CN103429575B - 用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的Fe(III)配合物化合物 - Google Patents

用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的Fe(III)配合物化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为药物，特别是用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的铁(III)‑配合物化合物及含有它们的药物组合物。

Description

用于治疗和预防铁缺乏症状及缺铁性贫血的Fe(III)配合物 化合物
序论
本发明涉及铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物及包含它们的药物组合物，其用于作为药物，特别用于治疗和/或预防铁缺乏症状及缺铁性贫血。
背景
铁是几乎所有生物体的必需微量元素并且对于生长和血液形成而言特别重要。铁平衡（Haushalt）的平衡主要地是在这样的水平上调节：从老化红细胞的血红蛋白回收铁和十二指肠吸收在食品中的铁。释放的铁经肠，特别通过特殊转运体系(DMT-1，铁转运蛋白，转铁蛋白，转铁蛋白受体)吸收，在血液循环中输送并且经此转运至相应的组织和器官。
元素铁在人体中尤其对于氧运输，摄氧，细胞功能例如线粒体电子传输而言，和最终对于整个的能量代谢而言非常重要。
人体包含平均4至5克的铁，其中其存在于酶、血红蛋白和肌红蛋白中，以及以储铁蛋白和含铁血黄素的形式存储-或者储备铁。
约一半的这些铁(约2克)作为在红细胞的血红蛋白中结合的血红素铁存在。由于这些红细胞仅具有有限的寿命(75至150天)，必须持续形成新的红细胞并且消除老的红细胞(每秒新形成超过2百万个红细胞)。这一高的再生能力借助于巨噬细胞实现，通过巨噬细胞可吞噬性地吸收和溶解老化红细胞且可以由此将其中包含的铁循环用于铁平衡。以这种方式提供每日红细胞生成所需要的约25毫克的铁量的大部分。
成年人每天的铁需要量在每天0.5至1.5毫克，小孩和孕妇每天需要2-5毫克的铁。每天的铁损失，例如由于皮肤细胞和上皮细胞的脱落，是比较轻微的，例如在妇女的月经出血期间出现增加的铁损失。通常，失血可以显著地减少铁平衡，因为每2毫升的血液损失约1毫克的铁。在健康的成年人中正常的约1毫克的每日铁损失通常通过每天的食品摄入来补充。铁平衡通过再吸收调节，其中存在于食品中的铁的再吸收速率为6-12%，在铁缺乏时该再吸收速率为最多25%。再吸收速率由生物体取决于铁需求和铁存储大小来调节。在此情况下，人类生物体利用二价和三价的铁离子。在足够的酸性pH值的情况下，铁(III)化合物通常在胃中溶解且因此能供再吸收利用。铁的再吸收在上部的小肠中通过粘膜细胞进行。在这种情况下，再吸收的三价的非血红素铁首先在肠细胞膜中例如通过高铁还原酶(Ferrireductase)(膜结合的十二指肠细胞色素b)还原成Fe(II)，以便随后能够通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)输送入肠细胞。与此不同，血红素铁无变化地经细胞膜进入肠上皮细胞。在肠上皮细胞中，铁被储存在储铁蛋白中作为储存的铁或通过转运蛋白铁转运蛋白被释放到血液中。铁调素（Hepcidin）在这个过程中起到了中心作用，因为它是铁吸收的重要调节因子。通过铁转运蛋白输送进血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白，膜铁转运辅助蛋白（Hephaestin）)转化成三价铁，然后将其借助于转铁蛋白输送到生物体中的相关位点(参见例如:“Balancing acts: molecular control of mammalian ironmetabolism”. M.W.Hentze, Cell 117, 2004, 285-297)。
哺乳动物的生物体不能主动排泄铁。铁的代谢作用主要通过铁调素(Hepcidin)经由细胞释放来自巨噬细胞、肝细胞及肠上皮细胞的铁来控制。
在病态情况下，降低的血清铁水平导致降低的血红素含量，降低的红细胞产生和因而导致贫血。
贫血的外部症状包含疲劳、苍白，与降低的专注能力。贫血的临床症状包括低血清铁含量(血铁过少)、低血红素含量、低血细胞比容水平，以及降低的红细胞数量、降低的网织红细胞和升高的可溶性转铁蛋白受体的值。
铁缺乏症状或缺铁性贫血通过供应铁来治疗。在此情况下，铁取代口服服途径或通过静脉给铁来实现。此外，为促进红细胞形成，也可在治疗贫血时使用红细胞生成素或其它刺激红细胞生成的物质。
贫血通常可归因于营养不良或贫铁饮食或不平衡的贫铁饮食习惯。此外，贫血是由于降低或差的铁吸收而发生，例如，由于胃切除或诸如克罗恩氏病的疾病。此外，铁缺乏症会因为增加的血液损失而发生，例如由于受伤、强烈的月经出血或捐血。此外，青少年及儿童成长阶段及于孕妇的增加的铁需求是已知的。因为铁缺乏症不仅导致减少的红细胞形成，而且亦因此导致生物体的差的氧供应，这会导致上述症状，诸如，疲劳、苍白、专注力减弱和恰恰在青少年的情况中，导致对于认知发展的长期负作用，所以高度有效且良好耐受的治疗是特别有吸引力的。
通过使用根据本发明的Fe(III)配合物化合物，存在这样的可能性，即通过口服施用有效治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血，而无需忍受传统制剂，Fe(II)-铁盐，诸如FeSO4，由于氧化应激而造成的极大的副作用潜能。因而可避免差的应变性，差的应变性通常是铁缺乏症状不能充分消除的原因。
现有技术：
由现有技术已知多种用于治疗铁缺乏症状的铁配合物-化合物。
极大比例的所述配合物-化合物由聚合物结构构成。在此，大部分的所述配合物-化合物是铁-多醣-配合物化合物(WO20081455586、WO2007062546、WO20040437865、US2003236224、EP150085)。恰好由此领域在市场上已具有可供使用的药物(诸如，美多弗(Maltofer)、韦诺弗(Venofer)、福因杰(Ferinject)、载福林(Dexferrum)、弗路莫斯托(Ferumoxytol))。
此类聚合物配合物化合物的另一大组成部分是铁-肽配合物化合物(CN101481404、EP939083、JP02083400)。
在文献中还描述结构上衍生自诸如血红素、叶绿素、姜黄素及肝素的大分子的Fe-配合物化合物(US474670、CN1687089，Biometals, 2009,22,701-710)。
此外，低分子量的Fe-配合物化合物也描述于文献中。大量的这样的Fe-配合物化合物包含羧酸及氨基酸作为配体。在此，天冬氨酸(US2009035385)及柠檬酸(EP308362)作为配体尤其具有重要意义。在此方面也描述了含有衍生的苯基苯胺-残基作为配体的Fe-配合物化合物(ES2044777)。
羟基吡喃酮-及羟基吡啶酮-Fe-配合物化合物也描述于文献(EP159194、EP138420、EP107458)中。与此类似地，也描述了相应的5-环系统，羟基呋喃酮-Fe-配合物化合物(WO2006037449)。但是，具体地，羟基吡啶酮-Fe-配合物化合物具有相当低的水溶性，所以它们不太适合用于尤其是口服施用。此外，羟基吡啶酮-Fe-配合物化合物有相当低的铁利用率。
此外，铁-环戊二烯基-配合物化合物也描述于文献(GB842637)中。
此外，1-羟基-4,6-二甲基-2(1H)-嘧啶酮作为Fe(III)-配体也描述于文献(Bull.Chem. Soc. Jpn., 66, 841-841 (1993)中，并且给出了下述结构作为相应的铁(III)配合物的可能结构：
(也参见同一作者的“Reviews On Heteroatom Chemistry”, 第18卷, 1998, 第87-118页)。但是，该配合物的表征仅在溶液中进行。没有公开该配合物的固体形式。也没有提议或使用该铁配合物化合物作为药物，尤其是用于治疗铁缺乏症状的药物。同一作者仅建议使用六齿的1-羟基-1H-嘧啶-2-酮-化合物作为铁掩蔽剂用于治疗铁超负荷病症诸如地中海贫血(J. Org. Chem. 1997, 62, 3618-3624)。可以通过施用羟基-嘧啶酮-化合物从身体中除去铁用于治疗地中海贫血－由此可见不供给铁－如在根据本发明进行的治疗缺铁性贫血中通过施用铁配合物化合物。
J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6540-6546描述了作为配体的四齿1-羟基-1H-吡啶-2-酮-化合物及其双核铁配合物化合物。还提及了使用配体掩蔽铁的可能性。类似地，Inorganica Chimica Acta, 135 (1987) 145 - 150公开了1-羟基-1H-吡啶-2-酮作为用于掩蔽铁的试剂的用途。
铁盐(例如，硫酸铁(II)、富马酸铁(II)、氯化铁(III)、天冬氨酸铁(II)、琥珀酸铁(II))是用于治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血的另一重要组成部分。
这些铁盐的大问题在于其有时高的不相容度(最高达50%)，形式为恶心、呕吐、腹泻及便秘与抽筋。此外，在使用这些铁(II)盐时产生催化活性氧类物质(ROS)形成(尤其是Fenton反应)的游离铁(II)离子。通过所述ROS造成对DNA、脂质、蛋白质及碳水化合物的损害，这对细胞、组织及器官具有广泛的作用。此问题是已知的，且于文献中，被主要地认为是高的不相容度的原因且被称为氧化应激。
因此，到目前为止，铁(III)-1-羟基-1H-嘧啶-2-酮-或嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物在现有技术中既没有被描述为药物，也没有被描述尤其是用于治疗和/或用于预防铁缺乏症状和缺铁性贫血。
目的：
本发明的目的在于开发出新颖的治疗有效的化合物，其对于有效治疗而言可以优选用于口服治疗铁缺乏症状及缺铁性贫血。在此情况下，所述铁配合物同时应比传统使用的Fe(II)-盐展现显著更少的副作用。此外，与已知的聚合物铁配合物化合物相反，所述铁配合物化合物应尽可能具有给定的结构(化学计量)且可通过简单合成途径制备。此外，该化合物应在口服施用时产生高的铁的利用率，这为良好的水溶性所支持。最后，该铁配合物-化合物应当具有尽可能低的毒性，且因此可以以尽可能高的剂量施用。此目标通过开发新颖的Fe(III)-配合物化合物而实现。
此外，该新颖的铁配合物应被设计成使得其直接经由膜吸收至肠细胞内，以便因而将其配合结合的铁直接释放至储铁蛋白或转铁蛋白或以完整配合物直接到达血液循环系统。因为其性质，这些新颖配合物化合物应几乎不会导致出现高浓度游离铁离子。因为恰恰通过游离铁离子导致出现ROS，其最终导致所出现的副作用。
为能符合这些要求，发明人开发出具有不太大的分子量、中度的亲脂性及最佳配合物稳定性的新颖Fe(III)配合物化合物。
发明内容
发明人令人惊讶地发现，具有嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体的Fe(III)-配合物化合物特别适合上述要求。已经能够表明，这些Fe-配合物化合物展现高的铁吸收，由此可在缺铁性贫血的治疗中实现快速的成功治疗。特别是与铁盐相比，根据本发明的配合物化合物展现更快速且更高的利用率。此外，这些新系统具有比传统使用的铁盐显著更低的副作用，因为在此没有显著产生游离铁离子。根据本发明的配合物化合物几乎未展现氧化应激，因为未形成游离自由基。因此，在这些配合物化合物的情况中出现比在现有技术已知的Fe盐的情况中明显更少的副作用。所述配合物化合物在各种pH-值范围展现出好的稳定性和相对好的溶解性。此外，所述铁配合物-化合物具有非常低的毒性，且因此可以以高剂量施用，而没有副作用。最后，可良好地制备所述配合物化合物，且最适于药物的配制，特别是用于口服给药。
因而，本发明的主题是用作药物或意义相同地用于治疗性处理人体的方法中的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物或它们的药学上可接受的盐。
根据本发明使用的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物具体地包括这样的化合物，其具有下述结构要素：
其中分别是使自由价饱和的取代基，且箭头分别代表与铁原子的配位键。
因而，根据本发明，术语
-“嘧啶-2-醇-1-氧化物”，
-“嘧啶-2-醇-1-氧化物化合物”或者
-“嘧啶-2-醇-1-氧化物-“配体
分别包括相应的羟基起始化合物
以及相应的去质子化配体
，
它们存在于相应的铁(III)配合物化合物中。
此外，根据本发明，前述术语不仅分别包括各自的母体：
或来源于作为基础的羟基化合物通过去质子化得到的配体化合物
，
而且包括它们的在嘧啶环上被取代的替代物，其由嘧啶环上的一个或多个氢原子与其它取代基的交换产生。因此，根据本发明，前述术语表示整个类别的“嘧啶-2-醇-1-氧化物”-化合物和去质子化配体，包括它们的在嘧啶环上被取代的替代物。
因此，(去质子化的) 嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体，如根据本发明使用的，通常携带负电荷。这意味着，在每个铁原子3个配体的情况下，铁原子通常具有氧化态+3。本领域技术人员清楚，显示的式仅仅代表一种可能的内消旋共振式，且存在多种内消旋共振式，或在配体或铁-配合物化合物中存在电子的离域，如在下文中还将图示呈现地。
在根据本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物中，铁原子的配位数通常为六(6)，其中配位原子通常以八面体排列存在。
此外，根据本发明还包括其中存在一个或多个(诸如，2、3或4个)铁原子的单-或多核的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物。
通常，在所述铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物中可以存在1-4个铁原子和2-10个配体。但是，具有至少一个优选三齿的、优选双齿的嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体的单核铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物是优选的。但是，其中存在一个(1)中心铁原子和三个(3)嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体的单核铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物是优选的。
根据本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物通常以中性型式存在。但是，也包括盐状的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物，其中，所述配合物具有正或负电荷，其特别地通过药理学上相容的基本上非配位的阴离子(诸如，特别是卤离子，诸如，氯离子)或阳离子(诸如，特别是碱金属-或碱土金属离子)平衡。
根据本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物具体地包括这样的配合物化合物：其具有至少一个优选下式的双齿嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体
其中分别是使配体的自由价饱和的取代基，其可以如上所示以成桥的方式键合在一个或甚至两个不同的铁原子上。
仅优选具有双齿的嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物是优选的，所述配体可以相同或不同。此外，仅具有相同的嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物是特别优选的，且非常特别优选的是三(嘧啶-2-醇-1-氧化物)铁(III)-化合物。
优选地，本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物的分子量小于1000 g/mol，还更优选地小于850 g/mol，还更优选地小于700 g/mol (各自从结构式确定)。
在一个特别优选的实施方案中，根据本发明的铁(III)配合物化合物包含至少一个、优选三个，相同或不同的、优选相同的式(I)的配体或其药学上可接受的盐：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3可以相同或不同，且选自：
-氢，
-任选地被取代的烷基，
-卤素，
-任选地被取代的烷氧基，
-任选地被取代的芳基，
-任选地被取代的烷氧基羰基，
-任选地被取代的氨基，和
-任选地被取代的氨基羰基，或者
R1和R2、或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成任选地被取代的饱和的或不饱和的5-或6-元环，所述环可以任选地具有一个或多个杂原子。
取代基R1和R2、或R2和R3的上述成环示意地显示在下式中：
。
在本发明的一个优选实施方案中涉及含有至少一个式(I)的配体的这些铁(III)-配合物化合物或其药学上可接受的盐：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3可以相同或不同，且选自：
-氢，
-任选地被取代的烷基，
-卤素，
-任选地被取代的烷氧基，
-任选地被取代的芳基，
-任选地被取代的烷氧基羰基，和
-任选地被取代的氨基羰基，或者
R1和R2、或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成任选地被取代的饱和的或不饱和的5-或6-元环，所述环可以任选地具有一个或多个杂原子。
在本发明的一个优选实施方案中涉及含有至少一个式(I)的配体的这些铁(III)-配合物化合物：
其中箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3可以相同或不同，且选自：
-氢
-任选地被取代的烷基，和
-卤素。
在整个本发明的范围内，任选地被取代的烷基，特别是对于取代基R1至R3，优选包括：
具有1至8，优选1至6个碳原子的直链或支链的烷基，具有3至8，优选5或6个碳原子的环烷基，或被环烷基取代的具有1至4个碳原子的烷基，其中，所述烷基可任选被取代。
上述烷基可以是未被取代的或被取代的，优选地具有1-3个取代基。这些在烷基上的取代基优选选自：羟基，任选地被取代的芳基，特别是如下所定义的芳基，任选地被取代的杂芳基，特别是如下所定义的杂芳基，任选地被取代的烷氧基，特别是如下所定义的烷氧基，任选地被取代的烷氧基羰基，特别是如下所定义的烷氧基羰基，任选地被取代的酰基，特别是如下所定义的酰基，卤素，特别是如下所定义的卤素，任选地被取代的氨基，特别是如下所定义的氨基，任选地被取代的氨基羰基，特别是如下所定义的氨基羰基，和氰基。
卤素在此及在本发明的范围内包括氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
此外在如上定义的烷基中，任选地，一个或多个，更优选1至3个碳原子能被含有氮、氧或硫的含杂原子的类似(heteroanaloge)基团替代。这特别是意指，例如，在烷基残基中的一个或多个，优选1至3，还更优选一个(1)亚甲基(-CH2-)可以被-NH-、-NR4-、-O-或-S-替代，其中，R4是如上定义的任选地被取代的烷基，优选任选地被1至3个取代基，诸如，氟、氯、羟基或烷氧基，取代的C1-C6烷基，诸如，甲基或乙基。
具有1至8个碳原子的烷基残基的例子包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、正庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、1,1-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1-丙基丁基、正辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、1,1-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、5,5-二甲基己基、1-丙基戊基、2-丙基戊基等。具有1至6个碳原子的那些是优选的。甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基和正丁基是最优选的。
通过以一个或多个含杂原子的类似基团，诸如，–O–、–S–、–NH–或–N(R4)–替代而产生的烷基的例子优选是其中一个或多个亚甲基(-CH2-)被–O–替代而形成醚基团的那些，诸如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基等。因此，烷基的定义还包括，例如，被-O-替代上述烷基的亚甲基而产生的如下定义的烷氧基烷基。此外，根据本发明，如果允许烷氧基作为烷基的取代基，则也可以以此方式形成多个醚基团(诸如，–CH2-O-CH2-OCH3-基团)。因此，根据本发明，聚醚基团由烷基的定义所涵盖。
具有3至8个碳原子的环烷基残基优选包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。所述环烷基残基可任选地被取代，优选被1至2个取代基（诸如羟基或C1-C6烷氧基羰基）取代。
任选地被取代的烷基的定义还包括被上述定义的环烷基取代的烷基，例如，环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
根据本发明，杂环状烷基残基优选通过用含杂原子的类似基团替代环烷基的亚甲基而形成的那些，且包括，例如，可经由碳原子或氮原子键合且优选可具有1至3，优选2个杂原子，如特别是O、N，的饱和的5-或6-元的杂环残基，诸如，四氢呋喃基、氮杂环丁-1-基、被取代的氮杂环丁基，诸如，3-羟基氮杂环丁-1-基，吡咯烷基，诸如，吡咯烷-1-基，被取代的吡咯烷基，诸如，3-羟基吡咯烷-1-基、2-羟基吡咯烷-1-基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基、2-乙氧基羰基吡咯烷-1-基、2-甲氧基吡咯烷-1-基、2-乙氧基吡咯烷-1-基、3-甲氧基羰基吡咯烷-1-基、3-乙氧基羰基吡咯烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、3-乙氧基吡咯烷-1-基，哌啶基，诸如，哌啶-1-基、哌啶-4-基，被取代的哌啶基，诸如，4-甲基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲氧基-1-哌啶基、4-乙氧基-1-哌啶基、4-甲氧基羰基-1-哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌啶基、4-羧基-1-哌啶基、4-乙酰基-1-哌啶基、4-甲酰基-1-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、4-羟基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基、4-(二甲基氨基)-1-哌啶基、4-(二乙基氨基)-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-(羟基甲基)-1-哌啶基、3-(羟基甲基)-1-哌啶基、4-(羟基甲基)-1-哌啶基、2-羟基-1-哌啶基、3-羟基-1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、吗啉-4-基、被取代的吗啉基，诸如，2,6-二甲基吗啉-4-基，哌嗪基，诸如，哌嗪-1-基，被取代的哌嗪基，诸如，4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-乙氧基羰基哌嗪-1-基、4-甲氧基羰基哌嗪-1-基，或四氢吡喃基，诸如，四氢吡喃-4-基，且其能任选地与芳族环稠合，且其能任选地被取代，诸如，被1至2个取代基，诸如，羟基、卤素、C1-C6-烷基等取代。任选地被取代的烷基的定义因此还包括被如上所定义的杂环基团取代的烷基，例如，3-(1-哌啶基)丙基、3-吡咯烷-1-基丙基、3-吗啉基丙基、2-吗啉基乙基、2-四氢吡喃-4-基乙基、3-四氢吡喃-4-基丙基、3-(氮杂环丁-1-基)丙基等。
具有1-8个、优选1-6个碳原子的被卤素取代的直链或支链的烷基残基的例子特别包括：
氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,2-二氟乙基、1,2-二氯乙基、1,2-二溴乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟乙基、1-氟丙基、1-氯丙基、1-溴丙基、2-氟丙基、2-氯丙基、2-溴丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3-溴丙基、1,2-二氟丙基、1,2-二氯丙基、1,2-二溴丙基、2,3-二氟丙基、2,3-二氯丙基、2,3-二溴丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、2-氟丁基、2-氯丁基、2-溴丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、4,4,4-三氟丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、全氟丁基、2-氟戊基、2-氯戊基、2-溴戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、5-溴戊基、全氟戊基、2-氟己基、2-氯己基、2-溴己基、6-氟己基、6-氯己基、6-溴己基、全氟己基、2-氟庚基、2-氯庚基、2-溴庚基、7-氟庚基、7-氯庚基、7-溴庚基、全氟庚基等。
被羟基取代的烷基残基的例子包括具有1至3个羟基残基的上述烷基残基，例如，羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基。
任选地被取代的芳基根据本发明优选包括具有6至14个碳原子的芳族烃残基(在芳族环体系中无杂原子)，例如：苯基、萘基、菲基和蒽基。所提及的芳族残基可以是未被取代的或被取代的。在取代的情况下，它们优选地具有一个或多个、优选一个(1)或两个(2)取代基，如特别是卤素、羟基、烷基、烷氧基，在每种情况中如上文中或下文中解释的。优选的芳族残基是苯基。优选的被芳族基团取代的烷基(芳基烷基)是苯甲基。
根据本发明，任选地被取代的芳基进一步包括任选地被取代的杂芳基，即，杂芳族残基，例如：吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或异噁唑基、中氮茚基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹唑啉基。优选5-或6-元的芳族杂环，例如，吡啶基、吡啶基-N-氧化物、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基和噻吩基。所提及的杂芳族残基可以是未被取代的或被取代的。在取代的情况下，它们优选地具有一个或多个、优选一个(1)或两个(2)取代基，如特别是卤素、羟基、烷基、烷氧基，在每种情况中如上文中或下文中解释的。被杂芳族基团取代的烷基(杂芳基烷基)的优选例子是在每种情况下是被杂芳族基团取代的甲基、乙基或丙基，诸如，噻吩基甲基、吡啶基甲基等。
任选地被取代的烷氧基(RO-) 通常通过将氧原子添加到上述任选地被取代的烷基残基而衍生出来，且根据本发明包括，例如，具有最多6个碳原子的直链或支链的烷氧基残基，诸如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、异己氧基、叔己氧基、仲己氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基等。一甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等是优选的。烷氧基可任选地被取代，例如被对于烷基所提及的可能的取代基取代。
甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基等是优选的烷氧基。
任选地被取代的烷氧基羰基(RO-CO-)基团由如上定义的烷基在形式上通过添加-OC(O)-残基形成任选地被取代的烷氧基羰基残基而衍生。就此而言，可参考上述烷基的定义。或者，任选地被取代的烷氧基羰基(RO-CO-)基团由上述烷氧基相应地在形式上通过添加羰基而衍生。优选的烷氧基羰基具有最多6个碳原子，并包括例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，它们皆可如上述定义的烷基那样取代。
根据本发明，任选地被取代的氨基优选地包括：氨基(-NH2)，任选地被取代的单-或二-烷基氨基(RHN-、(R)2N)，其中关于任选地被取代的烷基的定义，可以参照上面的定义。另外包括任选地被取代的单-或二-芳基氨基残基或混合的任选地被取代的烷基芳基氨基残基，其中关于任选地被取代的烷基或芳基的定义，可以参照上面的定义。这样的基团包括，例如，甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、羟基乙基氨基（诸如2-羟基乙基氨基）、二乙基氨基、苯基氨基、甲基苯基氨基等。特别优选的是乙基氨基。任选地被取代的氨基此外包括任选地被取代的环状氨基，诸如任选地被取代的5-或6-元环状氨基，即任选可以含有其它杂原子例如N、O、S，优选O。这样的环状氨基的例子包括：经由氮原子连接的上述含氮杂环基团，诸如哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基等。
在本发明范围内，任选地被取代的氨基羰基可以如前面所解释地在形式上通过添加羰基残基((R)2N-C(=O)-)而从任选地被取代的氨基衍生出。在此情况下，任选地被取代的氨基根据本发明优选地包括：氨基(-NH2)，任选地被取代的单-或二-烷基氨基(RHN-、(R)2N-)，其中关于任选地被取代的烷基的定义，可以参照上面的定义。另外包括任选地被取代的单-或二-芳基氨基-残基或混合的任选地被取代的烷基芳基氨基-残基，其中关于任选地被取代的烷基或芳基的定义，可以参照上面的定义。这样的基团包括，例如甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、羟基乙基氨基，诸如2-羟基乙基氨基、二乙基氨基、苯基氨基、甲基苯基氨基等。任选地被取代的氨基此外包括任选地被取代的环状氨基，诸如任选地被取代的5-或6-元环状氨基，即任选可以含有其它杂原子例如N、O、S，优选O。这样的环状氨基的例子包括：经由氮原子连接的上述含氮杂环基团，诸如哌啶-1-基、4-羟基-哌啶-1-基、2-(甲氧基羰基)吡咯烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基等。
因此，任选地被取代的氨基羰基的例子包括：氨基甲酰基(H2NC(=O)-)，任选地被取代的单-或二-烷基氨基羰基(RHNC(=O)、(R)2NC(=O)-)，其中关于任选地被取代的烷基的定义可以参照上面的定义。此外包括任选地被取代的单-或二-芳基氨基羰基残基或混合的任选地被取代的烷基芳基氨基羰基残基，其中任选地被取代的烷基和芳基的定义可以参照上面的定义。优选的被取代的氨基羰基具有最多14个碳原子。这样的基团包括例如甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、二乙基氨基羰基、苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、甲基苯基氨基羰基等。
在一个优选实施方案中，R1和R2、或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元碳环。
取代基R1和R2、或R2和R3的前述成环的例子在下式中示意地示出：
具体地包括：
这样的化合物，其中R1和R2、或R2和R3优选地共同代表亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)-或亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)，其中任选地在每种情况中一个亚甲基(-CH2-) 可以被-O-、-NH-或-NR4-替代，其中R4如上所述定义，且其中由R1和R2或R2或R3形成的基团此外任选地可以在每种情况中被1-3个取代基取代，所述取代基选自：羟基、氧代、C1-C4-烷氧基、氨基和单-或二-(C1-C4-烷基)氨基。
示例性的配体是如下的：
其中R1和R3各自是如上定义的。
在根据本发明的铁(III)-配合物化合物的另一个特别优选的实施方案中，R1、R2、R3是相同的或不同的，且选自氢和烷基，前提条件是，取代基R1、R2和R3中的至少1个、优选2个是烷基。在此，烷基优选地如上所述，特别是直链或支链的，优选具有最多6个、优选最多4个碳原子的未被取代的烷基。还更优选这样的铁(III)-配合物化合物，其中R2是氢，且R1和R3各自是相同或不同的，且选自如上所述的烷基。
特别优选的尤其是通式(II)的铁(III)-配合物化合物：
其中R1、R2和R3各自如上所定义，或优选地如下所定义。
此外，优选地，R1、R2和R3是相同的或不同的，且选自：
-氢，
-C1-6-烷基，优选如上文中所解释的，
-卤素，优选如上文中所解释的，
-C3-6-环烷基，优选如上文中所解释的，
-C3-6-环烷基-C1-4-烷基，优选如上文中所解释的，
-C1-4-烷氧基-C1-4-烷基，优选如上文中所解释的，
-C1-4-烷氧基-羰基，优选如上文中所解释的，
-C1-4-单-或二-烷基氨基羰基，优选如上文中所解释的，
-氨基羰基或氨基甲酰基(H2NCO-)，
-羟基-C1-4-烷基，优选如上文中所解释的，和
-卤素-C1-4-烷基，优选如上文中所解释的。
特别优选地，R1、R2和R3是相同的或不同的，且选自：氢、卤素和C1-6-烷基，优选如上文中所解释的，尤其是氢、氯、甲基、乙基和丙基，尤其是异丙基、丁基，特别是仲丁基。最优选地，R1、R2和R3选自：氢、甲基和乙基。
在本发明的另一个实施方案中，涉及固体形式的铁(III)-嘧啶-2-醇1-氧化物-配合物化合物。表述“固体形式”在这里具体地是指不同于所述铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物以溶解在溶剂例如水中的形式存在的溶解形式。表述“固体形式”此外表示，所述铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物在室温(23℃)以固体形式存在。所述铁(III)-嘧啶-2-醇1-氧化物-配合物化合物在此可以以无定形、结晶或部分结晶形式存在。并且，本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物也可以作为水合物存在，尤其是作为结晶水合物，例如一水合物，尤其是作为结晶一水合物存在。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据本发明的配体
源自相应的嘧啶-2-醇-1-氧化物-化合物：
。
在所述嘧啶-2-醇-1-氧化物化合物中，存在酮-烯醇-互变异构现象，其中平衡状态取决于多种因素。
所述配体形式上通过由相应的嘧啶-1-氧化物-化合物解离质子而得到：
即形式上携带单个负电荷。
此外，对于本领域技术人员而言显而易见的是，根据本发明使用的嘧啶-2-醇-1-氧化物-化合物可以用不同的表示法(a、b和c)来描绘，但是都包括相同的N-氧化物的事实情况。
这相应也适用于嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体-化合物的去质子化形式。在本发明的范围内，包括所有互变异构形式，即使仅描绘出了内消旋共振式之一。
取决于取代基R1、R2、R3，它们还可以参与嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体中的互变异构共振结构。例如在此可以提及4-氨基化合物。例如：
。
所有这样的互变异构体都包含在本发明的范围内。
任选地被取代的氨基优选地是存在于R1的位置中，即在嘧啶配体的4-位中。
根据本发明的铁(III)-嘧啶-2-醇-氧化物-配合物化合物，尤其是通式(II)的铁(III)-嘧啶-2-醇-氧化物-配合物化合物或相应的嘧啶-2-醇-1-氧化物-配体，可以以不同的异构体或互变异构体的形式存在。异构形式包括，例如，配体彼此位置不同的位置异构体，包括彼此呈像/镜像的所谓的光学异构体。此外，所述配体在存在不对称碳原子的情况中可以以彼此呈像/镜像的光学异构体的形式存在，且包括纯的对映异构体、对映异构体混合物，特别是外消旋体。如本领域技术人员已知的，纯的对映异构的配体可通过光学拆分方法获得，诸如，与手性试剂反应形成非对映异构体，分离非对映异构体及释放对映异构体。根据本发明也包括的互变异构共振结构的例子已经在文中示例性示出。
本发明另外的优选实施方案包括：
(在本发明中，“1-6C”或“C1-6”中的数字1-6或“1-4C”或“C1-4”中的数字“1-4”等在每种情况下是指其后烃残基名称的碳原子数)。
R1、R2和R3选自：
-氢，
-卤素，
-单-或二(1-6C-烷基)氨基，
-1-6C-烷基(即具有1-6个碳原子的烷基)，
-3-6C-环烷基，
-3-6C-环烷基-1-4C-烷基，
-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
-羟基-1-4C-烷基，
-氟-1-4C-烷基；
或者R1和R2一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、氮杂亚丁基或氧杂亚丁基；
或者R2和R3一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)-、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、氮杂亚丁基或氧杂亚丁基
或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以任选地具有一个或多个其它杂原子，
或者R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以任选地含有一个或多个其它杂原子，
或其药学上可接受的盐。
特别优选地，前述取代基如下定义：
1-6C-烷基优选包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。其例子可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和新己基。
3-6C-环烷基优选包括具有1至6个碳原子的环烷基，诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
3-6C-环烷基-1-4C-烷基优选包括被如上所述的3-6C-环烷基取代的如上所述的1-6C-烷基。其例子可为环丙基甲基、环戊基甲基和环己基甲基。
1-3C-烷氧基-羰基-1-6C-烷基，优选包括如上所述的1-6C-烷基，其与具有1-3 C烷氧基作为羧酸酯存在的羰基连接。其例子可为甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基和异丙氧基羰基甲基。
1-4C-烷氧基优选包括1-4C-烷氧基，其中一个氧原子与具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基链连接。此基团的例子可为甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丁氧基。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基优选包括如上所述的1-4C-烷氧基，其与如上所述的1-4C-烷基连接。此基团的例子可为甲氧基乙基、乙氧基丙基、甲氧基丙基、异丁氧基甲基。
羟基-1-4C-烷基包括被羟基取代的如上所述的1-4C-烷基。其例子可为羟基乙基、羟基丁基和羟基异丙基。
氟-1-4C-烷基包括被一至三个氟原子取代的如上所述的1-4C-烷基。其例子可为三氟甲基及三氟乙基。
卤素表示F、Cl、Br、I。
特别优选的是：
R1、R2和R3选自：
-氢，
-卤素，
-1-6C-烷基，
-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基，
-羟基-1-4C-烷基；
或者R1和R2一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、氮杂亚丁基或氧杂亚丁基；
或者R2和R3一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、氮杂亚丁基或氧杂亚丁基，
或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以具有其它杂原子，
或者R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以具有其它杂原子。
非常特别优选：
R1、R2和R3选自：
-氢，
-1-6C-烷基；
-1-4C-烷氧基-1-4C-烷基
或者R1和R2一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2)或亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)；
或者R2和R3一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2)或亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)
或者R1和R2与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以具有一个另外的氮原子，
或者R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成不饱和环，所述环可以具有一个另外的氮原子。
特别优选的通式(II)的配合物-化合物描述于实施例中。
本发明此外涉及制备根据本发明的铁(III)-配合物化合物的方法，所述方法包括式(III)的嘧啶-2-醇-1-氧化物与铁(III)-盐的反应。
作为起始化合物的嘧啶-2-醇-1-氧化物在此具体地包括式(III)的那些：
其中R1、R2和R3如上面所定义，其中已指出它们的互变异构共振结构。
适合铁(III)-盐的例子包括：氯化铁(III)、乙酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁(III)和乙酰丙酮酸铁(III)，其中，氯化铁(III)是优选的。
一种优选方法显示于下面的路线图中：
其中R1、R2和R3如上面所定义，X是阴离子，诸如，卤离子，诸如，氯离子，羧酸根，诸如，乙酸根，硫酸根、硝酸根和乙酰丙酮酸根，且碱是常规的有机或无机碱。
在根据本发明的方法中，在标准条件下，使用适合的铁(III)-盐(IV)(在此，氯化铁(III)、乙酸铁(III)、硫酸铁(III)和乙酰丙酮酸铁(III)是特别适合的)，使优选3当量的嘧啶-2-醇-1-氧化物(III)反应生成相应的通式(II)的配合物。在此情况下，在对于形成该配合物而言最优的pH条件下进行所述合成。通过添加碱(V)调节最佳pH值；这里使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾或甲醇钾是特别适合的。
根据下述合成方法(类似 Tetrahedron 1967, 23, 353-357)，进行制备所述配合物化合物的制备所需的配体(III)。为此目的，在标准条件下，使商购可得的或合成的通式(IV) 的1,3-二羰基化合物与羟基脲(V)反应，生成通式(III)的配体。在此，当在该合成中使用不对称的1-3-二羰基化合物时，几乎总是导致产生相应的位置异构体(IIIa)，后者可以通过本领域技术人员众所周知的标准方法来分离。在R1、R2和R3的某些取代型式中，(IIIa)还可以代表主要产物，并且在这些情况下，则为这些相应的取代型式的合成途径。
类似地，对此也可使用稍经改变的合成路线来制备相应的通式(III)的配体。例如，在Ohkanda等人(Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 841-847)的合成中，在标准条件下，用相应的1,3-二羰基化合物(IV)环化通式(V-Bn) 的苄基保护的脲，形成相应的苄基保护的产物(III-Bn)，由此然后随后的裂解导致所期望的产物(III)。在该替代合成路线中，也产生(IIIa)。
对于其中残基R1和R3之一或二者是氢的配体，进行稍经改进的合成。在这里，在酸性标准条件下，使相应的受保护的1,3-二羰基化合物，例如通式(VI)的那些，类似地与羟基脲(V)反应。在此情况下，R在这里优选地是甲基或乙基。
并且在这里，通过选择残基R1和R2来控制形成的两种嘧啶-2-醇-1-氧化物(IIIc)和(IIId)的产物比。然后在本领域技术人员熟知的标准条件下进行分离。
一般而言，还可以通过技术人员熟知的其它合成路线进行嘧啶-2-醇-氧化物(III)的制备。因此，例如，存在这样的可能性，即通过与适合的氧化剂，诸如过氧化氢或过氧羧酸的反应将相应被取代的嘧啶(VII) 制成期望的通式(III)的产物(例如类似于Can.J. Chem. 1984, 62, 1176-1180)。
嘧啶-2-醇-1-氧化物-起始化合物(III)的例子具体地包括下述的：
。
由这些化合物，通过简单的羟基的去质子化，得到根据本发明的铁-配合物化合物的配体。
其中铁(III)-配合物形式上载有正电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括，例如，具有适合阴离子的盐，诸如，羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、羟基乙烷磺酸盐、甘氨酸盐、马来酸盐、丙酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘二磺酸盐-1,5、水杨酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、3-羟基-2-萘甲酸-2的盐、柠檬酸盐和乙酸盐。
其中铁(III)-配合物形式上载有负电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受的盐包括，例如，与适合的药学上可接受的碱的盐，例如，与碱金属-或碱土金属氢氧化物，诸如，NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2等，胺化合物，诸如，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡糖胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苯甲基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、2-氨基-2-甲基-丙醇-(1)、2-氨基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-氨基-2-羟基-甲基-丙二醇-(1,3) (TRIS)等的盐。
根据本发明的化合物的水溶性或于生理盐水溶液中的溶解性及由此的可能功效通常可通过盐的形成而显著影响，特别是通过对抗衡离子的选择而显著影响。
优选地，根据本发明的化合物是中性配合物-化合物。
有利的药理作用：
发明人已令人惊讶地发现，为本发明主题且特别以结构通式(II)表示的铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物是稳定的生物可利用的铁配合物且适于用作为治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血及随之出现的症状的药物。
含有根据本发明的化合物的药物适用于人类-及动物医学中使用。
根据本发明的化合物因此亦适于制备治疗罹患缺铁性贫血症状的患者的药物，此症状为例如：疲劳、倦怠、注意力减弱、低认知效率、难以找到正确词语、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加速(心动过速)、舌痛或舌头肿胀、脾肿大、孕妇偏食(异食癖)、头痛、食欲不振、增加的易感染性或抑郁情绪。
此外，根据本发明的铁(III)-配合物化合物适合用于治疗孕妇中的缺铁性贫血、儿童及青少年中的潜性缺铁性贫血、由于胃肠道异常造成的缺铁性贫血、由于失血造成的缺铁性贫血，诸如，由于胃肠道出血(例如，由于溃疡、癌症、痔疮、炎性疾病、服用乙酰水杨酸)，由于月经造成的缺铁性贫血、由于受伤造成的缺铁性贫血、由于口炎性腹泻（sprue）造成的缺铁性贫血、由于饮食中减少铁吸收造成的缺铁性贫血，特别是在挑食的儿童及青少年中，由于缺铁性贫血造成的免疫减弱、由于缺铁性贫血造成的脑部功能受损、由于缺铁性贫血造成的多动腿综合征、癌症时的缺铁性贫血、化疗引发的缺铁性贫血、发炎引发的缺铁性贫血(AI)、充血性心功能不全(CHF；充血性心力衰竭)时的缺铁性贫血、慢性肾功能不全第3-5期(CDK 3-5；慢性肾机能不全第3-5期)时的缺铁性贫血、慢性发炎引发的缺铁性贫血(ACD)、类风湿性关节炎(RA；类风湿性关节炎)时的缺铁性贫血、系统性红斑狼疮(SLE)时的缺铁性贫血和炎性肠病(IBD)时的缺铁性贫血。
给药可经数月的时间，直到铁状态改善，例如通过患者的血红素值、转铁蛋白饱和度和血清储铁蛋白值反映，或进行至由于缺铁性贫血所造成的健康状态的损害合意地改善为止。
根据本发明的制备物可为儿童、青少年和成人服用。
使用根据本发明的化合物的化合物在此情况可口服与肠胃外给药。口服给药是优选的。
根据本发明的化合物和前述根据本发明的化合物与其它活性成分或药物的组合因此可以特别地用于制备用于治疗缺铁性贫血症的药物，如孕妇中的缺铁性贫血症，儿童和青少年中的潜性缺铁性贫血症，由于胃肠异常造成的缺铁性贫血症，由于失血造成的缺铁性贫血症，如由于胃肠出血(例如由于溃疡，癌瘤，痔，炎性病症，乙酰水杨酸的摄取)，月经，损伤，由于口炎性腹泻(啖性腹泄)的缺铁性贫血症，由于在饮食中减少铁吸收造成的缺铁性贫血症，特别地在偏食儿童和青少年的情况中，由于缺铁性贫血症造成的免疫减弱，由于缺铁性贫血症造成的脑部官能损伤，多动腿综合征。
根据本发明的用途导致铁-、血红蛋白-、储铁蛋白-和转铁蛋白值的改善，特别地在青少年和儿童中，也在成人中，其伴随短期记忆测试(STM)的改进，长期记忆测试(LTM)的改进，在瑞文氏标准推理测验中的改进，在韦氏成人智力量表(WAIS)中的改进和/或在情绪系数中的改进(Baron EQ-i，YV测试；青年版本)，或伴随嗜中性白细胞水平的改进，抗体水平和/或淋巴细胞功能的改进。
本发明此外涉及药物组合物，其包含一种或多种根据本发明的化合物，特别是根据式(II)的化合物，和任选的一种或多种其它的药学活性化合物和任选的一种或多种药理学可接受的载体和/或助剂和/或溶剂。所述药物组合物含有，例如最多99重量%或最多90重量%或最多80重量%的本发明的化合物，其中余量分别由药理学上可接受的载体和/或助剂和/或溶剂形成。
在此涉及常规的药学载体，助剂或溶剂。所述药物组合物例如适合用于静脉内，腹腔内，肌内，阴道内，颊内，经皮，皮下，粘膜皮肤，口服，直肠，透皮，局部，真皮内，胃内或皮内施用且存在形式例如是丸剂，片剂，肠溶片剂，膜片剂，层片剂，用于口服的延迟释放制剂，皮下或皮肤给药(特别是作为膏药)，贮库制剂，糖锭，栓剂，凝胶，软膏剂，糖浆剂，颗粒剂，坐药，乳液，分散体，微胶囊，微米制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊，肠溶胶囊，粉末，吸入粉末，微晶制剂，吸入喷雾，粉末剂，滴剂，滴鼻剂，鼻喷雾剂，气雾剂，安瓿剂，溶液，果汁，悬浮液，输注液或注射溶液，等等。
根据本发明的化合物和包含这些化合物的药物组合物优选口服施用，尽管另外的形式如肠胃外，尤其是静脉内也是可行的。
为此目的，根据本发明的化合物优选以下述形式存在于药物组合物中：丸剂，片剂，肠溶片剂，膜片剂，层片剂，用于口服的延迟释放制剂，贮库制剂，糖锭，颗粒剂，乳液，分散体，微胶囊，微米制剂，纳米制剂，脂质体制剂，胶囊，肠溶胶囊，粉末，微晶制剂，粉末剂，滴剂，安瓿剂，溶液，悬浮液，输注液或注射溶液。
根据本发明的化合物可以在药物组合物中给药，该组合物可以包含通常用于药学目的，特别地用于固体药物制剂的各种有机或无机载体材料和/或助剂材料，例如赋形剂(如蔗糖，淀粉，甘露醇，山梨糖醇，乳糖，葡萄糖，纤维素，滑石，磷酸钙，碳酸钙)，粘合剂(如纤维素，甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，明胶，阿拉伯树胶，聚乙二醇，蔗糖，淀粉)，崩解剂(如淀粉，水解淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素的钙盐，羟基丙基淀粉，二醇淀粉钠(Natriumglycolstärk)，碳酸氢钠，磷酸钙，柠檬酸钙)，润滑剂或润滑性试剂(如硬脂酸镁，滑石，月桂醇硫酸钠)，食用香料(如柠檬酸，薄荷醇，甘氨酸，橙粉)，防腐剂(如苯甲酸钠，亚硫酸氢钠，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯)，稳定剂(如柠檬酸，柠檬酸钠，乙酸和来自Titriplex系列的多羧酸，例如二乙三胺五乙酸(DTPA))，悬浮剂(如甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，硬脂酸铝)，分散剂，稀释剂(如水，有机溶剂)，蜂蜡，可可脂，聚乙二醇，白凡士林，等等。
液体药物制剂例如溶液，悬浮液和凝胶通常包含液体载体，如水和/或药学上可接受的有机溶剂。另外，这种类型的液体制剂还可包含pH-调节剂，乳化剂或分散剂，缓冲剂，防腐剂，润湿剂，胶凝剂(例如甲基纤维素)，着色剂和/或香料。根据本发明的组合物可以是等渗的，换言之它们可以具有与血液相同的渗透压。组合物的等渗性可以通过使用氯化钠或其它药学上可接受的试剂，例如葡萄糖，麦芽糖，硼酸，酒石酸钠，丙二醇或其它无机或有机可溶性物质来调节。该液体组合物的粘度可以使用药学上可接受的增稠剂如甲基纤维素来调节。其它适合的增稠剂包括，例如，黄原胶，羧甲纤维素，羟丙基纤维素，卡波姆等等。优选的增稠剂的浓度将取决于所选择的试剂。可以使用药学可接受的防腐剂，以提高该液体组合物的耐久性。苯甲醇可以是合适的，尽管还可以使用许多防腐剂，包括，例如，对羟苯甲酸酯，硫柳汞，氯丁醇或苯扎氯铵。
所述活性成分的给药单位剂量可以为，例如，0.001毫克/千克-500毫克/千克体重，例如每天最多1-4次。但是，可以根据年龄，重量，患者状态，疾病严重程度或给药方式增加或减少所述剂量。
实验部分
使用Advanced Chemistry Development Inc.的程序ACD/命名 12.01版，根据IUPAC命名法命名配体。
缩写
s 单峰 t 三重峰
d 双峰 q 四重峰
dd 双双峰 m 多重峰(宽峰/重叠)
L 配体。
起始化合物：
A. 嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.261 mol (19.85 g) 羟基脲溶解在390 ml 1 M HCl中，并在冰冷却下逐滴加入0.235 mol (51.77 g) 1,1,3,3-四乙氧基丙烷，其中使内部温度维持在1-2℃。在冰浴中融化该溶液至室温，并搅拌过夜，然后浓缩干燥。用250 ml丙酮悬浮残余物，在冰/乙醇浴中冷却混合物，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到24.5 g粗产物。将粗产物用460 ml甲醇从达到沸腾的热度重结晶，在冰/乙醇浴中冷却，滤出并干燥。在旋转蒸发器上浓缩母液，直到产物再次开始析出，然后使第二级分类似地结晶。干燥后，得到11.8 g(1. 级分)和5.9 g (2. 级分) 标题化合物。
B. 4-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.10 mol (7.61 g) 羟基脲溶解在150 ml 1 M HCl中，并在冰冷却下逐滴加入0.11 mol (16.15 g，工业级90%) 4,4-二甲氧基-2-丁酮，其中使内部温度保持在1-3℃。在冰浴中融化该溶液至室温，并搅拌过夜，然后过滤和浓缩干燥。用100 ml丙酮悬浮残余物，将混合物冷却至-18℃，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到10.7 g粗产物。将粗产物用1750 ml乙醇从达到沸腾的热度重结晶，在冰/乙醇浴中冷却，滤出，用小量乙醇洗涤和干燥(级分1)。在旋转蒸发器上浓缩母液，直到产物再次开始析出，冷却静置，并分离第二级分。干燥后，得到6.15 g (1. 级分)和1.86 g (2. 级分) 产物。合并两份级分，并用230 ml 90% 乙醇(10% 水) 从达到沸腾的热度类似地重结晶。干燥后，得到3.75 g(3. 级分)和2.36 g (4. 级分)标题化合物。
C. 4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.40 mol (30.6 g) 羟基脲溶解在600 ml 1 M HCl中，并在冰冷却下逐滴加入0.50 mol (50.06 g) 乙酰基丙酮，其中维持内部温度在1-3℃。将该溶液在冰浴中融化至室温，并搅拌过夜，然后滤出，并浓缩干燥。用400 ml丙酮悬浮残余物，将混合物冷却至-18℃，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到45.5 g粗产物。将粗产物用4.0 l乙醇从达到沸腾的热度重结晶，冷却至-18℃，滤出，并用小量乙醇洗涤和干燥(级分1)。在旋转蒸发器上浓缩母液，直到产物再次开始析出，冷却静置，并分离第二级分。干燥后，得到26.0 g (1. 级分，纯度>98%)和11.0 g (2. 级分，含有32% NH4Cl作为副产物) 标题化合物。
D. 4,6-二乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.19 mol (14.45 g) 羟基脲溶解在300 ml 1 M HCl中，加入300 ml甲醇，并在冰冷却下逐滴加入0.19 mol (24.35 g) 3,5-庚二酮，其中维持内部温度在1-2℃。将该溶液在冰浴中融化至室温，并搅拌过夜，然后浓缩干燥。用200 ml丙酮悬浮残余物，将混合物在冰/乙醇浴中冷却至0℃以下，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到7.88g产物，其含有48% 的标题化合物和52% 的副产物氯化铵。
E. 4-甲基-6-(2-甲基丙基)嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.20 mol (15.21 g) 羟基脲溶解在300 ml 1 M HCl中，加入300 ml甲醇，并在-12至-10℃冷却下逐滴加入0.20 mol (28.44 g) 6-甲基-2,4-庚二酮。将该溶液缓慢地温热至室温，并搅拌过夜，然后浓缩干燥。用200 ml丙酮悬浮残余物，将混合物在冰/乙醇浴中冷却至0℃以下，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到7.23 g产物，其含有58%的标题化合物和42%的副产物氯化铵。
从NMR-谱估测，所述产物含有大约2%的位置异构体6-甲基-4-(2-甲基丙基)嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐。
F. 4,5,6-三甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.263 mol (20.0 g) 羟基脲溶解在263 ml 1 M HCl中，并在冰冷却下逐滴加入0.876 mol (100 g) 3-甲基-2,4-戊二酮(95%, Alfa Aesar)。将该两相混合物在室温搅拌1 h，然后用每次530 ml乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上浓缩干燥。得到86.6 g 用乙酰基丙酮贫化的3-甲基-2,4-戊二酮。
将0.758 mol (60.84 g) 羟基脲溶解在500 ml 2 M HCl中，并加入200 ml甲醇和0.758 mol (86.56 g) 3-甲基-2,4-戊二酮。将溶液在50℃搅拌1 h，然后浓缩干燥。将残余物悬浮于80 ml丙酮中，将混合物在冰/乙醇浴中冷却至0℃以下，将固体滤出，用小量冰冷的丙酮洗涤，并干燥。将21.7 g中间产物在150 ml甲醇中加热至沸腾，趁热滤出未溶解的组分，并再次浓缩干燥。得到7.05 g固体(1. 级分)，其含有9.6%的标题化合物和90%的副产物氯化铵。
从丙酮母液中，析出其它固体，将其过滤，用小量丙酮洗涤，并干燥。2.50 g固体(2. 级分) 含有82%的标题化合物和18%的副产物氯化铵。
从NMR-谱估测，所述产物含有大约9% 4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐作为副产物。
G. 5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.20 mol (15.21 g) 羟基脲溶解在300 ml 1 M HCl中，加入300 ml甲醇，并在1-2℃冰冷却下逐滴加入0.20 mol (26.91 g) 3-氯-2,4-戊二酮。使该两相混合物缓慢地温热至室温，并搅拌过夜。然后将澄清溶液浓缩干燥。用200 ml丙酮悬浮残余物，将混合物在冰/乙醇浴中冷却至0℃以下，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。将滤液浓缩干燥，将残余物悬浮于20 ml四氢呋喃中，滤出，用小量四氢呋喃洗涤，并干燥。得到1.40 g产物，其含有约53%的标题化合物和47%的副产物氯化铵。
H. 4-乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
1,1-二甲氧基戊烷-3-酮
(T. Harayama, H. Cho和Y. Inubushi, Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1201-1214)
在配有内部温度计和KPG-搅拌器的多颈烧瓶中，预先装入0.96 mol (89 g) 丙酰氯，并用盐/冰冷却混合物冷却。逐份加入0.82 mol (110 g) 氯化铝，将混合物剧烈搅拌10min，并与50 ml氯仿混合。然后，在约1 h内，将0.93 mol (100 g) 乙烯基溴分成小份加入(最高内部温度14℃)。将混合物继续搅拌1 h，然后将反应混合物倒在500 g冰上，并用共计1 l氯仿萃取数次。将合并的有机相用每次1 l水洗涤4次，用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发器上蒸馏出氯仿。在80℃水浴温度和16毫巴下在旋转蒸发器中蒸馏残余物(头部温度约47℃)，由此得到118 g中间产物(不稳定，在-18℃贮存)。
将118 g中间产物溶解在600 ml无水甲醇中，并在冰上冷却。将1.03 mol (55.65g) 甲醇钠溶解在360 ml无水甲醇中，并在30 min内逐滴加入，将混合物在室温搅拌另外18h。然后将得到的盐滤出，用小量干燥的甲醇洗涤，并在旋转蒸发器上浓缩滤液。在75℃水浴温度和4毫巴下在旋转蒸发器上蒸馏残余物(头部温度40-52℃)。得到61.4 g产物混合物，其含有62% (m/m)的标题化合物(对应于38 g)。
4-乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.388 mol (25.9 g) 羟基脲溶解在195 ml 2 M HCl中，加入80 ml甲醇，并在冷却下逐滴加入0.388 mol (56.7 g) 1,1-二甲氧基戊烷-3-酮(在产物混合物中占62%比例)，其中内部温度维持在-6至-7℃。将该溶液在冰浴中融化至室温，并搅拌1 h，然后浓缩干燥。用100 ml丙酮悬浮残余物，将混合物在冰/乙醇浴中冷却至0℃以下，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到32.6 g粗产物。将粗产物与200 ml乙醇一起加热至沸腾，趁热过滤，并缓慢地冷却至-18℃。将沉淀的固体滤出，用小量乙醇洗涤，并干燥。得到11.7 g标题化合物。
从NMR-谱估测，所述产物含有<3%的位置异构体6-乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐。
I. 6-乙基-4-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.12 mol (9.13 g) 羟基脲溶解在50 ml 2 M HCl中，加入20 ml甲醇，并在大约-15℃冷却下逐滴加入0.10 mol (11.41 g) 2,4-己二酮。加入另外30 ml水和10 ml甲醇。使该两相反应混合物缓慢地温热至室温，并在室温还搅拌2 h，然后浓缩干燥。用50 ml丙酮悬浮残余物，在冰/乙醇浴中冷却混合物，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到7.88 g粗产物，将其从45 ml乙醇中重结晶，从其中首先趁热滤出不溶的盐组分，并随后在-18℃从滤液中重结晶产物。得到3.0 g产物，将其再次从28 ml乙醇中重结晶。最后，得到2.26 g标题化合物。
从NMR-谱估测，所述产物含有大约6.6%的位置异构体4-乙基-6-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐。
J. 4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.20 mol (15.21 g) 羟基脲溶解在200 ml 1 M HCl中，加入200 ml甲醇，并逐滴加入0.20 mol (25.23 g) 2-乙酰基环戊酮，搅拌另外1小时，然后在旋转蒸发器上浓缩溶液至干燥。用100 ml丙酮悬浮残余物，将固体滤出，并用丙酮洗涤。干燥后，得到12.41 g粗产物1，将其在达到沸腾的热度下溶解于1200 ml异丙醇中，并趁热过滤。浓缩滤液至干燥，得到8.49 g粗产物2。将其在达到沸腾的热度下溶解于200 ml乙醇中，并加入200 ml四氢呋喃。将沉淀的固体滤出并干燥。得到5.63 g产物，其含有91.5%的标题化合物和8.5% 氯化铵。
从MNR-谱估测，所述产物含有大约6%的位置异构体4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2-醇-3-氧化物盐酸盐。
K. 4-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-醇-3-氧化物盐酸盐
将0.08 mol (6.08 g) 羟基脲溶解在40 ml 2 M HCl中，加入40 ml甲醇，并在大约-15℃冷却下逐滴加入0.08 mol (11.21 g) 2-乙酰基环己酮，搅拌另外1小时，并由此温热至20℃。该过程进行共6次。然后在旋转蒸发器上浓缩合并的反应混合物。用丙酮悬浮残余物，将固体滤出，并用丙酮洗涤。干燥后，得到36.97 g粗产物1，将其用250 ml乙醇悬浮，并趁热过滤。浓缩滤液至干燥，得到20.87 g粗产物2。将其在达到沸腾的热度下溶解于500ml乙醇中，趁热过滤，并将滤液与800 ml四氢呋喃混合。将沉淀的固体滤出并干燥。得到14.3 g产物，其含有87%的标题化合物和13% 氯化铵。
从NMR-谱估测，所述产物含有大约5%的位置异构体4-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-醇-1-氧化物盐酸盐。
L. 4-(丙烷-2-基)嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
将0.187 mol (14.22 g) 羟基脲溶解在200 ml 1 M HCl中，并在冷却下逐滴加入0.187 mol (30 g) 1,1-二甲氧基-4-甲基戊烷-3-酮(E.E. Royals和K.C. Brannock, J.Am Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053)，其中内部温度维持在0-1℃。将该两相混合物在冰浴中融化至室温，并搅拌12 h，然后浓缩干燥。用100 ml丙酮悬浮残余物, 在冰/乙醇浴中冷却混合物，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，得到15.79 g粗产物1。将11.04 g粗产物1与141 ml乙醇一起加热至沸腾，并在冷却后滤出沉淀的固体。再次浓缩滤液至干燥，并得到8.49 g粗产物2，将其在80 ml乙醇中加热至沸腾，并趁热过滤。将滤液缓慢地冷却至室温，并过夜冷却至-18℃。滤出沉淀的固体，并在干燥后得到2.18 g标题化合物。
M. 4-乙基-6-甲基嘧啶-2-醇1-氧化物盐酸盐
将从位置异构体6-乙基-4-甲基-嘧啶-2-醇1-氧化物盐酸盐的合成(实施例I)中的重结晶得到的各母液合并，并浓缩干燥。将共22.14克该含有约50%的标题化合物的产物混合物在140 ml乙醇中加热至沸腾，趁热过滤，并浓缩干燥。将20.96 g残余物从90 ml乙醇中重结晶，其中首先趁热分离出0.82 g不溶组分，然后将它从达到沸腾的热度缓慢地冷却至-18℃。然后将17.25 g沉淀相应地从150 ml乙醇/70 ml四氢呋喃中重结晶，由此分离6.05 g固体，其主要含有6-乙基-4-甲基-嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐。将滤液浓缩干燥，并将9.53 g残余物从180 ml异丙醇中重结晶。得到7.57 g产物混合物(63% 富集)，并相应地从异丙醇中重结晶数次。最后，得到0.69 g标题化合物。
从NMR谱估测，所述产物含有大约13%的位置异构体6-乙基-4-甲基-嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐。
N. 4-叔丁基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
与E.E. Royals和K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053)类似地进行前体1,1-二甲氧基-4,4-二甲基戊烷-3-酮的合成，其中得到约20%的期望的前体和80%的副产物1-甲氧基-4,4-二甲基戊-1-烯-3-酮的混合物。向32.8 g该混合物中，加入33.9 mmol (5.63 g) N-苄氧基脲、51 ml甲醇、1.7 ml水和4.06 ml硫酸(类似于M.Yamaguchi等人, J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269)。将它在室温搅拌5 h，同时逐份加入共计153 mmol (25 g) N-苄氧基脲，直到可以在反应混合物中检测出N-苄氧基脲(DC己烷/乙酸乙酯2/1, 1% 乙酸)。将反应混合物浓缩干燥，将残余物溶解于水/二氯甲烷中，并用饱和碳酸钠溶液将水相调节至pH 9.3，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩干燥。得到51.8 g粗产物，将其用环己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。得到46.4 mmol (12.0 g) 经纯化的中间产物，将其溶解在240 ml甲醇中，并用氢用0.93 g 10% Pd/C氢化3.5 h。将它经西莱特（Celite）过滤，向滤液中加入50 ml 1M HCl，并浓缩干燥。将粗产物悬浮于100 ml水中，滤出不溶组分，并浓缩滤液。干燥后，得到8.15 g (39.8 mmol，经3步5.0%的收率)的标题化合物。
O. 5,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
与E.E. Royals和K.C. Brannock (J. Am. Chem., 1953, 75, 2050-2053)类似地进行前体4,4-二甲氧基-3-甲基丁-2-酮的合成，并得到58%的期望的前体、24%的副产物1,1-二甲氧基-戊烷-3-酮和约18% 消除产物的混合物。将102 g该混合物(0.405 mol的4,4-二甲氧基-3-甲基丁-2-酮) 溶解在30 ml甲醇中，并逐滴加入0.698 mol的N-羟基脲在400 ml 2M HCl中的溶液中，其中内部温度维持在-10至-4℃。将溶液融化至室温，并搅拌1h，然后浓缩干燥。将残余物悬浮在200 ml丙酮中，将固体滤出，并用小量冰冷的丙酮洗涤。干燥后，将粗产物与150 ml乙醇一起加热至沸腾，趁热过滤，浓缩至50 ml，并冷却至-18℃。滤出沉淀的固体，用小量乙醇洗涤，并干燥。将20 g该固体从100 ml乙醇中再次重结晶，最后，得到10 g (12%收率)的标题化合物(含有85% 标题化合物和13% 氯化铵)。
P. 6-正丙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐
与E.E. Royals和K.C. Brannock (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053)类似地进行前体1,1-二甲氧基己烷-3-酮的合成，并得到75%的期望的前体、13%的副产物3-(二甲氧基甲基)戊烷-2-酮和约12%的消除产物的混合物。将29.2 g该混合物(0.137 mol1,1-二甲氧基己烷-3-酮) 与0.164mol(27.3 g) N-苄氧基脲混合，加入150 ml甲醇和20ml硫酸(类似于M. Yamaguchi等人, J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269)。在室温搅拌该混合物，然后加入另外0.0164 mmol (2.73 g) N-苄氧基脲，并将其在50℃加热1 h。将混合物浓缩干燥，将残余物溶解于水/二氯甲烷中，用饱和碳酸钠溶液将水相调节至pH 11，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩干燥。得到40.3 g粗产物，将其用环己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离。将0.026 mol (6.3 g) 经纯化的中间体溶解在100 ml甲醇中，并用氢用0.53 g 10% Pd/C氢化0.5 h。将其经西莱特（Celite）滤出，将滤液浓缩至50 ml，加入50 ml 1 M HCl，并浓缩干燥。将粗产物从50 ml2-丙醇和200 ml乙醚中重结晶。得到3.46 g (18.2 mmol，经2步为13%收率)的标题化合物。
铁-配合物化合物(实施例)
实施例1
三-(嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将114 mmol (16.93 g) 嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在150 ml水中，并加入溶解在15 ml水中的38 mmol (10.27 g) FeCl3•6H2O。用大约90 ml 2 M NaOH将该溶液调节至pH 6.3，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到14.2 g标题化合物。
实施例2
三-(4-甲基嘧啶-2-醇-氧化物)-铁(III) 配合物
将21 mmol (3.76 g, 大约90% 纯度) 4-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在15 ml水中，并加入溶解在5 ml水中的7.0 mmol (1.89 g) FeCl3•6H2O。用大约44 ml 1 MNaOH将该溶液调节至pH 5.85，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到3.03 g标题化合物。
实施例3
三-(4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III) 配合物
将120 mmol (21.19 g) 4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在15 ml水中，并加入溶解在10 ml水中的40 mmol (10.81 g) FeCl3•6H2O。用大约238 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.90，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到18.66 g标题化合物。
没有熔点，在约230℃开始放热分解。
实施例4
三-(4,6-二乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III) 配合物
将14 mmol (6.1 g, 大约48% 纯度, 52% 氯化铵) 4,6-二乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在15 ml水中，并加入溶解在2 ml水中的4.67 mmol (1.26 g) FeCl3•6H2O。用27.7 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.85，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到2.57 g标题化合物。
实施例5
三-(4-甲基-6-(2-甲基丙基)嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将15 mmol (5.74 g, 大约58% 纯度, 42% 氯化铵) 4-甲基-6-(2-甲基丙基)嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在25 ml水中，并加入溶解在2 ml水中的5.0 mmol (1.35 g)FeCl3•6H2O。用29.2 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.88，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到3.00标题化合物。
实施例6
三-(4,5,6-三甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将10.2 mmol (2.38 g, 大约82% 纯度, 18% 氯化铵) 4,5,6-三甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在5 ml水中，并加入溶解在1 ml水中的3.4 mmol (0.93 g) FeCl3•6H2O。用19 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 6.04，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到1.72 g标题化合物。
实施例7
三-(5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将6.73 mmol (3.8 g, 大约37% 纯度, 63% 氯化铵)和0.77 mmol (0.31 g, 大约53% 纯度, 47% 氯化铵) 5-氯-4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在25 ml水中，并加入溶解在2 ml水中的2.5 mmol (0.68 g) FeCl3•6H2O。用14.8 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.96，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到1.37 g标题化合物。
实施例8
三-(4-乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将63 mmol (11.13 g) 4-乙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在20 ml水中，并加入溶解在5 ml水中的21 mmol (5.68 g) FeCl3•6H2O。用125.6 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 6.17，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到9.52 g标题化合物。
实施例9
三-(6-乙基-4-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将11.4 mmol (2.17 g) 6-乙基-4-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在5 ml水中，并加入溶解在2 ml水中的3.8 mmol (1.03 g) FeCl3•6H2O。用22.7 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 6.3，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到1.89 g标题化合物。
实施例10
三-(4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将21 mmol (4.73 g) 4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[d]嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐(含量为大约90%) 溶解在30 ml水中，并加入溶解在5 ml水中的7.0 mmol (1.89 g)FeCl3•6H2O。用41.6 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.96，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到3.8 g标题化合物。
实施例11
三-(4-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-醇-3-氧化物)-铁(III)-配合物
将55 mmol (14.3 g) 4-甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2-醇-3-氧化物盐酸盐溶解在30 ml水中，并加入溶解在5 ml水中的18.3 mmol (4.95 g) FeCl3•6H2O。用110.7 ml 1 MNaOH将该溶液调节至pH 6.19，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到10.7 g标题化合物。
实施例12
三-(4-丙烷-2-基)嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将9.76 mmol (1.86 g) 4-(丙烷-2-基)嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在5 ml水中，并加入溶解在2 ml水中的3.25 mmol (0.88 g) FeCl3•6H2O。用18.5 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH 6.04，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到1.64 g标题化合物。
实施例13
三-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将3.51 mmol (0.69 g) 4-乙基-6-甲基嘧啶-2-醇1-氧化物盐酸盐溶解在3 ml水中，并加入1.17 mmol (0,316 g) FeCl3•6H2O。用6.975 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH6.37，并搅拌另外0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到0.63 g (92% Fe-收率)的标题化合物。
实施例14
三-(5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将6.68 mmol (1.44 g) 5-乙基-4,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐(Yamaguchi等人, J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269)和2.23 mmol (0.485g) FeCl3•6H2O溶解在7 ml水中。用1 M NaOH将该溶液调节至pH 6.0，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到0.98 g (75% Fe收率)的标题化合物。
实施例15
三-(4-叔丁基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将35.5 mmol (7.65 g) 4-叔丁基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐溶解在15 ml水中，并加入11.84 mmol (3.20 g) FeCl3•6H2O。用69.4 ml 1 M NaOH将该混悬液调节至pH 6.1，并搅拌另外0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到6.44 g(99% Fe-收率)的标题化合物。
实施例16
三-(5,6-二甲基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将14.4 mmol (2.93 g) 5,6-二甲基嘧啶-2-醇盐酸盐溶解在20 ml水中，并加入溶解在10 ml水中的4.6 mmol FeCl3 (0.76 g)。用26.6 ml 1 M NaOH将该溶液调节至pH5.8，并继续搅拌0.5 h。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到2.22g (92% Fe-收率)的标题化合物。
实施例17
三-(6-正丙基嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将15 mmol (2.97 g) 6-正丙基嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐和5 mmol (1.334 g)FeCl3•6H2O溶解在42 ml水和18 ml乙醇中，并调节温度在50℃。加入30% 氢氧化钠溶液至pH5.2，并将该混悬液冷却至室温。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到2.2 g (85% Fe-收率)的标题化合物。
实施例18
三-(4-(乙基氨基)嘧啶-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物
将3 mmol (0.602 g) 4-(乙基氨基)-嘧啶-2-醇-1-氧化物盐酸盐(Yamaguchi等人, J. Inorg Biochemistry 2006, 100, 260-269) 溶解在20 ml水中，并加入溶解在2ml水中的1 mmol (0.27 g) FeCl3•6H2O。用1 M NaOH将该溶液调节至pH 5.7，并搅拌另外15min。将产物滤出，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃下干燥。得到0.43 g (85% Fe-收率)的标题化合物。
药理学试验方法：
通过下述小鼠模型，测量可通过根据本发明的Fe-配合物实现的出色的Fe-利用率。
雄性NMRI(SPF)-小鼠(约3周大)以低铁饮食(约5 ppm铁)喂食约3周。然后，将所述铁配合物借助于胃管给药(2毫克铁/公斤体重/天)2 x 5天，其间中断2天(第1–5天及第8–12天)。第15天的利用率根据下列方程式由血红素增加及体重增加计算
0.07=70毫升血液/公斤体重(BW)的因子
0.0034=0.0034克Fe/克Hb的因子
Hb1=第1天的血红素值(克/升)
Hb2(3)=第8(或15)天的血红素值(克/升)
BW4=第1天的体重(克)
BW9(14)=第8(或15)天的体重(克)
Hb1对照=对照组中第1天的平均血红素值(克/升)
Hb2(3)对照=对照组中第8(或15)天的平均血红素值(克/升)
BW4对照=对照组中第1天的平均体重(克)
BW9(14)对照=对照组中第8(或15)天的平均体重(克)
Fe Dos.=于5或10天期间全部给药的铁(毫克Fe)
Fe ut.=(Hb2(3)* BW9(14) –Hb1* BW4) * 0.07 * 0.0034 (毫克Fe)
△利用率=总计利用的Fe (实验组) –Fe ut.（对照组），利用自食物的，(毫克Fe)。
下表显示了结果：
表1-铁利用率：
实施例编号 15天后的利用率 (绝对%)
1 89
2 80
3 74
4 76
5 未测定
6 70
7 64
8 82
9 69
10 70
11 74
12 55
16 57
对比实施例* 25
* 对比实施例：
为进行对比，根据EP 0138420制备了下式的三(吡啶酮-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物化合物：
并进行试验以证实杂环母体的影响。EP 0138420在实施例7中仅公开了三(吡啶酮-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物化合物，其在吡啶环上携带另一个取代基。在其中没有公开在本发明的对比实施例中使用的未被取代的三(吡啶酮-2-醇-1-氧化物)-铁(III)-配合物化合物。如从上表中的结果可以看出，与类似于EP 0138420的吡啶-比较化合物相比，根据本发明的实施例1的对应的嘧啶-化合物表现出显著改善的铁利用率。

Claims (16)

1.铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及随之出现的症状的药物中的用途，
所述铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物含有至少一个式(I)的配体：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3是相同或不同的，且选自：
-氢，
-直链或支链的C1-C8烷基，
-卤素，和
-氨基(-NH2)，其可以被如上定义的烷基取代形成单-或二-烷基氨基，
R1和R2、或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成饱和的或不饱和的5-或6-元环。
2.根据权利要求1的用途，其中所述铁(III)-配合物化合物或其药学上可接受的盐含有至少一个式(I)的配体：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3是相同或不同的，且选自：
-氢，
-如权利要求1中定义的烷基，和
-卤素，或者
R1和R2、或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成饱和的或不饱和的5-或6-元环。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述铁(III)-配合物化合物或其药学上可接受的盐含有至少一个式(I)的配体：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，且
R1、R2、R3是相同或不同的，且选自：
-氢
-如权利要求1中定义的烷基，和
-卤素，或者
R1和R2、或R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成5-或6-元碳环。
4.根据权利要求1或2的用途，其中所述铁(III)-配合物化合物或其药学上可接受的盐含有至少一个式(I)的配体：
其中
箭头分别代表与一个或不同铁原子的配位键，
R1、R2、R3是相同或不同的，且选自：氢，如权利要求1中定义的烷基，或者
R1和R2、或R2和R3一起形成亚丙基(-CH2-CH2-CH2-)、亚丁基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)、氮杂亚丁基或氧杂亚丁基。
5.根据权利要求1或2的用途，其中R1、R2、R3是相同的或不同的，且选自氢和如权利要求1中定义的烷基，和其中取代基R1、R2和R3中的至少一个是如权利要求1中定义的烷基。
6.根据权利要求1或2的用途，其中R2是氢，且R1和R3在每种情况中是相同的或不同的，且选自如权利要求1中定义的烷基。
7.根据权利要求1或2的用途，其中所述铁(III)-配合物化合物或其药学上可接受的盐具有下式：
其中R1、R2、R3各自可以相同或不同，且如上述所定义。
8.根据权利要求1或2的用途，其中所述铁(III)-嘧啶-2-醇-1-氧化物-配合物化合物或其药学上可接受的盐呈固体形式。
9.根据权利要求1或2的用途，其中所述症状包括：疲劳、倦怠、注意力减弱、低认知效率、难以找到正确词语、健忘、不自然的苍白、易怒、心率加速、舌痛或舌头肿胀、脾肿大、孕妇偏食、头痛、食欲不振、增加的易感染性、抑郁情绪。
10.根据权利要求1或2的用途，该用途是用于治疗：孕妇中的缺铁性贫血、儿童及青少年中的潜性缺铁性贫血、由于胃肠道异常造成的缺铁性贫血、由于失血造成的缺铁性贫血，由于胃肠道出血造成的缺铁性贫血，由于溃疡、癌症、痔疮、炎性疾病、服用乙酰水杨酸造成的缺铁性贫血，由于月经造成的缺铁性贫血、由于受伤造成的缺铁性贫血、由于口炎性腹泻造成的缺铁性贫血、由于饮食中减少铁吸收造成的缺铁性贫血，在挑食的儿童及青少年中由于饮食中减少铁吸收造成的缺铁性贫血，由于缺铁性贫血造成的免疫减弱、由于缺铁性贫血造成的脑部功能受损、由于缺铁性贫血造成的多动腿综合征、癌症时的缺铁性贫血、化疗引发的缺铁性贫血、发炎引发的缺铁性贫血、充血性心功能不全时的缺铁性贫血、慢性肾功能不全第3-5期时的缺铁性贫血、慢性发炎引发的缺铁性贫血、类风湿性关节炎时的缺铁性贫血、系统性红斑狼疮时的缺铁性贫血和炎性肠病时的缺铁性贫血。
11.根据权利要求1或2的用途，其中所述药物是口服施用。
12.根据权利要求11的用途，其中所述药物是丸剂、片剂、肠溶片剂、膜片剂、层片剂、延迟释放制剂、贮库制剂、糖锭、栓剂、颗粒剂、坐药、微胶囊剂、微米制剂、纳米制剂、胶囊剂、肠溶胶囊和粉末的形式，或是可饮用的制剂的形式。
13.根据权利要求12的用途，其中所述可饮用的制剂是糖浆剂、酏剂、溶液、混悬液、果汁。
14.用于治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及随之出现的症状的药物，其包含如权利要求1-8中的任一项定义的铁(III)-配合物化合物。
15.用于治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及随之出现的症状的药物，其包含如权利要求1-8中的任一项定义的铁(III)-配合物化合物以及至少一种生理上相容的载体或赋形剂。
16.包含与至少一种对铁代谢起作用的其它药物组合的、如权利要求1-8中的任一项定义的铁(III)-配合物化合物的组合物在制备用于治疗和预防铁缺乏症状和缺铁性贫血以及随之出现的症状的药物中的用途。
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