CN103467424A - 一种2,5-二羟基戊酸delta内酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，该方法包括一种改进的、更经济的合成内酯衍生物及类似物的方法。重要的是，本方法可适用于高选择性的低成本的大规模生产。

Description

一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法。 
背景技术
2,5-二羟基戊酸DELTA内酯，英文名2,5-dihydroxyvaleric acid delta lactone，是一种常用的中间体，主要用于合成β-还原酶抑制剂类药物，常用的药物有洛伐他汀，由于这类药物能有效的阻止内源性胆固醇的合成,所以能显著的降低血中胆固醇的水平。传统的中间体合成路径条件比较繁琐，成本高，且收率低。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，该方法包括一种改进的、更经济的合成内酯衍生物及类似物的方法。重要的是，本方法可适用于高选择性的低成本的大规模生产。 
为达到所述目的，本发明采取的技术方案为：一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，包括以下步骤： 
路线：
Figure 2013103690080100002DEST_PATH_IMAGE001
（1）准备一个干燥三口瓶，氮气保护下加入delta-戊内酯、三溴化磷，加热至100℃，在2小时15分钟内滴加入溴素，过程放热，加毕后升温至120℃，保温反应2.5h，停热冷却，减压旋走多余的溴素，以减少干扰因素，得到黑色粘稠油状物，编号Hcc095-2；
（2）将步骤（1）所得Hcc095-2加入单口瓶中，搅拌下缓慢加入水，分批加入CaCO3 ，水和碳酸钙的加入都要缓慢，因底物未经纯化含有酸及其他部分杂质，会放热或产生气体，可有效预防喷料，加毕后加热至回流反应过夜，次日，采用展开剂PE:EA=1:3进行TLC监控反应进度，反应完毕后，停热冷却，EA萃取3次，合并有机相，无水NaSO4干燥,抽滤，滤液旋干得黄色油状物，PE:EA=8:1—1:1过硅胶柱纯化得淡黄色油状物，即2,5-二羟基戊酸DELTA内酯。
进一步的，步骤（1）所述的delta-戊内酯与Br2的摩尔比为1:1.67。 
进一步的，步骤（1）中溴素滴加的温度为90-115℃，有效控制滴速和温度，可避免溴素滴加过程中放热太过剧烈。 
其中，所述的Hcc095-2为已知化合物。 
本发明所述的方法，操作简单，成本低廉，且收率高。 
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进行详细说明。 
实施例1 
1）.投料量    
物质 摩尔分子量（g/mol） 投料量（g） 物质的量（mol） 体积（ml） 摩尔比
Hcc095-1 102    22.57   0.22 21.6     1
PBr3     271    6.84   0.025    2.4     0.115
Br2     160    44.8   0.28    15     1.27
对甲苯磺酸    172.2    0.6  0.00348       0.016
2）.操作：
   准备一个250ml的干燥三口瓶，氮气保护下加入Hcc095-1,三溴化磷，加热至100℃，在2h15分钟内滴加入溴素，过程放热，加毕后升温至120℃，保温反应2.5h，停热冷却，减压旋走多余的溴素，得到黑色粘稠油状物，直接投下一步。
2.Hcc095的合成： 
1）.投料量
物质 摩尔分子量（g/mol） 投料量（g） 物质的量（mol） 体积（ml） 摩尔比
Hcc095-2 181    39.82   0.22      1
  CaCO3   100    20   0.2      0.91
  H2O           240  
2).操作：
  将上一步所得Hcc095-2加入一500ml单口瓶中，搅拌下缓慢加入水，分批加入CaCO3,加毕后加热至回流反应过夜。次日，取样EA萃取TLC，展开剂：PE:EA=1:3，检测反应完毕后，停热冷却，EA150ml×3萃取，合并有机相，无水NaSO4干燥,抽滤，滤液旋干得12g黄色油状物，PE:EA=8:1—1:1过硅胶柱纯化得9.3g淡黄色油状物，GC:98%,两部总收率：35% 。

Claims (3)

1.一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）准备一个干燥三口瓶，氮气保护下加入delta-戊内酯、三溴化磷，加热至100℃，在2小时15分钟内滴加入溴素，过程放热，加毕后升温至120℃，保温反应2.5h，停热冷却，减压旋走多余的溴素，得到黑色粘稠油状物，编号Hcc095-2；
（2）将步骤（1）所得Hcc095-2加入单口瓶中，搅拌下缓慢加入水，分批加入CaCO3 ，加毕后加热至回流反应过夜，次日，采用展开剂PE:EA=1:3进行TLC监控反应进度，反应完毕后，停热冷却，EA萃取3次，合并有机相，无水NaSO4干燥,抽滤，滤液旋干得黄色油状物，PE:EA=8:1—1:1过硅胶柱纯化得淡黄色油状物，即2,5-二羟基戊酸DELTA内酯。
2.根据权利要求1所述的一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述的delta-戊内酯与Br2的摩尔比为1:1.67。
3.根据权利要求1或2所述的一种2,5-二羟基戊酸DELTA内酯的合成方法，其特征在于，步骤（1）中溴素滴加的温度为90-115℃。
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CN104311517A (zh) * 2014-10-17 2015-01-28 上海应用技术学院 多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途

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JPS63222164A (ja) * 1987-03-10 1988-09-16 T Hasegawa Co Ltd α，β−不飽和δ−ラクトン類の製法
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