CN103459409B - 制造还原型谷胱甘肽的方法 - Google Patents

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Abstract

通过使用由隔膜相互隔离的阴极槽和阳极槽将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法来制造还原型谷胱甘肽，所述方法包括使用通过添加碱将pH调节至高于3.0且不超过7.0的氧化型谷胱甘肽水溶液作为阴极槽内的溶液，其中氧化型谷胱甘肽本身也充当导电剂。

Description

制造还原型谷胱甘肽的方法
技术领域
本发明涉及一种通过将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法。
背景技术
作为将二硫化物化合物电解还原的方法，已知使用由两种以上特定金属组成的合金作为阴极的方法(专利文献1)。另外，作为通过将作为一种二硫化物化合物的L-胱氨酸电解还原而制造L-半胱氨酸的方法，已知使用阳离子交换膜作为隔膜并使用通过向阴极侧电解槽添加无机酸如盐酸等而酸化的L-胱氨酸溶液的方法(专利文献2)。作为通过将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法，还已知使用通过向阴极侧电解槽添加无机酸如浓盐酸等而酸化的氧化型谷胱甘肽水溶液的方法(专利文献3)。
然而，二硫化物化合物的上述电解还原方法需要使用昂贵的电极。当在专利文献2中所述的L-胱氨酸电解还原条件下电解还原氧化型谷胱甘肽时，不能以充分的收率制造还原型谷胱甘肽，因为与L-半胱氨酸相比，其在强酸性和高温下不稳定。与专利文献2中所述的方法类似，专利文献3中所述的方法还使用通过添加无机酸而强酸化至pH为0.6-1.0的氧化型谷胱甘肽水溶液，且因此其与阴极腐蚀和还原型谷胱甘肽分解的问题相关。为了使得在强酸性下还原型谷胱甘肽的分解最小化，需要降低电流密度。然而，在这种情况下，单位电极面积的还原效率降低，且因此，除非增大电极面积，否则不能实现还原型谷胱甘肽的有效制造。也就是说，通过将用无机酸强酸化的氧化型谷胱甘肽水溶液电解还原而以工业规模制造还原型谷胱甘肽需要对应于离子交换膜和电极的尺寸的巨大的电解还原设施，以及能够抗腐蚀的特殊电极。因此，就制造效率和设施来说，通过常规电解还原制造还原型谷胱甘肽的方法很难说是现实的方法。
为了实施可在工业规模实施的良好还原效率的电解，期望使用具有高浓度的氧化型谷胱甘肽溶液。专利文献4描述了利用氧化型谷胱甘肽的过饱和的电解还原方法，其中通过使用高浓度氧化型谷胱甘肽通过该方法提高电解还原的效率，从而就制造效率和设施来说，可进行现实的电解还原。然而，当在过饱和区域中电解还原氧化型谷胱甘肽时，谷胱甘肽因施加电压、搅拌、飞沫干燥冲击等而快速结晶并析出，并且析出的谷胱甘肽晶体可能阻塞电解槽。另外，因为其为酸性区域中的电解还原，所以阴极腐蚀是不可避免的。
对于氧化型谷胱甘肽的工业电解还原，重要的是，使用高浓度氧化型谷胱甘肽溶液，同时避免阴极腐蚀并且不使氧化型谷胱甘肽和还原型谷胱甘肽结晶而继续电解还原。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平8-41671号公报
专利文献2：日本特开昭59-9184号公报
专利文献3：日本特开昭52-131528号公报
专利文献4：国际公开第2010/140625号小册子
发明内容
发明要解决的问题
在通过将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法中，要求提高还原效率以将电极和离子交换膜的必要面积减至现实尺寸，同时抑制阴极腐蚀、还原型谷胱甘肽分解和谷胱甘肽结晶。
解决问题的手段
本发明涉及以下(1)-(6)中所述的方法。
(1)一种通过使用由隔膜相互隔离的阴极槽和阳极槽将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法，所述方法包括使用通过添加碱将pH调节至高于3.0且不超过7.0的氧化型谷胱甘肽水溶液作为阴极槽内的溶液。
(2)根据上述(1)的方法，其中，所述碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的钠或钾盐。
(3)根据上述(1)或(2)的方法，其中，所述氧化型谷胱甘肽水溶液不含有中性盐作为导电剂。
(4)根据上述(1)至(3)中任一项的方法，其中，氧化型谷胱甘肽水溶液的浓度不小于20g/L。
(5)根据上述(1)至(4)中任一项的方法，其中，所述电解还原在0.1-30A/dm2的电流密度下进行。
(6)一种制造还原型谷胱甘肽晶体的方法，所述方法包括对通过根据上述(1)至(5)中任一项的方法制造的还原型谷胱甘肽溶液进行1)pH调节或者2)通过使所述溶液通过离子交换柱而除去阳离子，然后进行结晶。
发明效果
本发明可以以工业规模有效地制造还原型谷胱甘肽。
附图说明
图1示出氧化型谷胱甘肽在各pH下的溶解度，其中，纵轴示出氧化型谷胱甘肽在25℃下在水中的溶解度(g/L)，并且横轴示出pH。
图2示出阴极槽溶液中氧化型谷胱甘肽的浓度与电解还原速率之间的关系，其中，纵轴示出阴极槽溶液中氧化型谷胱甘肽的浓度(g/L)，并且横轴示出电解还原时间(小时)。
具体实施方式
本发明的方法为，在通过使用由隔膜相互隔离的阴极槽和阳极槽将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法中，包括使用通过添加碱将pH调节至高于3.0且不超过7.0的氧化型谷胱甘肽水溶液作为阴极槽内的溶液的方法。
碱的实例包括能够中和氧化型谷胱甘肽水溶液的碱，优选含有碱金属离子如钠、钾等，碱土金属离子如钙等，铵离子，咪唑离子和离子的碱，更优选含有碱金属离子的碱，特别优选含有钠和钾的阳离子的碱。上述含有阳离子的碱可具有任何形式如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等形式，并且调节pH的方法不受限制并且可通过已知方法调节pH。
氧化型谷胱甘肽水溶液的pH优选高于3.0且不超过7.0，更优选pH4.0-7.0，特别优选pH5.0-7.0，因为通过电解还原制造的还原型谷胱甘肽在强酸性和碱性下分解。
尽管氧化型谷胱甘肽在环境温度(25℃)的水中在等电点下的饱和溶解度不超过20g/L，但溶解度通过增大pH而变高(图1)。当阴极槽中氧化型谷胱甘肽的浓度较高时，导电性更加提高，并且更平滑地将氧化型谷胱甘肽供给至电极表面，且因此电解还原效率变高。本发明的方法，通过将氧化型谷胱甘肽水溶液的pH调节至高于氧化型谷胱甘肽的等电点下的pH以制备高浓度氧化型谷胱甘肽水溶液，可以有效地进行电解还原而不会由电解还原时的通电等的冲击而造成结晶。此外，因为可在弱酸性至中性下进行电解还原，所以可抑制由酸造成的电极溶解。
因为使用通过将碱添加至氧化型谷胱甘肽水溶液中而制造的氧化型谷胱甘肽盐本身作为导电剂可提高该溶液的导电性，所以溶液的电阻低，且因此水溶液的温度不会变高。也就是说，可抑制阴极槽中的还原型谷胱甘肽的分解。因为氧化型谷胱甘肽盐本身变成导电剂，所以不必添加无机盐如中性盐(例如硫酸钠等)作为导电剂，因此在电解还原反应完成之后，只要仅除去用于调节pH的碱即可，且除去本身是容易的。
如上所述，因为通过将通过添加碱而将调节至高于3.0且不超过7.0的pH的阴极槽中的氧化型谷胱甘肽水溶液电解还原，可以在抑制还原型谷胱甘肽的分解的同时提高其制造效率，所以可减小隔膜和电极的尺寸，且因此可经济地制造还原型谷胱甘肽。
在本发明的方法中，因为将通过添加碱而调节至高于3.0且不超过7.0的pH的氧化型谷胱甘肽水溶液用作阴极槽的水溶液，所以其也是使用具有高浓度但处于不饱和状态的氧化型谷胱甘肽水溶液作为阴极槽溶液的方法。尽管氧化型谷胱甘肽水溶液的浓度不受限制，但其为20g/L以上、优选100g/L以上、更优选200g/L以上、进一步优选300g/L以上、最优选400g/L以上。
本发明中的阳极槽的溶液不受特别限制，只要其为导电性水溶液即可，且可提及无机酸溶液如盐酸和硫酸、有机酸溶液如乙酸和丙酸、溶解有除酸以外的导电剂的溶液等。关于无机酸和有机酸的浓度，在低浓度下导电性低，并且离子交换膜在高浓度下容易劣化。因此，其使用浓度为0.5-3摩尔/L、优选1-2摩尔/L。
作为本发明的方法中使用的阴极，优选使用具有氢过电压的金属或合金。这种金属的实例包括锌和铅，更优选锌。除金属以外的阴极材料的实例包括碳电极如碳(石墨、玻璃碳、导电性金刚石)、多孔碳和纤维状碳(碳毡、碳布、碳纸)。电极形状的实例有但不限于板状、网状、纤维状等。
作为本发明的方法中使用的阳极，可使用任何金属，只要其为不溶性金属即可。优选耐腐蚀性优越的金属，并且例如可提及镀铂的钛、铂-铱、铅、铅合金、二氧化铅、金和氧化钛。优选镀铂的钛。
作为本发明的方法中使用的隔膜，可使用任何膜，只要其可减少阴极槽中制造的还原型谷胱甘肽向阳极槽的渗漏即可。优选离子交换膜，更优选阳离子交换膜，具体地SELEMIONCMT(由旭硝子株式会社制造)或Nafion(由杜邦公司制造)。
在本发明的方法中，电流密度、电压、温度等不受特别限制。作为在抑制所制造的还原型谷胱甘肽的分解的同时提高还原效率的条件，电流密度优选为0.1-30A/dm2、更优选0.5-20A/dm2、进一步优选1-10A/dm2，电压优选为1-20V、更优选2-15V、进一步优选3-10V，并且温度优选为4-50℃、更优选10-30℃、进一步优选10-25℃。
在电解还原完成之后，可通过用各种无机酸如硫酸和盐酸将pH调节至还原型谷胱甘肽的等电点(pH3.0)附近，将含有所制造的还原型谷胱甘肽的阴极槽内的溶液直接用于结晶。另外，通过使含有还原型谷胱甘肽的阴极槽内的溶液通过离子交换柱而脱盐，并且可将脱盐的还原型谷胱甘肽水溶液直接用于结晶。离子交换树脂的实例包括由SK-116和SK-104表示的强酸性阳离子交换树脂(两者都为DIAION，由三菱化学株式会社制造)，以及由WA-30和WA-21表示的弱碱性离子交换树脂(两者都为DIAION，由三菱化学株式会社制造)。可通过浓缩、适当添加溶剂或晶种以及冷却而使经pH调节或经脱盐的还原型谷胱甘肽结晶。
参考例氧化型谷胱甘肽的溶解度
将氧化型谷胱甘肽的晶体(一水合物)添加至100ml水中并且在25℃下搅拌混合物4小时。在测量pH之后，分离溶液并过滤，并且通过高效液相色谱(HPLC)在以下条件下将溶解的氧化型谷胱甘肽定量。然后，将氧化型谷胱甘肽的晶体添加至1摩尔/L氢氧化钠水溶液中，并且在谷胱甘肽晶体稍微保持不溶的状态下将混合物搅拌4小时以上。在测量pH之后，分离溶液并过滤，且以同样方式测量浓度。
如图1中所示，溶解度在谷胱甘肽的等电点附近的pH2.0-3.0下的溶液中最低，并且在不小于pH4.0下显著增大。
关于含量，在以下HPLC条件下将氧化型谷胱甘肽的浓度(g/L)定量。
HPLC条件
柱：InertsilODS-3φ3×100mm
柱温：35℃
缓冲液：含有0.2%1-庚烷磺酸钠、6.8%磷酸二氢钾的3%甲醇溶液(用磷酸调节至pH3.0)
流速：0.5mL/分钟
检测器：紫外线检测器(波长210nm)
[实施例1]
氧化型谷胱甘肽的电解还原(1)
将氢氧化钠添加至氧化型谷胱甘肽水溶液中以将pH调节至6.5，从而制备400g/L氧化型谷胱甘肽水溶液。作为电解槽，使用阳极槽(15L)和阴极槽(15L)，并且通过有效膜面积为1.8dm2的阳离子交换膜SELEMIONCMT(由旭硝子株式会社制造)将两个槽隔离。使用镀铂的钛板作为阳极，并且使用锌板作为阴极。将电极和阳离子交换膜之间的距离设为1.9mm，并将循环流量设为240L/小时。阳极槽含有0.50摩尔/L硫酸溶液(5L)，并且阴极槽含有以上制备的氧化型谷胱甘肽水溶液(400g/L，5L)。
在电解电压6V、电解电流6.6-8.3A/dm2以及室温下进行电解还原反应。通过HPLC在与参考例中相同的条件下将阴极槽中的所得产物定量，并且确认在51小时内制得1.85kg还原型谷胱甘肽(转化率92.6%)。
通过塞曼原子吸收分光光度计(由日立高新技术株式会社(HitachiHigh-TechnologiesCorporation)制造的Z-2310)确认电解完成之后的阴极槽溶液中锌离子的量，从而确认溶出295mg锌。
[实施例2]
氧化型谷胱甘肽的电解还原(2)
添加氢氧化钠以将溶液的pH调节至4.5，从而制备400g/L氧化型谷胱甘肽水溶液。在与实施例1中相同的条件下进行电解还原，从而确认在52小时内制得1.73kg还原型谷胱甘肽(转化率86.7%)。
以同样方式确认电解完成之后的阴极槽溶液中锌离子的量，从而确认溶出430mg锌。
[实施例3]
氧化型谷胱甘肽的电解还原(3)
使用石墨电极作为阴极并使用在与实施例1中相同的条件下的氧化型谷胱甘肽溶液，在电解电压6V、电解电流6.6-8.3A/dm2和室温下进行电解还原反应。通过HPLC在与实施例1中相同的条件下将阴极槽中的所得产物定量，并且确认在70小时内制得1.82kg还原型谷胱甘肽(转化率90.7%)。
[实施例4]
制造还原型谷胱甘肽晶体
使在实施例1中获得的还原型谷胱甘肽水溶液通过强酸性阳离子交换树脂SK-116(H+)(由三菱化学株式会社制造)以除去阳离子成分(钠)。在减压下浓缩所获得的还原型谷胱甘肽溶液，并且添加溶剂和晶种以得到还原型谷胱甘肽的晶体(收率83%)。
比较例1
使用过饱和氧化型谷胱甘肽水溶液的电解还原
添加氢氧化钠以将pH调节至7.0，从而制备300g/L氧化型谷胱甘肽水溶液。将硫酸添加至溶液中以将pH调节至2.91，并且稀释混合物，添加硫酸钠，从而制备含有100g/L硫酸钠的150g/L氧化型谷胱甘肽水溶液。使用所述溶液作为阴极槽溶液，在与实施例1中相同的条件下进行电解还原。在通电开始后1小时，氧化型谷胱甘肽的晶体从阴极槽溶液析出，并且析出的晶体阻塞用于对电解槽进料的泵。
产业实用性
本发明的方法使得能够通过将氧化型谷胱甘肽电解还原而以工业规模制造还原型谷胱甘肽。
[附图标记]
在图2中，■示出通过使用锌电极在pH6.5下进行电解还原(实施例1)时氧化型谷胱甘肽的浓度变化，●示出通过使用锌电极在pH4.5下进行电解还原(实施例2)时氧化型谷胱甘肽的浓度变化，并且▲示出通过使用石墨电极在pH6.5下对氧化型谷胱甘肽水溶液进行电解还原(实施例3)时氧化型谷胱甘肽的浓度变化。

Claims (6)

1.一种通过使用由隔膜相互隔离的阴极槽和阳极槽将氧化型谷胱甘肽电解还原而制造还原型谷胱甘肽的方法，所述方法包括使用通过添加碱将pH调节至高于3.0且不超过7.0的氧化型谷胱甘肽水溶液作为阴极槽内的溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱为氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐的钠或钾盐。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述氧化型谷胱甘肽水溶液不含有中性盐作为导电剂。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述氧化型谷胱甘肽水溶液的浓度不小于20g/L。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述电解还原在0.1-30A/dm2的电流密度下进行。
6.一种制造还原型谷胱甘肽晶体的方法，所述方法包括：通过根据权利要求1至5中任一项所述的方法制造还原型谷胱甘肽溶液，对所得到的还原型谷胱甘肽溶液进行1)pH调节或者2)通过使所述溶液通过离子交换柱而除去阳离子，然后进行结晶。
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