CN105663112A - 一种Morusignin L及其衍生物的应用与制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Morusignin？L及衍生物的应用与制备方法，本发明通过采用Morusignin？L全合成技术路线，或在Morusignin？L全合成的过程中，通过更换反应底物的取代基对Morusignin？L进行结构修饰，合成了Morusignin？L及其一系列衍生物。它是一类重要的抗肿瘤活性先导化合物，它们的合成可以为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿瘤活性先导化合物具有重要的意义。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。这些衍生物发现具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可作为抗肿瘤药物或抗肿瘤药物先导化合物用途。

Description

一种Morusignin L及其衍生物的应用与制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其是一种MorusigninL及其衍生物的应用与制备方法。
背景技术
桑白皮(MoriCortex)为桑科植物桑MorusalbaL.的干燥根皮，始载于《神农本草经》，列为中经，历代本草均有收载，是临床上常用的止咳平喘中药，味甘寒，性降，主入肺，以泻肺热、平喘为专长，能利尿消肿，通调水道，并能肃降肺气。桑白皮的化学成分以Diels-Alder型加合物及黄酮类化合物为主，此外还有萜类、香豆素类、糖类、甾醇类、挥发油类等。药理研究表明桑白皮具有多种药理活性，包括抗癌活性。但经过文献检测发现对桑白皮的抗癌活性成分未进行更深入的研究。
本专利申请人团队首次发现桑白皮成分MorusigninL具有很强的抗肿瘤活性，鉴于天然产物含量低，提取分离来源有限，进一步的成药性研究受到一定的限制。经过文献检测发现，未发现有MorusigninL全合成及其MorusigninL衍生物合成的报道。在这个背景下，鉴于MorusigninL具有很强的抗肿瘤活性，因此，合成MorusigninL对其进一步进行成药性研究具有重要的意义。并且，合成MorusigninL衍生物可能会产生一系列新型抗肿瘤活性分子，它们的合成可以为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿瘤活性先导化合物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是：提供一种MorusigninL及其衍生物的应用与制备方法，该化合物及其衍生物能作为一类重要的抗肿瘤活性先导化合物，对药物筛选和制药行业具有重要的应用价值，且其合成方法非常经济简便。
本发明是这样实现的：MorusigninL在制备防治肿瘤疾病药物的应用，该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构；
MorusigninL的衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用
3、一种如权利要求1所述的MorusigninL的制备方法，其特征在于：由2,4-二甲氧基苯甲酰氯1a与丙二酸单乙酯钾盐先发生酰化脱羧反应，生成中间体2a，然后中间体2a再与丁烯酮发生Michael加成反应，得到了中间体3a，然后中间体3a与间苯三酚发生成环反应，生成中间体4a,中间体4a再与异戊烯醛发生成环反应，生成中间体5a，然后中间体5a通过与甲基格氏试剂发生Aldol加成反应生成中间体6a，最后中间体6a发生脱甲基化反应得到最终产物MorusigninL;
MorusigninL合成路线如下：
MorusigninL衍生物的制备方法，其特征在于：由相应取代的苯甲酰氯1与丙二酸单乙酯钾盐先发生酰化脱羧反应，生成中间体2，然后中间体2再与丁烯酮发生Michael加成反应，得到了中间体3，然后中间体3与间苯三酚发生成环反应，生成中间体4，中间体4再与异戊烯醛发生成环反应，生成MorusigninL衍生物5，MorusigninL衍生物5通过与各种取代的格氏试剂发生Aldol加成反应生成MorusigninL衍生物6；或MorusigninL衍生物5通过硼氢化钠还原羰基得到MorusigninL衍生物7。
MorusigninL衍生物合成路线如下：
路线一：
路线二：
通过采用上述技术方案，本发明合成MorusigninL及其衍生物，它是一类重要的抗肿瘤活性先导化合物，它们的合成可以为抗肿瘤活性筛选提供化合物源，对寻找新型的抗肿瘤活性先导化合物具有重要的意义。本发明操作简单易行，原料合成便宜易得，可以在各种有机溶剂中进行，也具有较好的空气稳定性，适用性广，对于各种取代基都有很好的兼容性。
附图说明
附图1-10为本发明的实施例部分MorusigninL及其衍生物的1H-NMR谱和13CNMR谱图。
具体实施方式
本实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。所得化合物以Inova400MHz超导核磁共振波谱仪（TMS为内标，美国Varian公司）测定其1H-NMR谱和13CNMR谱；以HRMS-ESI质谱仪（MicroTMQ-TOF）测定其分子量。所用试剂均为分析纯或化学纯。
通过本实施例制备的MorusigninL衍生物见表1，但需强调的是实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。本发明的MorusigninL衍生物不限于表1所表示的内容。
（一）、MorusigninL的合成及其反应中间体的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00g（约5.47mmol）和无水氯化镁0.65g（约6.84mmol）于25mL圆底烧瓶中，滴入0.55g三乙胺后加入6mL乙腈溶解，于室温下搅拌30min。随后滴入用2mL乙腈溶解的0.48g（2.5mmol）2，4-二甲氧基苯甲酰氯，再补加三乙胺0.06mL，室温搅拌过夜。后处理：先加入30mL水稀释反应液，再分别加30、20、20mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析(PE:EA=15:1)分离得到产物2a，产率90%;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC13H16NaO5[M+Na]+:275.0895;Found:275.0899.
实验操作：取0.452g（2mmol）2a于25mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16g后用10mL乙醇溶解，室温搅拌15分钟，随后取0.162mL（2mmol）丙烯酮于烧瓶中，室温搅拌2h。后处理：加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（PE:EA=10:1）分离得到产物3a,产率86%;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC17H22NaO6[M+Na]+:345.1314;Found:345.1310.
实验操作：取0.38g（3mmol）3a于25mL圆底烧瓶中，再加入0.126g(1mmol)间苯三酚，随后置于家用微波炉中，于640W下加热8min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=5:1）分离得到产物4a,产率45%，1H-NMR(CDCl3,100MHz)δ:2.09(s,3H),2.21(t,J=8.1Hz,2H),2.69(t,J=6.0Hz,2H),3.67(s,1H),3.78(s,3H),5.35(s,1H),6.43(m,2H),7.26(d,J=4.2Hz,2H),7.885(d,J=12.1Hz,1H),12.95(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:22.6,29.6,42.3,52.1,55.4,93.7,98.1,98.7,105.1,105.7,120.1,131.1,133.5,158.1,160.7,162.7,165.1,171.3,182.2,194.0,208.9;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC21H20NaO7[M+Na]+:407.1106;Found:407.1108.
实验操作：称取384mg(1mmol)4a于50mL圆底烧瓶中，均匀滴入85mg(1mmol)3-甲基丁烯醛，取无水碳酸钠将体系覆盖，置于微波炉中，在640W下分两次加热共20min，乙酸乙酯溶解，加水萃取，干燥乙酸乙酯层，减压旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体5a，产率75%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.45(s,6H),2.09(s,3H),2.54(d,J=7.6Hz,2H),2.68(d,J=7.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.877(s,3H),5.60(d,J=10.1Hz,1H),6.25(s,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),6.59(s,J=8.4Hz,1H),6.73(d,J=10.2Hz,1H),7.24(t,J=9.3Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.2,28.2,29.6,29.6,41.9,55.5,55.5,76.8,77.5,94.7,98.8,104.8,105.1,114.4,115.6,120.2,127.9,131.1,156.3,157.4,158.1,159.2,160.6,162.7,182.3,208.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC26H26NaO7[M+Na]+:473.1576;Found:473.1579.
实验操作：称取450mg(1mmol)5a于25mL圆底烧瓶中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量甲基碘化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌3h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6a，产率92%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:13.22(s,1H),7.28-7.21(m,1H),6.73(d,J=10.1Hz,1H),6.66-6.42(m,2H),6.25(s,1H),5.60(d,J=10.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),2.47–2.33(m,2H),2.13(s,1H),1.67-1.56(m,2H),1.45(s,6H),1.13(s,6H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.0,28.2,29.0,40.3,42.0,45.5,55.5.55.6,64.5,70.5,79.7,94.7,98.8,104.6,105.0,105.2,114.6,115.6,121.8,127.8,131.0,138.0,156.3,157.5,158.2,159.2,160.6,162.6,182.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC27H30NaO7[M+Na]+:489.1889;Found:489.1889.
实验操作：加3mLHMPA与反应管中，加入0.4mLEtSH,N2保护下，冰浴搅拌10min，加入2mLn-BuLi，搅拌30min；室温下加入100mg5a，于70℃下，搅拌过夜，用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，在乙酸乙酯与石油醚（1:3）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色固体中间体1;称取中间体1(100mg,0.25mmol)和K2CO3(150mg,1.1mmol)在5mL丙酮中，室温下加入PMBBr(0.015mL,0.26mmol)，70oC回流1h，冷却到室温，旋干溶剂，直接柱层析得到中间体2;加3mLHMPA与反应管中，加入0.4mLEtSH,在N2保护下，冰浴搅拌10min，加入2mLn-BuLi，搅拌30min；室温下加入100mg中间体2，于70℃下，搅拌过夜，用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液萃取，在乙酸乙酯与石油醚（1:3）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色固体中间体3。
称取100mg中间体3溶解在1.0mL吡啶中，室温下慢慢滴加10mL乙酰氯，搅拌1小时。水淬灭反应，二氯甲烷萃取，干燥后，旋干溶剂直接柱层析，得到黄色油状物中间体4；再加入30mgSnCl2和2mL乙腈溶解，在N2保护下，室温下滴加0.1mLEtSH,TLC检测反应完，旋干溶剂，直接柱层析得到中间体5；然后溶解在2mLTHF中，室温下加入10mLNH2NH2-H2O，搅拌反应20分钟，二氯甲烷稀释，用硅胶柱过滤，有机层浓缩，直接柱层析得到最终产物MorusigninL，淡黄色固体,熔点：214-217oC;收率39%。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.07(s,6H),1.42(s,6H),1.59(m,2H),2.45(m,2H),5.57(d,J=8.0Hz,1H),6.14(s,1H),6.41-6.43(m,2H),6.58(d,J=7.9Hz,1H),7.13,(d,J=7.1Hz,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:21.4,28.4,28.7,43.0,48.7,49.3,71.4,79.1,100.1,102.2,103.9,105.9,108.1,113.0,115.8,122.8,128.2,132.2,153.8,157.8,160.5,162.0,162.7,163.5,184.0;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H26NaO7[M+Na]+:461.1576;Found:461.1579.
（二）、MorusigninL衍生物5b的合成及其反应中间体2b-4b的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00g（约5.47mmol）和无水氯化镁0.65g（约6.84mmol）于25mL圆底烧瓶中，滴入0.55g三乙胺后加入6mL乙腈溶解，于室温下搅拌30min。随后滴入用2mL乙腈溶解的0.48g（2.5mmol）苯甲酰氯1b，再补加三乙胺0.06mL，室温搅拌过夜。后处理：先加入30mL水稀释反应液，再分别加30、20、20mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析(PE:EA=15：1)分离得到产物2b，产率90%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.24-1.33(m,3H),4.00(s,2H),4.20-4.30(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.94-7.96(m,2H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.0,45.9,61.5,126.0,128.8,128.5,131.2,133.7,136.9,167.5,192.5;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC11H12NaO3[M+Na]+:215.0684;Found:215.0687.
实验操作：取0.452g（2mmol）2b于25mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16g后用10mL乙醇溶解，室温搅拌十五分钟，随后取0.162mL（2mmol）3-甲基-2-烯基溴烷于烧瓶中，室温搅拌2h。后处理：加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（PE:EA=10:1）分离得到产物3b,产率86%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.17（t,J=7.2Hz,3H),1.60-1.66(m,6H),2.66-2.73(m,2H),4.11-4.16(m,2H),4.29(t,J=2.8Hz,1H),5.09-5.13(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.56-7.60(m,1H),7.97-7.99(m,2H);HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC16H20NaO3[M+Na]+:283.1310;Found:283.1310.
实验操作：取0.38g（3mmol）3b于25mL圆底烧瓶中，再加入0.126g(1mmol)间苯三酚，随后置于家用微波炉中，于640W下加热8min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，经过硅胶柱层析（PE:EA=5：1）分离即能得到产物4b,产率65%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.60-7.39(m,5H）,6.34(d,J=14.8Hz,2H),5.21-5.18(m,1H),3.19(d,J=6.0Hz,2H),1.68(d,J=0.8Hz,3H),1.52(s,3H);HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC20H18NaO4[M+Na]+:345.1102;Found:345.1104.
实验操作：取0.358g（1mmol）4b和0.114mL3-甲基丙烯醛于25mL圆底烧瓶中，再加入0.147g无水碳酸钠后置于家用微波炉中，于640W下加热13min。随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=9:1）分离得到产物5b,产率70%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.46(s,3H),1.54(s,3H),1.70(s,3H),3.18-3.21(m,2H),5.20-5.22(m,1H),5.61(d,J=8.2Hz,1H),6.29-6.30(m,1H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.58-7.60(m,2H),13.3(brs,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:17.9,24.3,25.7,28.2,77.8,94.6,105.2,115.7,119.5,121.8,127.9,128.5,128.6,128.7,128.8,130.4,132.7,133.0,156.4,157.1,159.4,162.0,182.4;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H24NaO4[M+Na]+:411.1572;Found:411.1575.
（三）、MorusigninL衍生物5c,6c-1,6c-2和7c的合成及其反应中间体2c-4c的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00g（约5.47mmol）和无水氯化镁0.65g（约6.84mmol）于25mL圆底烧瓶中，滴入0.55g三乙胺后加入6mL乙腈溶解，于室温下搅拌30min。随后滴入用2mL乙腈溶解的0.48g（2.5mmol）邻氯苯甲酰氯1c，再补加三乙胺0.06mL，室温搅拌过夜。后处理：先加入30mL水稀释反应液，再分别加30、20、20mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析(PE:EA=15:1)分离得到产物2c,产率91%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.24(t,J=8.0Hz,3H),4.04(s,2H),4.19(m,J=4.2Hz,2H),7.31-7.37(m,1H),7.43-7.44(m,2H),7.61(d,J=8.1Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.0,49.1,61.4,130.0,130.6,130.1,130.7,131.0,132.6,166.9,194.70;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC11H11ClNaO3[M+Na]+:249.0294;Found:249.0297.
实验操作：取0.452g（2mmol）2c于25mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16g后用10mL乙醇溶解，室温搅拌15分钟，随后取0.162mL（2mmol）丙烯酮于烧瓶中，室温搅拌2h。后处理：加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（PE:EA=10:1）分离得到产物3c,产率87%，HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC15H17ClNaO4[M+Na]+:319.0713;Found:319.0713.
实验操作：取0.38g（3mmol）3c于25mL圆底烧瓶中，再加入0.126g(1mmol)间苯三酚，随后置于家用微波炉中，于640W下加热8min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=5:1）分离得到产物4c,产率66%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.12(s,3H),2.56(s,2H),2.70(s,2H),6.28(d,J=4.0Hz,2H),7.26(s,1H),740-7.49(m,3H),7.53(d,J=8.2Hz,1H),12.77(s,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.9,29.7,41.7,93.9,99.3,105.1,120.1,127.1,130.1,130.6,131.5,131.7,133.3,157.9,160.3,162.3,162.5,182.1,208.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H15ClNaO5[M+Na]+:381.0505;Found:381.0507.
实验操作：取0.358g（1mmol）4c和0.114mL3-甲基丙烯醛于25mL圆底烧瓶中，再加入0.147g无水碳酸钠后置于家用微波炉中，于640W下加热13min。随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=9:1）分离得到产物5c,淡黄色液体,产率71%;1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.46(s,6H),2.08(s,3H),2.54(t,J=7.8Hz,2H),2.69(t,J=7.6Hz,2H),5.62(d,J=10.4Hz,1H),6.73(d,J=10.0Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.49(m,1H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),13.05(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:19.8,28.3,28.3,29.7,41.6,77.9,94.8,105.2,105.4,115.4,120.2,127.0,128.1,130.1,130.6,131.6,131.6,133.3,156.3,157.2,159.6,160.0,182.1,207.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H21ClNaO5[M+Na]+:447.0975;Found:447.0977.
实验操作：称取424mg(1mmol)5c于25mLTHF中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量甲基碘化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌2h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6c，产率85%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:13.05(s,1H),7.55-7.50(m,1H),7.49-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,2H),6.75-6.70(m,1H),6.27(s,1H),5.63-5.57(m,1H),2.37(s,2H),2.15(s,1H),1.65-1.57(m,2H),1.45(s,6H),1.10(s,6H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.2,159.8,159.6,157.3,156.3,133.4,131.7,131.5,130.8,130.5,130.1,128.8,128.0,126.9,121.8,115.5,105.3,105.2,94.7,77.9,77.3,77.0,76.8,70.3,42.1,30.5,28.8,28.3,13.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H25ClNaO5[M+Na]+:463.1288;Found:463.1289.
实验操作：称取424mg(1.0mmol)5c于25mLTHF中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量对氟苯溴化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌3h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6c-2，产率75%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.93(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.30-7.22(m,3H),6.91-6.82(m,2H),6.76-6.67(m,1H),6.24(s,1H),5.65-5.58(m,1H),3.12(s,1H),2.04(s,2H),1.98-1.93(m,2H),1.48-1.41(m,9H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.2,162.3,160.4,159.8,159.7,157.3,156.2,143.0,143.1,133.2,131.5,131.5,130.4,130.1,128.1,126.9,126.4,126.4,121.5,115.4,114.7,114.5,105.4,105.1,94.8,78.0,77.3,77.0,76.8,73.8,42.2,30.9,28.3,28.2,14.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC30H26ClFNaO5[M+Na]+:543.1350;Found:543.1350.
实验操作：称取424mg(1.0mmol)5c于25mL甲醇中，冰浴搅拌下，加入过量硼氢化钠（3.0eq），室温搅拌3h,用稀HCl中和过剩的硼氢化钠，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:4）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体7c，产率85%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.93(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,1H),7.43-7.39(m,2H),6.78-6.69(m,1H),6.28(s,1H),5.65-5.58(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.10(s,1H),2.67-2.58(m,1H),2.29-2.21(m,1H),1.46(s,8H),1.11-1.07(m,3H);13CNMR(1MHz,CDCl3)δ182.7,160.6,159.8,157.3,156.3,133.4,131.7,131.6,130.5,130.2,128.8,128.1,127.0,121.2,115.4,105.5,104.9,94.8,78.0,77.3,77.0,76.8,65.9,65.5,44.9,38.3,28.3;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H23ClNaO5[M+Na]+:449.1131;Found:449.1134.
（四）、MorusigninL衍生物5d的合成及其反应中间体2d-4d的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00g（约5.47mmol）和无水氯化镁0.65g（约6.84mmol）于25mL圆底烧瓶中，滴入0.55g三乙胺后加入6mL乙腈溶解，于室温下搅拌30min。随后滴入用2mL乙腈溶解的0.48g（2.5mmol）邻氟苯甲酰氯1d，再补加三乙胺0.06mL，室温搅拌过夜。后处理：先加入30mL水稀释反应液，再分别加30、20、20mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析(PE:EA=15:1)分离得到产物2d,产率92%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26(t,J=8.1Hz,3H),4.00(s,2H),4.24(m,J=8.2Hz,2H),7.14-7.17(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.54-7.60(m,1H),7.93-7.97(m,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.2,49.8,61.3,116.5,124.6,130.9,136.5,160.8,163.4,167.4,190.3;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC11H11FNaO3[M+Na]+:233.0589;Found:233.0591.
实验操作：取0.452g（2mmol）2d于25mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16g后用10mL乙醇溶解，室温搅拌15分钟，随后取0.162mL（2mmol）丙烯酮于烧瓶中，室温搅拌2h。后处理：加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（PE:EA=10:1）分离得到产物3d;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.18(t,J=8.0MHz,3H),2.14(s,2H),2.24(m,J=6.2Hz,2H),2.60(t,J=8.4Hz,2H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),4.27(t,J=8.0Hz,1H),7.14(m,1H),7.25(t,J=6.1Hz,1H),7.54(m,1H),7.88(t,J=8.2Hz,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:13.9,22.2,29.9,40.8,56.5,61.3,116.5,116.7,124.7,131.0,134.9,135.1,162.7,169.6,207.6;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC15H17FNaO4[M+Na]+:303.1008;Found:303.1008.
实验操作：取0.38g（3mmol）3d于25mL圆底烧瓶中，再加入0.126g(1mmol)间苯三酚，随后置于家用微波炉中，于640W下加热8min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=5:1）分离得到产物4d,产率61%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.62(t,J=8.1Hz,2H),2.76(t,J=6.1Hz,2H),6.29(s,1H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.31(m,1H),7.45-7.55(m,2H),12.89(s,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:20.2,29.7,41.6,93.8,99.2,105.0,116.2,116.4,120.7,124.5,130.6,132.5,132.6,157.9,160.7,162.2,162.3,181.95.1,208.4;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H15FNaO5[M+Na]+:365.0801;Found:365.0805.
实验操作：取0.358g（1mmol）4d和0.114mL3-甲基丙烯醛于25mL圆底烧瓶中，再加入0.147g无水碳酸钠后置于家用微波炉中，于640W下加热13min。随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，经过硅胶柱层析（PE:EA=9:1）分离得到产物5d,淡黄色液体,产率68%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.46(s,6H),2.10(s,3H),2.56(t,J=5.8Hz,2H),2.75(t,J=6.1Hz,2H),5.62(d,J=8.0Hz,1H),6.74(d,J=8.6Hz,1H),7.32(m,1H),7.43-7.54(m,3H),7.86(m,1H),13.06(s,1H);13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:19.8,28.3,28.3,29.7,41.6,77.9,94.8,105.2,105.4,115.4,120.2,127.0,128.1,130.1,130.6,131.6,131.6,133.3,156.3,157.2,159.6,160.0,182.1,207.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H21FNaO5[M+Na]+:431.1270;Found:431.1271.
（五）、MorusigninL衍生物5e,6e-1,6e-2,6e-3和7e的合成及其反应中间体2e-4e的制备
实验操作：取丙二酸单乙酯钾盐1.00g（约5.47mmol）和无水氯化镁0.65g（约6.84mmol）于25mL圆底烧瓶中，滴入0.55g三乙胺后加入6mL乙腈溶解，于室温下搅拌30min。随后滴入用2mL乙腈溶解的0.48g（2.5mmol）邻溴苯甲酰氯1e，再补加三乙胺0.06mL，室温搅拌过夜。后处理：先加入30mL水稀释反应液，再分别加30、20、20mL乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层。用30mL饱和食盐水清洗乙酸乙酯层后无水硫酸钠干燥、旋干，柱层析(PE:EA=15:1)分离得到产物2e,产率92%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.26(t,J=8.1Hz,3H),4.03(s,2H),4.19(m,J=12.0Hz,2H),7.32-7.42(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.63-7.65(m,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.0,48.7,61.5,119.1,127.4,129.4,132.3,133.8,139.9,166.7,196.6;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC11H11BrNaO3[M+Na]+:292.9789;Found:292.9784.
实验操作：取0.452g（2mmol）2e于25mL圆底烧瓶中，加入乙醇钠0.16g后用10mL乙醇溶解，室温搅拌十五分钟，随后取0.162mL(2mmol）丙烯酮于烧瓶中，室温搅拌2h。后处理：加入5%盐酸稀释反应液，再分别用30、20、20mL乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤合并好的油层，无水硫酸钠干燥后旋干，柱层析（PE:EA=10:1）分离得到产物3e,产率85%;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC15H17BrNaO4[M+Na]+:363.0207;Found:363.0209.
实验操作：取0.38g（3mmol）3e于25mL圆底烧瓶中，再加入0.126g(1mmol)间苯三酚，随后置于家用微波炉中，于640W下加热8min，随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，经过硅胶柱柱层析（PE:EA=5:1）分离得到产物4e,产率57%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.11(s,3H),2.57(d,J=8.1Hz,2H),2.70(d,J=8.2Hz,2H),6.30(s,2H),7.27(s,1H),7.37-7.47(m,3H),7.72(m,1H),12.77(s,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.8,29.6,41.7,93.9,99.3,105.1,119.8,122.6,127.6,130.64,131.8,133.2,133.5,157.9,161.4,162.2,162.5,182.1,208.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC19H15BrNaO5[M+Na]+:425.0001;Found:425.0004.
实验操作：取0.358g（1mmol）4e和0.114mL3-甲基丙烯醛于25mL圆底烧瓶中，再加入0.147g无水碳酸钠后置于微波炉中，于640W下加热13min。随后取出降至室温，加入乙酸乙酯溶解，过滤取乙酸乙酯层，旋干，柱层析（PE:EA=9:1）分离得到产物5e,淡黄色液体，产率65%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.46(s,6H),2.08(s,3H),2.53(t,J=2.9Hz,2H),2.69(t,J=3.3Hz,2H),5.62(d,J=8.1Hz,1H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.60(t,J=5.9Hz,1H),7.71(t,J=3.1Hz,1H),13.0(s,1H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:19.7,28.2,29.7,31.7,41.6,91.7,115.4,119.8,126.7,126.8,127.6,130.6,131.1,131.7,133.2,133.7,140.4,156.2,157.2,159.6,161.2,182.2,202.7,207.7;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H21BrNaO5[M+Na]+:491.0470;Found:491.0472.
实验操作：称取468mg(1mmol)5e于25mLTHF中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量甲基碘化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌2h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6e-1,产率82%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:13.04(s,1H),7.74-7.69(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.42-7.36(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.27(s,1H),5.62-5.59(m,1H),2.36(s,2H),1.97(s,1H),1.62(s,2H),1.46(s,6H),1.11(s,6H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.3,161.0,159.6,157.3,156.3,133.8,133.3,131.6,130.6,128.0,127.5,122.8,121.5,115.5,105.4,105.2,94.7,78.0,77.3,77.0,76.8,70.4,42.1,28.9,28.3;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC25H25BrNaO5[M+Na]+:507.0783;Found:507.0783.
实验操作：称取468mg(1.0mmol)5e于25mLTHF中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量对氟苯溴化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌3h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6e-2，产率78%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.93(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.31-7.19(m,3H),6.90-6.82(m,2H),6.74-6.69(m,1H),6.25(s,1H),5.63-5.58(m,1H),3.16(s,1H),2.04(s,2H),1.98-1.92(m,2H),1.49-1.41(m,9H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.3,162.3,161.0,160.3,159.7,157.2,156.2,143.0,133.5,133.2,131.6,130.4,128.1,127.4,126.4,126.4,122.6,121.2,115.4,114.6,114.5,105.4,105.1,94.8,78.0,77.3,77.0,76.8,73.8,42.2,30.9,28.3,28.2,14.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC30H26BrFNaO5[M+Na]+:587.0845;Found:587.0848.
实验操作：称取468mg(1.0mmol)5e于25mLTHF中，冰浴至体系降至零度以下，加入过量对氟苯溴化镁（3.5eq），保持冰浴下搅拌3h,加水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:5）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体6e-3，产率81%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.97(s,1H),7.72-7.62(m,1H),7.40-7.23(m,5H),7.23-7.15(m,2H),7.15-7.08(m,1H),6.76-6.66(m,1H),6.24(s,1H),5.63-5.58(m,1H),3.10(s,1H),2.18-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.45(s,9H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.3,161.0,159.6,157.2,156.2,147.3,133.6,133.2,131.5,130.5,128.0,127.9,127.4,126.2,124.7,122.6,121.3,115.5,105.3,105.1,94.7,78.0,77.3,77.0,76.8,74.0,42.0,30.8,29.7,28.3,19.6;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC30H27BrNaO5[M+Na]+:569.0939;Found:569.0942.
实验操作：称取468mg(1.0mmol)5e于25mL甲醇中，冰浴搅拌下，加入过量硼氢化钠（3.0eq），室温搅拌3h,用稀HCl中和过剩的硼氢化钠，加入乙酸乙酯萃取，干燥乙酸乙酯层，旋干。在乙酸乙酯与石油醚（1:4）体系下硅胶柱层析分离，得到淡黄色油状液体7e，产率81%;1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:12.93(s,1H),7.75–7.71(m,1H),7.50–7.44(m,1H),7.40(ddd,J=6.9,4.2,1.5Hz,2H),6.73(d,J=10.0Hz,1H),6.28(s,1H),5.62(d,J=10.1Hz,1H),3.64(s,1H),3.25(s,1H),2.65(ddd,J=14.0,9.3,7.3Hz,1H),2.24(s,1H),1.76(s,1H),1.46(s,6H),1.26(d,J=2.3Hz,1H),1.10(d,J=6.2Hz,3H);13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:182.8,161.7,159.8,157.2,156.2,133.6,133.3,131.7,130.5,128.1,127.5,122.8,120.7,115.4,105.5,104.9,94.8,78.1,77.3,77.0,76.7,65.7,28.3,22.9,20.2;HRMS(ESI-TOF)m/z:Calcd.forC24H23BrNaO5[M+Na]+:493.0626;Found:493.0626.
本发明的式（1）MorusigninL及其衍生物具有重要的抗肿瘤活性，体外对人肺癌细胞(A549),人白血病细胞(K562),人前列腺(PC-3)共三株肿瘤细胞的细胞毒性试验表明：此类式（1）所示的结构的MorusigninL及其衍生物对肿瘤细胞生长具有抑制作用，有可能发展成为新的防治肿瘤药物或防治肿瘤药物先导化合物。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护否认范围。
药理实施例1：MorusigninL及其衍生物5a,5b,5c,5d,5e,6a,6c-1,6c-2,6e-1,6e-2,6e-3,7c或7e对A549细胞的细胞毒性
A549（人非小细胞肺癌肺癌）用DMEM培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔4000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。细胞经过24小时的孵育后，分别将新配的化合物MorusigninL及其衍生物5a,5b,5c,5d,5e,6a,6c-1,6c-2,6e-1,6e-2,6e-3,7c或7e的二甲基亚砜溶液以浓度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最终浓度分别为6.25μmol/L,12.5μmol/L,25μmol/L,50μmol/L和100μmol/L。48小时后，每孔加入10μLMTT（5mg/mL)的磷酸盐缓冲液，再继续在37oC培养4小时后，离心5分钟除去未转化的MTT，每孔中加入150μL二甲基亚砜。以溶解还原的MTT晶体甲臜（formazan），用酶标仪在490nm波长测定OD值。其中MorusigninL及其衍生物5a,5b,5c,5d,5e,6a,6c-1,6c-2,6e-1,6e-2,6e-3,7c或7e对A549细胞半抑制浓度IC50由spss软件(19版本)分析得到。MorusigninL对A549肿瘤细胞的IC50为12.21μmol/L；化合物5a对A549肿瘤细胞的IC50为38.34μmol/L；化合物5b对A549肿瘤细胞的IC50为27.42μmol/L；化合物5c对A549肿瘤细胞的IC50为29.36μmol/L；化合物5d对A549肿瘤细胞的IC50为35.65μmol/L；化合物5e对A549肿瘤细胞的IC50为38.17μmol/L；化合物6a对A549肿瘤细胞的IC50为8.65μmol/L；化合物6c-1对A549肿瘤细胞的IC50为4.60μmol/L；化合物6c-2对A549肿瘤细胞的IC50为1.20μmol/L；化合物6e-1对A549肿瘤细胞的IC50为9.84μmol/L；化合物6e-2对A549肿瘤细胞的IC50为2.87μmol/L；化合物6e-3对A549肿瘤细胞的IC50为7.65μmol/L；化合物7c对A549肿瘤细胞的IC50为22.61μmol/L；化合物7e对A549肿瘤细胞的IC50为24.61μmol/L；而阳性对照顺铂对A549肿瘤细胞的IC50为28.4μmol/L。
实验结论：A549细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的MorusigninL及其衍生物对A549细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物或药物先导化合物。
药理实施例2：MorusigninL及其衍生物5a,5b,5c,5d,5e,6a,6c-1,6c-2,6e-1,6e-2,6e-3,7c或7e对K562细胞的细胞毒性
K562（人慢性髓系白血病细胞）用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL的青霉素和100U/mL链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37℃含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。MorusigninL对K562肿瘤细胞的IC50为10.24μmol/L；化合物5a对K562肿瘤细胞的IC50为28.54μmol/L；化合物5b对K562肿瘤细胞的IC50为15.40μmol/L；化合物5c对K562肿瘤细胞的IC50为17.31μmol/L；化合物5d对K562肿瘤细胞的IC50为25.15μmol/L；化合物5e对K562肿瘤细胞的IC50为28.12μmol/L；化合物6a对K562肿瘤细胞的IC50为7.65μmol/L；化合物6c-1对K562肿瘤细胞的IC50为2.21μmol/L；化合物6c-2对K562肿瘤细胞的IC50为1.19μmol/L；化合物6e-1对K562肿瘤细胞的IC50为7.24μmol/L；化合物6e-2对K562肿瘤细胞的IC50为1.07μmol/L；化合物6e-3对K562肿瘤细胞的IC50为5.25μmol/L；化合物7c对K562肿瘤细胞的IC50为12.91μmol/L；化合物7e对K562肿瘤细胞的IC50为22.69μmol/L；；而阳性对照顺铂对K562肿瘤细胞的IC50为22.4μmol/L。
实验结论：K562细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的MorusigninL及其衍生物对K562细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物或药物先导化合物。
药理实施例3：MorusigninL及其衍生物5a,5b,5c,5d,5e,6a,6c-1,6c-2,6e-1,6e-2,6e-3,7c或7e对PC-3细胞的细胞毒性
PC-3（人前列腺癌）细胞用RPMI-1640培养基培养，培养基中含10%的胎牛血清，100U/mL青霉素及100U/mL的链霉素。细胞以每孔5000个细胞的浓度加入到96孔中，在37oC含5%CO2潮湿空气的培养箱中培养24小时。
细胞存活率的测定用改良MTT法。具体方法如药理实施例1。MorusigninL对PC-3肿瘤细胞的IC50为9.14μmol/L；MorusigninL对PC-3肿瘤细胞的IC50为15.71μmol/L；化合物5a对PC-3肿瘤细胞的IC50为47.54μmol/L；化合物5b对PC-3肿瘤细胞的IC50为37.12μmol/L；化合物5c对PC-3肿瘤细胞的IC50为25.32μmol/L；化合物5d对PC-3肿瘤细胞的IC50为25.75μmol/L；化合物5e对PC-3肿瘤细胞的IC50为28.19μmol/L；化合物6a对PC-3肿瘤细胞的IC50为18.65μmol/L；化合物6c-1对PC-3肿瘤细胞的IC50为10.64μmol/L；化合物6c-2对PC-3肿瘤细胞的IC50为11.80μmol/L；化合物6e-1对PC-3肿瘤细胞的IC50为19.54μmol/L；化合物6e-2对PC-3肿瘤细胞的IC50为8.97μmol/L；化合物6e-3对PC-3肿瘤细胞的IC50为9.05μmol/L；化合物7c对PC-3肿瘤细胞的IC50为32.61μmol/L；化合物7e对PC-3肿瘤细胞的IC50为34.67μmol/L；而阳性对照顺铂对PC-3肿瘤细胞的IC50为26.2μmol/L。
实验结论：PC-3细胞是测试化合物对肿瘤细胞的细胞毒性的有效工具和评价指标。本实验表明此类式（1）所示的MorusigninL及其衍生物对PC-3细胞具有较强的细胞毒性，和肿瘤治疗一线用药顺铂同一数量级或活性比顺铂更好，有可能发展成新的具有抗肿瘤作用的药物或药物先导化合物。
从以上药理实施例中我们可以看出这些MorusigninL及其衍生物对这三株肿瘤细胞都显示有一定的细胞毒性。可见这些化合物具有开发成为抗肿瘤药物或药物先导化合物的潜力，值得继续深入研究下去。

Claims (5)

1.一种MorusigninL在制备防治肿瘤疾病药物的应用，其特征在于：该化合物具有如通式（Ⅰ）所示的结构；
。
2.根据权利要求1所述的MorusigninL的衍生物，其特征在于：该衍生物具有如通式（II）所示的结构：
式中，R1为卤素、羟基、氢或甲氧基；R2为卤素、羟基、氢或甲氧基；
。
3.根据权利要求2所述的MorusigninL的衍生物在制备防治肿瘤疾病药物的应用。
4.一种如权利要求1所述的MorusigninL的制备方法，其特征在于：由2,4-二甲氧基苯甲酰氯1a与丙二酸单乙酯钾盐先发生酰化脱羧反应，生成中间体2a，然后中间体2a再与丁烯酮发生Michael加成反应，得到了中间体3a，然后中间体3a与间苯三酚发生成环反应，生成中间体4a,中间体4a再与异戊烯醛发生成环反应，生成中间体5a，然后中间体5a通过与甲基格氏试剂发生Aldol加成反应生成中间体6a，最后中间体6a发生脱甲基化反应得到最终产物MorusigninL;
MorusigninL合成路线如下：
。
5.一种如权利要求2所述的MorusigninL的衍生物的制备方法，其特征在于：由相应取代的苯甲酰氯1与丙二酸单乙酯钾盐先发生酰化脱羧反应，生成中间体2，然后中间体2再与丁烯酮发生Michael加成反应，得到了中间体3，然后中间体3与间苯三酚发生成环反应，生成中间体4，中间体4再与异戊烯醛发生成环反应，生成MorusigninL衍生物5，MorusigninL衍生物5通过与各种取代的格氏试剂发生Aldol加成反应生成MorusigninL衍生物6；或MorusigninL衍生物5通过硼氢化钠还原羰基得到MorusigninL衍生物7；
MorusigninL衍生物合成路线如下：
路线一：
路线二：
。
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