CN1003515B - 维生素b6中间体4-甲基-5-烷氧基唑的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属维生素Ｂ６中间体４－甲基－５－烷氧基噁唑的制备工艺。本发明用α－氨基丙酸－草酸同步酯化制备的Ｎ－烷氧草酰－α－氨基丙酸酯在三氯氧磷－脂肪叔胺－芳烃环合剂系统中失水环合成４－甲基－５－烷氧基－２－噁唑酸酯，后者经碱水解，酸化、脱羧步一锅合成４－甲基－５－烷氧基噁唑。本工艺收率高成本低，对生产设备无苛刻要求，宜于工业化生产。
Description
本发明是关于药物中间体的合成工艺，特别是一种维生素B6合成必需的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺。
维生素B6噁唑合成法起于60年代初是以α-氨基丙酸为起始原料合成的N-甲酰基-α-氨基丙酸酯在五氧化二磷-氯仿作用下，合成其关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，反应过程中的物料往往结成硬块，工艺操作困难。日本味之素公司（英国专利195854）为克服上述困难，在考察由去水剂、有机碱（主要是叔胺）、有机溶剂三者组成的各种环合剂系统后，选用光气-三烷基胺-氯仿作为环合剂系统，使自α-氨基丙酸酯合成的N-烷氧草酰基-α-氨基丙酸酯环合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，经碱水解、酸化分离出相应的4-甲基-5-烷氧基噁唑酸热脱羧，制得上述关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑。此法中的环合反应虽然避免了五氧化二磷-氯仿作为环合剂的缺陷，但环合反应不完全，且光气的运输，工艺操作给自身并不生产光气的厂家带来一系列需要解决的安全操作问题。在研究4位无甲基取代的5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的Diels-Alder反应性时〈＆＆〉提到三氯氧磷、三乙胺、甲苯三者组成的环合剂以58%的收率自N-乙氧草酰甘氨酸乙酯制得5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯，但未涉及有关环合剂三组份的配比，要使之成为一个有价值的工业方法，收率亦过低。
针对以上情况，我们寻找五氧化二磷-氯仿和光气-脂肪叔胺-氯仿以外的具有工业生产实用价值的环合剂系统，以制备维生素B6的关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，特别是4-甲基-5-乙氧基噁唑。
本发明的工艺是采用同步酯化法使α-氨基丙酸与草酸于同一反应器内酯化、碳酸碱处理继而酰胺化，所得到的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯在按一定配比组成的三氯氧磷-脂肪胺-芳烃环合剂系统中，失水环合成4-甲基-5-烷氧基-α-噁唑酸酯，再以碱水解、酸化至关键PH值、脱羧三步一锅方式，顺利地制备维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，其化学过程如下：
R为含1～4个碳原子之烷烃基，其中
a系化合物：R＝CH3
b系化合物：R＝C2H5
c系化合物：R＝n-C3H7（C1）;i-C3H7（C2）;
d系化合物：R＝n-C4H9（d1）;i-C4H9（d2）。
上述a系化合物是指化合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ中的R＝CH3，除特别说明者外，其他均依次类推。化合物Ⅴ按已知方法与亲二烯化合物经过Diels-Alder反应，合成维生素B6或其衍生物。
自α-氨基丙酸制备化合物Ⅰ，一般多采用氯化氢饱和的醇溶液进行酯化，所得α-氨基丙酸酯盐酸盐在有机碱存在下与过量草酸二烷基酯作用制得。本发明采用对生产更为有利的方法，将α-氨基丙酸、草酸于同一反应器内同时进行酯化-即同步酯化。在制备化合物Ⅰa时，以含氯化氢的甲醇溶液反复进行酯化;而在制备化合物Ⅰb、Ⅰc1、Ⅰc2时，则以浓盐酸作为酯化催化剂，用醇-恒沸剂-水三元恒沸精馏的方式带出反应系统中的水和酯化过程生成的水，使酯化反应逐渐趋于完成;而在制备化合物Ⅰd1、Ⅰd2时，可不加恒沸剂，利用丁醇或异丁醇与水形成恒沸物的特性，带出反应系统中的水，实现恒沸精馏同步酯化。酯化反应完成后，于酯化液中加入适量的相应的草酸二烷基酯及作为去酸剂的碳酸碱，在30～60℃反应直至二氧化碳不再发生为止，经处理后，可制得化合物Ⅰa～Ⅰd，并几乎等量回收投入的草酸二烷基酯，供下批使用，故本法仅实耗草酸，在以恒沸精馏方式进行酯化时，其工业生产价值更为明显，可使用盐酸及含水醇。上述恒沸剂是指苯、环己烷环己烯。以Ⅰb为例，α-氨基丙酸与工业草酸、95%乙醇及盐酸在恒沸剂苯的存在下，进行恒沸精馏同步酯化后，加入草酸二乙酯及粉状碳酸钠进行N-乙氧草酰化，收率可达88%。
自化合物Ⅰ制备化合物Ⅱ，已知具有实用价值的方法是以光气-三乙胺-氯仿作环合剂系统制得，其限制性已如前述;而N-乙氧草酰甘氨酸乙酯在环合剂三氯氧磷-三乙胺-甲苯系统中环合收率低。化合物Ⅰ的环合对于环合剂系统的组份具有明显的选择性，以甲苯代替光气-三乙胺-氯仿系统中之氯仿，或以三氯氧磷代替上述系统中之光气，或以吡啶或N-二甲基苯胺代替三乙胺均导致环合反应失败。但本发明分析了N-乙氧草酰丙氨酸酯和N-乙氧草酰甘氨酸酯两者结构上的差异，由于N-乙氧草酰丙氨酸酯连接羧基的碳上甲基的存在，应有利于其sup2电子构型的产生，从而促进失水环合反应，可以更高的收率制得化合物Ⅱ。基于此种认识，本发明考察了三氯氧磷-脂肪叔胺-芳烃系统对化合物Ⅰ的环合作用，结果表明：Ⅰ的转化率可达100%，收率亦显著提高。在此环合剂系统中，三氯氧磷的用量为化合物Ⅰ摩尔数1.0～1.5倍;而脂肪叔胺可为三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺及N-甲基或N-乙基六氢吡啶，其用量是3-4倍于三氯氧磷摩尔数（因而，脂肪叔胺与化合物Ⅰ的摩尔比为3～6∶1）;芳烃则可为苯、甲苯、各种二甲苯等，其用量为6～12倍化合物Ⅰ摩尔数。环合反应可在50～100℃任一温度下进行，反应时间为5～20小时。反应的物料经水分解，分出的有机层经减压分馏即可高收率制得化合物Ⅱ。以Ib为例，在摩尔比Ⅰb∶三氯氧磷∶三乙胺∶甲苯＝1∶1.3∶4.5∶9，反应温度为80℃、反应时间为10小时的条件下，可以90%收率制得化合物Ⅱ。采用本配比的环合剂系统对两R基不同的化合物Ⅰ亦具良好的环合作用，以制备两R基不同的化合物Ⅱ。此两R基不同的化合物Ⅰ可按一般氨基酸酯化法或用＊-氨基丙酸、烷基醇、盐酸、加或不加恒沸剂进行共沸精馏去水得到的α-氨基丙酸酯盐酸醇溶液在碳酸碱存在下与草酸二烷基酯完成烷氧草酸化制得。
自化合物Ⅱ制备化合物Ⅴ，已知的方法是将化合物Ⅱ依次碱水解、酸化分离出化合物Ⅳ，干燥后热脱羧成化合物Ⅴ。我们发现化合物Ⅳ在室温条件下偶有分解的现象，且分解产物之一就是化合物Ⅴ。我们即利用此种脱羧分解现象，将碱头解反应液经酸化至关键PH值后，在同一反应器内建立必要的脱羧分解条件，制得化合物Ⅴ。本步反应的酸化终点至关重要，酸量不足，势必存在部分化合物Ⅲ未参与脱羧;过量又会导致已形成的化合物Ⅴ开环水解成N-甲酰基-α-氨基丙酸酯。上述的碱水解所用的碱是氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液;酸化所用的酸是硫酸、盐酸或磷酸水溶液;酸化终点PH值为2.1～2.7;脱羧的温度为65℃以下;脱羧后的反应液碱化至PH8～10。以Ⅱb为例，经氢氧化钠水溶液水解后得到的Ⅲb的钠盐水溶液，被硫酸水溶液酸化至PH值2.5，而后升温至65℃以下脱羧，碱化脱羧后的反应液至PH8～10，再经提纯精制，以90%收率制得化合物Vb。
当选用两R基不同的化合物Ⅱ亦按上述的碱水解、酸化、脱羧方式顺利制备4-甲基-5-烷氧基噁唑。
实例一：N-乙氧草酰基-α-氨基丙酸乙酯的（Ⅰb）的制备
将45克α-氨基丙酸、82克工业草酸、60毫升31%盐酸、500毫升95%乙醇、150毫升苯分别加至三颈圆底烧瓶内，加热精馏脱水酯化，自精馏塔顶部分水器中连续分出水层，苯层流入塔内，直至分不出水层为止。除去分馏塔，加入219克草酸二乙酯及35克粉状无水碳酸钠于酯化反应液中，于50℃搅拌反应至二氧化碳不再发生为止，减压蒸出易挥发之溶剂，加入适量水以溶解固体物，分出有机层，下层液用甲苯提取，合并有机层及甲苯提取液，减压蒸馏回收甲苯及草酸二乙酯，收集128～135℃/2mm之馏份得96.7克Ⅰb，收率88.1%。
化合物Ⅰc、Ⅰd均可仿此制备。
实例二：4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯（Ⅱb）的制备
于三颈圆底烧瓶内，依次加入87.3克三氯氧磷、420毫升甲苯、206克三乙胺及96.7克Ⅰb，80℃搅拌反应10小时。冷却至室温后，加入350毫升水以溶解固形物，分出有机层，继用甲苯提取下层水液，水洗合并的有机层及甲苯提取液至近中性，减压蒸馏回收甲苯后，收集106～120℃/2mm的馏份，得80.1克Ⅱb，收率90.4%。上述经甲苯提取过的下层水液，用氢氧化钠碱化后回收三乙胺。
化合物Ⅱa、Ⅱc、Ⅱd均可仿此制备。
实例三：4-甲基-5-乙氧基噁唑（Ⅴb）的制备
搅拌由80.1克Ⅱb及100毫升4.96N氢氧化钠水溶液组成的混合物，待内容物由浊变清后，加入50毫升水，减压蒸出低沸物乙醇，冷却至30℃以下，滴加约98毫升5.04N硫酸水溶液至PH2.5，然后逐渐加热至60℃，直至不再放出二氧化碳为止。用氢氧化钠水溶液调节反应液至PH8，水汽蒸馏，收集95～100℃蒸馏液，后者的氯仿提取液经硫酸钠干燥后，回收氯仿，减压蒸馏收集50～70℃/30-50mm之馏份，得46克Ⅴb，收率89.9%。
化合物Ⅴa、Ⅴc、Ⅴd均可仿此制备。
Claims (3)
1、一种维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺，其特征是以2-氨基丙酸、草酸同步酯化制备的N-烷氧草酰-α-氨基丙酸酯（Ⅰ），在三氯氧磷-脂肪叔胺-芳烃环合剂系统中按下述条件环合成4-甲基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯（Ⅱ）：化合物Ⅰ∶三氯氧磷∶脂肪叔胺∶芳烃的摩尔比为1∶1～1.5∶3～6∶6～12，反应温度为50～100℃，反应时间为5～20小时。化合物Ⅱ经水解、酸化、脱羧三步一锅合成4-甲基-5-烷氧基噁唑，酸化的终点PH值为2.1～2.7。
2、按权利要求1所述的维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺，其特征是α-氨基丙酸、草酸在盐酸加或不加恒沸剂的情况下于同一反应器内进行共沸精馏脱水酯化，所用去酸剂为碳酸碱。
3、按权利要求1所述的维生素B6中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑的制备工艺，其特征是化合物Ⅱ的碱水解、酸化、脱羧三步合并于同一反应器内完成，脱羧温度在65℃以下，脱羧后反应液碱化至PH值为8～10。
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