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一种2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶的制备方法，该制备方法包括如下步骤：(1)2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶经过氮氧化反应制得2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶‑N‑氧化物；(2)步骤(1)制得的2‑甲氧基‑5‑甲基吡啶‑N‑氧化物经过氯化反应制得2‑氯‑6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶。本发明方法工艺过程路线短、操作方便，成本较低，易于实现工业化，产品易于纯化，收率较高。

Description

一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其是涉及一种2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化、氯化反应制备2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的方法。
背景技术
在有机化合物中引入氯取代基基团，由于含氯吡啶化合物具有的特殊性质，使其在生物化学、农药、功能材料等领域具有很重要的应用价值。二位取代氯吡啶是一种重要的精细化工产品的中间体，广泛应用于日用化工等领域，在日化领域中主要作为防除头皮屑剂，具有止痒、去头皮屑、减少脱发和保护头发色泽等功效，目前世界著名品牌的洗发香波均将其作为去屑止痒成分。此外，以二位取代氯吡啶为原料可以合成多种重要的药物，广泛应用于化工、涂料、水处理等多个领域。二位取代氯吡啶具有杂环的特殊结构，因而表现出许多独特的化学性质和较好的生理活性，成为合成新型医药和农药的重要原料。
近年来二位取代氯吡啶在医药和农药领域应用研究方兴未艾，新的用途层出不穷，而且由其合成的医药疗效好，副作用低，合成的农药具有高效、低毒、低残留和高选择性的特点，符合世界农药发展趋势，成为医药和农药界的研究热点，需求增加非常迅速。医药工业以二位取代氯吡啶为原料可以合成多种重要的药物，主要有组胺拮抗药物非尼拉敏，用于治疗各种过敏性疾病和普通感冒；抗组胺药马来酸氯苯那敏；抗心律失常药双异丙吡胺；中枢神经兴奋药醋哌甲酯；镇咳止痰药吡哌乙胺等。由吡啶合成的吡啶硫酮是一种高效低毒的杀菌防霉剂，广泛应用于化工、涂料、水处理等多个领域；二位取代氯吡啶是一个较好的氯下游产品，建议国内氯碱生产企业与科研院所广泛合作，采用环保型溶剂，投资开发建设该项目。
已有技术中引入氯的方法主要有：光氯化法，液相氯化法，气相氯化法和高温氯化法。吡啶定位氯化较难，尤其是2位母体氢的直接取代，在高温气相下进行时，反应对氯化温度及氯化剂敏感，氯化产物常为混合物，产率不同，生产运行成本比较高。
目前还没有文献报道了2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法。本发明方法工艺过程路线短、操作方便，成本较低，易于实现工业化，产品易于纯化，收率较高。
本发明的技术方案如下：
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化反应制得2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物；
(2)步骤(1)制得的2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物经过氯化反应制得2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
所述氮氧化反应的过程为：
将2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂加入溶剂中混合，50～200℃条件下反应0.5～24h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后制得所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物。
所述氮氧化试剂为过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧化苯甲酸中的一种或多种；所述溶剂为醋酸，三氟乙酸，三氟乙酸酐中的一种或多种。
所述2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂的摩尔比为1:1.5～50。
所述氯化反应过程为：将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂加入溶剂中混合，50～130℃条件下反应5～24h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩制得所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
所述氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。
所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂的摩尔比为1:2～50。
本发明有益的技术效果在于：
本发明方法反应选择性好，副产物少，反应条件温和易于操作，成本较低，易于实行工业化，所得的产品纯度高，稳定性好，且完全符合作为药物中间体的使用要求。
本发明中2-甲氧基-5-甲基吡啶氮氧化物与未氧化的母体化合物2-甲氧基-5-甲基吡啶相比，具有很大的性质差别，它在亲电取代、亲核取代反应中明显不同，由于该结构中氧原子对反应具有很重要的影响，且反应后可通过还原的方法将其去除掉，所以常作为取代、重排等反应的定位基团。
附图说明
图1为本发明示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与40％过氧化氢(100mL)加入溶剂醋酸(300mL)中混合，80℃条件下反应1h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品55克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率97％，含量96％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与三氯氧磷(200mL)加入四氯化碳(250mL)中混合，50℃条件下反应5h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品48g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率84％，含量95％)。
所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶氢谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.9(dd,J＝9.7,9.0Hz,1H),3.9(s,3H),2.7(s,3H)。
实施例2
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与过氧化脲(330g，3.5mol)加入溶剂三氟乙酸酐(250mL)中混合，120℃条件下反应15h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品56克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率99％，含量97％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与二氯亚砜(300mL)加入二氯乙烷(200mL)中混合，80℃条件下反应18h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品50g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率88％，含量95％)。
实施例3
一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将2-甲氧基-5-甲基吡啶(50g，0.4mol)与间氯过氧化苯甲酸(1.3kg，8.0mol)加入溶剂三氟乙酸(500mL)中混合，150℃条件下反应1h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，有机相浓缩后，得到白色固体产品52克，即所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(收率92％，含量97％)。
(2)将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物(50g,0.36mol)与五氯氧磷(750g，3.6mol)加入氯仿(250mL)中混合，130℃条件下反应5h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩，得到无色液体产品45g，即所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶(收率79％，含量95％)。

Claims (7)

1.一种2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
(1)2-甲氧基-5-甲基吡啶经过氮氧化反应制得2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物；
(2)步骤(1)制得的2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物经过氯化反应制得2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氮氧化反应的过程为：
将2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂加入溶剂中混合，50～200℃条件下反应0.5～24h，反应完成后将反应液倒入碎冰中，并不断搅拌，之后用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后制得所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述氮氧化试剂为过氧化氢、过氧化脲、间氯过氧化苯甲酸中的一种或多种；所述溶剂为醋酸，三氟乙酸，三氟乙酸酐中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述2-甲氧基-5-甲基吡啶与氮氧化试剂的摩尔比为1:1.5～50。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述氯化反应过程为：将2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂加入溶剂中混合，50～130℃条件下反应5～24h，反应结束后旋转蒸发除去溶剂，之后反应产物倒入碎冰中，并不断搅拌，之后二氯甲烷萃取，有机相经过洗涤、干燥、浓缩制得所述2-氯-6-甲氧基-3-甲基吡啶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述氯化试剂为三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜中的一种或多种；所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述2-甲氧基-5-甲基吡啶-N-氧化物与氯化试剂的摩尔比为1:2～50。
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