磷脂比例可高达9％)、O-糖基化粘蛋白和细胞表面唾液酸水平等，致使细胞膜脂质层损失了对称性，导致细胞膜表面为负电荷。此外，肿瘤细胞表面不规则微绒毛的增多加大了细胞表面积，综上均导致ACPs与肿瘤细胞的结合增多从而易于其发挥抗癌作用。
除了膜扰动作用的细胞膜溶解模式，有些ACPs还能够通过细胞膜脂质双分子层作用于细胞内活性位点，发挥作用导致线粒体膜损害诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤生长和转移。已有研究提示，ACPs对肿瘤细胞的杀伤机理首先是膜裂解作用，然后才是诱发细胞凋亡和抑制血管生成等。ACPs导致的癌细胞快速杀伤意味着非受体介导的细胞膜溶解模式是其发挥杀伤作用的主要机制，其中一些抗癌肽已被证实具有广谱抗癌性和杀瘤作用。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种肿瘤血管靶向抗癌肽NKL-DOTA及其制备方法，在大幅度提高肿瘤血管靶向生物制剂对恶性肿瘤治疗效果的同时，降低了生物制剂抗癌肽的使用剂量。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA，在环化的CNGRC结构通过螯合化的柔性基团KGG连接多个KL结构，其序列如下：
CNGRCK(DOTA)GGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL。
一种肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，包括以下操作：
1)采用烷氧羰基类型作为α氨基的保护基，通过基于固相肽合成法的HBTU活化法合成NKL抗癌多肽：CNGRCKGGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL；然后通过还原法在NGR序列的两个半胱氨酸之间形成二硫键构成环状结构，得到抗癌肽NKL并进行质谱鉴定；
2)将合成的抗癌肽NKL溶于内含二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中；随后加入溶于二甲基亚砜(DMSO)的p-SCN-Bn-DOTA作为螯合剂进行反应，0.5～1.5h后再加入乙酸液终止反应；
将反应体系使用半定量HPLC进行梯度纯化，收集目标产物峰得到抗癌肽NKL-DOTA。
抗癌肽NKL的螯合反应：
将抗癌肽NKL溶于含20μL二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，终体积0.2ml；随后加入溶于25μl二甲基亚砜的p-SCN-Bn-DOTA，以摩尔比计抗癌肽NKL：p-SCN-Bn-DOTA＝1:1.2～1.5。
将反应后体系上样于C18小型色谱柱进行半定量HPLC梯度纯化：以体积比计，流动相起始浓度95％A液、5％B液，终止浓度为65％B液，流速4ml/min；在洗脱过程中收集目标产物峰NKL-DOTA；
所述的A液：含质量浓度0.1％TFA的去离子水；
所述的B液：含质量浓度0.1％TFA的乙腈。
还包括以下操作：在收集目标产物之后用水稀释C18小型色谱柱，取部分产物NKL-DOTA再次用分析性HPLC测量产物纯度，纯度大于98％可以用于核素标记。
所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
1、本发明提供的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA，将具有肿瘤血管靶向性的NGR基序环化后，采用柔性基团连接D型碱性抗癌肽避免因为空间位阻效应影响两个功能域同时发挥作用，使得抗肿瘤生长及转移的作用结合在一起。
2、本发明提供的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA，在提高肿瘤血管靶向生物制剂对恶性肿瘤治疗效果的同时，降低了生物制剂抗癌肽的使用剂量，最大限度避免发生药物毒副作用，实现NGR基序介导抗癌肽的靶向肿瘤给药，DOTA可用于进行诊断性或治疗性核素标记，进行后续诊疗一体化研究，有巨大的临床应用潜力。
附图说明
图1为抗癌肽NKL化学结构式；
图2为抗癌肽NKL液相色谱检测图；
图3为抗癌肽NKL质谱检测图；
图4为NKL-DOTA化学结构式；
图5为NKL-DOTA液相色谱检测图；
图6为NKL-DOTA质谱检测图；
图7为细胞免疫荧光实验检测CD13受体在22Rv1细胞的表达图；
图8为Cy5.5-NKL与肿瘤细胞的作用；
图9为68Ga-DOTA-NKL的小动物PET显像图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
一种肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA，包括D型碱性抗癌肽(15肽)结构式如下：LK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL(化学结构式见图1)；
环化的CNGRC结构通过螯合化的柔性基团KGG连接多个KL结构，其结构式如下(化学结构式见图2)：
CNGRCK(DOTA)GGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL；
环化的NGR基序为CNGRC序列，其具有肿瘤新生血管及部分肿瘤细胞特异靶向性；
通过柔性基团(KGG)连接二者，避免因为空间位阻效应影响两个功能域同时发挥作用；其中赖氨酸残基的氨基及羧基端分别连接NGR序列、抗癌肽，其支链上的氨基参与螯合化，保证NKL-DOTA能进行诊断性核素及放射性核素的标记，保证其能进行显像于治疗。
2、肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，包括以下步骤：
1)NGR序列采用环化CNGRC结构，肿瘤靶向性通常高于直链结构，而核心序列NGR两边的C形成二硫键环后其在体内外的稳定性加强，具有良好的生物学特性，而富含碱性氨基酸的抗癌肽能选择性结合肿瘤细胞膜。
2)通过基于固相肽合成法(Fmoc)的HBTU活化法合成抗癌多肽，其序列为LK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL，半定量HPLC进行梯度纯化(C18小型色谱柱)，流动相起始浓度95％A液(含0.1％TFA的去离子水)，5％B液(含0.1％TFA的乙腈)，终止浓度为65％B液，流速4ml/min，保留时间为12.703min(见图3)，进行质谱鉴定其理论分子量为1804.46，实际分子量为1804.95(见图4)，采用烷氧羰基类型作为α氨基的保护基，保护其不易发生消旋。
3)抗癌多肽合成后，溶于内含20μL二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，终体积0.2ml；随后加入溶于25μl二甲基亚砜(DMSO)的p-SCN-Bn-DOTA螯合剂(3mg，4.16μmol)；1小时后再加入乙酸液0.5mL(20μL乙酸溶于水中)，反应后使用半定量HPLC进行梯度纯化(C18小型色谱柱)，流动相起始浓度95％A液(含0.1％TFA的去离子水)，5％B液(含0.1％TFA的乙腈)，终止浓度为65％B液，流速4ml/min；于12.121min收集目标产物峰NKL-DOTA(见图5)，可取少量产物再次用分析性HPLC测量产物纯度，大于98％可以用于后续核素标记及体内外研究，冷冻干燥后进行质谱鉴定，其理论分子量为2964.77，实际分子量为2974.75(见图6)。
3、抗癌肽NKL与肿瘤细胞作用
Cy5.5标记抗癌肽NKL，将15μg Cy-NHS溶于1mg/ml二甲基亚砜中，取300μl该溶液，逐渐加入多肽1mg(1mg/ml)溶液中，4℃避光搅拌过夜，将结合物纯化分离后收集红色结合物即为标记多肽，分装后于4℃避光保存备用。细胞免疫荧光检测CD13受体在22Rv1人前列腺肿瘤细胞的表达情况(图7所示)，可见22Rv1细胞CD13受体表达为阳性(绿色荧光)。HT-29人结肠癌细胞前期研究已经证实为CD13受体表达阴性细胞。
制备22Rv1人前列腺肿瘤细胞与HT-29人结肠癌细胞爬片并进行固定冲洗，分别加入Cy5.5-NKL后(～0.5μM)室温震荡共孵育10分钟，PBS冲洗后进行DAPI复染细胞核(蓝色)，处理XX分钟后进行固定冲洗，进行共聚焦显微镜观察，结果如图8所示，CD13表达阳性的22Rv1细胞以及CD13受体表达阴性的细胞HT-29与NKL抗癌肽共温育后10分钟，NKL与22Rv1细胞膜结合并成功进入细胞质(红色荧光所示)，结果显示抗癌肽与22Rv1细胞膜能快速结合并进入细胞，具有较强的肿瘤靶向性。额外加入未标记NKL(～50μM)后与22RV1细胞在同样条件进行温育，Cy5.5-NKL进入22Rv1细胞量显著降低，提示NKL保留了NGR多肽的肿瘤靶向特异性。
4、抗癌肽在动物模型中的靶向作用验证
针对采用BALB/c裸鼠22Rv1人前列腺肿瘤模型鼠(雄性，4W龄，由第四军医大学实验动物中心提供)，在22Rv1人前列腺癌细胞种植2周后，尾静脉注射68Ga-DOTA-NKL(9.25MBq)后于不同时间点进行小动物PET成像(见图9)，肿瘤清晰显示(红圈内所示)，提示NKL-DOTA具有良好的肿瘤靶向性。
以上给出的实施例是实现本发明较优的例子，本发明不仅限于上述实施。本领域的技术人员根据本发明技术方案的技术特征所做出的任何非本质的添加、替换，均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，其特征在于，包括以下操作：
1）采用烷氧羰基类型作为α氨基的保护基，通过基于固相肽合成法的HBTU活化法合成NKL抗癌多肽：CNGRCKGGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK) KL
L(dK)LL；然后通过还原法在NGR序列的两个半胱氨酸之间形成二硫键构成环状结构，得到抗癌肽NKL并进行质谱鉴定；
2）将合成的抗癌肽NKL溶于内含二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中；随后加入溶于二甲基亚砜（DMSO）的p-SCN-Bn-DOTA作为螯合剂进行反应，0.5～1.5h后再加入乙酸液终止反应；
将反应体系使用半定量HPLC进行梯度纯化，收集目标产物峰得到抗癌肽NKL-DOTA。
2.如权利要求1所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，其特征在于，抗癌肽NKL与DOTA的螯合反应中：
将抗癌肽NKL溶于含20 μL二异丙基乙胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，终体积0.2 ml；随后加入溶于25 μl二甲基亚砜的p-SCN-Bn-DOTA，以摩尔比计抗癌肽NKL：p-SCN-Bn-DOTA=1:1.2～1.5。
3.如权利要求1所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，其特征在于，将反应体系上样于C18小型色谱柱进行半定量HPLC进行梯度纯化：以体积比计，流动相起始浓度95%A液、5%B液，终止浓度为65%B液，流速4 ml/min；在洗脱过程中收集目标产物峰NKL-DOTA；
所述的A液：含质量浓度0.1%TFA的去离子水；
所述的B液：含质量浓度0.1%TFA的乙腈。
4.如权利要求3所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法，其特征在于，包括以下操作：在收集目标产物之后用水稀释C18小型色谱柱，取部分产物NKL-DOTA再次用分析性HPLC测量产物纯度。
5.利用权利要求1所述肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA的制备方法得到的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA，其特征在于，在环化的CNGRC结构上通过螯合化的柔性基团KGG以并联方式连接多个KL结构，其序列如下：
CNGRCK(DOTA)GGLK(dL)LK(dK)L(dL)(dK)KLL(dK)LL。
6.权利要求5所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA在制备治疗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求5所述的肿瘤血管靶向的抗癌肽NKL-DOTA在制备诊断肿瘤药物中的应用。
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68Ga-Labeled Cyclic NGR Peptide for MicroPET Imaging of CD13 Receptor Expression;Yahui Shao 等;《Molecules》;20140805;第19卷;第11600-11612页 *
Anti-cancer activity of targeted pro-apoptotic peptides;H. MICHAEL ELLERBY 等;《NATURE MEDICINE》;19990930;第5卷(第9期);摘要，参见第1032页右栏第3段，第1033页图1 *
D-K6L9 Peptide Combination with IL-12 Inhibits the Recurrence of Tumors in Mice;Tomasz Cichon´ 等;《Arch. Immunol. Ther. Exp.》;20140228;第62卷(第4期);第341–351页 *
Expression and Functional Characterization of Tumor-Targeted Fusion Protein Composed of NGR Peptide and 15-kDa Actin Fragment;Huanzong Lei 等;《Appl Biochem Biotechnol》;20100130;第162卷;第988-995页 *
Inhibition of Tumor Growth and Elimination of Multiple Metastases in Human Prostate and Breast Xenografts by Systemic Inoculation of a Host Defense–Like Lytic Peptide;Niv Papo 等;《Experimental Therapeutics, Molecular Targets, and Chemical Biology》;20060531;第66卷(第10期);第5371-5378页 *
Suppression of human prostate tumor growth in mice by a cytolytic D-, L-amino Acid Peptide: membrane lysis, increased necrosis, and inhibition of prostate-specific antigen secretion;Niv Papo 等;《CANCER RESEARCH》;20040831;第64卷(第16期);第5781页左栏第3段，第5782页左栏第2段 *
抗菌肽及抗癌生物活性肽抗肿瘤机制研究进展;夏龙 等;《世界最新医学信息文摘》;20150831;第15卷(第8期);第58-62页 *
新生血管靶向肽NGR与肿瘤靶向治疗;冯飞雪 等;《生命的化学》;20110131;第31卷(第1期);第27-30页 *

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