CN103442742A - 生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法 - Google Patents

生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明的目的是提供一种不易发生凝集、柔软性得到改善、并且在通过导管等后粒子形状能复原的生物降解性的血管栓塞材料。本发明提供一种生物降解性粒子，其包含由以下物质共聚而得的嵌段共聚物；生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有由均聚的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上的羟基羧酸a1和均聚的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下的羟基羧酸a2构成的结构；水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；相对于所述生物降解性共聚物的质量，由所述羟基羧酸a2构成的结构的质量的比例为30～90质量％。

Description

生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法
技术领域
本发明涉及生物降解性粒子、血管栓塞材料及生物降解性粒子的制造方法。
背景技术
为了患部的切开处的止血、对肿瘤的营养供给的阻断、肿瘤内的抗癌剂浓度的维持等，使用聚(乳酸/乙醇酸)共聚物(专利文献1)、聚乙二醇和聚乳酸等的嵌段共聚物(专利文献2～5)或者使乳酸、聚乙二醇和多元羧酸等共聚而得的多嵌段共聚物(专利文献6)来作为血管等栓塞用的聚合物粒子。
作为该血管等栓塞用的聚合物粒子，为了无间隙且可靠地将血管等栓塞而使用球状的粒子，但存在如下问题：因为要通过微导管等递送至血管等的目标部位，所以会因为聚合物粒子本身的柔软性不足和凝集而在导管内发生堵塞，或者在到达目标部位的过程中聚合物粒子变形，其形状无法复原。
为了解决这些问题，进行了用聚乙二醇被覆聚合物粒子的表面来防止凝集、提高导管通过性的尝试(专利文献7)，将多种聚合物共混来控制聚合物粒子的柔软性的尝试(专利文献8)，经化学交联的聚合物粒子的开发(专利文献9)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-969号公报
专利文献2：日本特公平5-17245号公报
专利文献3：日本特开2004-167229号公报
专利文献4：日本特开2005-312623号公报
专利文献5：日本特开2007-291323号公报
专利文献6：美国专利申请公开第2009/0117033号说明书
专利文献7：日本特开2007-145826号公报
专利文献8：日本特开2007-146146号公报
专利文献9：日本特开2005-314535号公报。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，通过聚合物粒子表面的被覆(专利文献7)、多种聚合物的共混(专利文献8)及经化学交联的聚合物粒子的使用(专利文献9)之类的改良技术，虽然对于导管通过性的提高和聚合物粒子的柔软性的控制能确认到改善，但对于聚合物粒子变形、形状无法复原的问题则无法确认到充分的改善，要得到良好的血管等的栓塞作用，需要进一步的改良。即，要求开发出聚合物粒子在通过导管后恢复至原来的粒子形状的能力(以下记作“粒子形状的复原力”)高的血管等栓塞用的材料。
因此，本发明的目的是提供一种不易发生凝集、柔软性得到改善、并且在通过导管等后粒子形状会复原的生物降解性的血管栓塞材料。
用于解决课题的手段
即，本发明提供以下(1)～(9)中记载的生物降解性粒子、血管栓塞材料及其制造方法。
(1)生物降解性粒子，其包含由以下物质共聚而得的嵌段共聚物:生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有至少由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构；水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；所述羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上，所述羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下；并且由羟基羧酸a2构成的结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例为30～90重量％。
(2)上述(1)所述的生物降解性粒子，其中，所述嵌段共聚物是具有下述通式(I)表示的重复单元的多嵌段共聚物；
[化1]
式中，A表示由所述生物降解性共聚物或2种以上的所述生物降解性共聚物共价结合而成的共聚物构成的嵌段，B表示由所述水溶性聚合物构成的嵌段，C表示单键或由所述多元化合物构成的结构，n表示1以上的整数。
(3)上述(1)或(2)所述的生物降解性粒子，其中，饱和含水状态下的40％压缩载荷为500mN以下，且饱和含水状态下的压缩率为10％时的压缩恢复率为40％以上。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述嵌段共聚物的重均分子量为3000～300000。
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述水溶性聚合物的重均分子量为200～50000。
(6)上述(1)～(5)中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述羟基羧酸a1是乳酸。
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述羟基羧酸a2是6-羟基己酸。
(8)血管栓塞材料，其由上述(1)～(7)中任一项所述的生物降解性粒子构成。
(9)经灭菌的生物降解性粒子的制造方法，其包括：使以下物质共聚而得到嵌段共聚物的共聚工序；生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有至少由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构，所述羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上，所述羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下，并且由羟基羧酸a2构成的结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例为30～90重量％；水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；将所述嵌段共聚物造粒，得到生物降解性粒子的造粒工序；和对所述生物降解性粒子照射放射线，得到经灭菌的生物降解性粒子的放射线照射工序。
发明的效果
本发明的生物降解性粒子不易发生聚合物粒子彼此的凝集，不会在导管等的内部堵塞，能容易地到达血管等的目标部位，因此可以适宜地用作血管栓塞材料。还有，本发明的生物降解性粒子的通过导管等后的粒子形状的复原力提高，因此能以最小限度的量有效地将目标部位栓塞。
具体实施方式
如无特别说明，本说明书中使用的用语是如下所示的定义。
本发明的生物降解性粒子的特征在于，包含由以下物质共聚而得的嵌段共聚物：生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有至少由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构；水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；以及多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；所述羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上，所述羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下；并且由羟基羧酸a2构成的结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例为30～90重量％。
“生物降解性”是指由上述特定的嵌段共聚物构成的粒子或生物降解性共聚物在机体内被分解或溶解、吸收、代谢的性质，或者从机体内排出至机体外的性质。
“羟基羧酸”包括羟基羧酸的酰卤、羟基羧酸的酸酐、羟基羧酸的酯以及羟基羧酸的环状二聚体等环状化合物。此外，对于苹果酸和酒石酸之类的具有光学异构体的羟基羧酸，D体、L体或它们的混合物全都包括在内。还包括由这些羟基羧酸彼此共聚而成的共聚物。作为羟基羧酸，可例举例如乙醇酸、乳酸、甘油酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、羟基戊酸、3-羟基己酸或6-羟基己酸。此外，作为由羟基羧酸构成的环状化合物，可例举例如作为乙醇酸的环状二聚体的乙交酯、作为乳酸的环状二聚体的丙交酯或与6-羟基己酸对应的ε-己内酯。作为由羟基羧酸彼此共聚而成的共聚物，可例举例如乳酸和乙醇酸的共聚物或6-羟基己酸和乙醇酸的共聚物。其中，作为进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上的“羟基羧酸a1”，可例举例如乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、乳酸和对苯二甲酸的共聚物、乳酸和间苯二甲酸的共聚物，作为进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下的“羟基羧酸a2”，可例举例如6-羟基己酸、6-羟基己酸和乙醇酸的共聚物、6-羟基己酸和聚琥珀酸亚丁酯(1,4-丁二醇和琥珀酸的共聚物)的共聚物。其中，羟基羧酸a1优选为乳酸，羟基羧酸a2优选为6-羟基己酸。另外，“均聚物”是指仅由乳酸聚合而成的聚乳酸之类的通过一种单体的聚合而成的聚合物，但乳酸和乙醇酸的共聚物之类的通过使一种共聚物进一步聚合而成的聚合物也包括在本发明所说的“进行均聚得到的均聚物”中。
玻璃化转变温度高的高分子化合物坚固，刚性率高，且流动性低，因此高分子分子链的运动性低，而由羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度优选为50℃以上，更优选为55℃以上。此外，由羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度优选为-50℃以下，更优选为-55℃以下。
“生物降解性共聚物”是指具有生物降解性的共聚物。这里，共聚物是指使两种以上的单体共聚而得的高分子化合物，即具有由两种以上的单体构成的结构的共聚物。本发明的生物降解性共聚物具有至少由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构，即，作为原料单体，必须含有羟基羧酸a1和羟基羧酸a2，但也可以具有由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2以外的单体(以下记作“单体a3”)构成的结构。作为相当于单体a3的化合物，可例举例如乙醇酸或乙交酯、乙二醇、丙二醇、1,3-丙二醇、二甘醇或1,4-丁二醇等二元醇或者草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸或十二烷二酸等二羧酸或它们的酰卤、酸酐或酯，优选乙醇酸或乙交酯或者聚琥珀酸亚丁酯的单体。
羟基羧酸a1和羟基羧酸a2分别可以是两种以上的羟基羧酸的混合物。此外，单体a3也可以是两种以上的化合物的混合物。
由羟基羧酸a2构成的结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例必须为30～90重量％，为了使所得的生物降解性粒子的柔软性适度，该重量比例优选为50～85重量％，更优选为70～80重量％。
单体a3为乙醇酸或乙交酯的情况下，为了进一步提高生物降解性，由单体a3构成的结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例优选为5重量％以上，优选为10重量％以上。另一方面，为了使在有机溶剂中的溶解性不会降低，该重量比例优选为35重量％以下，更优选为30重量％以下。
如果所述生物降解性共聚物的重均分子量过小，则所得的生物降解性粒子凝胶化，粘附于导管的内部等。另一方面，如果该重均分子量过大，则所得的生物降解性粒子的生物降解性降低。因此，所述生物降解性共聚物的重均分子量优选为200～100000，更优选为1000～80000。所述生物降解性共聚物的重均分子量可通过以下条件下的凝胶渗透色谱法(以下记作“GPC法”)来测定。
[测定条件]
装置(柱)：TSKgel GMHHR-M(东曹株式会社(東ソー株式会社)制、将内径7.8mm、长30cm的2根串联)
洗脱液：氯仿
柱温：35℃
流速：1.0ml/分钟
检测方法：折射率
校正曲线：用聚苯乙烯标准样品制成。
作为“在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团的水溶性聚合物”，可例举例如聚乙二醇(以下记作“PEG”)或聚丙二醇等聚亚烷基二醇或它们的衍生物或者亚烷基二醇和大大过量的二羧酸的共聚物，优选在两末端具有羟基的水溶性聚合物，因为机体适应性和生物降解性等高，所以更优选PEG。另外，所述羧酸基可以转换成酰卤结构、酯结构或酸酐结构。
如果所述水溶性聚合物的重均分子量过小，则所得的生物降解性粒子的亲水性降低，无法得到均一的生物降解性。另一方面，如果该重均分子量过大，则作为所得的生物降解性粒子的分解物的水溶性聚合物难以排出至体外。因此，所述水溶性聚合物的重均分子量优选为200～50000，更优选为1000～40000。所述水溶性聚合物的重均分子量可通过GPC法测定。
作为“具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团的多元化合物”，可例举例如草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、苹果酸、酒石酸或十二烷二酸等二羧酸、柠檬酸或超支化聚合物或树枝状大分子等多分支聚合物中、在分支末端具有2个以上的选自羟基、氨基基和羧酸基的官能团的化合物或它们的酰卤、酸酐或酯。即，所述羧酸基可以转换成酰卤结构、酯结构或酸酐结构。
“嵌段共聚物”是指不同性质的两种以上的聚合物通过共价键连接成长链的分子结构的共聚物，嵌段是指构成嵌段共聚物的各“不同性质的两种以上的聚合物”。本发明的嵌段共聚物由所述生物降解性共聚物、所述水溶性聚合物、所述多元化合物共聚而成，优选为具有下述通式(I)表示的重复单元的多嵌段共聚物。
[化2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
[式中，A表示由所述生物降解性共聚物或2种以上的所述生物降解性共聚物共价结合而成的共聚物构成的嵌段，B表示由所述水溶性聚合物构成的嵌段，C表示单键或由所述多元化合物构成的结构，n表示1以上的整数。]。
水溶性聚合物在其末端所具有的羟基或氨基可以与多元化合物所具有的羧酸基形成共价键。此外，水溶性聚合物在其末端所具有的羧酸基可以与多元化合物所具有的羟基或氨基形成共价键。另外，它们各自所具有的羧酸基可以转换成酰卤结构、酯结构或酸酐结构。
关于所述水溶性聚合物的摩尔数Nb、所述多元化合物所具有的羟基、氨基和羧酸基的个数m、所述多元化合物的摩尔数Nc，根据下式1算出的值X优选为0.8～1.2，更优选为0.9～1.1。
X = (2×Nb)/(m×Nc) ???式1
这里，Nb和Nc分别通过下式2和式3算出。
Nb = Wb/Mwb ???式2
Wb ：共聚中使用的水溶性聚合物的重量(g)
Mwb：共聚中使用的水溶性聚合物的重均分子量(g/mol)。
Nc = Wc/Mwc ???式3
Wc ：共聚中使用的多元化合物的重量(g)
Mwc：共聚中使用的多元化合物的分子量(g/mol)。
如果所述嵌段共聚物的重均分子量过小，则所得的生物降解性粒子凝胶化，粘附于导管的内部等。另一方面，如果该重均分子量过大，则所得的生物降解性粒子的生物降解性降低。因此，所述嵌段共聚物的重均分子量优选为3000～300000，更优选为4000～200000。所述嵌段共聚物的重均分子量可通过GPC法测定。
为了使在水或有机溶剂中的溶解性适度，所述多嵌段共聚物中的嵌段A相对于嵌段B的重量比例优选为100～600重量％，更优选为150～550重量％，进一步更优选为200～500重量％。
特定结构在所述生物降解性共聚物中所占的重量比例、所述多嵌段共聚物中的嵌段A相对于嵌段B的重量比例等可以在以下条件下根据质子核磁共振光谱法(以下记作“1H-NMR”)的测定结果算出。例如，羟基羧酸a1为乳酸时，作为次甲基的α位的氢原子(化学位移值:约5.2ppm)是特征性的。羟基羧酸a2为6-羟基己酸时，作为亚甲基的α位的氢原子(化学位移值约为2.3ppm)是特征性的。单体a3为乙醇酸时，作为亚甲基的α位的氢原子(化学位移值:约4.8ppm)是特征性的。另外，所述水溶性聚合物为PEG时，亚乙基的4个氢原子(化学位移值:约3.5ppm)是特征性的。基于在这些特征性的氢原子的化学位移处所出现的信号的积分值，可以算出各重量比例。
[测定条件]
装置：JNM-EX270(JEOL公司制、270MHz)
溶剂：氘代氯仿(含有0.05体积％的内部标准TMS)
测定温度：20℃。
本发明的生物降解性粒子的特征在于，饱和含水状态下的40％压缩载荷为500mN以下，且饱和含水状态下的压缩率为10％时的压缩恢复率为40％以上。
“饱和含水状态”是指将约20mg的生物降解性粒子浸渍于37℃、10mL的磷酸缓冲生理盐水(用旋转器使作为容器的试管以0.5次/秒的速度旋转，振荡内容物)时、生物降解性粒子的含水率达到恒定的状态。这里，“含水率达到恒定”是指以1分钟的间隔测定浸渍于37℃的磷酸缓冲生理盐水的生物降解性粒子的重量、其经时变化的比例在10％以内的状态。经时变化的比例是通过下式4算出的值Rw(％)。
Rw = {W(t)-W(t-1)}/W(t)×100 ???式4
W(t)  ：浸渍于水的生物降解性粒子的t分钟后的重量(g)
W(t-1)：浸渍于水的生物降解性粒子的(t-1)分钟后的重量(g)。
“40％压缩载荷”是表示生物降解性粒子的柔软性的指标，是指将1个生物降解性粒子压缩至原粒子的40％粒径所需的载荷。如果40％压缩载荷过小，则生物降解性粒子的形状无法保持，另一方面，如果40％压缩载荷过大，则通过导管等时的阻力增大，因此本发明的生物降解性粒子的饱和含水状态下的40％压缩载荷优选为5～500mN，更优选为10～450mN。
本发明的生物降解性粒子的饱和含水状态下的40％压缩载荷可以用微小压缩试验机在以下条件下测定。具体而言，对粒子施加负荷，直至下述的设定试验力，测定压缩至原粒子的40％粒径所需的载荷。
[测定条件]
试验名：压缩试验
装置：MCT-510(株式会社岛津制作所制)
设定试验力：4903mN
负荷速度：207mN/s
负荷保持时间：0 s
上部加压因子：平面500μm(直径)。
“压缩恢复率”是表示在通过内径小的导管后等情况下从压缩状态释放出来的生物降解性粒子恢复至压缩前的原来的粒子形状的能力、即粒子形状的复原力的指标。如果压缩恢复率过小，则生物降解性粒子流动至欲栓塞的血管的目标部位的更下游，因此本发明的生物降解性粒子的饱和含水状态下的压缩率为10％时的压缩恢复率优选为40％以上，更优选为50％以上。
本发明的生物降解性粒子的饱和含水状态下的压缩率为10％时的压缩恢复率是同样地用微小压缩试验机在以下条件下测定、通过下式5～7算出的值Rr(％)。具体而言，对各粒子分别施加负荷，直至通过压缩试验得到的压缩率为10％时的设定试验力(即最大试验力)，然后进行卸荷，直至最小试验力。
[测定条件]
试验名：负荷·卸荷试验
装置：MCT-510(株式会社岛津制作所制)
设定试验力：压缩试验中得到的各粒子的压缩率为10％时的试验力
负荷速度：4.5mN/s
负荷保持时间：2s
上部加压因子：平面直径500μm(直径)
L1 = L1b-L1a ???式5
L1a：负荷最小试验力时的粒径改变(μm)
L1b：负荷最大试验力时的粒径改变(μm)
L2 = L2b-L1a ???式6
L2b：负荷最大试验力后卸荷至最小试验力时的粒径改变(μm)
Rr = {(L1-L2)/L1}×100 ???式7
“压缩率”是压缩生物降解性粒子时的粒径相对于原粒径的比例，是通过下式8算出的值Cr(％)。  
Cr = (L1/d)×100 ???式8
d：生物降解性粒子的平均粒径(μm)。
如果考虑到作为栓塞的主要目标部位的血管的直径，则本发明的生物降解性粒子的平均粒径优选为5～2000μm，更优选为10～1500μm。另外，本发明的医疗用生物降解性粒子的粒径可通过光散射法测定。
本发明的血管栓塞材料的特征在于，由本发明的生物降解性粒子构成。
将本发明的生物降解性粒子用作血管栓塞材料时，既可以直接使用生物降解性粒子，也可以分散在造影剂或分散介质中使用。这里，作为造影剂，可例举例如碘帕醇注射液、碘克沙酸注射液或碘海醇注射液等水溶性造影剂或者碘化罂粟籽油等油性造影剂，优选水溶性造影剂。此外，作为分散介质，可例举例如聚氧失水山梨糖醇脂肪酸酯等分散剂、对羟基苯甲酸甲酯等保持剂或氯化钠等等渗剂、注射用水溶液或者芝麻油或玉米油等植物油。还可以在所述血管栓塞材料中添加防腐剂、稳定剂、增溶剂、赋形剂或抑癌剂等药效成分。
本发明的经灭菌的生物降解性粒子的制造方法的特征在于，包括：使所述生物降解性共聚物、所述水溶性聚合物、所述多元化合物共聚，得到所述嵌段共聚物的共聚工序；将所述嵌段共聚物造粒，得到生物降解性粒子的造粒工序；和对所述生物降解性粒子照射放射线，得到经灭菌的生物降解性粒子的放射线照射工序。
“共聚工序”是使所述生物降解性共聚物、所述水溶性聚合物、所述多元化合物共聚，得到嵌段共聚物的工序。为了适当地控制特定结构在生物降解性共聚物中所占的重量比例等，优选预先得到生物降解性共聚物，使其进一步与所述水溶性聚合物和所述多元化合物共聚，也可以使羟基羧酸a1和羟基羧酸a2(以及根据需要使用的单体a3)与所述水溶性聚合物和所述多元化合物的混合物同时共聚。此外，也可以预先仅使羟基羧酸a1和羟基羧酸a2共聚，在使其进一步与所述水溶性聚合物和所述多元化合物共聚时添加单体a3。
关于共聚工序中的共聚反应，羟基羧酸a1、羟基羧酸a2和单体a3分别为乳酸、6-羟基己酸和乙醇酸等时，优选缩聚法。另一方面，羟基羧酸a1、羟基羧酸a2和单体a3分别为丙交酯、ε-己内酯和乙交酯等环状化合物时，优选开环聚合法。
作为预先得到生物降解性共聚物时的反应溶剂，使用对于羟基羧酸a1和羟基羧酸a2(以及根据需要使用的单体a3)的良溶剂，作为该良溶剂，可例举例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。反应温度优选设定为所使用的良溶剂回流的程度。反应压力可以是减压状态，但因为操作容易，所以优选常压。为了适当地控制所得的生物降解性共聚物的分子量，反应时间优选为2～24小时，更优选为4～20小时。
另一方面，羟基羧酸a1、羟基羧酸a2和单体a3分别为丙交酯、ε-己内酯和乙交酯等环状化合物时，即共聚反应通过开环聚合法来进行时，为了提高反应性而不使用反应溶剂，并且反应温度优选设定为100～180℃，更优选设定为110～160℃。
预先得到生物降解性共聚物时的反应溶剂中的羟基羧酸a1和羟基羧酸a2(以及根据需要使用的单体a3)的总浓度根据所使用的羟基羧酸的种类等而不同，优选为10～100重量％，更优选为50～100重量％。此外，反应溶剂中的催化剂浓度如果过多，则反应后的除去困难，另一方面，如果过少，则反应难以进行，因此优选为0.01～0.5重量％，更优选为0.1～0.3重量％。
预先得到的生物降解性共聚物可以暂先纯化，但也可以在不对其进行纯化的情况下直接供于得到嵌段共聚物的进一步的共聚反应。
作为预先得到的生物降解性共聚物与水溶性聚合物和多元化合物(以及根据需要使用的单体a3)的采用缩聚法的共聚反应的反应溶剂，使用对于生物降解性共聚物、水溶性聚合物和多元化合物(以及根据需要使用的单体a3)的良溶剂，作为该良溶剂，可例举例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。反应温度和反应压力优选设定为所使用的良溶剂回流的程度。另外，作为良溶剂，也优选使用沸点高的二苯醚。使用二苯醚时的反应温度优选为150～200℃，更优选为160～190℃，以使得在除去作为副产物生成的水的同时反应适度地进行，另一方面也使得二苯醚本身不会蒸发。基于同样的理由，反应压力优选为1～5kPa，更优选为2～4kPa。为了适当地控制所得的生物降解性共聚物的分子量，反应时间优选为10～30小时，更优选为15～25小时。另外，共聚反应可以在空气气氛下进行，优选在氩气、氦气或氮气等惰性气体气氛下进行，更优选在廉价的氮气气氛下进行。
为了适当地控制共聚反应，预先得到的生物降解性共聚物与水溶性聚合物和多元化合物(以及根据需要使用的单体a3)的共聚反应中的生物降解性共聚物、水溶性聚合物和多元化合物(以及根据需要使用的单体a3)的总浓度优选为30～70重量％，更优选为40～60重量％。此外，反应溶剂中的催化剂浓度如果过多，则反应后的除去困难，另一方面，如果过少，则反应难以进行，因此优选为0.01～0.5重量，更优选为0.1～0.3重量。
作为所述催化剂，可例举金属催化剂。作为金属催化剂，可例举例如锡、钛、铅、锌、钴、铁、锂或稀土类等金属的金属醇盐、金属卤化物、有机羧酸盐、碳酸盐、硫酸盐或氧化物，从聚合反应性的观点来看，优选锡化合物。作为锡化合物，可例举例如锡粉末、氯化锡(II)、氯化锡(IV)、溴化锡(II)、溴化锡(IV)、乙氧基锡(II)、叔丁氧基锡(IV)、异丙氧基锡(IV)、乙酸锡(II)、乙酸锡(IV)、辛酸锡(II)、月桂酸锡(II)、肉豆蔻酸锡(II)、棕榈酸锡(II)、硬脂酸锡(II)、油酸锡(II)、亚油酸锡(II)、乙酰丙酮锡(II)、草酸锡(II)、乳酸锡(II)、酒石酸锡(II)、焦磷酸锡(II)、对苯酚磺酸锡(II)、双(甲磺酸)锡(II)、硫酸锡(II)、氧化锡(II)、氧化锡(IV)、硫化锡(II)、硫化锡(IV)、二甲基氧化锡(IV)、甲基苯基氧化锡(IV)、二丁基氧化锡(IV)、二辛基氧化锡(IV)、二苯基氧化锡(IV)、三丁基氧化锡、三乙基氢氧化锡(IV)、三苯基氢氧化锡(IV)、三丁基氢化锡、单丁基氧化锡(IV)、四甲基锡(IV)、四乙基锡(IV)、四丁基锡(IV)、二丁基二苯基锡(IV)、四苯基锡(IV)、乙酸三丁基锡(IV)、乙酸三异丁基锡(IV)、乙酸三苯基锡(IV)、二乙酸二丁基锡、二辛酸二丁基锡、二月桂酸二丁基锡(IV)、马来酸二丁基锡(IV)、双(乙酰丙酮基)二丁基锡、三丁基氯化锡(IV)、二丁基二氯化锡、单丁基三氯化锡、二辛基二氯化锡、三苯基氯化锡(IV)、三丁基硫化锡、硫酸三丁基锡、甲磺酸锡(II)、乙磺酸锡(II)、三氟甲磺酸锡(II)、六氯锡(IV)酸铵、二丁基硫化锡、二苯基硫化锡、硫酸三乙基锡或酞菁锡(II)，作为开环聚合法中的催化剂，优选辛酸锡(II)，作为缩聚法中的催化剂，优选氧化锡(II)。
共聚工序中得到的嵌段共聚物也可以在不对其进行纯化的情况下直接供至造粒工序，但也可以为了除去未反应物、溶剂和催化剂而进行纯化。作为该纯化的方法，可例举例如分级沉淀法。分级沉淀法是指将所得的嵌段聚合物溶解于良溶剂、将该溶液滴加至处于搅拌状态的不良溶剂中、从而以沉淀物的形式得到经纯化的嵌段共聚物的方法。这里，“良溶剂”是指生物降解性共聚物和水溶性聚合物都能溶解的有机溶剂，“不良溶剂”是指生物降解性聚合物和水溶性聚合物中的任一方不溶解的有机溶剂。
作为所述分级沉淀法中使用的良溶剂，可例举例如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃或者它们的混合溶剂。所用的良溶剂的量根据所得的嵌段共聚物的组成等而不同，溶解的嵌段共聚物的浓度优选为1～50重量％，更优选为10～40重量％。此外，作为所述分级沉淀法中使用的不良溶剂，可例举例如甲醇或乙醇等醇系有机溶剂，二甲醚、乙基甲基醚或二乙醚等醚系有机溶剂，戊烷、己烷、庚烷或辛烷等烃系有机溶剂或者它们的混合溶剂。所用的不良溶剂的量显然根据所得的嵌段共聚物的组成等而不同，相对于良溶剂优选为2～100重量％，更优选为5～50重量％。更具体而言，从分子量分布的管理方面来看，也优选将共聚工序中得到的嵌段共聚物溶解于氯仿、滴加至处于搅拌状态下的二乙醚/己烷=1/1(重量比)中的方法。
“造粒工序”是将共聚工序中得到的嵌段共聚物造粒，得到生物降解性粒子的工序。作为造粒工序中的造粒方法，可例举例如转筒造粒法、流化床造粒法、喷雾层造粒法、搅拌造粒法、粉碎造粒法、压缩造粒法、挤出造粒法或液滴固化造粒法，为了有效地控制粒子形状和粒径等，优选液滴固化造粒法。其中，更优选将共聚工序中得到的嵌段共聚物溶解于与水不相溶的有机溶剂后、使其分散在处于搅拌状态的水层(含乳化助剂)中的、公知的油/水型(以下记作“O/W型”)液中干燥法或水/油/水型液中干燥法。
作为造粒工序中的与水不相溶的有机溶剂，可例举例如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或异丙醚或者它们的混合溶剂。此外，作为乳化助剂，可例举例如油酸钠、硬脂酸钠或月桂酸钠等阴离子型表面活性剂、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子型表面活性剂、聚乙烯醇(以下记作“PVA”)、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基己内酰胺的共聚物、羧基纤维素、卵磷脂或明胶或者它们的混合物，为了形成稳定的O/W型乳浊液，优选PVA、羧基纤维素或明胶。
水层中的乳化助剂的浓度根据造粒的嵌段共聚物的组成比等而不同，为了适当地控制粒子形状和粒径等，优选为0.01～80重量％，更优选为0.05～60重量％，进一步更优选为0.1～40重量％。
为了更精密地控制粒子形状和粒径等，除了乳化助剂外还可以在水层中添加水溶性有机溶剂。作为该水溶性有机溶剂，可例举例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙腈、乙二醇、丙二醇、甘油、丙酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，由于挥发性高、不易残留在所得的粒子中，因此优选甲醇、乙醇或丙酮，更优选甲醇或乙醇。
为了保持水层的疏水性/亲水性的平衡，水层中的水溶性有机溶剂的浓度优选为0.1～80重量％，更优选为1～70重量％。如果还考虑到生产稳定性，则优选为5～60重量％，更优选为10～50重量％。
通过采用液滴固化造粒法的造粒工序而得的生物降解性粒子一般是球状的粒子、即球状粒子，但粒径的分布有宽度，进而根据情况有时还包含其它形状的粒子。因此，可以根据需要从造粒工序中得到的生物降解性粒子中筛选出具有所要的粒子形状和粒径的粒子。作为该筛选的方法，可例举例如筛分法。作为在筛分时使生物降解性粒子分散的分散介质，优选生物降解性粒子不会溶解或溶胀的有机溶剂或水，更优选水。
对于造粒工序中得到的生物降解性粒子，为了防止生物降解性粒子彼此的凝集，可以根据需要供至被覆工序。这里，被覆工序是指将造粒工序中得到的生物降解性粒子的表面用亲水性聚合物被覆的工序。此外，被覆是指亲水性聚合物附着或吸附在生物降解性粒子的表面的状态。作为用亲水性聚合物来被覆生物降解性粒子的表面的方法，可例举例如机械涂敷法、湿式涂敷法、喷雾干燥法、糖衣涂敷法或粉末涂敷法，优选湿式涂敷法。其中更优选使生物降解性粒子浸渍在处于搅拌状态的亲水性聚合物溶液中的方法。
作为被覆工序中的亲水性聚合物，可例举例如PEG或聚丙二醇等聚亚烷基二醇或它们的衍生物、聚甲基丙烯酸羟基乙酯、丙烯酸、甲基丙烯酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物或乙烯基吡咯烷酮和乙烯基己内酰胺的共聚物等生物降解性材料，优选聚亚烷基二醇或它们的衍生物，由于生物相容性高，因此更优选PEG。
作为用于得到均匀地溶解有亲水性聚合物的亲水性聚合物溶液的溶剂，可例举例如水、甲醇等醇系有机溶剂或丙酮等酮系有机溶剂、二氯甲烷或氯仿等卤素系有机溶剂，由于廉价且安全性高，因此优选水。所述亲水性聚合物溶液中的亲水性聚合物的浓度根据生物降解性粒子的种类等而不同，优选为0.1～50重量％，更优选为1～10重量％。
造粒工序中得到的生物降解性粒子或造粒工序中得到且经过被覆工序的生物降解性粒子可以根据需要供至干燥工序。这里，干燥工序是指除去造粒工序等中得到的生物降解性粒子中所含的水等液体的工序。作为除去水等液体的方法，可例举例如喷雾干燥、气流干燥或流化床干燥等对流传热干燥法、真空干燥或转鼓干燥等传导传热干燥法、辐射传热干燥法、微波干燥法或超临界干燥法，优选简便的传导传热干燥法。
“放射线照射工序”是对造粒工序中得到的生物降解性粒子或造粒工序中得到且经过被覆工序和/或干燥工序的生物降解性粒子照射放射线，得到经灭菌的生物降解性粒子的工序。作为照射的放射线，可例举例如α射线、β射线、γ射线、X射线、紫外线或电子射线。照射的放射线量如果过小，则灭菌不充分，另一方面，如果过大，则通过高能照射，嵌段共聚物过度地交联或崩坏，分子量可能会变化，或者玻璃化转变温度可能会过高或过低。为了赋予造粒工序中得到的生物降解性粒子以合适的柔软性和粒子形状的复原力，照射的放射线量优选为5～100kGy，更优选为10～50kGy，进一步更优选为20～35kGy。
实施例
以下举出实施例和比较例来对本发明进行详细说明，但本发明不限定于此。
(实施例1)
在茄形烧瓶中取作为羟基羧酸a1的75.0g丙交酯(PURASORB L；普拉克(PURAC)公司制)和作为羟基羧酸a2的75.0gε-己内酯(和光纯药工业株式会社制)。将它们在氮气气氛下在120℃下熔融混合后，添加作为催化剂的0.34g辛酸锡(II)(西格玛奥德里奇(シグマアルドリッチ)公司制)，在常压下共聚反应4小时，得到未纯化生物降解性共聚物1。另外，由作为羟基羧酸a1的丙交酯进行均聚而成的均聚物的玻璃化转变温度为58℃，由作为羟基羧酸a2的ε-己内酯进行均聚而成的均聚物的玻璃化转变温度为-61℃。
在茄形烧瓶中取8.0g未纯化生物降解性共聚物1、作为在两末端具有羟基的水溶性聚合物的4.0g的PEG(SUNBRIGHT(注册商标)DKH-20T；日油株式会社制；平均分子量20000)、作为具有2个以上的羧酸基的多元化合物的0.046g十二烷二酸(和光纯药工业株式会社制)、作为催化剂的0.013g氧化锡(和光纯药工业株式会社制)、和作为溶剂的12mL二苯醚(和光纯药工业株式会社制)。将它们在180℃下熔融混合后，以4kPa共聚反应20小时，得到粗嵌段共聚物1。
将所得的粗嵌段共聚物1溶解于40mL氯仿，滴加至处于搅拌状态的640mL二乙醚/己烷=1/1(重量比)中，得到沉淀物、即纯化嵌段共聚物1。
将所得的纯化嵌段共聚物1减压干燥，将其溶解于二氯甲烷，使浓度达到5重量％，将该溶液采集至带14G注射针的注射器中。另一方面，分别取2.8g的PVA、120.0g甲醇和277.2g蒸馏水并混合，以使PVA(西格玛奥德里奇日本(シグマアルドリッチジャパン)公司；平均分子量9000～10000)达到0.7重量％、甲醇达到30重量％，制成(PVA/甲醇)水溶液400mL。在以1.3s-1的速度处于搅拌状态的5℃的(PVA/甲醇)水溶液中以流速1mL/min滴加采集至带注射针的注射器中的纯化嵌段共聚物溶液。滴加结束后，将搅拌速度改为1.7s-1，在25℃以下的温度搅拌21小时，进行O/W型液中干燥，从而得到球状的生物降解性粒子。
通过筛分法筛选出所得的球状的生物降解性粒子，得到平均粒径为550μm的生物降解性粒子。更具体而言，将能通过孔径600μm的筛、且无法通过孔径500μm的筛的生物降解性粒子回收。还将能通过孔径500μm的筛、且无法通过孔径350μm的筛的球状粒子回收，得到平均粒径为400μm的生物降解性粒子。
分别取各0.3g的筛选出的平均粒径为550μm的生物降解性粒子和平均粒径为300μm的生物降解性粒子，分别在200mL的5重量％PEG(SUNBRIGHT(注册商标)DKH-10H；日油株式会社制；平均分子量1000)水溶液中浸渍30小时后，在25℃下干燥24小时，得到表面被亲水性聚合物被覆的生物降解性粒子。
对表面被亲水性聚合物被覆的平均粒径为550μm的生物降解性粒子和平均粒径为400μm的生物降解性粒子分别照射最小射线量为25kGy的钴60的γ射线，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子1。
将平均粒径为550μm的经灭菌的生物降解性粒子1溶解于氯仿，使其通过0.2μm的注射器式滤器(Puradisc 13mm Syringe Filters；沃特曼(Whatman)公司制)，除去杂质等后，通过GPC法测定，算出生物降解性粒子1的重均分子量。结果示于表2。
将平均粒径为550μm的经灭菌的生物降解性粒子1溶解于氘代氯仿，通过1H-NMR测定，分别算出生物降解性粒子1的重量比例。结果示于表2。
使200mg经灭菌的生物降解性粒子1(平均粒径为550μm)分散在2mL注射用水中，确认所得的分散液能否无阻力地从注射器注入至微导管(RENEGADE；波士顿科技(Boston Scientific)公司制；全长约1500mm、前端部内径530μm)内。此外，用肉眼确认注入后的注射器内壁上有无生物降解性粒子1的附着、以及在注入后沿着长度方向切开的微导管内面上有无生物降解性粒子1的残存。还有，关于通过导管前后的生物降解性粒子1的变形和崩坏也用肉眼进行观察。
使平均粒径为400μm的经灭菌的生物降解性粒子1处于饱和含水状态后，测定40％压缩载荷和压缩率为10％时的压缩恢复率。结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子1的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子1的导管通过性良好。
(实施例2)
除了分别将丙交酯的重量改为37.5g、将ε-己内酯的重量改为112.5g以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物2。
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成未纯化生物降解性共聚物2以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物2。此外，对纯化嵌段共聚物2进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子2。对于这些纯化嵌段共聚物2和生物降解性粒子2进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子2的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子2的导管通过性良好。
(实施例3)
除了分别将丙交酯的重量改为25.0g、将ε-己内酯的重量改为125.0g以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物3。
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成未纯化生物降解性共聚物3以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物3。此外，对纯化嵌段共聚物3进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子3。对于这些纯化嵌段共聚物3和生物降解性粒子3进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子3的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子3的导管通过性良好。
(实施例4)
除了将8.0g未纯化生物降解性共聚物1换成9.0g未纯化生物降解性共聚物2、进而分别将PEG的重量改为3.0g、将十二烷二酸的重量改为0.035g以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物4。此外，对纯化嵌段共聚物4进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子4。对于这些纯化嵌段共聚物4和生物降解性粒子4进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子4的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子4的导管通过性良好。
(实施例5)
除了分别将丙交酯的重量改为37.5g、将ε-己内酯的重量改为112.5g、并且在常压下共聚反应16小时以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物5。
除了将8.0g未纯化生物降解性共聚物1换成9.0g未纯化生物降解性共聚物5、进而分别将PEG的重量改为3.0g、将十二烷二酸的重量改为0.035g以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物5。此外，对纯化嵌段共聚物5进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子5。对于这些纯化嵌段共聚物5和生物降解性粒子5进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子5的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子5的导管通过性良好。
(实施例6)
除了分别将丙交酯的重量改为30.0g、将ε-己内酯的重量改为90.0g、进而追加作为单体a3的30.0g乙交酯(PURASORB G；普拉克公司制)以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物6。另外，由作为单体a3的乙交酯进行均聚而成的均聚物的玻璃化转变温度为36℃。
除了将8.0g未纯化生物降解性共聚物1换成9.0g未纯化生物降解性共聚物6、进而分别将PEG的重量改为3.0g、将十二烷二酸的重量改为0.035g以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物6。此外，对纯化嵌段共聚物6进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子6。对于这些纯化嵌段共聚物3和生物降解性粒子6进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子6的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子6的导管通过性良好。
(实施例7)
除了将0.046g十二烷二酸换成0.059g辛酸、将8.0g未纯化生物降解性共聚物1换成9.0g未纯化生物降解性共聚物2、进而将PEG的重量改为3.0g以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物7。此外，对纯化嵌段共聚物7进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子7。对于这些纯化嵌段共聚物7和生物降解性粒子7进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子7的40％压缩载荷低，压缩率为10％时的压缩恢复率高。此外，生物降解性粒子7的导管通过性良好。
(比较例1)
在茄形烧瓶中仅取作为羟基羧酸a1的丙交酯30.0g，在氮气气氛下在160℃下加热后，以表1所示的压力程序聚合反应4小时，得到未纯化生物降解性共聚物W。
[表1]
时间[min] 0～20 20～40 40～60 60～120 120～240
压力[kPa] 50 34 17 4.6 1.0
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成未纯化生物降解性共聚物W以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物W。此外，对纯化嵌段共聚物W进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子W。对于这些纯化嵌段共聚物W和生物降解性粒子W进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子W的40％压缩载荷高，压缩率为10％时的压缩恢复率低。此外，生物降解性粒子W的柔软性不足，因此导管通过性不好，通过导管后的生物降解性粒子W无法维持球状，发生了变形。
(比较例2)
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成ε-己内酯以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物X。此外，对纯化嵌段共聚物X进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子X。对于这些纯化嵌段共聚物X和生物降解性粒子X进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，虽然生物降解性粒子X的压缩率为10％时的压缩恢复率高，但40％压缩载荷超过500mN，因此生物降解性粒子X的导管通过性不好。此外，生物降解性粒子X具有过度的柔软性，因此通过导管后的生物降解性粒子X无法维持球状，发生了变形。
(比较例3)
除了分别将丙交酯的重量改为112.5g、将ε-己内酯的重量改为37.5g以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物Y。
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成未纯化生物降解性共聚物Y以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物Y。此外，对纯化嵌段共聚物Y进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子。对于这些纯化嵌段共聚物Y和生物降解性粒子Y进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子Y的40％压缩载荷高，压缩率为10％时的压缩恢复率低。此外，生物降解性粒子Y的柔软性不足，因此导管通过性不好，通过导管后的生物降解性粒子Y无法维持球状，发生了变形。
(比较例4)
除了将ε-己内酯换成3-羟基丁酸、进而将丙交酯的重量改为37.5g以外，进行与实施例1同样的操作，得到未纯化生物降解性共聚物Z。另外，由作为羟基羧酸a2的3-羟基丁酸进行均聚而成的均聚物的玻璃化转变温度为15℃。
除了将未纯化生物降解性共聚物1换成未纯化生物降解性共聚物Z以外，进行与实施例1同样的操作，得到纯化嵌段共聚物Z。此外，对纯化嵌段共聚物Z进行与实施例1同样的操作，得到各平均粒径的经灭菌的生物降解性粒子Z。对于这些纯化嵌段共聚物Z和生物降解性粒子Z进行与实施例1同样的评价，结果示于表2。
如表2所示，生物降解性粒子Z的40％压缩载荷高，压缩率为10％时的压缩恢复率低。此外，生物降解性粒子Z的柔软性不足，因此导管通过性不好，通过导管后的生物降解性粒子Z无法维持球状，发生了变形。
[表2]
A/B：生物降解性粒子(多嵌段共聚物)中的嵌段A(由生物降解性共聚物共价结合而成的共聚物构成的嵌段)相对于嵌段B(由水溶性聚合物构成的嵌段)的重量比例
a1/A：由羟基羧酸a1构成的结构在嵌段A中所占的重量比例
a2/A：由羟基羧酸a2构成的结构在嵌段A中所占的重量比例
a3/A：由单体a3构成的结构在嵌段A中所占的重量比例。
产业实用性
本发明的生物降解性粒子在医疗领域内可以用于栓塞血管。

Claims (9)

1. 生物降解性粒子，其包含由以下物质共聚而得的嵌段共聚物，
生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构，所述羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上，所述羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下；
水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；和
多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸基的官能团；
相对于所述生物降解性共聚物的质量，由所述羟基羧酸a2构成的结构的质量的比例为30～90质量％。
2. 权利要求1所述的生物降解性粒子，其中，所述嵌段共聚物是具有下述通式(I)表示的重复单元的多嵌段共聚物，
[化1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，A表示由所述生物降解性共聚物或2种以上的所述生物降解性共聚物共价结合而成的共聚物构成的嵌段，B表示由所述水溶性聚合物构成的嵌段，C表示单键或由所述多元化合物构成的结构，n表示1以上的整数。
3. 权利要求1或2所述的生物降解性粒子，其中，饱和含水状态下的40％压缩载荷为500mN以下，且饱和含水状态下的压缩率为10％时的压缩恢复率为40％以上。
4. 权利要求1～3中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述嵌段共聚物的重均分子量为3000～300000。
5. 权利要求1～4中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述水溶性聚合物的重均分子量为200～50000。
6. 权利要求1～5中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述羟基羧酸a1是乳酸。
7. 权利要求1～6中任一项所述的生物降解性粒子，其中，所述羟基羧酸a2是6-羟基己酸。
8. 血管栓塞材料，其由权利要求1～7中任一项所述的生物降解性粒子构成。
9. 经灭菌的生物降解性粒子的制造方法，其包括：
使以下物质共聚而得到嵌段共聚物的共聚工序，
生物降解性共聚物，该生物降解性共聚物具有由羟基羧酸a1和羟基羧酸a2构成的结构，所述羟基羧酸a1进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为40℃以上，所述羟基羧酸a2进行均聚得到的均聚物的玻璃化转变温度为-40℃以下，且相对于所述生物降解性共聚物的质量，由所述羟基羧酸a2构成的结构的质量的比例为30～90质量％，
水溶性聚合物，该水溶性聚合物在两末端具有选自羟基、氨基和羧酸基的官能团，和
多元化合物，该多元化合物具有2个以上的选自羟基、氨基和羧酸的官能团；
将所述嵌段共聚物造粒，得到生物降解性粒子的造粒工序；和
对所述生物降解性粒子照射放射线，得到经灭菌的生物降解性粒子的放射线照射工序。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111032726A (zh) * 2017-08-17 2020-04-17 东丽株式会社 聚酯共聚物及其制造方法
CN111868143A (zh) * 2018-03-30 2020-10-30 东丽株式会社 具有生物降解性的嵌段共聚物
WO2022000322A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 北京阿迈特医疗器械有限公司 显影复合材料及其制备方法和用途及植入性、介入性医疗器械及其制备方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2919826A1 (en) * 2012-11-14 2015-09-23 3-D Matrix Ltd. Vascular embolic system
RU2670446C1 (ru) * 2017-08-03 2018-10-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий им. академика Гранова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей
JP7302296B2 (ja) * 2019-05-30 2023-07-04 東レ株式会社 ポリエステルコポリマーおよびその製造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1654090A (zh) * 2005-02-07 2005-08-17 武汉理工大学 磁性复合颗粒型血管栓塞材料
WO2006016600A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 National Institute For Materials Science 酒石酸誘導体及び該誘導体により合成された高分子架橋体
US20060069168A1 (en) * 2002-10-29 2006-03-30 Norikazu Tabata Vascular embolization material
CN101007189A (zh) * 2007-01-12 2007-08-01 李艳芳 一种含药生物降解显影微球型血管栓塞材料

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3378250D1 (en) 1982-04-22 1988-11-24 Ici Plc Continuous release formulations
JP3120187B2 (ja) 1990-08-08 2000-12-25 武田薬品工業株式会社 血管新生阻害物質を含む血管内塞栓剤
DE69114782T2 (de) 1990-08-08 1996-04-18 Takeda Chemical Industries Ltd Intravaskulär embolisierendes Mittel mit Gehalt an einem die Angiogenesis hemmenden Stoff.
FR2676927B1 (fr) * 1991-05-29 1995-06-23 Ibf Microspheres utilisables pour les occlusions vasculaires therapeutiques et solutions injectables les contenant.
JPH0517245A (ja) 1991-07-11 1993-01-26 Nippon Steel Corp 炭素質材料用接合剤とその製造方法
RU2073529C1 (ru) * 1995-05-16 1997-02-20 Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт Композиция для эмболизации кровеносных сосудов
US6537569B2 (en) * 2001-02-14 2003-03-25 Microvention, Inc. Radiation cross-linked hydrogels
EP1382628A1 (en) 2002-07-16 2004-01-21 Polyganics B.V. Biodegradable phase separated segmented/block co-polyesters
JP4686970B2 (ja) 2002-10-29 2011-05-25 東レ株式会社 血管塞栓材料
JP4442302B2 (ja) 2004-04-28 2010-03-31 東レ株式会社 生分解性粒子
JP4655505B2 (ja) 2004-04-28 2011-03-23 東レ株式会社 架橋生分解性粒子およびその製造方法
US20090311337A1 (en) 2005-10-27 2009-12-17 Kazuhiro Tanahashi Biodegradable particle and method for producing the same
JP5223182B2 (ja) 2005-10-27 2013-06-26 東レ株式会社 生分解性粒子およびその製造方法
JP5398112B2 (ja) 2005-10-27 2014-01-29 東レ株式会社 生分解性粒子およびその製造方法
JP5217149B2 (ja) 2006-03-31 2013-06-19 東レ株式会社 生分解性球状粒子
RU61120U1 (ru) * 2006-10-13 2007-02-27 Закрытое акционерное общество "ААА-КОМПАНИ" Средство для эмболизации сосудов
RU62008U1 (ru) * 2006-10-13 2007-03-27 Закрытое акционерное общество "ААА-КОМПАНИ" Средство для эмболизации сосудов
WO2009029443A2 (en) * 2007-08-24 2009-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for embolization using liquid embolic materials
US8246998B2 (en) 2007-11-01 2012-08-21 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles
US20110104052A1 (en) * 2007-12-03 2011-05-05 The Johns Hopkins University Methods of synthesis and use of chemospheres
US8916188B2 (en) * 2008-04-18 2014-12-23 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Block copolymer comprising at least one polyester block and a poly (ethylene glycol) block
JPWO2012086569A1 (ja) * 2010-12-20 2014-05-22 東レ株式会社 医療用生分解性粒子及び血管塞栓材料

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060069168A1 (en) * 2002-10-29 2006-03-30 Norikazu Tabata Vascular embolization material
WO2006016600A1 (ja) * 2004-08-10 2006-02-16 National Institute For Materials Science 酒石酸誘導体及び該誘導体により合成された高分子架橋体
CN1654090A (zh) * 2005-02-07 2005-08-17 武汉理工大学 磁性复合颗粒型血管栓塞材料
CN101007189A (zh) * 2007-01-12 2007-08-01 李艳芳 一种含药生物降解显影微球型血管栓塞材料

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111032726A (zh) * 2017-08-17 2020-04-17 东丽株式会社 聚酯共聚物及其制造方法
CN111868143A (zh) * 2018-03-30 2020-10-30 东丽株式会社 具有生物降解性的嵌段共聚物
WO2022000322A1 (zh) * 2020-06-30 2022-01-06 北京阿迈特医疗器械有限公司 显影复合材料及其制备方法和用途及植入性、介入性医疗器械及其制备方法

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