CN103483245A - 新型农用杀菌剂丁吡吗啉的合成工艺改进 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，对以异烟酸为原料的丁吡吗啉合成路线进行了系统改进，共包括五步反应：丁吡吗啉的合成方法是以异烟酸为原料，经过氮氧化（i）、氯代（ii）和付-克酰基化（iii），得到重要的中间体2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶（3）;然后，由中间体3与乙酰吗啉在强碱存在下发生羟醛缩合反应（iv），最后缩合产物4酸性条件下脱水（v）生成丁吡吗啉（5）。本发明涉及的多个步骤提高了生产的安全性，降低了生产成本并提高了生产效率，适合工业化生产。

Description

新型农用杀菌剂丁吡吗啉的合成工艺改进
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及农用杀菌剂丁吡吗啉的合成工艺改进。
背景技术
丁吡吗啉(英文通用名：pyrimorph，化学名称：4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-氧-2-丙烯酰]吗啉)是中国农业大学自主研发并已经实现产业化的高效农用杀菌剂，对植物病原真菌表现出了很好的杀菌活性，特别是对番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、黄瓜立枯病等有非常突出的预防效果。由于丁吡吗啉具有突出的药效，其生产工艺的研究亦受到农药界的重视。中国专利CN1566095曾经公开了一种丁吡吗啉的合成工艺，该工艺主要缺陷是：反应步骤长、工业生产存在不安全因素、总反应收率较低。
发明内容
本发明致力于开发一种效率高、成本低廉、操作安全的丁吡吗啉新合成工艺，以适合工业化生产。通过综合分析丁吡吗啉的原有合成工艺，本发明提出了一种新的合成工艺。
本发明的技术方案如下：
一种丁吡吗啉的合成工艺，简要叙述如下：
丁吡吗啉的合成方法是以异烟酸为原料，经过氮氧化（i）、氯代（ii）和付-克酰基化（iii），得到重要的中间体2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶（3）。然后，由中间体3与乙酰吗啉在强碱存在下发生羟醛缩合反应（iv），最后缩合产物4酸性条件下脱水（v）生成丁吡吗啉（5）。
所述的合成工艺路线图如下：
一、氮氧化反应i包括以下反应步骤：1）将异烟酸、双氧水、钨酸钠按比例投入反应烧瓶中，加水；2）搅拌，缓慢升温至反应温度后，保温至反应进行完全；3）反应结束后停止加热，搅拌下冷却至室温，抽滤，水洗，烘干，得到白色针状晶体，即为目标产物。
双氧水的加入量为异烟酸的1.2-2.5倍摩尔数；钨酸钠为催化量，加入量为异烟酸的0.005-0.05倍摩尔数。反应过程以薄层色谱（TLC）跟踪，异烟酸反应完全即为反应终点。
反应初始加料温度在室温即可，通常室温温度在15-25℃之间。反应温度为85-100℃。为防止双氧水分解过于剧烈，进一步优选反应温度为85-95℃。
反应所用的双氧水的浓度通常为30%或50%。
反应所用的溶剂为水。溶剂的用量范围是视反应温度下异烟酸溶解度而定。
由于此步反应完全、转化率高、无副反应，且产物氮氧化异烟酸（1）在水中有一定溶解度（10℃时约15g/L），故分离回收的溶剂可以循环套用于下批生产中，既可以省去催化剂的消耗，又可以减少产物的溶解损失。
本发明涉及反应i提供的制备方法，操作简便、无三废排出，适宜工业化生产，反应所用原料及试剂均为市售。产品收率95%以上，含量95%以上。
本发明涉及反应i的制备方法具有如下有益效果：
1.由反应温度下滴加双氧水改为室温下直接加入双氧水再升温，使用于溶解原料的水的用量减少，从而减少了产物溶解损失；
2.反应母液得到了回收套用，从整体上提高了收率，使该反应达到了定量转化。且该反应过程中无三废排出，完全符合绿色化学生产的要求。
二、氯代反应ii包括以下反应步骤：1）在反应瓶中投入氮氧化异烟酸和三氯氧磷，搅拌溶解；2）升温至回流，保温至反应结束后，小负压脱出三氯氧磷；3）在黄色粘稠残余物中加入甲苯进行溶解，搅拌下缓慢滴加水进行水解，冷却至室温后过滤，水洗，烘干，得白色粉末状固体，即为目标产物。
三氯氧磷的加入量为氮氧化异烟酸的3-8倍摩尔数。反应过程以气相色谱（GC）跟踪，氮氧化异烟酸反应完全即为反应终点。
反应初始加料温度在室温即可，通常室温温度在15-25℃之间。
步骤3）中酰氯的水解温度为30-70℃，此温度下既可以保证水解反应较快完成，又可以均匀可控的进行反应。
步骤2）中分离回收的三氯氧磷可以循环套用于下批生产中。
步骤3）中分离回收的甲苯和水亦可以循环套用于下批生产中，且回收套用能减少产物的溶解损失。
本发明涉及反应ii提供的制备方法，操作简便、水解过程相对安全可控，适宜工业化生产，反应所用原料及试剂均为市售。产品收率90%以上，含量95%以上。
本发明涉及反应ii的制备方法具有如下有益效果：
1.在反应过程中不再使用剧毒品五氯化磷为氯化试剂，而改用三氯氧磷兼任溶剂和氯化试剂，使反应后处理步骤更加安全可控；
2.通过回收套用后处理步骤的甲苯和水，进一步提高了反应收率。与现有加速相比，采用本发明的制备方法可使该步反应产品收率提高20%。
三、付-克酰基化反应iii包括以下反应步骤：1）在反应瓶中加入2-氯异烟酸、溶剂和催化量的二甲基甲酰胺，搅拌下升温至加料温度，缓慢滴加氯化亚砜，加完后升温至回流，保温至反应结束；2）小负压蒸馏脱出溶剂，然后减压精馏得浅黄色透明液体，即为2-氯异烟酰氯。3）在另一个反应瓶中加入溶剂和路易斯酸，搅拌下缓慢滴加2-氯异烟酰氯；4）滴加完毕后，冷却至反应温度，滴加叔丁基苯，控温至反应结束；5）将反应液倒入碎冰中进行冰解，搅拌下分层，萃取水相；合并有机相，水洗，氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗至水相为弱酸性；6）分出有机层，干燥，常压蒸馏脱出溶剂，得粗产物；重结晶，过滤，室温晾干得浅黄色晶体，即为目标产物。
氯化亚砜的加入量为2-氯异烟酸的1-1.5倍摩尔数，路易斯酸的加入量为2-氯异烟酸的1.2-2.5倍摩尔数，叔丁基苯的加入量为2-氯异烟酸的1-1.5倍摩尔数。步骤1）以气相色谱跟踪，2-氯异烟酸反应完全即为反应终点；反应步骤4）亦以气相色谱跟踪，2-氯异烟酰氯不再减少即为反应终点。
步骤1）中氯化亚砜的加料温度为60-90℃。步骤3）中2-氯异烟酰氯的加料温度为-10-40℃。步骤4）中的反应温度为-10-40℃。
步骤1）中所用的溶剂选自含有4-6个碳原子的杂环、饱和环烷烃、芳香烃等惰性溶剂，优选非水溶性溶剂；进一步优先的溶剂选自苯、甲苯和二甲苯等。溶剂的用量范围是本领域的技术人员所熟悉的。
步骤3）中所用的溶剂选自含1-2个碳原子的氯代烷烃，优选二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷等。溶剂的用量范围是本领域的技术人员所熟悉的。步骤5）中萃取溶剂用步骤3）的同种溶剂即可。
步骤3）中所用的路易斯酸选自三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、五氯化铌或五氯化锡等；进一步优选路易斯酸三氯化铝、三氯化铁或五氯化锡。优选路易斯酸的加入量为2-氯烟酸的1.2-2.5倍摩尔数。
步骤6）中重结晶所用的溶剂选自4-10个碳原子的饱和烷烃、环烷烃、芳香烃或混合烷烃等；进一步优选的溶剂选自正己烷、环己烷或石油醚等。重结晶溶剂的用量范围为粗产物重量的0.5-4倍。重结晶母液可以回收套用。
步骤4）的反应时间通常为6-12小时。
未反应完的2-氯异烟酰氯冰解后酸化水相可以回收；未反应完的叔丁基苯在脱出溶剂后可以减压蒸馏回收。
分离回收的溶剂可以循环套用于下批生产中。
本发明涉及反应iii提供的制备方法，适宜工业化生产，反应所用原料及试剂均为市售。产品收率85%以上，含量95%以上。
本发明涉及反应iii的制备方法具有如下有益效果：
由于2-氯异烟酸的酰氯化基本可以定量转化，因此可以通过连续反应的方式制备中间体2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶，缩减了反应步骤。
四、羟醛缩合反应iv包括以下反应步骤：1）在反应瓶中加入二芳酮和有机溶剂，搅拌下加热分水至回流液呈澄清状，降温；2）将乙酰吗啉加入反应液中后，加入碱，并保持反应温度至反应完全；3）降至室温，用稀盐酸洗涤反应液，水洗，分液，干燥有机相，脱除溶剂，烘干，即为目标产物。
碱的加入量为二芳酮的1.2-2.5倍摩尔数，乙酰吗啉的加入量为二芳酮的1.2-5倍摩尔数。反应过程以TLC跟踪，二芳酮反应完全即为反应终点。
各原料初始加料温度在室温即可，通常室温温度在15-25℃之间。反应温度为室温至溶剂回流温度。
反应所用的碱选自金属氨基物、金属醇化物、金属氢化物、二异丙基氨基锂、丁基锂或叔丁基锂等；进一步优选氨基钠、叔丁醇钾、氢化钠、二异丙基胺基锂或丁基锂。优选碱的加入量为二芳酮的1.2-2.5倍摩尔数。
反应所用的溶剂选自含有4-6个碳原子的杂环、饱和环烷烃、芳香烃等惰性溶剂，优选非水溶性溶剂；进一步优先的溶剂选自苯、甲苯和二甲苯等。溶剂的用量范围是本领域的技术人员所熟悉的。
分离回收的溶剂可以循环套用于下批生产中。
本发明涉及反应iv提供的制备方法，适宜工业化生产，反应所用原料及试剂均为市售。产品收率90%以上，含量95%以上。
本发明涉及反应iii的制备方法具有如下有益效果：
1.用二芳酮与乙酰吗啉在强碱存在下发生羟醛缩合反应再经一步脱水制备丁吡吗啉，与现有的Wittg-Honer反应制备丁吡吗啉的技术相比，反应路线更短，总收率更高；
2.可以用较温和的反应条件在较短的时间内完成反应。
五、脱水反应v包括以下反应步骤：1）将缩合产物3-（4-叔丁基苯基）-3-（2-氯吡啶-4-基）-3-羟基-1-吗啉丙烷-1-酮、有机溶剂加入反应瓶中，搅拌下缓慢加热升温至加料温度，加入酸；2）将反应液升温至反应温度，保温至反应结束；3）降至室温，水洗反应液，分液，干燥，脱除溶剂，烘干，即为目标产物丁吡吗啉。
酸的加入量为缩合产物的1-5倍摩尔数。反应过程以TLC跟踪，缩合产物反应完全即为反应终点。
步骤1）中酸的加料温度为40-60℃，步骤2）中反应温度为60-105℃。
反应所用的酸选自甲酸、磷酸、硫酸或对甲苯磺酸等；进一步优选硫酸或对甲苯磺酸。反应所用的酸的浓度为40%-90%。优选酸的加入量为缩合产物的1-5倍摩尔数。
反应所用的溶剂选自含有4-6个碳原子的杂环、饱和环烷烃、芳香烃等惰性溶剂，优选非水溶性溶剂；进一步优先的溶剂选自苯、甲苯和二甲苯等。溶剂的用量范围是本领域的技术人员所熟悉的。
分离回收的溶剂可以循环套用于下批生产中。
本发明涉及反应v提供的制备方法，适宜工业化生产，反应所用原料及试剂均为市售。产品收率90%以上，含量95%以上。
本发明涉及反应v的制备方法具有如下有益效果：
在反应过程中用较合适的酸浓度并通过控制加料温度及反应温度，不仅能快速的完成反应，而且有限的抑制了原料的水解。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明，但本发明绝非仅限于此。
一、氮氧化异烟酸（1）的合成
将63g异烟酸、93g30%双氧水和催化量的钨酸钠投入反应瓶中，加水；搅拌，缓慢升温至反应温度后，保温至反应进行完全；反应结束后停止加热，搅拌下冷却至室温，抽滤，水洗，烘干，得白色针状晶体，即为目标产物，产量71g，收率99%。
二、中间体2-氯异烟酸（2）的合成
在反应瓶中投入71g氮氧化异烟酸和466g三氯氧磷，搅拌溶解；升温至回流，保温至反应结束；脱除回收三氯氧磷，得到黄色粘稠残余物，冷却至室温加入甲苯稀释后，冰浴搅拌下缓慢滴加水进行水解，冷却至室温后过滤，水洗，烘干，得白色粉末状固体，即为目标产物，产量71g，收率95%。
三、2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶（3）的合成
在反应瓶中加入71g2-氯异烟酸和催化量的二甲基甲酰胺，加入溶剂，搅拌升温至加料温度后，缓慢滴加56g氯化亚砜，升温至回流，保温至反应结束，减压蒸馏得浅黄色透明液体，即为2-氯异烟酰氯；在另一个反应瓶中加入溶剂和114g三氯化铝，搅拌下缓慢滴加71g2-氯异烟酰氯，滴加完毕后，冷却至反应温度，滴加60g叔丁基苯，控温至反应结束；将反应液倒入碎冰中冰解，搅拌下分层，水相萃取三次后弃去；合并有机相，水洗两次，氢氧化钠水溶液洗一次，再水洗两到三次至水相为弱酸性；分出有机相，干燥，脱除溶剂，得粗产物；重结晶，过滤，室温晾干得浅黄色晶体，即为目标产物，产量95g，收率85%。
四、3-（4-叔丁基苯基）-3-（2-氯吡啶-4-基）-3-羟基-1-吗啉丙烷-1-酮（4）的合成
在反应瓶中加入95g2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶、139g乙酰吗啉和溶剂加入反应瓶中，搅拌下滴加2mol/L二异丙基胺基锂260mL，保温至反应完全；冷却至室温，稀盐酸洗涤三次反应液，再水洗一次，分出有机相，干燥，脱除溶剂，烘干，得灰白色固体，即为目标产物，产量135g，收率97%。
五、4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1-氧-2-丙烯酰]吗啉（5）的合成
将缩合产物3-（4-叔丁基苯基）-3-（2-氯吡啶-4-基）-3-羟基-1-吗啉丙烷-1-酮135g置于反应瓶中，加入溶剂，搅拌下加热升温至加料温度，滴加硫酸200g，继续将反应液升温至反应温度，保温至反应结束；降至室温，水洗反应液，分液，干燥，脱除溶剂，烘干，得白色固体，产量118g,收率91%，即为目标产物丁吡吗啉。

Claims (6)

1.一种合成丁吡吗啉的工艺，其特征在于包括以下合成路线：丁吡吗啉的合成方法是以异烟酸为原料，经过氮氧化（i）、氯代（ii）和付-克酰基化（iii），得到重要的中间体2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶（3）;然后，由中间体3与乙酰吗啉在强碱存在下发生羟醛缩合反应（iv），最后缩合产物4酸性条件下脱水（v）生成丁吡吗啉（5）。 
2.按照权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的氮氧化反应i包括以下反应步骤：1）将异烟酸、双氧水、钨酸钠按比例投入反应烧瓶中，加水；2）搅拌，缓慢升温至反应温度后，保温至反应进行完全；3）停止加热，冷却，抽滤，水洗，烘干，得到白色针状晶体，即为目标产物氮氧化异烟酸。 
3.按照权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的氯代反应ii包括以下反应步骤：1）在反应瓶中投入氮氧化异烟酸和三氯氧磷，搅拌溶解；2）升温至回流，保温至反应结束后，脱除回收三氯氧磷；3）稀释黄色粘稠残余物，搅拌下缓慢滴加水进行水解，冷却至室温后过滤，水洗，烘干，得白色粉末状固体，即为目标产物2-氯异烟酸。 
4.按照权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的付-克酰基化反应iii包括以下反应步骤：1）在反应瓶中加入2-氯异烟酸、溶剂和催化量的二甲基甲酰胺，搅拌下升温至加料温度，缓慢滴加氯化亚砜，升温至回流，保温至反应结束；2）减压蒸馏得浅黄色透明液体，即为2-氯异烟酰氯；3）在另一个反应瓶中加入溶剂和路易斯酸，搅拌下缓慢滴加2-氯异烟酰氯；4）滴加完毕后，冷却至反应温度，滴加叔丁基苯，控温至反应结束；5）将反应液倒入碎冰中进行冰解，搅拌下分层，萃取水相；合并有机相，水洗，氢氧化钠水溶液洗涤，再用水洗至水相为弱酸性；6）分出有机层，干燥，脱除溶剂，得粗产物；重结晶，过滤，室温晾干得浅黄色晶体，即为目标产物2-氯-4-(4’-叔丁基苯甲酰基)吡啶。 
5.按照权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的羟醛缩合反应iv包括以下反应步骤：1）在反应瓶中按比例加入二芳酮、乙酰吗啉和溶剂；2）加入碱，加热，保温至反应结束；3）降至室温，稀盐酸洗涤反应液，水洗，干燥，脱除溶剂，烘干，即为目标产物3-（4-叔丁基苯基）-3-（2-氯吡啶-4-基）-3-羟基-1-吗啉丙烷-1-酮。 
6.按照权利要求1所述的合成工艺，其特征在于：所述的脱水反应v包括以下反应步骤：1）将缩合产物3-（4-叔丁基苯基）-3-（2-氯吡啶-4-基）-3-羟基-1-吗啉丙烷-1-酮和溶剂加入反应瓶中，搅拌下加热升温至加料温度，加入酸；2）反应液升温至反应温度，保温至反应结束；3）冷却，水洗反应液，分液，干燥，脱除溶剂，烘干，即为终产物丁吡吗啉。 
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