RU2670446C1 - Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей - Google Patents
Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2670446C1 RU2670446C1 RU2017127907A RU2017127907A RU2670446C1 RU 2670446 C1 RU2670446 C1 RU 2670446C1 RU 2017127907 A RU2017127907 A RU 2017127907A RU 2017127907 A RU2017127907 A RU 2017127907A RU 2670446 C1 RU2670446 C1 RU 2670446C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- tumor
- vessels
- embolization
- catalyst
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 82
- 230000010102 embolization Effects 0.000 title claims abstract description 17
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 201000011531 vascular cancer Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 16
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8-tetrakis(ethenyl)-2,4,6,8-tetramethyl-1,3,5,7,2,4,6,8-tetraoxatetrasilocane Chemical compound C=C[Si]1(C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O[Si](C)(C=C)O1 VMAWODUEPLAHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002069 magnetite nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 claims abstract 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 39
- -1 dimethyl vinyl Chemical group 0.000 abstract description 17
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 abstract description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 abstract description 3
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 11
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 8
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N cyclotetrasiloxane Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1 DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 125000005474 octanoate group Chemical group 0.000 description 4
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 2
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013161 embolization procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/695—Silicon compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0241—Containing particulates characterized by their shape and/or structure
- A61K8/025—Explicitly spheroidal or spherical shape
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
- A61K8/89—Polysiloxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств и раскрывает композицию для эмболизации сосудистых опухолей с последующей гипертермией. Композиция состоит из диметилвинилполисилоксана, олигодиметилсилоксана, олигогидридсилоксана, катализатора и магнитных частиц, при этом она дополнительно содержит 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан, в качестве магнитных частиц - наночастицы магнетита, а в качестве катализатора - платина [0]-винилсодержащий комплекс. Использование данной композиции улучшает условия эмболизации сосудов, приводит к надежной остановке кровоснабжения опухолевой ткани и возможности использовать термотерапию опухоли. Композиция может быть использована при лечении онкологических больных методом внутриорганной локальной артериальной окклюзии сосудов опухолей. 1 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к медицине, касается новых эмболизирующих средств, и может найти применение при лечении онкологических больных методом внутриорганной артериальной окклюзии сосудов опухолей.
Внутриорганная локальная артериальная окклюзия вызывает ишемический некроз опухолей, ограничивает возможность попадания жизнеспособных опухолевых клеток, а также продуктов их распада в общий кровоток, уменьшая вероятность метастазирования и снижая интоксикацию организма. Эмболизирующие средства, в состав которых входят наномагнитные частицы, позволяют за счет их нагрева в переменном магнитном поле вызывать термодеструкцию опухолевой ткани. Такой путь воздействия на опухоль максимально эффективен в терапии опухолевых заболеваний.
Все известные эмболизирующие средства, в зависимости от устойчивости к лизису, по уровню создаваемой ими эмболизации, по форме и размерам частиц и способам доставки в сосуд, делятся на несколько видов.
Так, среди лизирующихся средств следует выделить эмболы из аутотканей, среди которых предпочтение отдается аутосгусткам, реже - мышечной ткани; различным губкам (гемостатические и другие рассасывающиеся во времени эмболизирующие стедства).
Нелизирующиеся средства представлены большой группой синтетических полимеров (жидкие полимеризующиеся в сосудах вещества) и металлических окклюдеров (эластичные стальные спирали, металлические частицы, порошки).
В соответствии с требованиями рентгеноэндоваскулярных окклюзий (РЭО) окклюзирующие препараты должны обладать такими свойствами, как свободная проходимость через тонкие ангиографические катетеры и надежность обтурации не только главного артериального русла, но и периферических, вплоть до мелких сосудов, т.е. обеспечивать эмболизацию как проксимальную, так и дистальную. Такими препаратами являются, как известно, кремнийорганические (селиконовые) полимеры, исходную вязкость и скорость отверждения которых можно задавать их составом и природой полимера в соответствии с поставленной задачей.
Уровень эмболизации (проксимальная и дистальная) достигается в зависимости от размера частиц (шариков или сфер) или вязкости вводимого эмболизата. Для проксимальной окклюзии, главным образом магистральных артерий и вен широко используются эластичные стальные спирали, которые не увлекаются током и, как правило, остаются на месте введения.
Дистальная эмболизация осуществляется маловязкими или содержащими мелкие частицы композициями, легко проходящими во все ответвления основного сосуда, с последующим образованием на их основе плотных эмболов.
К настоящему времени в клинической практике испытано большое количество эмболизирующих материалов и тем не менее не найдено универсального средства, которое бы отвечало всем необходимым для этого требованиям, таким, как нетоксичность, неантигенность, тромбогенность, гидрофобность, устойчивость к лизису, рентгеноконтрастность, а также способностью нагревать опухоль до температур 43-45°С. Поэтому поиск новых эмболизирующих средств, обладающих такими свойствами, остается актуальным.
Известна композиция для эмболизации сосудов головного мозга, имеющая следующий состав, мас. ч.[1]:
| Тетраэтоксилан | 5-10 |
| Октоат олова | 0,7-1,5 |
| Майодил | 7-18 |
| α, ω - дегидроксидиметилсилоксан | 100 |
Благодаря высокой текучести эта композиция легко проходит через катетер при проведении рентгеноэндоваскулярной окклюзии (РЭО) сосудов мозга, однако не исключена возможность попадания ее в общий кровоток. Для устранения этого требуется использование баллонных катетеров, что осложняет широкое применение композиции в терапии опухолей головного мозга. Кроме того, использование в композиции производного диметилсилоксана с катализатором холодного отверждения (октоата олова) приводит к быстрому образованию в сосудах жестких эмболов, что делает проведение эмболизации сосудов трудноуправляемой и недостаточной с точки зрения заполнения сосудов эмболизатом. К недостаткам композиции можно также отнести использование токсичного катализатора (октоата олова), что недопустимо в терапии РЭО.
Известна композиция на основе полидиметилсилоксана с добавлением в нее фторопластовых шариков диаметром 0,1-1,5 мм с целью замедления скорости отверждения композиции, имеющая следующий состав, мас. ч. (А.П. Колесов, Н.П. Шевцов, А.В. Кукушкин и др. / Рентгено-эндоваскулярная хирургия. Тезисы VII Всероссийского симпозиума 23-25 мая, М. 1985) [2]:
| Тетраэтоксисилан | 1-5 |
| Октоат олова | 0,5-2,0 |
| Рентгеноконтрастное вещество | 10-30 |
| Фторопласт | 10-30 |
| Полидиметилсилоксан | 100 |
Использование фторопластовых шариков позволяет удлинить время отверждения композиции на 20 минут и надежно удерживать ее в заданном участке кровеносных сосудов, а также блокировать сосуды до 2-х мм в диаметре. Однако недостатком ее является усадка эмболизата, образующегося при отверждении композиции, что приводит к возникновению просветов между стенкой сосуда и эмболом и восстановлению редуцированного кровотока в сосуде.
Известна композиция на основе полидиметилсилоксана для эмболизации сосудов опухоли почки, имеющая следующий состав, мас. ч. [3]:
| Полидиметилсилоксан (Silastik 382) | 50,0 |
| Силиконовая жидкость (Fluid 360) | 50,0 |
| Октоат олова | каталитическое количество |
| Порошкообразный тантал | небольшое количество |
Композиция обладает малой вязкостью, легко выходит из катетера и заполняет артерии, питающие опухоль. Однако для удержания легко текучей композиции приходится предварительно в каждую почечную артерию вводить сосудосуживающие средства до момента образования эмбола. Это значительно усиливает усадочный эффект отвержденного эмбола, увеличивая пристеночный просвет и появление кровотока в сосудах. К недостаткам композиции можно отнести также использование токсичного октоата олова.
Известна композиция для лечения почечно-клеточного рака, вызывающая инфаркт опухоли за счет окклюзии всего русла почечной артерии, содержащая мелкие частицы карбонильного железа, следующего состава, мас.ч. (Mosso J.A., Rand R.W. (1973) Ferromagnetic silicone vascular occlusion; A technique for selective infarction of tumor and organs, Ann. Surg. 178:663) [4]:
| Полидиметилсилоксан (Silastik 382) | 50,0 |
| Силиконовая жидкость (Fluid 360) | 50,0 |
| Октоат олова | каталитическое количество |
| Карбонильное железо | 1,0 |
Наличие карбонильного железа в составе композиции позволяет удерживать ее в сосудах с помощью направленного на нее внешнего магнитного поля. Однако применение сильного магнитного поля имеет отрицательные последствия: помехи при проведении ангиографических исследований, возможность тромбоэмболий после снятия магнитного поля, дополнительное облучения больного, усложнение процедуры эмболизации. Кроме того, использование токсичного октоата олова в качестве катализатора приводит к токсичности всей композиции.
Известно изобретение, которое касается композиции, содержащей нелизирующиеся эмболы на основе силиконовых полимеров.
Наиболее близкой к заявляемой является композиция для эмболизации опухолевых сосудов почки следующего состава, мас. ч. (Патент RU 2073529, МКИ А61.1.31 / 00 1995) [5]:
| Диметилвинилполисилоксан | 100 |
| Карбонильное железо | 20-40 |
| Олигогидридсил океан | 1-3 |
| Олигодиметилсилоксан | 100-140 |
| Платинохлористоводородная кислота | каталитическое количество |
Композиция имеет двухупаковочную форму:
1- й флакон содержит диметивинилполисилоксан, карбонильное железо, платинохлористоводородную кислоту.
2- й флакон содержит олигогидридсилоксан и олигодиметилсилоксан.
Оба флакона стерилизуют при 120°С в течение 20 мин.
Использование композиции предусматривает следующий порядок: содержимое 2-го флакона вводят в 1-й флакон, предварительно перемешав содержимое первого флакона стерильной стеклянной палочкой в течение 1-й минуты. Набирают полученную смесь в шприц и вводят транскатетерно через бедренную артерию и почечную артерию в артерию опухоли почки. При этом введенная смесь медленно распределяется по всей сосудистой системе опухоли. За 20 мин от начала введения (индукционный период) происходит процесс гидросилилирования (взаимодействия диметилвинилполисилоксана с олигогидридсилоксаном с участием катализатора платинохлористоводородной кислоты), композиция практически сохраняет свою исходную вязкость 0,4-0,5 Па⋅с в течение 20 мин, что позволяет равномерно заполнить все опухолевые сосуды почки этой текучей композицией. По прошествии 20 мин вязкость резко повышается, образуя мягкий эмбол в сосудах, останавливающий в них кровоток.
Процесс гидросилилирования протекает по реакции:
Образовавшийся сшитый эмбол, не имеющий усадки, плотно прилегает к сосудистой стенке, устраняя пристеночные просветы. Этот эмбол крепко удерживает в своем составе карбонильное железо, частицы которого имеют размер -3,5 микрон, способные поглощать энергию электромагнитного поля, направленного извне на эмболизированную почку и преобразовать ее в тепло, которое передается затем опухолевой ткани, нагревая ее до температуры 43-45°С. Кроме того, платинохлористоводородная кислота при ее участии в реакции гидросилилирования выделяет соляную кислоту.
Композиция имеет следующие достоинства: легко, полно и равномерно заполняет сосудистую систему почки с образованием дистальной и проксимальной эмболизации, что вызывает ишемический некроз опухолевой ткани. Композиция за счет образования сшитого эмбола прочно удерживает частицы карбонильного железа, которые придают композиции рентгеноконтрастность и возможность нагреть частицы карбонильного железа до температур 43-45°С и за счет теплопередачи от частиц железа к опухолевой ткани нагреть ее до температур, вызывающих коагуляцию белков опухолевой ткани и тем самым вызвать ее термо деструкцию.
Однако, недостатком композиции является медленный нагрев частиц карбонильного железа до требуемых температур 43-45°С электромагнитным полем с частотой 27,12 МГц и амплитудой поля 3 А⋅м-1. Низкая нагревательная способность композиции определяется малой эффективностью карбонильного железа поглощать энергию поля, что не позволяет осуществить гипертермию опухолевой ткани, а наоборот, вызвать нежелательные процессы в опухоли. Кроме этого, начальная вязкость композиции (0,4-0,5 Па⋅с) требует больших физических усилий, чтобы подать ее в сосуды через шприц и катетеры. Еще одним недостатком композиции является выделение соляной кислоты в процессе активации платинового катализатора и превращения платинохлористоводородной кислоты в коллоидную платину, активирующую реакцию гидросилилирования. Учитывая достоинства и недостатки композиции, наши усилия были направлены на совершенствование ее свойств. Были предложены разработанные нами [6] частицы окислов железа в наноразмерах ~ 10 нм, способные нагреваться за минуты в переменном магнитном поле низких частот (f) и амплитуд (Н): 0.05<f<15 МГц; Н<15 кА⋅м-1, разрешенных к применению в медицине [7'], что улучшает условия термотерапии (использование магнитного поля низких частот и амплитуд), а также условия облучения больного.
В результате нами разработана новая композиция, содержащая в качестве полимерной основы диметилвинилполисилоксан линейного строения, содержащий ненасыщенные связи - -НС=СН2 и циклотетрасилоксан, циклического строения, содержащий винильные группы, участвующие вместе с полисилоксаном в реакции гидросилилирования с олигометилгидридсилоксаном, имеющим группу: --Si-Н - связей и вводимом в смесь, полисилоксанов.
Таким образом, композиция состоит (полимерная основа):
В качестве сшивающего агента в реакции гидросилилирования полисилоксанов полимерной основы выступает олигометилгидридсилоксан, содержащий в своей силоксановой структуре 
и образуется сшитая структура полисилоксанов «сетка в сетке», которая представляет собой гель, эмболизирующий кровеносные сосуды при введении композиции в сосуды опухоли.
Реакция гидросилилирования начинается и протекает за счет действия на реакционные центры полимеров катализатора - платина [0] винилсодержаший комплекс, (катализатор Карстеда), который используют взамен платинохлористоводородной кислоты. Используемый катализатор не выделяет соляную кислоту. Реакция гидросолилирования в предлагаемой композиции имеет индукционный период, который длится порядка 20 мин, в течение которого вязкость композиции составляет 0,2-0,4 Па⋅с и мало меняется в течение индукционного периода. За этот период практически постоянной вязкости удается приготовить смесь из составных частей композиции, лекарственная форма которой представлена двумя флаконами, путем смешения содержимого второго флакона с содержимым первого флакона. Образующаяся смесь легко текуча по катетерам и легко набирается в шприц. После 20 мин вязкость смеси резко возрастает, образуя мягкий упругий гель, не имеющий усадки. Введенный в сосуд гель останавливает кровообращение в сосудах, не образуя пристеночных эффектов (не пропускает кровь вдоль стенки сосудов). Будучи жидкой с вязкостью порядка 0,2 Па⋅с легко вводимой в сосуды композиция легко распределяется по сосудистой системе опухоли, осуществляя дистальную и проксимальную эмболизацию. Данная вязкость создается введением циклотетрасилоксана с низкой вязкостью, исполняющего роль разбавителя, не позволяющего ухудшить упругость образующегося геля за счет участия циклотетрасилоксана в процессе гидросилилирования.
Таким образом, преимуществом данной композиции является низкая вязкость, обеспечивая высокую текучесть композиции по катетерам и сосудам в индукционном периоде без снижения упругости образующего геля, что обеспечивает равномерное и полное заполнение сосудов опухоли и остановку кровотока в них.
При разработке композиции перед нами стояла задача использовать ее в методе артериальной гипертермии с использованием магнитных наночастиц, разработанных нами для этой цели, наночастиц магнетита с высокой степенью кристалличности и с узким распределением частиц по размерам. Ферромагнитное состояние наночастиц обусловлено коллективным магнетизмом и увеличенным значением эффективной анизотропии, что обеспечивает высокое поглощение частицами энергии переменного магнитного поля и, как следствие, высокую скорость нагревания частиц в переменном магнитном поле низких частот и амплитуд.
Для того, чтобы осуществить гипертермию опухоли в композицию, разработанную нами, были введены частицы магнетита, размерами частиц ~ 10 нм. Данные частицы хорошо и равномерно распределяются среди используемых полисилоксанов в начальной жидкой фазе. Введенные частицы в выбранной дозе не изменяют вязкость композиции и хорошо распределяются вместе с силоксанами по сосудистой системе опухоли. Когда композиция превращается в гель, магнитные наночастицы прочно удерживаются в нем, не нарушая образующейся структуры геля и не вызывая токсичности. Эмболизация сосудов опухоли магнитной композицией значительно улучшает условия для проведения локальной гипертермии, создает оптимальные условия для получения теплового эффекта и формирует область гипертермии, прежде всего, непосредственно в опухоли.
Таким образом, предлагаемая композиция содержит мас. ч. %
| Смесь диметилвинилполисилоксана и | |
| 1,3,5,7 тетравинил - 1,3,5,7 тетраметилциклотетрасилоксана | 100 |
| Олигометилгидридсилоксан | 20-30 |
| Олигодиметилсилоксан | 70-77 |
| Наночастицы магнетита | 5-7 |
| Платина [0] - винилсодержащий комплекс | |
| (катализатор Карстеда) | 30-33 |
Композиция имеет 2-х упаковочную форму (в двух флаконах, объемом 20 и 10 мл).
1- й флакон - состав основы композиции содержит диметилвинилполисилоксан и 1,3,5,7 тетравинил - 1,3,5,7 тетраметилциклотетрасилоксан, частицы магнетита.
2- й флакон - состав катализатора содержит: платина [0] - винилсодержащий комплекс, олигометилгидридсилоксан, олигодиметилсилоксан. Оба флакона стерилизуют при температуре 120°С 20 минут. Перед употреблением содержимое второго флакона (до последней капли), быстро перемешивают до образования равномерной суспензии и набирают в шприц. Далее, без промедления содержимое шприца через катетер вводят в артериальный сосуд, например почки или печени и, далее, в опухолевый сосуд.
После проведения диагностики опухоли и постэмболизационного периода проводят гипертермию опухоли.
Испытания проводили in vivo на животных (крысы) с гепатоцеллюлярной карциномой, привитой на мышце бедра. На эмболизированную опухоль направляют магнитное переменное поле низких частот и амплитуд. Энергия магнитного поля поглощается наночастицами магнетита, находящимися в сосудах опухоли за счет чего за доли минуты происходит нагрев частиц до температуры 45-46°С и передача тепловой дозы опухолевым клеткам. Испытания показали некротические изменения опухолевой ткани после эмболизации и гибель клеток после гипертермии в режиме 45-46°С и дозе композиции 0,2 мл/кг.
Положительным решением композиции является использование в качестве катализатора реакции гидросилилирования платина [0] - винилсилоксанового комплекса (аналога катализатора Карстеда) вместо платинохлористоводородной кислоты. Эта замена исключает образование соляной кислоты в жидкой исходной среде композиции, что сохраняет нейтральный рН - среды композиции.
Использование в составе среды композиции вместо карбонильного железа с размером частиц 3,5 мк магнитных наночастиц окислов железа (магнетита), обладающих набором требуемых свойств: нетоксичностью, высоким значением намагниченности насыщения, а также рентгеноконтрастностью приводит к улучшению условий гипертермии опухолей, содержащих в своих сосудах данную композицию и термодеструкцию опухолей.
Таким образом, заявляемая композиция обеспечивает контролируемую (за счет рентгеноконтрастности), управляемую созданием высокой текучести композиции в течение заданного времени и отверждением композиции локальную эмболизацию сосудов за счет сшивки композиции с образованием упругого эмбола со структурой «сетка в сетке» за счет участия в реакции гидросилилирования циклотетрасилоксана.
Использование данной композиции улучшает условия эмболизации сосудов, приводит к надежной остановке кровоснабжения опухолевой ткани и возможности использовать термотерапию опухоли.
Claims (3)
1. Композиция для эмболизации сосудистых опухолей с последующей гипертермией, содержащая диметилвинилполисилоксан, олигодиметилсилоксан, олигогидридсилоксан, катализатор и магнитные частицы, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксан, в качестве магнитных частиц - наночастицы магнетита, а в качестве катализатора - платина [0]-винилсодержащий комплекс при следующем соотношении компонентов (масс. ч):
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соотношение диметилвинилполисилоксана и 1,3,5,7-тетравинил-1,3,5,7-тетраметилциклотетрасилоксана составляет 6:1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127907A RU2670446C1 (ru) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017127907A RU2670446C1 (ru) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2670446C1 true RU2670446C1 (ru) | 2018-10-23 |
Family
ID=63923510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017127907A RU2670446C1 (ru) | 2017-08-03 | 2017-08-03 | Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2670446C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1106509A1 (ru) * | 1980-07-02 | 1984-08-07 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Нейрохирургический Институт Им.Проф.А.Л.Поленова | Состав дл эмболизации сосудов |
| RU2073529C1 (ru) * | 1995-05-16 | 1997-02-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Композиция для эмболизации кровеносных сосудов |
| RU2585104C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2016-05-27 | Торэй Индастриз, Инк. | Биоразрушаемая частица, вещество для васкулярной эмболизации и способ получения биоразрушаемых частиц |
-
2017
- 2017-08-03 RU RU2017127907A patent/RU2670446C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1106509A1 (ru) * | 1980-07-02 | 1984-08-07 | Ленинградский Ордена Трудового Красного Знамени Научно-Исследовательский Нейрохирургический Институт Им.Проф.А.Л.Поленова | Состав дл эмболизации сосудов |
| RU2073529C1 (ru) * | 1995-05-16 | 1997-02-20 | Центральный научно-исследовательский рентгенорадиологический институт | Композиция для эмболизации кровеносных сосудов |
| RU2585104C2 (ru) * | 2011-03-30 | 2016-05-27 | Торэй Индастриз, Инк. | Биоразрушаемая частица, вещество для васкулярной эмболизации и способ получения биоразрушаемых частиц |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MOSSO J.A. et al. Ferromagnetic silicone vascular occlusion. A tachnic for selective infarction of tumors and organs. Ann.Surg. 1973, N178 (5), p.663-668. * |
| MOSSO J.A. et al. Ferromagnetic silicone vascular occlusion. A tachnic for selective infarction of tumors and organs. Ann.Surg. 1973, N178 (5), p.663-668. ГРАНОВ А.М. и др. Магнитомягкий силоксановый материал для эмболизации артериальных сосудов и гипертермии злокачественных опухолей. // Вестн. рентгенол. 2000. N6. С.35-40. * |
| ГРАНОВ А.М. и др. Магнитомягкий силоксановый материал для эмболизации артериальных сосудов и гипертермии злокачественных опухолей. // Вестн. рентгенол. 2000. N6. С.35-40. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Fan et al. | Injectable and radiopaque liquid metal/calcium alginate hydrogels for endovascular embolization and tumor embolotherapy | |
| Rand et al. | Thermomagnetic Surgery in Cancer | |
| JP4416942B2 (ja) | 放射性塞栓組成物 | |
| Do et al. | Ethanol embolization of arteriovenous malformations: interim results | |
| Hyodoh et al. | Peripheral vascular malformations: imaging, treatment approaches, and therapeutic issues | |
| US5894022A (en) | Embolic material for endovascular occlusion of abnormal vasculature and method of using the same | |
| Hilal et al. | Therapeutic percutaneous embolization for extra-axial vascular lesions of the head, neck, and spine | |
| Hu et al. | Bioactive‐tissue‐derived nanocomposite hydrogel for permanent arterial embolization and enhanced vascular healing | |
| Hietala | Urinary bladder necrosis following selective embolization of the internal iliac artery | |
| Wang et al. | Emerging embolic agents in endovascular embolization: an overview | |
| US11426450B2 (en) | Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent | |
| JP2018508283A (ja) | 血管を閉塞させるための塞栓微粒子 | |
| JP6145513B2 (ja) | アルブミン及びデキストランサルフェートを含む抗癌剤吸着能力の向上された生分解性マイクロビーズ及びその製造方法 | |
| Arat et al. | Treatment of a superior sagittal sinus dural arteriovenous fistula with Onyx: technical case report | |
| CN106334213B (zh) | 一种血管栓塞材料、其制备方法及在药物制备中的用途 | |
| Cho et al. | Peripheral arteriovenous malformations with a dominant outflow vein: results of ethanol embolization | |
| MOSSO et al. | Ferromagnetic silicone vascular occlusion: a technic for selective infarction of tumors and organs | |
| JP2005514985A (ja) | 高粘度塞栓組成物を用いて動脈瘤部位を塞栓するための方法 | |
| JP2020022804A (ja) | ヒドロゲルを形成する改善された方法およびその材料 | |
| RU2670446C1 (ru) | Композиция для эмболизации и гипертермии сосудистых опухолей | |
| Do et al. | Special consideration for intraosseous arteriovenous malformations | |
| US20140194370A1 (en) | Silk-elastin like protein polymers for embolization and chemoembolization to treat cancer | |
| Kitagawa et al. | Ethanolamine oleate sclerotherapy combined with transarterial embolization using n-butyl cyanoacrylate for extracranial arteriovenous malformations | |
| RU2073529C1 (ru) | Композиция для эмболизации кровеносных сосудов | |
| Levey et al. | Safety and efficacy of transcatheter embolization of axillary and shoulder arterial injuries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200804 |