CN103476408A - 桑白皮中分离出的化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有从桑白皮中分离出的化合物作为有效成分、能够抑制糖尿病并发症的最终糖化蛋白生成抑制剂或健康功能食品，具体地说，本发明从桑白皮中分离出桑色呋喃G（mulberrofuran G）、桑色呋喃K（mulberrofuran K）、桑黄酮G（kuwanon G）、桑黄酮Z（kuwanon Z）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L（morusignin L）及二氢桑色素（dihydromorin）化合物，能够抑制糖尿病并发症的病因物质最终糖化蛋白的生成，使糖尿病并发症即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变的发病得到抑制，可用作最终糖化蛋白生成抑制剂，及使糖尿病得到改善的健康功能食品。

Description

桑白皮中分离出的化合物的用途
技术领域
本发明涉及一种含有从桑白皮中分离出的化合物作为有效成分、能够抑制糖尿病并发症发病的最终糖化产物生成抑制剂或健康功能食品。
背景技术
作为全世界具有代表性的成人疾病之一，糖尿病起因于胰岛素的非正常分泌，并且以持续高血糖状态为特征。最近在韩国也因饮食活动等西方化及老年人口增加等原因，导致糖尿病发病率急速攀升的态势出现。
糖尿病引起的引起的并发症大致可分为急性疾病和慢性疾病。急性疾病包括糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis）、糖尿病高渗性综合征（hyperglycemic hyperosmolar syndrome）等。慢性疾病包括属于糖尿病性微血管疾病（microvascular disease）的糖尿病肾病（diabetic nephropathy）、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy）、糖尿病神经病变（diabetic neuropathy）及属于大血管病变（macrovascular disease）的糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy）、脑血管病变等。
治疗及预防所述糖尿病并发症，使用如下药物：最终糖化蛋白生成抑制剂、醛糖还原酶活性抑制剂、转化生长因子-β受体活性抑制剂等。
最终糖化蛋白生成抑制剂能够抑制高血糖状态（hyperglycemia）持续，并抑制通过蛋白质非酶糖基化（nonenzymatic glycation）生成的最终糖化蛋白（Advanced glycation end products，AGEs）引起的糖尿病并发症发病，从而抑制最终糖化蛋白的生成。
高血糖状态长时间持续的情况下，血管中存在的葡萄糖等还原糖（reducing sugar）通过与蛋白质或脂质等通过非酶方式结合和重排（rearrangement）等，引起蛋白质和脂质等中的结构性、功能性变化，并且在该过程中生成不可逆的最终糖化蛋白。
另外，上述高血糖过程中生成的最终糖化蛋白，通过与胶原蛋白（collagen）或纤粘蛋白（fibronectin）等长寿命细胞外基质蛋白（extracellularmatrix protein）进行交叉结合，或者与细胞表面的最终糖化蛋白受体（RAGE，Receptor for AGEs）进行交叉结合等信号传递机制，诱发糖尿病并发症（Schmidt，A.M.，et.al.，2000，Trends Endocrinol.Metab.11，368-375）。
具体观察最终糖化蛋白引起的糖尿病并发症的种类，有报道称，最终糖化蛋白通过转化生长因子-β（TGF-β）依赖性或非依赖性方式，激活Smad-2/3，诱发糖尿病肾病（Li，J.H.，et.al.，2004，FASEB J.18，176-178;Fukami K.，et.al.，2004，Kidney Int.66，2137-2147;Chung，C.K.，et.al.，2010，J.Am.Soc.Nephrol..21，249-260），并通过与最终糖化蛋白受体（Receptor foradvanced glycation end product，RAGE）之间的相互作用，诱发糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变（Barile G.R.，et.al.，2005，Invest Ophthalmol Vis Sci.46（8）、2916-2924;Toth C.，et.al.，2008，Diabetes.57（4）、1002-1017）。
给予最终糖化蛋白生成抑制剂的动物实验中发现，糖尿病肾病（OsickaT.M.，et.al.，2000，Diabetes.49（1）、87-93;Yang C.W.，et.al.，1994，Proc NatlAcad Sci U S A.91（20）、9436-9440）、糖尿病视网膜病变（Hammes H.P.，et.al.，1991，Proc Natl Acad Sci U S A.88（24）、11555-11558）、糖尿病神经病变（Duran-Jimenez B.，et.al.，2009，Diabetes.58（12）、2893-2903）等的诱发能够得到有效抑制。
具有代表性的最终糖化蛋白生成抑制剂包括氨基胍（aminoguanidine）和吡多胺（pyridoxamine）。但氨基胍在临床III期实验中由于维生素B缺乏相关毒性导致开发的中断，吡多胺近来已结束II期临床，并准备进行III期临床，因此事实上尚无商品化的药物。
一方面，桑白皮（Morus Bark）作为桑树根皮制成的药材，具有镇咳、利尿、降血压、镇静、镇痛、解热、止痉、抗菌等药理作用（斗山百科Encyber&Encyber.com）。
桑白皮中已分离出多种成分，对其进行的相关研究较多。已知从桑白皮中分离出的桑辛素O（moracin O）、桑辛素P（moracin P）及桑色呋喃H（mulberrofuran H）具有对诱发各种癌症及糖尿病视网膜病变的缺氧诱导因子-1（Hypoxia Inducible Factor-1;HIF-1）的活性抑制作用（大韩民国专利申请第2007-78888号）。据报道称桑辛素M（moracin-M）在糖尿病小鼠中具有降血糖作用（Zang M.，et.al.，2009，Fitoterapia80（8）475-477）。另外，有报道称桑黄酮L（kuwanon-L）具有蛋白酪氨酸磷酸酶1B1（protein tyrosinphosphatase1B1，PTP1B1）抑制作用（Cui L.，et.al.，2006，Bioorg.Med.Chem.Lett.16（5）1426-1429），莫林（morin，3，5，7，2'，4'-pentahydroxyflavone）具有低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）糖化作用抑制作用及TGF受体II拮抗作用（Gaffari M.A.，et.al.，2007，Iran Biomed.J.11（3）185-191;Shimanuki T.，et.al.，2007，Oncogene26（23）3311-3320）。
除上述桑白皮中分离出的物质以外，还有公知的桑色呋喃G（mulberrofuran G）、桑色呋喃K（mulberrofuran K）、桑黄酮G（kuwanon G）、桑黄酮Z（kuwanon Z）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L及二氢桑色素（dihydromorin）等桑白皮分离物质。
所述桑白皮中分离出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G化合物为Diels-Alder型加合物（Diels-Alder type adduct），桑黄酮Z为Silbene衍生物，氧化白藜芦醇为香豆素衍生物，2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素为黄酮衍生物，已知分别具有如下用途。
桑色呋喃G（mulberrofuran G）如以下化学式1中的结构所示，具备酪氨酸酶（tyrosinase）抑制作用（Zheng Z.P.，et.al.，2010，Agric.Food Chem.58（9）5368-5373）及抗氧化作用（Dai S.J.，et.al.，2004，Chem.Pharm.Bull（Tokyo）52（10）1190-1193）。
<化学式1>
Figure BDA0000380696580000041
桑色呋喃K（mulberrofuran K）如以下化学式2中的结构所示，已知具备抗氧化作用（Dai S.J.，et.al.，2004，Chem.Pharm.Bull（Tokyo）52（10）1190-1193）。
<化学式2>
Figure BDA0000380696580000042
桑黄酮G（kuwanon G）如以下化学式3中的结构所示，表现出抗菌作用（Park.K.M.，et.al.，2003，J.Ethnopharmacol.84（2-3）181-185），并且已知具有蛙皮素受体（bombesin receptor）拮抗作用（Mihara S.，et.al.，1995，Biochem Biophys Res Commun.15;213（2）:594-9）。
<化学式3>
Figure BDA0000380696580000051
桑黄酮Z（kuwanon Z）如以下化学式4中的结构所示，尚无对其作用的研究。
<化学式4>
Figure BDA0000380696580000052
氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）如以下化学式5中的结构所示，大韩民国专利申请第2009-112222号中揭示了其从桑白皮中分离制备的方法，所述专利中记录其具有美白作用、抗氧化作用（Lorenz P.，et.al.，2003，NitricOxide9（2）:64）、抗炎作用（Jung K.O.，et.al.，2003，J Pharm Pharmacol55（12）:1695）等。
<化学式5>
Figure BDA0000380696580000053
2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮化合物如以下化学式6中的结构所示，其作用未知。
<化学式6>
Figure BDA0000380696580000061
摩鲁新L（morusignin L）如以下化学式7中的结构所示，随已在1993年确定了其结构（Yoshio H.，et.al.，1993，Heterocycles36（6）1359–1366），但其作用尚属未知。
<化学式7>
Figure BDA0000380696580000062
二氢桑色素（dihydromorin）如以下化学式8中的结构所示，已知具有酪氨酸酶（tyrosinase）抑制作用（Kuniyoshi S.，et.al.，1998，Plata Medica64（5）408-412）。
<化学式8>
Figure BDA0000380696580000063
本发明作者在对桑白皮提取物中分离出的化合物的作用进行筛选的过程中，发现了所述化学式1至化学式8中的化合物具有诱发糖尿病并发症的最终糖化蛋白的生成抑制作用，确认了含有所述化学式1至化学式8中的化合物的、能够抑制糖尿病并发症的最终糖化蛋白生成抑制剂开发的可能性，并完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于，利用桑白皮中分离出的化合物，提供一种能够抑制糖尿病并发症发病的最终糖化蛋白生成抑制剂。
另外，本发明的又一目的在于，提供一种可通过摄入含有所述化合物的食品，用于改善糖尿病患者II期症状的糖尿病并发症的发病环境的健康功能食品。
本发明提供一种含有从桑白皮中分离出的桑色呋喃G（mulberrofuranG）、桑色呋喃K（mulberrofuran K）、桑黄酮G（kuwanon G）、桑黄酮Z（kuwanonZ）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L或二氢桑色素（dihydromorin）中选择的化合物作为有效成分的，能够抑制糖尿病并发症发病的最终糖化蛋白生成抑制剂。
最终糖化蛋白（Advanced glycation end products，AGEs）是诱发糖尿病并发症的病因物质。最终糖化蛋白的种类包括如戊糖素（pentosidine）或精氨嘧啶（argpyrimidine）的荧光物质，以及如N-carboxymethyl lysine（CML）、N-carboxyethyl lysine（CEL）等的非荧光物质。
接下来，确立使用荧光分析法的实验法（Monnier，V.M.，et.al.，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:583-587），或使用最终糖化蛋白特异性抗体的实验法（Horie H.，et.al.，1997，J.Clin.Invest.100（12）、2995-3004）等，可以通过上述方法确认最终糖化蛋白的生成程度。
本发明针对桑白皮中分离出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素化合物，利用荧光分析用microplate reader（Excitation:360nm，Emission:465nm），测定培养液中生成的最终糖化蛋白的量的抑制效用值（IC50）。并利用最终糖化蛋白的特异性抗体及最终糖化蛋白的种类中具有代表性的非荧光性物质CML的特异性抗体，实施蛋白质印迹分析法（western blotanalysis），测得最终糖化蛋白的量的抑制浓度。从而确认了引起糖尿病并发症的病原物质对最终糖化蛋白生成的抑制作用。
接下来，本发明中从桑白皮中分离出的所述桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素化合物，具备能够抑制糖尿病并发症发病的最终糖化蛋白生成抑制剂的医药学用途。
特别是，因最终糖化蛋白诱发糖尿病肾病（Li，J.H.，et.al.，2004，FASEBJ.18，176-178;Fukami K.，et.al.，2004，Kidney Int.66，2137-2147;Chung，C.K.，et.al.，2010，J.Am.Soc.Nephrol..21，249-260），通过与最终糖化蛋白受体（Receptor for advanced glycation end product，RAGE）之间的相互作用，诱发糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变（Barile G.R.，et.al.，2005，InvestOphthalmol Vis Sci.46（8）、2916-2924;Toth C.，et.al.，2008，Diabetes.57（4）、1002-1017），因此基于本发明的最终糖化蛋白生成抑制剂，能够借助最终糖化蛋白生成抑制作用，预防和治疗糖尿病并发症中的糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变疾病。
本发明中的最终糖化蛋白生成抑制剂，在实际临床给药时，可通过经口及非经口的各种剂型进行给药，最适合的给药途径是经口给药。另外，在制成制剂的情况下，可以使用通常情况下使用的填充剂、增量剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂。
用于经口给药的固体制剂可以包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，上述固体制剂可通过掺入一种以上的赋形剂，例如，微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅胶体、硅酸钙、淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖、胶原蛋白等制备得到。除了仅使用赋形剂之外，还可以使用硬脂酸镁、滑石粉等润滑剂。此外，为制成口服的混悬剂、内用液剂、乳剂、糖浆剂等液体制剂，除了可以包含常用的简单稀释剂即水、液体石蜡之外的多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。用于非口服给药的制剂包括灭菌水溶液、非水性溶剂、混悬剂、乳剂、冷冻干燥制剂、坐药等。非水性溶剂、混悬剂包括丙二醇（Propylene glycol）、聚乙二醇、橄榄油等植物性油脂，如油酸乙酯的可注射用酯等。作为坐药的基质，可以使用witepsol、聚乙二醇、吐温-61、可可脂、明胶甘油等。
在此基础上，本发明中的最终糖化蛋白生成抑制剂的给药量或服用量可能因患者的体重、年龄、性别、健康状态、饮食、给药时间、给药方法、排泄率及疾病的严重程度，其范围有所不同。以成人为标准，桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素的给药量为0.1mg/kg至1000mg/kg，以分成一次至数次进行服用为佳。
本发明涉及一种含有选自从桑白皮中分离出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L及二氢桑色素中的物质，并包括食品学容许的食品添加剂的健康功能食品。
本发明中，通过摄入含有所述化合物的食品，能够改善糖尿病患者的继发性症状即糖尿病并发症的发病环境。具体地说，本发明提供了一种能够使最终糖化蛋白引起的糖尿病并发症表现出的疾病症状得到缓解的，最终糖化蛋白生成抑制功能的健康功能食品。
本发明中，具有最终糖化蛋白生成抑制作用的健康功能食品含有选自从桑白皮中分离出的桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L或二氢桑色素中的化合物。
本发明中，利用荧光分析用酶标仪(microplate reader)（Excitation:360nm，Emission:465nm）测定所述化合物的培养液中生成的最终糖化蛋白的量的抑制效用值（IC50），以及使用最终糖化蛋白特异性抗体及最终糖化蛋白的种类中，具有代表性的非荧光性物质CML特异性抗体，通过蛋白质印迹分析法（western blot analysis）确认了测定的最终糖化蛋白的量的抑制程度，从而表明了引起糖尿病并发症的病原物质最终糖化蛋白生成的抑制作用。
因此，本发明可用作改善最终糖化蛋白引起的糖尿病并发症即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变疾病症状的最终糖化蛋白生成抑制作用的健康功能食品。
本发明中的具有最终糖化蛋白生成抑制作用的健康功能食品可以是各种食品类，例如，饮料、口香糖、茶、维生素复合剂、健康辅助食品类等，可以使用丸剂、粉末、颗粒、针剂、片剂、胶囊或饮料形态。
此时，食品或饮料中的所述生药提取物的量，通常情况下在本发明健康食品的情况下，可以添加至占食品总重量的0.001至10重量%，以添加0.01至1重量%为佳，在健康饮料组合物的情况下，以100ml为基准，可以添加0.001至10g，以0.01至1g的比例添加为佳。
本发明健康饮料组合物，以指示的比例含有必需成分。除了含有所述桑白皮中分离出的物质之外，还可以与普通饮料相同地，含有多种香味剂或天然碳水化合物等作为添加成分。
上述天然碳水化合物举例如单糖（例:葡萄糖、果糖等）、二糖（例:麦芽糖、蔗糖等）、多糖（例:糊精、环化糊精等）等普通的糖或木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇等糖醇。除上述物质之外，可以使用香味剂如天然香味剂（头马丁、甜叶菊提取物）及合成香味剂（糖精、阿斯巴甜等）。所述天然碳水化合物的比例，在本发明健康功能食品中，每100ml占约1至20g，以约5至12g为佳。
此外，本发明健康功能食品还可以含有各种营养剂、维生素、矿物质（电解质）、合成风味剂及天然风味剂等风味剂、染色剂及填料（奶酪、巧克力等）、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精、碳酸饮料用碳酸化剂等。此外，本发明健康功能食品可以含有用于制备天然果汁、果汁饮料及蔬菜饮料的果肉。上述成分能够独立或组合使用。上述添加剂的比例虽然并不十分重要，本发明健康功能食品100重量份中占0至20重量份。
本发明利用从桑白皮中分离出的选自桑色呋喃G、桑色呋喃K、桑黄酮G、桑黄酮Z、氧化白藜芦醇、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮、摩鲁新L或二氢桑色素中的化合物，将其用于抑制糖尿病并发症病发的最终糖化蛋白生成抑制剂或健康功能食品。
特别是本发明能够预防和治疗糖尿病并发症即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变。
附图说明
图1所示为本发明中的化学式1至化学式8中的化合物抑制最终糖化蛋白生成的附图。
具体实施方式
以下，通过实施例对本发明进行详细说明。但，上述实施例仅用于提示本发明，而但本发明的范围并不受上述实施例的限制。
<实施例1>桑白皮中的桑色呋喃G的制备与分析
1-1:桑白皮甲醇提取物
将干燥的桑白皮（3㎏）以甲醇10L反复回流提取3次，每次4小时，过滤后减压浓缩，获得150g甲醇提取物。
1-2:从桑白皮提取物制备有机溶剂分离物
将所述1-1中制备的桑白皮甲醇提取物（150g）溶散在6升水中，依次以正己烷（3升3次）和乙酸乙酯（3升3次）萃取，得到正己烷提取物（50g）及乙酸乙酯提取物（50g）。将该乙酸乙酯提取物过硅胶柱色谱（硅胶柱500g），以二氯乙烷（CH2Cl2）-甲醇（70%:30%，50%:50%，30%:70%，10%:90%，0:100%）溶剂系统梯度洗脱，得到25个分离物（MAE-01～25）。
1-3:从有机溶剂分离物制备活性分离物及化合物
将所述1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-16过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1→3:1甲醇，梯度洗脱），得到15个分离物（MA.E-1601～1615）。将从中得到的分离物MA.E-1607过反相硅胶色谱（RP-18，甲醇:水=1:1（2000ml→2:1（1000ml），得到10个分离部位（160701～160710），对其中的MA.E-160709实施制备用高效液相色谱（HPLC，
Figure BDA0000380696580000121
C18，5μm，19ｘ150㎜i.d.，50%乙腈，285nm，5ml/min），经过分离精制得到所述化学式1中的桑色呋喃G（50㎎）。
桑色呋喃G:无定型橘黄色粉末.
1H-NMR（500MHz，CD3OD）:1.76（3H，s，H-7″）、1.99（1H，dd，J=5.2，16.9Hz，H-6″）、2.63（1H，dd，J=11.8，16.9Hz，H-6″）、2.92（1H，ddd，J=5.2，11.8，11.8Hz，H-5″）、3.29（2H，H-3″，H-4″）、6.11（1H，dd，J=2.6，8.6Hz，H-13″）、6.29（1H，d，J=2.6Hz，H-11″）、6.32（1H，d，J=2.3Hz，H-17″）、6.38（1H，brs，H-2″）、6.43（1H，dd，J=2.3，8.6Hz，H-19″）、6.78（1H，d，J=1.4Hz，H-2′）、6.70（1H，dd，J=2.3，8.6Hz，H-5）、6.87（2H，H-7，H-6′）、6.89（1H，H-3）、7.06（1H，d，J=8.6Hz，H-20″）、7.11（1H，d，J=8.6Hz，H-14″）、7.30（1H，d，J=8.6Hz，H-4）.
13C-NMR（125MHz，CD3OD）:22.6（C-7″）、27.5（C-5″）、34.1（C-3″）、35.4（C-6″）、36.3（C-4″）、97.2（C-7）、100.8（C-3）、101.8（C-8″）、102.8（C-17″）、103.2（C-11″）、103.7（C-6′）、104.1（C-2′）、105.7（C-13″）、108.7（C-19″）、111.9（C-5）、112.6（C-4′）、116.0（C-9″）、116.9（C-15″）、120.7（C-4）、121.8（C-3a）、122.0（C-2″）、126.7（C-20″）、129.3（C-14″）、130.2（C-1′）、132.6（C-1″）、152.3（C-16″）、153.6（C-5′）、154.4（C-2）、155.5（C-6）、155.9（C-7a）、156.4（C-18″）、156.6（C-10″）、157.1（C-3′）、158.7（C-12″）.
1H-NMR（500MHz，Acetone-d6）:3.34（1H，dd，J=5.5，12.0Hz，H-4″）
ESI-MS（negative mode）m/z[M-H]-:561
<实施例2>桑白皮中桑色呋喃K的制备与分析
将所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-14过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1→3:1甲醇，梯度洗脱），得到20个分离物（MA.E-1401～1420）。将得到的分离物MA.E-1417～1418过反相硅胶色谱（RP-18，甲醇:水=1:1（2000ml→2:1（1000ml），分离精制出2个部位，得到所述化学式2中的桑色呋喃K（20㎎）。
桑色呋喃K:淡黄色结晶性粉末.
1H-NMR（400MHz，DMSO-d6）:1.24（3H，s，H-24″）、1.29（3H，s，H-25″）、1.74（3H，s，H-1″）、1.92（1H，dd，J=11.4，16.2Hz，H-6″）、2.68（1H，brs，H-6″）、2.77（1H，m，H-5″）、3.18（1H，brs，H-3″）、3.23（1H，dd，J=11.5Hz，H-4″）、5.67（1H，d，J=9.9Hz，H-22″）、6.23（1H，brs，H-17″）、6.24（1H，d，J=8Hz，H-13″）、6.31（1H，brd，J=4.4Hz，H-2″）、6.41（1H，dd，J=2.4，8.4Hz，H-19″）、6.57（1H，d，J=9.9Hz，H-21″）、6.74（1H，dd，J=2，8.4Hz，H-5）、6.83（1H，d，J=1.5Hz，H-2′）、6.92（3H，1H3，H-6′，H-7，H-14″）、7.08（1H，d，J=8.4Hz，H-20″）、7.11（1H，s，H-3）、7.40（1H，d，J=8.4Hz，H-4）、9.32，9.62，9.79，9.85（each brs，aromatic OH）.
13C-NMR（100MHz，DMSO-d6）:23.6（C-7″）、26.6（C-24″）、27.1（C-5″）、27.3（C-25″）、33.5（C-3″）、35.4（C-6″）、36.3（C-4″）、75.5（C-23″）、97.4（C-7）、100.6（C-8″）、101.7（C-3）、102.6（C-17″）、103.2（C-6′）、104.2（C-2′）、107.0（C-13′′′）、109.0（C-19″）、109.8（C-11″）、111.7（C-4′）、112.5（C-5）、115.9（C-15″）、116.8（C-21″）、117.0（C-9″）、120.8（C-3a）、121.2（C-4）、121.4（C-2″）、127.1（C-20″）、127.8（C-14″）、128.6（C-22″）、129.6（C-1′）、132.9（C-1″）、151.2（C-12″）、151.8（C-18″）、153.3（C-2）、153.4（C-3′）、153.8（C-10″）、155.3（C-6）、155.8（C-7a）、156.7（C-16″）、157.1（C-5′）.
ESI-MS（negative mode）m/z[M-H]-:627
<实施例3>桑白皮中桑黄酮G的制备与分析
将所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-17过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1→2:1甲醇，梯度洗脱），得到12个分离物（MA.E-1701～1712）。对由此得到的分离物MA.E-1710实施制备用高效液相色谱（HPLC，
Figure BDA0000380696580000141
C18，5μm，19ｘ150㎜i.d.，60%乙腈，285nm，5ml/min），分离精制后得到所述化学式3中的桑黄酮G（30㎎）。
桑黄酮G:无定型红色粉末.
1H-NMR（500MHz，acetone-d6）:7.34（1H，H-14″）、7.27（1H，H-6′）、6.76（1H，H-20″）、6.65（1H，H-3′）、6.55（1H，H-5′）、6.18（1H，H-17″）、6.06（1H，H-19″）、6.00（1H，H-6）、5.96（1H，H-11″）、5.93（1H，H-13″）、5.20（1H，H-2″）、5.16（1H，H-12）、4.62（1H，H-6″）、4.42（1H，H-1″）、3.70（1H，H-7″）、3.15（1H，H-11）、3.14（1H，H-11）、1.59（3H，H-14）、1.51（3H，H-4″）、1.47（3H，H-15）、1.28（2H，H-5″）.
13C-NMR（125MHz，acetone-d6）:208.6（C-8″）、182.4（C-4）、165.1（C-12″）、164.1（C-10″）、161.5（C-4′）、161.3（C-2′）、160.5（C-7，9）、156.6（C-5，18″）、156.3（C-2，16″）、133.7（C-3″）、132.8（C-14″）、132.0（C-13）、131.4（C-6′）、127.9（C-20″）、123.6（C-2″）、122.1（C-12，15″）、120.5（C-3）、116.5（C-1′）、115.0（C-9″）、108.0（C-8）、107.4（C-5′）、107.0（C-13″）、106.7（C-19″）、104.8（C-10）、103.0（C-3′，17″）、102.1（C-11″）、97.8（C-6）、47.3（C-7″）、40.4（C-6″）、37.7（C-1″）、29.4（C-5″）、24.9（C-14）、23.6（C-11）、22.2（C-4″）、16.8（C-15）.
ESI-MS（positive mode）m/z[M+H]+:693
<实施例4>桑白皮中桑黄酮Z的制备与分析
所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-23过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1），得到9个分离物（MA.E-2301～2309）。对由此得到的分离物MA.E-2305实施制备用高效液相色谱（HPLC，
Figure BDA0000380696580000151
prep C18，5μm，19ｘ150㎜i.d.，45%乙腈，285nm，10ml/min），分离精制得到所述化学式4中的桑黄酮Z（5㎎）。
桑黄酮Z:无定型橘黄色粉末.
1H-NMR（500MHz，CD3OD）:1.68（3H，s，H-7″）、1.84（1H，m，H-6″）、2.71（1H，m，H-6″）、2.73（2H，H-3″，H-5″）、6.06（1H，s，H-17″）、6.17（1H，s，H-6′）、6.27（2H，H-3，H-5）、6.29（1H，d，J=8.3Hz，H-14″）、6.35（1H，s，H-11″）、6.47（1H，d，J=8.3Hz，H-19）、6.52（1H，s，H-2′）、6.62（1H，d，J=8.3Hz，H-13″）、6.75（1H，d，J=16.4Hz，Hβ）、7.17（1H，d，J=16.4Hz，Hα）、7.18（1H，s，H-4）、7.26（1H，d，J=8.3Hz，H-6）、7.44（1H，d，J=8.3Hz，H-20″）.
13C-NMR（125MHz，CD3OD）:21.1（C-7″）、30.2（C-6″）、37.4（C-3″，C-5″）、74.8（C-1″）、92.1（C-4″）、97.4（C-17″）、98.9（C-2′）、102.2（C-3，C-11″）、106.3（C-6′）、106.8（C-14″）、107.1（C-5）、108.7（C-8″）、108.8（C-9″）、110.1（C-4′）、112.0（C-19″）、113.2（C-15″）、116.5（C-1）、123.2（C-3α）、125.3（C-β）、127.1（C-6）、132.9（C-13″）、140.8（C-1′）、154.4（C-3′）、154.9（C-12″）、155.9（C-2）、157.9（C-4，C-10″）、159.7（C-5′）、168.2（C-18″）、173.0（C-16″）、197.7（C-2″）.
ESI-MS negative mode m/z[M-H]-:593，positive mode m/z[M+H]+:595.
<实施例5>桑白皮中氧化白藜芦醇的制备与分析
所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-23过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1），得到9个分离物（MA.E-2301～2309）。由此得到的分离物MA.E-2301实施制备用高效液相色谱（HPLC，
Figure BDA0000380696580000161
prep C18，5μm，19ｘ150㎜i.d.，17%乙腈，210nm，12ml/min），经过分离精制后在保留时间19分钟处得到所述化学式5中的氧化白藜芦醇（10㎎）。
氧化白藜芦醇:白色粉末.
1H-NMR（500MHz，CD3OD）:6.12（1H，t，J=2.3Hz，H-4′）、6.28（2H，m，H-3，H-5）、6.43（2H，d，J=2.3Hz，H-2′，H-6′）、6.79（1H，d，J=16.3Hz，H-β）、7.25（1H，d，J=16.3Hz，H-α）、7.30（1H，d，J=9.2Hz，H-6）.
13C-NMR（125MHz，CD3OD）:101.0（C-4′）、102.2（C-5）、104.3（C-2′，C-6′）、107.1（C-3）、116.5（C-1）、123.5（C-α）、125.2（C-β）、127.1（C-6）、140.9（C-1′）、156.0（C-2）、157.9（C-4）、158.2（C-3′，C-5′）.
ESI-MS（negative mode）m/z[M-H]-:243.
<实施例6>桑白皮中2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮的制备与分析
所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-14过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1→3:1甲醇，梯度洗脱），得到20个分离物（MA.E-1401～1420）。由此得到的分离物MA.E-1403过反相硅胶色谱（RP-18，甲醇:水=1:1），分成6个部位（140301～140306），对其中的MA.E-140303进行精制，得到所述化学式6中的2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（5㎎）。
2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮:黄色粉末.
1H-NMR（500MHz，CD3OD）:2.69（1H，dd，J=3.2，17.3Hz，H-3）、3.04（1H，dd，J=13.2，17.3Hz，H-3）、5.58（1H，dd，J=3.2，13.2Hz，H-2）、5.86（1H，d，J=2.0Hz，H-6）、5.89（1H，d，J=2.0Hz，H-8）、6.30（1H，d，J=2.3Hz，H-3′）、6.32（1H，dd，J=2.3，8.1Hz，H-5′）、7.21（1H，d，J=8.1Hz，H-6′）.
13C-NMR（125MHz，CD3OD）:41.8（C-3）、74.6（C-2）、94.8（C-8）、95.6（C-6）、102.0（C-9）、102.1（C-3′）、106.5（C-5′）、116.6（C-1′）、127.5（C-6′）、155.5（C-2′）、158.4（C-4′）、164.1（C-5）、164.2（C-10）、167.0（C-7）、197.2（C-4）.
ESI-MS（negative mode）m/z[M-H]-:287.
<实施例7>桑白皮中摩鲁新L的制备与分析
所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-22过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1→3:1甲醇，梯度洗脱），得到13个分离物（MA.E-2201～2213）。由此得到的分离物MA.E-2212过MCI gel（supelco公司）离子交换色谱（甲醇:水=4:1），分离精制后在反相薄层色谱试验（TLC）中，得到Rf值0.15的显深黄色斑点的所述化学式7中的摩鲁新L（5㎎）。
摩鲁新L:黄色粉末.
1H-NMR（500MHz，acetone-d6）:1.05（6H，H-4″，H-5″）、1.42（6H，2CH3）、1.60（2H，H-2″）、2.48（2H，H-1″）、5.62（1H，H-3）、6.12（1H，H-10）、6.50（1H，H-5′）、6.54（1H，H-3′）、6.57（1H，H-4）、7.26（1H，H-6′）.
13C-NMR（125MHz，acetone-d6）:20.3（C-1″）、27.5（2CH3）、28.5（C-4″，C-5″）、42.2（C-2″）、69.3（C-3″）、77.9（C-2）、98.9（C-10）、100.7（C-4a）、103.2（C-3′）、104.8（C-5a）、107.4（C-5′）、112.0（C-1′）、114.6（C-4）、122.1（C-6）、127.2（C-3）、131.4（C-6′）、152.5（C-9）、156.4（C-2′）、159.1（C-1a）、160.6（C-4′）、161.5（C-7）、162.0（C-8a）、182.7（C-5）.
ESI-MS（positive mode）m/z[M+H]+:439
<实施例8>桑白皮中二氢桑色素的制备与分析
所述实施例1中的1-2中制备的乙酸乙酯部位MA.E-23过反相硅胶（RP-18）柱色谱（甲醇:水=1:1），得到9个分离物（MA.E-2301～2309）。由此得到的分离物MA.E-2301过制备用高效液相色谱（HPLC，
Figure BDA0000380696580000181
prepC18，5μm，19ｘ150mmi.d.，17%乙腈，210nm，12ml/min），分离精制后得到保留时间约17分钟的所述化学式8中的二氢桑色素（10㎎）。
二氢桑色素（dihydromorin）:黄色粉末.
1H-NMR（500MHz，CD3OD）:4.74（1H，J=11.5Hz，H-3）、5.36（1H，J=11.5Hz，H-2）、5.81（1H，J=2.3Hz，H-6）、5.85（1H，J=2.3Hz，H-8）、6.32（1H，H-3′）、6.33（1H，H-5′）、7.20（1H，H-6′）.
13C-NMR（125MHz，CD3OD）:71.7（C-3）、78.6（C-2）、95.5（C-6）、96.3（C-8）、101.1（C-4a）、102.3（C-5′）、106.5（C-3′）、114.3（C-1′）、129.5（C-6′）、157.3（C-2′）、158.1（C-4′）、163.6（C-5）、164.0（C-8a）、169.3（C-7）、197.0（C-4）.
ESI-MS（negative mode）m/z[M-H]-:303
<实验例1>最终糖化蛋白生成抑制作用分析实验
在50mM磷酸缓冲溶液（phosphate buffer，pH7.4）中加入10mg/ml BSA（bovine serum，albumin，小牛血清蛋白）进行制备，加入0.2M果糖和葡萄糖混合，在37℃下培养7日，诱导最终糖化蛋白生成。此时，从桑白皮中提取出的实施例1至实施例8中制备的化合物，分别以0.1μg/ml至200μg/ml浓度进行处理（全部化合物溶于100%乙醇），阳性对照组采用已知为最终糖化蛋白生成抑制剂的吡多胺（pyridoxamine），仅利用果糖和葡萄糖在BSA、37℃下培养7日，诱导最终糖化蛋白生成。此时，以1μg/ml至1000μg/ml浓度进行处理。
本发明中的实施例及对照组，7日后以荧光分析用microplate reader（Excitation:360nm，Emission:465nm）测定培养液中生成的最终糖化蛋白的量，以此利用Sigma plot程序计算抑制效用值（IC50value），其结果如表1中所示。
生成抑制率以下式计算。全部实验中每种样品制备2份，通过至少3次以上独立实验计算抑制效用值（IC50value）的平均值及标准偏差。
生成抑制率（%）=100-（试验组荧光强度-供试组荧光强度）/（对照组荧光强度-对照组供试组荧光强度）×100
另外，最终糖化蛋白特异性抗体及最终糖化蛋白的种类中，通过使用代表性非荧光物质的CML特异性抗体，通过蛋白质印迹分析法（western blotanalysis）确认荧光分析中是否表现出假阳性（false positive），其结果如图1所示。
[表1]
Figure BDA0000380696580000191
参照所述表1可知，本发明中实施例1至实施例8中制备的化合物，与阳性对照组吡多胺相比，以摩尔浓度（μM）为基准，表现出3.7倍至38.7倍的最终糖化蛋白生成抑制作用。
另外，如图1所示，本发明中的实施例1至实施例8中制备的化合物，在使用最终糖化蛋白特异性抗体及CML特异性抗体的蛋白质印迹分析法中，在50μg/ml单一浓度中，能够观察到与阳性对照组吡多胺相比同等以上的抑制作用。
因此，本发明中实施例1至实施例8中制备的化合物，可用于治疗和预防糖尿病患者最终糖化蛋白生成引起的糖尿病并发症，即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病神经病变的最终糖化蛋白生成抑制剂，及能够使其改善的健康功能食品。

Claims (3)

1.最终糖化蛋白生成抑制剂，其特征在于，含有选自从桑白皮（MorusBark）中分离出的桑色呋喃G（mulberrofuran G）、桑色呋喃K（mulberrofuranK）、桑黄酮G（kuwanon G）、桑黄酮Z（kuwanon Z）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L（morusignin L）或二氢桑色素（dihydromorin）的化合物作为有效成分，能够抑制糖尿病并发症的发病。
2.按照权利要求1所述的最终糖化蛋白生成抑制剂，其特征在于，所述糖尿病并发症选自糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变或糖尿病神经病变。
3.健康功能食品，其特征在于，含有选自从桑白皮（Morus Bark）中分离出的桑色呋喃G（mulberrofuran G）、桑色呋喃K（mulberrofuran K）、桑黄酮G（kuwanon G）、桑黄酮Z（kuwanon Z）、氧化白藜芦醇（oxyresveratrol）、2′，4′，5，7-四羟基二氢黄酮（2′，4′，5，7-tetrahydroxyflavanone）、摩鲁新L（morusignin L）或二氢桑色素（dihydromorin）中的化合物，能够抑制糖尿病并发症的发病。
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