CN103435568B - 一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，进行环合反应；b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。本发明不仅具有工艺操作简单、反应条件温和、反应时间短、经济环保等优点，而且所得产品纯度和摩尔收率均高于现有技术水平，符合工业化生产需求。

Description

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法

技术领域

本发明涉及维生素B6环合中间体—4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的一种制备方法，属于有机化学技术领域。

背景技术

5-烷氧基-取代噁唑酸酯类化合物在有机化学和药物合成中是重要的中间体。许多含噁唑环母体结构的化合物中都有涉及，因此其应用范围广，发展前景光明。例如4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯是合成和工业化生产维生素B6的重要中间体，具有特别重要的作用。

关于4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的合成方法，现有技术中大多以N-烷氧草酰-α-氨基丙酸烷基酯为原料，经脱水剂脱水环合。目前研究较多的方法如下：

中国专利CN86101512公开了一种用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/甲苯环合体系中进行脱水反应来制备4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的生产方法，其摩尔收率为90%，反应时间长达10小时，且所用溶剂甲苯造成环境污染，影响操作人员身体健康。

中国专利CN102060801公开了N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三光气/三乙胺/二氯甲烷环合体系中进行脱水反应的生产方法，其摩尔收率为81%，反应时间也长达9小时，采用三光气虽能减少磷盐的产生和排放，但总收率偏低，原料反应不完全。

中国专利CN102321043公开了一种N-乙氧草酰丙氨酸乙酯在三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺环合体系中进行脱水反应的制备方法，反应时间也需8小时，没有报道环合反应的收率，发明人在重复此工艺时发现该法原料转化率低，副反应较多，存在原料和产物很难分离，造成原料的浪费和产物纯度不高。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种具有反应时间短、反应选择性高、产品纯度高、反应收率高于现有水平及经济环保等优点的4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，以满足工业化生产需求。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，进行环合反应；

b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至去离子水中以淬灭反应；

c)进行分离处理，得到4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。

作为一种优选方案，步骤a)中所述的N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯与三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩尔比依次为1：（4～6）：（1～2）：（0.05～1）。

作为一种优选方案，步骤b)中所述的去离子水的温度为0～10℃。

作为一种优选方案，步骤b)将反应混合物滴加至去离子水的过程中，控制反应体系内的温度为25～35℃。

一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，包括如下具体步骤：

a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，在60～90℃进行环合反应；

b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至0～10℃的去离子水中以淬灭反应；

c)在30～40℃下搅拌分层，并用三乙胺对分离的水层进行萃取；

d)合并有机层，减压回收三乙胺，即得4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）工艺操作简单，反应条件温和，适合工业化生产；

2）反应中添加催化量的DMAP后，可使环合反应时间相比原有技术缩短50%，提高了反应选择性和原料转化率，可使粗品（GC纯度在97.3%左右）摩尔收率达到100%以上，经进一步精馏后，GC纯度可高于98.0%，摩尔收率仍达到93.0%，均高于现有技术水平；

3）直接使用三乙胺作为反应溶剂和萃取剂，避免了对环境的污染和对员工的身体伤害。

具体实施方式

下面结合实施例和对比例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。

气相分析的条件为：选用HP-5气相柱，气化温度为280℃，分流比为50:1，载气流速为2mL/min，柱温起始为50℃，以10℃/min升至270℃，保持5min，检测器温度为280℃，样品用丙酮稀释。

实施例一

在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的500mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯（54.31g，0.25moL，含量98.0%）、三乙胺（209mL，1.5moL）、4-二甲氨基吡啶（1.53g，0.0125moL），用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷（41.40g，0.27moL），滴加时间控制在1小时左右；滴加完毕，升温至85℃进行反应，通过气相跟踪反应，当检测到原料N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下时（约反应4小时），结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到10℃的85mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度35℃，待反应液滴加完毕，维持在35℃搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用10℃的85mL去离子水进行洗涤分层；利用50mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20℃/3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺156mL；回收三乙胺结束，剩余产物的量为50g，GC纯度在97.3%；为了进一步提纯产物，在65～70℃/10Pa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品46.77g，摩尔收率在94%，产品的GC纯度达到98.5%。

实施例二

在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的250mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯（21.72g，0.1moL，含量98.0%）、三乙胺（84mL，0.6moL）、4-二甲氨基吡啶（0.92g，0.0075moL），用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷（30.67g，0.2moL），滴加时间控制在1小时左右；滴加完毕，升温至75℃进行反应，通过气相跟踪反应，当检测到原料N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下时（约反应3.5小时），结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到5℃的50mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度30℃，待反应液滴加完毕，维持在30℃搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用5℃的40mL去离子水进行洗涤分层；利用25mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20℃/3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺59mL；回收三乙胺结束，剩余产物的量为20g，GC纯度在97.5%；为了进一步提纯产物，在65～70℃/10Pa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品18.61g，摩尔收率在93.5%，产品的GC纯度达到98.5%。

实施例三

在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的100mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯（10.86g，0.05moL，含量98.0%）、三乙胺（33mL，0.2moL）、4-二甲氨基吡啶（6.12g，0.05moL），用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷（11.50g，0.075moL），滴加时间控制在1小时左右；滴加完毕，升温至70℃进行反应，通过气相跟踪反应，当检测到原料N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下时（约反应4小时），结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到0℃的25mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度25℃，待反应液滴加完毕，维持在25℃搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用0℃的25mL去离子水进行洗涤分层；利用5mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20℃/3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺28mL；回收三乙胺结束，剩余产物的量为10.8g，GC纯度在97.3%；为了进一步提纯产物，在65～70℃/10Pa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品9.25g，摩尔收率在93%，产品的GC纯度达到98.4%。

对比例

在搭好冷凝回流装置、配有机械搅拌和氮气保护的500mL干燥洁净的四口反应瓶内，加入N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯（54.31g，0.25moL，含量98.0%），三乙胺（209mL，1.5moL），用氮气置换3次后，通过滴液漏斗缓慢滴加三氯氧磷（41.40g，0.27moL），滴加时间控制在1h左右；滴加完毕，升温至85℃进行反应，通过气相跟踪反应，检测到原料N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯剩余0.5%以下（约反应8小时），结束反应；将上述反应物转移至滴液漏斗中，缓慢滴加到10℃的85mL去离子水中以淬灭反应，控制滴加过程中反应体系内的温度35℃，待反应液滴加完毕，维持在35℃搅拌30分钟后进行分层，分出下层水相，有机相继续用10℃的85mL去离子水进行洗涤分层；利用50mL三乙胺依次萃取上述分出的两个水相；合并三乙胺相，在20℃/3kPa下减压回收三乙胺，共收集到三乙胺156mL；回收三乙胺结束，剩余产物的量为49g，GC纯度在93.5%；为了进一步提纯产物，在65～70℃/10Pa下进行油泵高真空减压精馏，收集到精品44.82g，摩尔收率在90.0%，产品的GC纯度达到94.3%。

通过上述实验可见：本发明通过采用三乙胺作为反应溶剂和萃取剂，及在环合反应中添加催化量的DMAP，不仅具有工艺操作简单、反应条件温和、避免了对环境的污染和对员工的身体伤害、适合工业化生产等优点；而且可使环合反应时间相比原有技术缩短50%，提高了反应选择性和原料转化率，可使粗品（GC纯度在97.3%）摩尔收率达到100%以上，经进一步精馏后，GC纯度可高于98.0%，摩尔收率仍达到93.0%，均高于现有技术水平，具有显著性进步。

最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种4-甲基-5-乙氧基噁唑酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a)以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中添加催化量的4-二甲氨基吡啶，在60～90℃进行环合反应；所述的N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯与三乙胺、三氯氧磷及4-二甲氨基吡啶的摩尔比依次为1：(4～6)：(1～2)：(0.05～1)；

b)将步骤a)得到的反应混合物降温至室温，然后滴加至0～10℃的去离子水中以淬灭反应；滴加过程中控制反应体系内的温度为25～35℃；

c)在30～40℃下搅拌分层，并用三乙胺对分离的水层进行萃取；

d)合并有机层，减压回收三乙胺，即得4‐甲基‐5‐乙氧基噁唑酸乙酯。