KR20140123264A - 상백피에서 단리된 화합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (Kuwanol A)를 포함하는 당뇨합병증의 예방 및 치료용 약학 조성물, 또는 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명에 따른 카챠야닌 B 화합물은 상백피에서 단리되며, 당뇨합병증의 원인물질인 최종당화산물의 생성을 억제하고 알도스 환원효소의 활성을 억제한다. 또한, 쿠아놀 A (kuwanol A)는 상백피에서 단리되는 또 다른 화합물이며, TGF-β1의 신호전달 억제작용을 갖는다.
그러므로, 본 발명에 따른 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)를 함유하는 약학조성물 또는 건강기능식품은 당뇨합병증인 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신경병증의 유발을 억제시킬 목적으로 유용하게 이용 될 수 있다. 특히, 쿠아놀 A는 당뇨합병증 이외에 각종 섬유증 및 암전이의 예방 및 치료할 수 있는 약학 조성물 및 이를 개선할 수 있는 건강기능식품으로 유용하게 이용 될 수 있다.
본 발명에 따른 카챠야닌 B 화합물은 상백피에서 단리되며, 당뇨합병증의 원인물질인 최종당화산물의 생성을 억제하고 알도스 환원효소의 활성을 억제한다. 또한, 쿠아놀 A (kuwanol A)는 상백피에서 단리되는 또 다른 화합물이며, TGF-β1의 신호전달 억제작용을 갖는다.
그러므로, 본 발명에 따른 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)를 함유하는 약학조성물 또는 건강기능식품은 당뇨합병증인 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신경병증의 유발을 억제시킬 목적으로 유용하게 이용 될 수 있다. 특히, 쿠아놀 A는 당뇨합병증 이외에 각종 섬유증 및 암전이의 예방 및 치료할 수 있는 약학 조성물 및 이를 개선할 수 있는 건강기능식품으로 유용하게 이용 될 수 있다.
Description
본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 카챠야닌 B (Cathayanin B)와 쿠아놀 A (kuwanol A)의 신규한 의약적 용도에 관한 것이다.
당뇨병은 인슐린의 비정상적인 분비나 기능 등으로 인하여 고혈당 상태가 지속되는 것을 특징으로 하며 고혈당으로 인하여 여러 가지 증상들을 유발하기도 하며 소변으로 포도당을 배출하게 되는 질환으로, 최근 우리나라에서도 식생활등의 서구화 및 노인 인구 증가 등으로 인하여 당뇨 유병률이 급속하게 증가하고 있는 실정이다.
당뇨로 인한 합병증에는 크게 급성질환과 만성질환으로 나뉘어지며, 급성질환으로는 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 고혈당성 고삼투압 증후군(hyperglycemic hyperosmolar syndrome)등이 있으며, 만성질환으로는 미세혈관 질환(microvacular disease)인 당뇨병성 신장염(diabetic nephropathy), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨병성 백내장 (diabetic cataract), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy)과 대혈관 질환(macrovacular disease)인 당뇨병성 심근증(diabetic cardiomyopathy), 뇌혈관 질환 등이 있다.
상기 당뇨 합병증이 유발된 질환을 치료 및 예방하기 위한 약물로는 최종당화산물 생성 억제제, 알도스 환원효소 활성 억제제, 형질전환성장인자-β 수용체 활성 억제제 등이 연구 중에 있다.
최종당화산물 생성 억제제는 고혈당 상태(hyperglycemia)가 지속되어 단백질의 비효소적 당화반응(nonenzymatic glycation)을 통해 생성된 최종당화산물(Advanced glycation end products, AGEs)에 기인한 당뇨합병증의 유발을 억제시키는 것으로써, 최종당화산물의 생성을 억제한다.
장기간의 고혈당 상태가 지속될 경우 혈관에 있는 포도당을 비롯한 환원당(reducing sugar)들이 단백질이나 지질등과 비효소적으로 결합 및 재배열(rearrangement)등을 통해 단백질과 지질 등의 구조적, 기능적 변화를 야기 시키며, 이 과정에서 비가역적인 최종당화산물이 생성된다. 또한, 이런 고혈당 과정에서 형성된 최종당화산물은 콜라겐(collagen)이나 피브로넥틴(fibronectin) 등과 같은 수명이 긴 세포외 기질 단백질(extracellular matrix protein)과의 교차결합 및 세포표면의 최종당화산물 수용체(RAGE, Receptor for AGEs)와의 결합을 통한 신호전달 기작에 의하여 당뇨 합병증을 유발하는 것으로 알려져 있다(Schmidt, A. M., et. al., 2000, Trends Endocrinol . Metab . 11, 368-375).
최종당화산물에 의해 유발되는 당뇨 합병증의 종류를 세부적으로 살펴보면, 최종당화산물은 전환성장인자-β(TGF-β) 의존적 또는 비 의존적 방법으로 스매드-2/3(Smad-2/3)를 활성화시켜 당뇨병성 신장염을 유발시키며(Li, J. H., et. al., 2004, FASEB J. 18, 176-178; Fukami K., et. al., 2004, Kidney Int . 66, 2137-2147; Chung, C. K., et. al., 2010, J. Am . Soc . Nephrol .. 21, 249-260), 최종당화산물 수용체(Receptor for advanced glycation end product, RAGE)와의 상호작용을 통해 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신경병증을 유발시키는 것으로 보고 되어 있다(Barile G. R., et. al., 2005, Invest Ophthalmol Vis Sci . 46(8), 2916-2924; Toth C., et. al., 2008, Diabetes. 57(4), 1002-1017).
최종당화산물 생성 억제제를 투여한 동물실험에서 당뇨병성 신장염(Osicka T. M., et. al., 2000, Diabetes. 49(1), 87-93; Yang C. W., et. al., 1994, Proc Natl Acad Sci U S A. 91(20), 9436-9440), 당뇨병성 망막증(Hammes H. P., et. al., 1991, Proc Natl Acad Sci U S A. 88(24), 11555-11558), 당뇨병성 신경병증(Duran-Jimenez B., et. al., 2009, Diabetes . 58(12), 2893-2903) 등의 유발이 유의적으로 억제되었다.
대표적인 최종당화산물 생성 억제제로는 아미노구아니딘(aminoguanidine)과 피리독사민(pyridoxamine, 제품명: 피리도린)이 있으나, 아미노구아니딘은 임상 3상 실험에서 비타민 B 결핍과 관련된 독성으로 인해 개발이 중단되었고, 피리독사민의 경우 최근에 임상 3상에 진입하고 있는 상태이므로 아직 상품화된 약물은 없는 실정이다.
알도스 환원효소는 고혈당 상태에서 활성화된 폴리올 경로의 주요 매개물질로 포도당을 소르비톨(sorbitol)로 전환시키는 작용을 한다. 소르비톨이 생성되는 과정에서 과도한 NAD+/NADP+의 소비가 일어나게 되고 이로 인해 상대적으로 미오-이노시톨, 일산화질소, 타우린 등의 합성이 감소하게 된다. 또한, 소르비톨 축적으로 인해 삼투압이 증가하게 되어 세포 및 조직의 손상을 초래하게 된다. 폴리올 경로의 최종산물인 과당 (fructose)은 포도당에 비해 단백질에 대한 비효소적 당화 활성 능력이 10배 이상 높기 때문에 폴리올 경로의 활성으로 인해 증가한 소르비톨이 과당으로 전환될 경우 최종당화산물 생성이 더욱 촉진되어 여러 당뇨합병증을 유발시키는 것으로 보고되어 있다(Nakamura, N., et. al., 2000, Free Radic Biol . Med ., 29: 17-25).
또한, 동물실험 또는 임상 실험에서 알도스 환원효소 억제제가 당뇨병성 신경병증 및 당뇨병성 망막증과 백내장, 당뇨병성 신장염 등의 근본적인 치료효과가 있음이 보고되어 있다(Misawa, S. et. al., Neurology 2006, 66(10): 1545; Fujishima, H. et. al., Br J Ophthalmol 2002, 86(8): 860; Robinson WG Jr., et. al., Invest Ophthalmol Vis Sci . 1996 May;37(6):1149-56.; Iso K., et. al., J Diabetes Complications . 2001 Sep-Oct;15(5):241-4.).
현재 여러 알도스 환원효소 활성을 억제하는 약물들이 현재 임상시험 중에 있으며, 대표적인 알도스 환원효소 억제제인 에팔레스타트 (epalrestat, 제품명 : kinedak)의 경우 1992년 일본에서 당뇨병성 신경병증 치료제로 시판된 이후, 2003년 기준 연간 약 2,500억원의 매출을 기록하기도 하였으나 일본에서만 시판 허가를 받았으며 미국 및 다른 나라에서는 판매되고 있지 않은 실정이다.
TGF-β 초집단 (superfamily)은 전환성장인자 (TGF), 액티빈 (activin), 골 형성 단백질 (bone morphogenetic protein), 인히빈 (inhibin)등으로 구성되어져 있으며, 각 조직에서 세포의 증식 (proliferation), 분화 (differentiation), 이동 (migration), 및 사멸 (apoptosis)등 다면적인 기능을 수행한다. 이들 수용체는 리간드 (ligand)가 결합하는 제II형 수용체와 ALK (activin like kinase, 액티빈 유사 키나아제)라고도 하는 제I형 수용체, 그 외의 제III형 수용체로 구성되어져 있다. 제II형 수용체에 리간드가 결합하게 되면 제I형 수용체와의 올리고머화가 이루어지고 이로 인해 I형 수용체가 활성화되면 Smad2/3의 세린 (serine)잔기를 인산화시켜 특정 유전자 전사를 유도하게 된다(Maustakas A. et. al., 1993, J. Biol . Chem. 268(30) 22215-22218).
여러 질병의 병태생리학적인 관점에서 TGF-β1은 중요한 역할을 수행한다. TGF-β1은 간이나 신장, 폐 등에서 콜라겐이나 피브로넥틴 등의 세포외 기질 단백질을 과도하게 생성하여 섬유증(fibrosis)을 유발시키거나, 신장의 세뇨관 상피세포나 각종 암세포에서 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT)을 통해 세뇨관사이질성 질환(tubulointerstitial disease)이나 암 전이(metastasis)에 깊이 관여하고 있다.(Bottinger E. P. et. al., 2002, J. Am . Soc . Nephrol . 13: 2600-2610; Roberts A. B. et. al., 2006, Cytokine Growth Factor Rev . 17(1-2) 19-27) 또한, 시험관 실험이나 동물 실험 등을 통하여 고혈당 상태에서 생성된 최종당화산물이나 엔지오텐신 II (angiotensin II)가 TGF-β1의 전달 RNA 및 단백질 합성을 증가시키고 이로 인해 당뇨병성 신증 및 망막증과 신경병증 등의 당뇨합병증의 유발을 촉진하며, 죽상 동맥 경화증, 고혈압 등의 유발도 촉진되는 것으로 보고되어 있다. (Hills C. E. et. al., 2010, Am . J. Nephrol . 31(1)68-74; Paques M., et. al., 1997, Diabetes Metab . 23(2)125-130; Bobik A., et. al., 1999, Circulation 99(22)2883-2891; Fukami K. et. al., 2004, Kidney Int . 66(6) 2137-2147)
그 외에 재협착증(restenosis), 골다공증(osteoporosis), 유방암(breast cancer), 대장암(colon cancer), 폐암(lung cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer) 등에도 TGF-β가 관여하는 것으로 보고 되어지고 있다 (Gordon K. J. et. al., 2008, Biochim . Biophys . Acta 1782(4) 197-228).
TGF-β 억제제로는 크게 단일클론 항체와 합성약물로 나눌 수 있다. TGF-β1 단일클론 항체인 Metelimumab (CAT-192)은 피부 강피증(scleroderma)과 간질성 폐질환(Interstitial lung disease), 신장 질환(renal disease) 치료제로 임상I/II상 진행 중에 있으며(Yingling J. M. et. al., 2004, Nat Rev . Drug Discov . 3(12) 1011-1022), 합성약물로는 피르페니돈 (pirfenidone)이 2012년 특발성 폐섬유증 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 치료제로 시판허가 받았으며, TGF-β I형 수용체 (ALK5) 저해제인 LY2157299가 간암치료제 및 암전이 억제제로 임상 2상 진행 중에 있다(Bueno L., et. al., 2008, Eur . J. Cancer 44(1) 142-150).
한편, 상백피(Morus Bark)는 뽕나무의 뿌리껍질로 만든 약재로서, 진해, 이뇨, 혈압강하, 진정, 진통, 해열, 진경, 항균 등의 약리작용이 알려져 있다(두산백과 Encyber & Encyber.com).
상백피에서 많은 성분들이 단리되었으며, 이들에 관한 많은 연구가 있어왔다. 본 발명자는 상백피(Morus Bark)에서 단리된 멀베로퓨란 G(mulberrofuran G), 멀베로퓨란 K(mulberrofuran K), 쿠아논 G(kuwanon G), 쿠아논 Z(kuwanon Z), 옥시레스베라트롤(oxyresveratrol), 2′, 4′, 5, 7-테트라하이드록시플라바논(2′ 4′, 5, 7- tetrahydroxyflavanone), 모루시그닌L(morusignin L) 또는 디하이드로모린(dihydromorin) 화합물이 당뇨합병증의 유발을 억제시킬 수 있는 최종당화산물 생성 억제제임을 밝히고 대한민국 특허출원 제2011-27789호로 출원한 바 있다.
또한, 상기 대한민국 특허출원 제2011-27789호에서 밝혔듯이, 상백피에서 분리된 모라신 O(moracin O), 모라신 P(moracin P) 및 멀베로퓨란 H (mulberrofuran H)는 각종 암 및 당뇨병성 막망증을 유발하는 저산소유도인자-1(Hypoxia Inducible Factor-1; HIF-1)의 활성을 억제하는 작용이 있는 것으로 공지되어 있으며(대한민국 특허출원 제2007-78888호), 모라신 M(moracin-M)의 경우 당뇨병성 쥐에서 혈당강하 작용이 보고되어 있고(Zang M., et. al., 2009, Fitoterapia 80(8) 475-477), 쿠아논 L(kuwanon-L)은 단백질 티로신 포스파타제 1B1(protein tyrosin phosphatase 1B1, PTP1B1) 억제작용이 알려져 있고(Cui L., et. al., 2006, Bioorg. Med . Chem . Lett . 16(5) 1426-1429), 모린(morin, 3,5,7,2',4'-pentahydroxyflavone)은 저밀도 지단백질(low density lipoprotein, LDL)의 당화 작용 억제효과 및 TGF 수용체 II의 길항 작용이 보고되어 있고(Gaffari M. A., et. al., 2007, Iran Biomed . J. 11(3) 185-191; Shimanuki T., et. al., 2007, Oncogene 26(23) 3311-3320), 멀베로퓨란 G(mulberrofuran G)는 티로시나제(tyrosinase) 저해 작용(Zheng Z. P., et. al., 2010, Agric . Food Chem . 58(9) 5368-5373) 및 항산화 작용(Dai S. J., et. al., 2004, Chem . Pharm. Bull ( Tokyo ) 52(10) 1190-1193)을 깆으며, 멀베로퓨란 K(mulberrofuran K)는 항산화효과(Dai S. J., et. al., 2004, Chem . Pharm . Bull ( Tokyo ) 52(10) 1190-1193)가 알려져 있고, 쿠아논 G(kuwanon G)는 항균 작용(Park. K. M., et. al., 2003, J. Ethnopharmacol . 84(2-3) 181-185)을 나타내며, 봄베신 수용체(bombesin receptor) 길항작용(Mihara S., et. al., 1995, Biochem Biophys Res Commun . 15;213(2):594-9)도 알려져 있고, 옥시레스베라트롤(oxyresveratrol)은 항산화 작용(Lorenz P., et. al., 2003, Nitric Oxide 9(2): 64), 항염 작용(Jung K. O., et. al., 2003, J Pharm Pharmacol 55(12): 1695) 등이 알려져 있고, 디하이드로모린(dihydromorin)은 티로시나제(tyrosinase) 저해작용(Kuniyoshi S., et. al., 1998, Plata Medica 64(5) 408-412)이 알려져 있다.
상기 상백피에서 단리된 물질로 카챠야닌 B (Cathayanin B)와 쿠아놀 A (kuwanol A)가 있다. 카챠야닌 B는 하기 화학식 1의 구조를 나타내며 인간 암 세포주에서 약한 항암작용을 갖고 있음이 공지되어 있고(Journal of Asian Natural Products Research, 2010 , vol. 12, # 6 p. 505 - 515), 쿠아놀 A (kuwanol A)는 하기 화학식 2의 구조를 나타내며 아직 기능에 대한 정보는 없는 상태이다 (Heterocycles, 1985 , vol. 23, # 4 p. 819 - 824).
<화학식 1>
<화학식 2>
본 발명자들은 상백피에서 단리된 화합물들이 다양한 약리활성을 나타내고 있어, 상백피에서 단리된 물질의 약리활성을 연구하던 중에 상기 카챠야닌 B 가 최종당화산물 생성 억제효과 뿐만 아니라 알도스 환원효소 억제효과가 있음을 확인하였고, 쿠아놀 A (kuwanol A)는 TGF-β 신호전달 억제 효과가 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상백피(Morus Bark)에서 단리된 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (Kuwanol A) 화합물을 이용하여 당뇨병합병증 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상백피에서 단리된 쿠아놀 A (Kuwanol A)를 이용하여 섬유증 또는 암전이의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 카챠야닌 B를 유효성분으로 함유하는 당뇨병합병증 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
카챠야닌 B (Cathayanin B)는 상백피에서 단리되는 화합물로서, 당뇨합병증의 유발원인 물질인 최종당화산물의 생성을 억제하고, 알도스 환원효소의 활성을 억제하는 작용효과를 갖는다.
최종당화산물(Advanced glycation end products, AGEs)은 당뇨합병증을 유발하는 원인 물질이다. 최종당화산물의 종류로는 펜토시딘(pentosidine)이나 아르기피리미딘(argpyrimidine)과 같은 형광성 물질과, N-카복시메틸리신(N-carboxymethyl lysine, CML), N-카복시에틸리신(N-carboxyethyl lysine, CEL)등과 같은 비형광성 물질들이 있다. 따라서, 최종당화산물의 생성정도를 측정하는 방법으로는 형광분석법을 이용한 실험법(Monnier, V. M., et. al., 1984, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 81: 583-587)이나, 최종당화산물에 특이적인 항체를 이용한 실험법(Horie H., et. al., 1997, J. Clin . Invest . 100(12), 2995-3004)등이 잘 정립되어 있어 이들 방법들을 통해 최종당화산물 생성정도를 확인할 수 있다.
본 발명은 상백피에서 단리된 카챠야닌 B 화합물에 대하여 농도별로 형광 분석용 microplate reader(Excitation:360nm, Emission: 465nm)로 최종당화산물의 양을 측정하여 얻은 억제 효능값(IC50)과 최종당화산물에 특이적인 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석법(western blot analysis)으로 측정한 최종당화산물의 생성 억제 정도를 확인함으로써 카챠야닌 B(Cathayanin B)가 최종당화산물 생성 억제 작용이 있음을 확인하였다.
또한, 상기의 화합물에 대하여 농도별로 형광 분석용 microplate reader (Excitation:360nm, Emission: 465nm)를 이용하여 알도스 환원효소의 활성도를 측정하였으며 억제 효능값(IC50)을 확인함으로써 또 다른 당뇨 합병증의 원인물질인 알도스 환원효소 억제 작용이 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 카챠야닌 B 화합물이 당뇨합병증의 유발원인 물질인 최종당화산물의 생성을 억제하고, 알도스 환원효소의 활성을 억제하는 작용효과를 나타내므로 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병합병증 예방 및 치료용도를 제공한다.
그러므로 본 발명에서 카챠야닌 B 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학조성물은 당뇨합병증인 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 신경병증 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 쿠아놀 A를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
쿠아놀 A (Kuwanol A)는 상백피에서 단리되는 또 다른 화합물로서, 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이등의 유발물질인 TGF-β 신호전달 억제 효과를 나타낸다.
본 발명은 상백피에서 단리된 쿠아놀 A (kuwanol A)에 대하여 TGF-β1 전사 활성 억제 효능 분석 실험과 TGF-β1의 신호매개 물질인 스매드-2/3 (Smad-2/3)의 인산화를 측정함으로써 TGF-β 신호전달 억제기작을 갖고 있음을 확인하였고, 인간 신장 세뇨관 상피세포 (Human Renal proximal tubular epithelial cells, 이하 RPTECs)와 유방암 세포주 (MCF-7)에서 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT)을 억제함을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 상백피에서 단리된 화합물인 쿠아놀 A 화합물이 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이등의 유발물질인 TGF-β 신호전달 억제 효과를 나타내므로 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이 예방 및 치료용도를 제공한다.
그러므로, 본 발명에서 쿠아놀 A를 유효성분으로 함유하는 약학조성물의 예방 및 치료분야인 당뇨합병증은 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 신경병증 질환이며, 섬유증은 특발성 폐 섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis)을 포함하는 폐 섬유증(Lung fibrosis), 간경변(cirrhosis), 심근내막 섬유증(Endomyocardial fibrosis), 골수 섬유증(Myelofibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 크론병(Crohn's Disease), 켈로이드(Keloid), 관절 섬유증(Arthrofibrosis)이다.
본 발명은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구투여이다. 또한, 제제화 할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 미결정셀룰로스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있으며, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명에 따른 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 성인 기준으로 0.001 mg/kg 내지 1,000 mg/kg을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상백피에서 단리된 물질인 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)를 유효성분으로 포함하고 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화합물이 함유된 식품을 섭취함으로써, 당뇨환자의 제2차 증상인 당뇨합병증의 유발 환경을 개선할 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 최종당화산물 또는 알도스 환원효소에 의해 유발된 당뇨합병증과 TGF-β에 의해 유발된 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이등의 증상을 개선시킬 수 있는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에서, 당뇨합병증의 유발 억제 기능을 갖는 건강기능식품은 상백피에서 단리된 카챠야닌 B 또는 쿠아놀 A를 함유하는 것이다.
본 발명에서 카챠야닌 B는 당뇨합병증을 야기시키는 원인 물질인 최종당화산물 생성의 억제 작용과 알도스 환원효소 억제 작용이 있음을 밝혔고, 쿠아놀 A는 당뇨합병증 및 각종 섬유증, 암전이등을 야기시키는 TGF-β의 신호전달 기작을 억제함을 밝혔다.
그러므로 본 발명은 최종당화산물 및 알도스 환원효소, TGF-β 신호기작에 의해 유발된 당뇨합병증인 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 신경병증 질환의 증상을 개선시킬 수 있는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있으며, 그 외에 각종 섬유증 및 암전이등의 증상을 개선시킬 수 있는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)를 함유한 건강기능식품에는 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 생약 추출물의 양은, 일반적으로 본 발명의 건강식품의 경우 전체 식품 중량의 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물의 경우 100㎖를 기준으로 0.001 내지 10g, 바람직하게는 0.01 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 상백피에서 단리된 물질을 함유하는 것 외에 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드; 포도당, 과당 등 디사카라이드; 말토스, 수크로스 등 폴리사카라이드; 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 건강기능식품 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 상백피에서 단리된 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (kuwanol A)를 이용하여 당뇨합병증의 예방 및 치료용 약학 조성물, 또는 건강기능식품 등으로 유용하게 이용될 수 있다.
특히, 쿠아놀 A (kuwanol A)는 당뇨합병증 이외에 각종 섬유증 및 암전이의 예방 및 치료용 약학 조성물, 또는 건강기능식품 등으로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 카챠야닌 B 화합물에 대한 최종당화산물 생성을 억제하는 그림을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 쿠아놀 A 화합물에 대한 스매드-2/3 (Smad-2/3)의 인산화를 억제하는 그림을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 쿠아놀 A 화합물에 대한 인간 신장 세뇨관 상피세포 (Human Renal proximal tubular epithelial cells, 이하 RPTECs)와 유방암 세포주 (MCF-7)에서 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT)을 억제하는 그림을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 쿠아놀 A 화합물에 대한 스매드-2/3 (Smad-2/3)의 인산화를 억제하는 그림을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따른 쿠아놀 A 화합물에 대한 인간 신장 세뇨관 상피세포 (Human Renal proximal tubular epithelial cells, 이하 RPTECs)와 유방암 세포주 (MCF-7)에서 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT)을 억제하는 그림을 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명에 대해 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
<실시예 1>
상백피에서 카챠야닌 B (Cathayanin B)의 제조 및 분석
Journal of Asian Natural Products Research Vol 12 No 6 2010, 505-515에 기재된 방법에 따라 상백피에서 카챠야닌 B (Cathayanin B)를 단리하여 제조하였다.
1-1 : 상백피의 메탄올 추출물
건조된 상백피(3 ㎏)를 메탄올 10 L를 4 시간씩 3회 반복 환류 추출하였고, 여과 후 감압 농축하여 150 g의 메탄올 추출물을 수득하였다.
1-2 : 상백피 추출물로부터 유기용매 분획물의 제조
상기 1-1에서 제조한 상백피의 메탄올 추출물(150 g)을 물 6리터에 현탁하고, 헥산(3리터 3회)과 에틸아세테이트(3리터 3회)에 차례로 분배하여, 헥산 추출물(50 g) 및 에틸아세테이트 추출물 (50 g)을 수득하였다. 이 에틸아세테이트 추출물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 컬럼 500 g)에서 디클로로메탄(CH2Cl2)-메탄올(70% : 30%, 50% : 50%, 30% : 70%, 10% : 90%, 0:100%)로 구성되는 단계 농도구배 용매시스템을 적용하여 25개의 소분획물(MAE-01~25)을 얻었다.
1-3 : 유기용매 분획물로부터 활성 분획물 및 화합물의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조한 에틸아세테이트 소분획 MA.E-22를 역상실리카겔(RP-18) 컬럼 크로마토그래피(메탄올:물=1:1→3:1 메탄올, 단계적 농도 구배시스템)을 실시하여 소분획물 13개의 분획물 (MA.E-2201~2213)을 얻었다. 이로부터 얻은 분획물 MA.E-2211을 MCI gel (supelco사) 이온 교환 크로마토그래피(메탄올:물=4:1)에 실시 분리 정제한 후 역상 박층크로마토그래피 시험(TLC)에서 Rf 값 0.4 (메탄올:물=4:1)를 갖고 묽은 황산발색 시 주황색 반점을 나타내는 각 화학식의 카챠야닌 B (30 ㎎)를 얻었다.
카챠야닌 B : 무정형의 주황색 가루.
1H-NMR(500 MHz, acetone-d6) : 1.37(H-13), 1.46(H-12), 1.69(H-7″), 1.89(H-6″), 2.55(H-9), 2.62(H-5″, H-6″), 3.01(H-9), 3.04(H-3″), 3.24(H-4″), 5.05(H-10), 5.95(H-8), 6.02(H-13″), 6.17(H-2″), 6.18(H-17″), 6.27(H-11″), 6.32(H-3′), 6.38(H-19″), 6.41(H-5′), 6.75(H-14″), 7.04(H-20″), 7.29(H-6′).
13C-NMR(125 MHz, acetone-d6) : 18.4(C-12), 23.9(C-7″), 25.7(C-13), 27.3(C-5″), 31.1(C-9), 32.8(C-3″), 35.6(C-6″), 35.8(C-4″), 91.7(C-2), 95.8(C-8), 99.1(C-3′), 101.0(C-4a), 102.0(C-3), 102.9(C-8″), 103.3(C-17″), 104.1(C-11″), 105.6(C-6), 106.6(C-13″), 109.3(C-5′), 109.9(C-19″), 114.8(C-9″), 115.9(C-15″), 118.3(C-10), 119.9(C-1′), 121.1(C-2″), 125.6(C-6′), 127.7(C-20″), 129.0(C-14″), 134.0(C-1″), 135.9(C-11), 152.2(C-16″), 156.7(C-12″), 157.5(C-18″), 159.6(C-10″), 160.3(C-2′), 160.4(C-8a), 160.9(C-4′), 162.2(C-7), 162.9(C-5), 188.8(C-4)
ESI-MS (negative mode) m/z[M-H]- : 689
<실시예 2>
상백피에서 쿠아놀 A (Kuwanol A)의 제조 및 분석
Heterocycles Vol 23 No 4 1985, 819-824에 기재된 방법에 따라 상백피에서 쿠아놀 A (Kuwanol A)를 단리하여 제조하였다.
상기 실시예 1-2에서 제조한 에틸아세테이트 소분획 MA.E-22를 역상실리카겔(RP-18) 컬럼 크로마토그래피(메탄올:물=1:1→3:1 메탄올, 단계적 농도 구배 시스템)을 실시하여 소분획물 13개의 분획물 (MA.E-2201~2213)을 얻었다. 이로부터 얻은 분획물 MA.E-2205을 MCI gel (supelco사) 이온 교환 크로마토그래피 (메탄올:물=1.5:1)에 실시 분리 정제한 후 이로부터 얻은 분획물을 분취용 고속 액체크로마토그래피 (HPLC, Xterra®prep C18, 5 ㎛, 19ｘ150 ㎜ i.d., 44% 아세토나이트릴, 210 ㎚, 10㎖/min)를 실시, 분리 정제하여 머무림 시간 약 16.6분대를 갖으며, 역상 박층크로마토그래피 시험(TLC)에서 Rf 값 0.16(전개 용매 메탄올:물=2:1)를 갖고 발색 전 365nm에서 강한 파란형광 발색과 묽은 황색 발색 시 검은 반점을 나타내는 상기 구조의 쿠아놀 에이 (10 ㎎)를 얻었다.
Kuwanol A : 무정형의 주황색 가루.
1H-NMR(500 MHz, acetone-d6) : 1.74(H-7″), 1.98(H-6″), 2.67(H-6″), 3.02(H-5″), 3.26(H-4″), 3.44(H-3″), 6.20(H-13″), 6.32(H-17″), 6.34(H-6), 6.37(H-11″), 6.40(H-2), 6.41(H-2″), 6.46(H-19″), 6.59(H-6′), 6.61(H-2′), 6.85(H-8), 7.09(H-20″), 7.20(H-14″), 7.28(H-7), 7.35(H-5).
13C-NMR(125 MHz, acetone-d6) : 23.1(C-7″), 27.7(C-5″), 34.3(C-3″), 35.5(C-6″), 36.4(C-4″), 101.7(C-8″), 102.8(C-2), 103.1(C-17″), 103.8(C-11″), 106.0(C-2′), 106.2(C-6′), 106.3(C-13″), 107.6(C-6), 109.0(C-19″), 111.6(C-4′), 116.4(C-4, C-9″), 116.8(C-15″), 122.5(C-2″), 123.7(C-7), 124.8(C-8), 127.0(C-20″), 127.5(C-5), 129.5(C-14″), 132.5(C-1″), 138.6(C-1′), 152.6(C-16″), 153.4(C-3′), 156.1(C-3), 156.8(C-12″), 156.9(C-18″), 158.3(C-1), 159.1(C-5′).
ESI-MS (negative mode) m/z[M-H]- : 563
<
실험예
1>
최종당화산물
생성 억제 효능 분석 실험
50 mM 인산완충용액(phosphate buffer, pH7.4)에 10 mg/ml BSA(bovine serum, albumin, 소혈청알부민)가 되도록 제조한 후, 0.2M 과당과 포도당을 혼합하여 37℃에서 7일간 배양함으로써 최종당화산물 생성을 유도하였다. 이때, 상백피에서 단리된 실시예 1 화합물을 각각 0.1 ㎍/㎖에서 200 ㎍/㎖ 까지 5가지 농도로 처리하였으며(모든 화합물은 100% 에탄올에 녹였다), 양성 대조군으로는 최종당화산물 생성 억제제로 알려져 있는 피리독사민(pyridoxamine)을 사용하였으며, BSA에 과당과 포도당만을 이용하여 37℃에서 7일간 배양함으로써 최종당화산물 생성을 유도하였다. 이 때 피리독사민의 농도는 1 ㎍/㎖에서 1000 ㎍/㎖로 4가지 농도로 처리하였다.
본 발명에 따른 실시예 및 대조군을 7일 후 형광 분석용 microplate reader(Excitation:360nm, Emission: 465nm)로 배양액에서 생성된 최종당화산물의 양을 측정하였고, 그로부터 억제 효능값(IC50 value)을 시그마 플랏 (Sigma plot)프로그램을 이용하여 계산하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
생성 억제율은 하기의 식으로 계산된다. 모든 실험은 샘플 당 2개씩 준비하였으며, 최소 3번이상의 독립적인 실험을 통하여 억제 효능값(IC50 value)의 평균 및 표준편차를 계산하였다.
생성 억제율(%)= 100-(
시험군의
형광강도-
공시험군의
형광강도)/(대조군의 형광강도-대조군
공시험군의
형광강도) × 100
또한, 최종당화산물에 특이적인 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석법(western blot analysis)을 통해 형광분석에서 나타날 수 있는 양성 오류(false positive) 여부를 확인하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물은 양성 대조군인 피리독사민에 비해 몰농도(μM) 기준으로 4.7배 정도 최종당화산물 생성 억제 효과를 보였다.
또한, 도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 화합물은 최종당화산물에 특이적인 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석법에서, 100 ㎍/㎖ 단일 농도에서 양성 대조군인 피리독사민 보다 동등 이상의 억제효과를 관찰할 수 있었다.
<
실험예
2>
알도스
환원효소 활성 억제 효능 분석 실험
200~250g 정도의 랫트 (Sprague-Dawley Rat)에서 수정체를 분리한 후, 0.5 mM phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF)와 10 mM 2-머캅토에탄올 (mercaptoethanol)을 포함한 135 mM Na+, K+-인산완충용액에서 균질화 (homogenization)시킨다. 균질화 된 시료를 14,000 중력 힘(g force)에서 30분간 원심분리를 하여 상층액을 얻은 후 브래드포드법 (Brad-ford assay)을 통해 정량한다. 정량된 시료를 최종 농도 20 ㎎/㎖이 되도록 희석시킨 후, 소량으로 분취하여 -70℃에 보관하여 본 실험에서 알도스 환원효소 추출 분획으로 사용한다.
샘플 당 135 mM Na+, K+-인산완충용액 (pH 7.0) 100 ㎕에 3 mM NADPH 1 ㎕와 0.2M DL-glyceraldehyde 0.5 ㎕를 넣어 준 후 상기 실시예 1의 카챠야닌 B 화합물을 농도별로(1 ㎍/㎖ ~ 50 ㎍/㎖) 처리 하였다.랫트에서 분리한 알도스 환원효소 추출물을 샘플 당 2 ㎕씩 넣어 준 후 37℃에서 10분간 배양하였다. 10분 후 0.5N 염화수소 (HCl)를 30 ㎕씩 넣어 주어 반응을 멈추게 하였고, 10 mM 이미다졸 (imidazole)을 포함한 6N 수산화나트륨 (NaOH) 100 ㎕를 첨가한 후, 알도스 환원효소 반응으로 인해 생성된 NADP+가 형광을 나타낼 수 있도록 60℃에서 10분간 열을 가하였다.
양성대조군으로는 캠퍼롤 (kaempferol)를 사용하였으며, 0.5 ㎍/㎖에서 50 ㎍/㎖ 농도로 처리하였다. 알도스 환원효소 활성 정도는 NADPH가 반응으로 인해 NADP+로 전환된 정도를 형광 분석용 microplate reader(Excitation:360nm, Emission: 465nm)로 측정하였고, 그로부터 억제 효능 값 (IC50 value)을 계산하였다. 알도스 환원효소 활성 억제율은 하기의 식으로 계산된다.
활성 억제율(%)= 100-(
시험군의
형광강도-
공시험군의
형광강도)/(대조군의 형광강도-대조군
공시험군의
형광강도) × 100
모든 실험은 샘플 당 2개씩 준비하였으며, 최소 3번이상의 독립적인 실험을 통하여 억제효능 값 (IC50 value)의 평균 및 표준편차를 계산하였다.
[실험결과]
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 상백피에서 분리한 활성 화합물 카챠야닌 B가 양성대조군인 캠퍼롤과 비슷한 수준으로 알도스 환원효소 활성을 억제함을 보였다.
그러므로 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 카챠야닌 B (Cathayanin B)는 당뇨환자의 최종당화산물 생성 및 알도스 환원효소 활성에 의해 야기되는 당뇨합병증인 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 및 당뇨병성 신경병증을 치료 및 예방할 수 있는 당뇨합병증 예방 또는 치료용 약학조성물 및 이를 개선할 수 있는 건강기능식품으로 유용하다.
<
실험예
3>
TGF
-β1 전사 활성 억제 효능 분석 실험
대표적인 TGF-β 응답배열(TGF-β responsive element)인 12XCAGA 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotides)를 발광효소 유전자가 포함되어 있는 플라즈미드 운반체(miniP-pGL4.17 luciferase plasmid vector)에 삽입한 후 , C2C12 근아세포 (myoblast)에 주입하여 형질전환 세포주 (stable cell line)를 만들었다(Imman G J. et. al., 2002, Mol . Pharmacol . 62(1), 65~74; Byfield S D. et. al., 2004, Mol . Pharmacol . 65(3), 744~752). 12-well 플레이트에 형질전환 세포주를 DMEM 배지(10% FBS, 페니실린 100 U/mL, 스트렙토마이신 100 μg/mL, L-글루타민 2 mM, 소디움 피루베이트 1 mM, 및 비필수 아미노산) 800 ㎕/well 씩 분주하고 37℃, 5 % CO2 배양기에 넣고 배양하였다. 80% 이상 세포밀도(cell density)가 도달하였을 때, FBS가 없는 DMEM 배지로 바꾸어 준 후 16시간 이상 추가 배양하였다. 그 후, 5ng/㎖ TGF-β 1와 본 발명의 실시예 2에서 제조된 쿠아놀 A를 각각 농도별로 첨가한 DMEM(0% FBS)으로 24시간 추가 배양하였고, 발광분석법(luciferase assay, Promega)을 이용하여 TGF-β1에 의해 유발된 발광정도를 측정하였다. 또한, 브래드포드법 (brad-ford assay)을 통해 측정한 단백질 양으로 보정하여 표 3에 나타내었다.
정상군은 TGF-β1를 처리하지 않은 것이고, 대조군은 5 ng/㎖ TGF-β1가 첨가된 DMEM 배지에 상백피에서 분리한 화합물 대신 에탄올 0.8㎕/well을 넣어 준 것이다. 모두 1 ng/㎖에서 10 ㎍/㎖까지 5가지 이상 다른 농도별로 처리하였고, 모든 실험은 샘플 당 2개씩 준비하였으며, 최소 3번이상의 독립적인 실험을 통하여 억제 효능값(IC50)의 평균 및 표준편차를 계산하였다.
또한, 상기의 C2C12 근아세포주에서 약물을 처리한 후, 인산화된 스매드-2/3 (phospho Smad-2/3)에 특이적인 항체를 이용한 웨스턴 블랏 분석법(western blot analysis)을 통해 쿠아놀 A의 TGF-β1 신호전달 억제 효과를 재확인하였고 그 결과를 도 2에 나타내었으며, TGF-β1에 의해 유발된 인간 신장 세뇨관 상피세포 (RPTECs)와 유방암 세포주 (MCF-7)에서의 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT)의 억제 효과를 확인하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
[실험결과]
상기 표 3에서 보인 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 쿠아놀 A가 TGF-β1 전사 활성을 억제하는 효과를 보였다.
또한, 도 2에 나타난 바와 같이 5 ug/ml 쿠아놀 A를 처리한 군에서 스매드-2/3의 인산화 정도가 유의적으로 감소함을 확인하였고, 도 3에 나타난 바와 같이 인간 신장 세뇨관 상피세포 (RPTECs)와 유방암 세포주 (MCF-7)에 5 ug/ml 쿠아놀 A를 처리한 군에서 상피-중간엽 세포 이행 작용 (EMT) 마커 (marker) 단백질인 피브로넥틴 (fibronectin)이 감소였고, TGF-β1에 의해 감소한 상피세포 마커 (marker) 단백질이 다시 회복됨을 통해 쿠아놀 A가 상피-중간엽 세포 이행 작용을 억제함을 보였다.
그러므로 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 쿠아놀 A (kuwanol A)는 TGF-β1의 신호전달을 억제함으로써 TGF-β1에 의해 야기되는 당뇨합병증, 각종 섬유증, 및 암전이를 예방 또는 치료할 수 있는 약학조성물 및 이를 개선할 수 있는 건강기능식품으로 유용하다.
Claims (6)
- 상백피(Morus Bark)에서 단리된 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (Kuwanol A) 화합물을 유효성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 당뇨합병증의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 1 항에 있어서, 당뇨합병증은 당뇨병성 신장염, 당뇨병성 망막증 또는 당뇨병성 신경병증 질환 중에서 선택됨을 특징으로 하는 당뇨합병증의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 상백피(Morus Bark)에서 단리된 쿠아놀 A (Kuwanol A) 화합물을 유효성분으로 하며, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유하는 섬유증 또는 암전이 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 3 항에 있어서, 섬유증은 특발성 폐 섬유증(Idiopathic pulmonary fibrosis)을 포함하는 폐 섬유증(Lung fibrosis), 간경변(cirrhosis), 심근내막 섬유증(Endomyocardial fibrosis), 골수 섬유증(Myelofibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 크론병(Crohn's Disease), 켈로이드(Keloid), 관절 섬유증(Arthrofibrosis) 중에서 선택됨을 특징으로 하는 약학조성물.
- 상백피(Morus Bark)에서 단리된 카챠야닌 B (Cathayanin B) 또는 쿠아놀 A (Kuwanol A) 화합물을 함유하며, 당뇨합병증의 유발을 억제시킬 수 있는 건강기능식품.
- 상백피(Morus Bark)에서 단리된 쿠아놀 A (Kuwanol A) 화합물을 함유하는 섬유증 또는 암 전이를 억제시킬 수 있는 건강기능식품.
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