CN102196809A - 糖尿病性肾病的治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂，其含有通式（I）[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基等，R2和R3相同或不同，表示氢原子等，R4和R5相同或不同，表示氢原子等，Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH等，Y表示单键等，Z1－Z2表示C＝CR13（式中，R13表示氢原子等）等，A表示选自下述式（b1）～（b6）的基团（式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基等）]所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

糖尿病性肾病的治疗剂
技术分野
本发明涉及含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂。
背景技术
糖尿病性肾病是透析导入的主要原因，达到透析疗法的糖尿病患者的生命预后不良。因此，防止糖尿病性肾病的发病、并抑制其发展的治疗是重要的。糖尿病中的肾病由白蛋白尿的出现而发病（早期肾病），若不治疗，则白蛋白尿一年增加10～20%，10～15年后蛋白尿变为阳性（显性肾病）。若病期发展到肾病显性期则认为半数以上的症例会在10年以内陷入末期肾衰竭（基于科学性根据的糖尿病诊疗指南、日本糖尿病学会、2007）。
作为糖尿病性肾病的发病机理，肾内血流动力学异常或肾小球内代谢异常、糖化终产物的形成等是重要的。特别是在糖尿病中，与肾小球输出小动脉相比，输入小动脉扩张，可见肾小球高血压，肾小球高血压所致的压力负荷使系膜细胞的机能降低，引起白蛋白尿的出现或肾小球硬化（エクスペリメンタル　バイオロジー　アンド　メディシン（Exp Biol Med.）2008；233:4-11）。
这类糖尿病性肾病的发展抑制中，严格的血糖和血压的控制是重要的。
早期肾病中，认为血糖和血压控制会抑制糖尿病性肾病的发展。此外，肾病显性期中，利用降压药的血压的管理在治疗中有可能有用，特别地，认为利用ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂的血压控制会抑制向显性肾病发展。
血管紧张素II受体拮抗剂特异性地抑制细胞膜表面的血管紧张素II类型1（AT1）受体。认为血管紧张素II受体拮抗剂通过扩张肾小球输出小动脉而降低肾小球高血压，同时抑制引起肾小球的纤维化或肥大的血管紧张素II的作用，从而抑制肾小球硬化的发病、发展。
过氧物酶体增殖活性化受体（PPAR）γ激动剂通过改善胰岛素抗性来改善2型糖尿病患者的高血糖。糖尿病性肾病的发病、发展的抑制中，血糖管理是重要的，认为PPARγ激动剂纠正高血糖而抑制糖尿病性肾病的发病、发展。此外，据报道，PPARγ激动剂除了胰岛素抗性改善作用之外，还具有降低脂质作用、或抗氧化作用、抗炎症作用、降低血压作用，这些作用也有助于降低尿中白蛋白作用（キドニイ　インターナショナル（Kidney Int.）2001；60:14-30）。
慢性心衰被定义为“慢性的心肌损伤导致心脏的泵功能降低、相对或绝对地无法输出与末梢主要脏器的氧需要量相应的血液量的状态，招致肺或体静脉系充血、产生生活机能障碍的病态”（慢性心衰治疗指南（2005年修订版））。作为心衰的基础疾病，可分为基于瓣膜病或高血压等机械性损伤、缺血性心脏病或扩张型心肌病等心肌损伤、心房纤颤等传导障碍的疾病。心衰中，认为心输出量降低所致的肾血流量降低与压力受体反射介导的交感神经活性的亢进所活化的肾素?血管紧张素系起着病态形成的主要作用。
血管紧张素II受体拮抗剂特异性地抑制细胞膜表面的血管紧张素II类型1（AT1）受体，而抑制肾素?血管紧张素系的活化。心衰中，认为抑制肾素?血管紧张素系的活化会带来下述血流动力学的改善效果：伴随末梢血管阻力降低的后负荷减少引起的心输出量的增加或肾血流增加与肾Na再吸收抑制引起的利尿作用、交感神经活化的亢进抑制引起的循环血浆量、静脉回流量、左室舒张末容积得减少等前负荷的减少引起的肺充血的减轻。此外，据报道血管紧张素II会诱发心肌细胞的肥大或细胞外基质的增加、血管平滑肌或成纤维细胞的增殖这样的心血管重构。据报道，血管紧张素II受体拮抗剂抑制上述血管紧张素II的作用，抑制心衰的前阶段即心肥大或心血管重构，改善心衰的病态（循环（Circulation） 2006；114:2850-70）。
据报道，PPARγ激动剂除了胰岛素抗性改善作用之外，还具有降低脂质作用、抗氧化作用、抗炎症作用、降低血压作用，会抑制糖尿病模型大鼠的左室舒张功能不全、心肌梗塞后的左室重构、压力负荷所致的心肥大（心血管药理学杂志（J Cardiovasc Pharmacol.） 2001 ；38:868-74、循环（Circulation） 2002；106:3126-32、循环（Circulation） 2002；105:1240-46）。
已知含有本发明所用的化合物作为有效成分、具有PPARγ激动活性、优选进一步具有血管紧张素II受体拮抗作用的药剂（参照专利文献1）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/096829号小册子。
发明内容
发明要解决的课题
本发明的目的在于提供含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂等。
用于解决课题的手段
本发明涉及以下的（1）～（26）。
（1）糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其含有式（I）所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]
Figure 657437DEST_PATH_IMAGE001
＜式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基（スルファニル），
R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（I）中的基团
[化2]
Figure 574577DEST_PATH_IMAGE002
是选自下述式（a1）～（a20）的基团，
[化3]
Figure 811840DEST_PATH_IMAGE004
［式中，R1与上述意义相同，R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9R10（式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9与R10分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11R12（式中，R11和R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11与R12分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
Y表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1－Z2表示C＝CR13（式中，R13表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14R15（式中，R14和R15相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16R17（式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
A表示选自下述式（b1）～（b6）的基团，
[化4]
Figure 439262DEST_PATH_IMAGE005
（式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）＞。
（2）（1）所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（I）所表示的三环系化合物为式（IA）所表示的三环系化合物，
[化5]
Figure 261724DEST_PATH_IMAGE006
＜式中，R1A表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2A和R3A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（IA）中的基团
[化6]
是选自下述式（A1）～（A20）的基团，
[化7]
Figure 789975DEST_PATH_IMAGE008
Figure 458853DEST_PATH_IMAGE009
［式中，R1A与上述意义相同，R6A和R7A相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9AR10A（式中，R9A和R10A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9A与R10A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11AR12A（式中，R11A和R12A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11A与R12A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4A和R5A相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1A－Q2A－Q3A表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
YA表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1A－Z2A表示C＝CR13A（式中，R13A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15A（式中，R14A和R15A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AR17A（式中，R16A和R17A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
（i）Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA表示可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15AA（式中，R14A与上述意义相同，R15AA表示可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA为可以具有取代基的低级烷基，R17A与上述意义相同）时，
AA表示选自下述式（B1）～（B6）的基团，
[化8]
Figure 452217DEST_PATH_IMAGE010
（式中，R18A表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）
（ii）Z1A－Z2A为C＝CR13AB（式中，R13AB表示氢原子）、CH－CR14ABR15AB（式中，R14AB和R15AB均表示氢原子）、或N－CR16ABR17AB（式中，R16AB和R17AB均表示氢原子）时，
AA表示选自下述式（B3）～（B6）的基团，
[化9]
Figure 19596DEST_PATH_IMAGE011
（式中，R18A与上述意义相同）＞。
（3）（2）所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的基团
[化10]
Figure 756608DEST_PATH_IMAGE012
为选自上述式（A1）～（A20）的基团。
（4）（2）所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化11]
Figure 342310DEST_PATH_IMAGE013
为选自下述式（A4）、（A9）、（A11）和（A12）的基团，
[化12]
Figure 772154DEST_PATH_IMAGE014
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（5）（2）所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化13]
Figure 13780DEST_PATH_IMAGE015
为下述式（A4）所表示的基团，
[化14]
Figure 101953DEST_PATH_IMAGE016
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（6）（2）所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化15]
Figure 745423DEST_PATH_IMAGE017
为下述式（A12）所表示的基团，
[化16]
Figure 142907DEST_PATH_IMAGE018
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（7）（2）～（6）中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA与上述意义相同）、CH－CHR15AA（式中，R15AA与上述意义相同）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA和R17A分别与上述意义相同）。
（8）（2）～（7）中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，AA为下述式（B3）
[化17]
Figure 871828DEST_PATH_IMAGE019
。
（9）（2）～（8）中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Q1A－Q2A－Q3A为CH＝CH－CH＝CH。
（10）（2）～（9）中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，YA为CH2CH2或CH2O。
（11）糖尿病性肾病的预防和/或治疗方法，其包括给予（1）～（10）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
（12）（1）～（10）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗剂的制造。
（13）用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗中使用的含有（1）～（10）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
（14）心衰的治疗和/或预防剂，其含有式（I）所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化18]
Figure 950643DEST_PATH_IMAGE020
＜式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（I）中的基团
[化19]
Figure 258740DEST_PATH_IMAGE021
是选自下述式（a1）～（a20）的基团，
[化20]
Figure 30387DEST_PATH_IMAGE022
Figure 981025DEST_PATH_IMAGE023
［式中，R1与上述意义相同，R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9R10（式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9与R10分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11R12（式中，R11和R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11与R12分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
Y表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1－Z2表示C＝CR13（式中，R13表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14R15（式中，R14和R15相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16R17（式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
A表示选自下述式（b1）～（b6）的基团，
[化21]
Figure 925848DEST_PATH_IMAGE024
（式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）＞。
（15）（14）所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（I）所表示的三环系化合物为式（IA）所表示的三环系化合物，
[化22]
＜式中，R1A表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2A和R3A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（IA）中的基团
[化23]
Figure 33929DEST_PATH_IMAGE026
是选自下述式（A1）～（A20）的基团，
[化24]
Figure 471864DEST_PATH_IMAGE027
Figure 892481DEST_PATH_IMAGE028
［式中，R1A与上述意义相同，R6A和R7A相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9AR10A（式中，R9A和R10A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9A与R10A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11AR12A（式中，R11A和R12A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11A与R12A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4A和R5A相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1A－Q2A－Q3A表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
YA表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1A－Z2A表示C＝CR13A（式中，R13A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15A（式中，R14A和R15A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AR17A（式中，R16A和R17A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
（i）Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA表示可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15AA（式中，R14A与上述意义相同，R15AA表示可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA为可以具有取代基的低级烷基，R17A与上述意义相同）时，
AA表示选自下述式（B1）～（B6）的基团，
[化25]
Figure 427367DEST_PATH_IMAGE029
（式中，R18A表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）
（ii）Z1A－Z2A为C＝CR13AB（式中，R13AB表示氢原子）、CH－CR14ABR15AB（式中，R14AB和R15AB均表示氢原子）、或N－CR16ABR17AB（式中，R16AB和R17AB均表示氢原子）时，
AA表示选自下述式（B3）～（B6）的基团，
[化26]
Figure 540817DEST_PATH_IMAGE030
（式中，R18A与上述意义相同）＞。
（16）（15）所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的基团
[化27]
为选自上述式（A1）～（A20）的基团。
（17）（15）所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化28]
Figure 503405DEST_PATH_IMAGE032
为选自下述式（A4）、（A9）、（A11）和（A12）的基团，
[化29]
Figure 564902DEST_PATH_IMAGE033
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（18）（15）所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化30]
Figure 911569DEST_PATH_IMAGE034
为下述式（A4）所表示的基团，
[化31]
Figure 324096DEST_PATH_IMAGE035
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（19）（15）所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化32]
Figure 165144DEST_PATH_IMAGE036
为下述式（A12）所表示的基团，
[化33]
Figure 346727DEST_PATH_IMAGE037
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
（20）（15）～（19）中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA与上述意义相同）、CH－CHR15AA（式中，R15AA与上述意义相同）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA和R17A分别与上述意义相同）。
（21）（15）～（20）中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，AA为下述式（B3）
[化34]
Figure 536400DEST_PATH_IMAGE038
。
（22）（15）～（21）中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Q1A－Q2A－Q3A为CH＝CH－CH＝CH。
（23）（15）～（22）中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，YA为CH2CH2或CH2O。
（24）心衰的预防和/或治疗方法，其包括给予（14）～（23）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
（25）（14）～（23）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于心衰的预防和/或治疗剂的制造。
（26）用于心衰的预防和/或治疗中使用的含有（14）～（23）中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
发明效果
根据本发明，提供含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂等。
附图说明
[图1]图1（左）表示Zucker Fatty大鼠中的、化合物95给予12周后的尿中蛋白质排泄量。图1（右）表示Zucker Fatty大鼠中的、化合物95给予12周后的尿中白蛋白排泄量。图1的纵轴的单位均表示mg/kg/日。图1各柱从左起均表示Lean组、对照组、化合物95(10 mg/kg)给予组中的结果。（Lean组、对照组所表示的意思参照后述）
***：表示P<0.001 [相对于对照组的学生t检验（Student’s t-test）]。
[图2]图2表示Zucker 糖尿病肥胖大鼠中的、化合物95给予12周后的尿中蛋白质排泄量。图2的纵轴的单位表示mg/kg/日。图2的柱，从左起表示Lean组、对照组、化合物95(10 mg/kg)给予组中的结果。（Lean组、对照组所表示的意思参照后述）
***：表示P<0.001 [相对于对照组的学生t检验（Student’s t-test）]。
[图3]图3表示脑卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP）中的、化合物95给予8周后的心脏的相对重量。图3的纵轴的单位表示g/100 gB.W.を表す。图3的柱，从左起表示WKY组、对照组、化合物95(10 mg/kg)给予组中的结果。（WKY组、对照组所表示的意思参照后述）
***：表示P<0.001 [相对于对照组的学生t检验（Student’s t-test）]。###：表示P<0.001 [相对于WKY组的学生t检验（Student’s t-test）] を示す。
[图4]图4表示负荷了食盐的Dahl-S（食盐敏感性高血压）大鼠中的、化合物95给予8周后的心脏的相对重量。图4的纵轴的单位表示g/100 gB.W.。图3的柱，从左起表示Normal组、对照组、化合物95(10 mg/kg)给予组中的结果。（Normal组、对照组所表示的意思参照后述）
***：表示P<0.001 [相对于对照组的学生t检验（Student’s t-test）]。###：表示P<0.001 [相对于Normal组的学生t检验（Student’s t-test）]。
具体实施方式
以下，将通式（I）所表示的化合物称为化合物（I）。对其它式子序号的化合物也一样。
通式（I）和（IA）的各基团的定义中，
作为低级烷基以及低级烷氧基、低级烷基硫烷基、低级烷酰基氧基、低级烷酰基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基甲酰基和二低级烷基氨基甲酰基的低级烷基部分，例如可举出直链或支链状的碳原子数1～10的烷基，更具体地，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。二低级烷基氨基甲酰基的2个低级烷基部分可以相同或不同。
作为低级烯基，例如可举出直链或支链状的碳原子数2～10的烯基，更具体地，可举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为环烷基，例如可举出碳原子数3～8的环烷基，更具体地，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳烷基，例如可举出碳原子数7～16的芳烷基，更具体地，可举出苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作为芳基，例如可举出碳原子数6～14的芳基，更具体地，可举出苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作为脂肪族杂环基和脂肪族杂环羰基的脂肪族杂环基部分，例如可举出含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个原子的5元或6元得单环性脂肪族杂环基、3～8元的环稠合得到的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个原子的稠环性脂肪族杂环基等，更具体地，可举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1，2，5，6－四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢－2H－吡喃基、5，6－二氢－2H－吡喃基、
Figure 498540DEST_PATH_IMAGE039
唑烷基、吗啉代、吗啉基、噻
Figure 64650DEST_PATH_IMAGE039
唑烷基、硫代吗啉基、2H－
Figure 366318DEST_PATH_IMAGE039
唑基、2H－噻
Figure 537012DEST_PATH_IMAGE039
唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并
Figure 924131DEST_PATH_IMAGE039
唑基、二氢苯并噻
Figure 356250DEST_PATH_IMAGE039
唑基、苯并二
Figure 246845DEST_PATH_IMAGE039
喹基(ベンゾジオキソリニル)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢－2H－色满基、二氢－1H－色满基、二氢－2H－硫色满基、二氢－1H－硫色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二
Figure 43900DEST_PATH_IMAGE039
烷基等。
作为芳香族杂环基，例如可举出含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个原子的5元或6元的单环性芳香族杂环基，3～8元的环稠合得到的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个原子的稠环性芳香族杂环基等，更具体地，可举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、
Figure 465785DEST_PATH_IMAGE039
唑基、异
Figure 639277DEST_PATH_IMAGE039
唑基、
Figure 649959DEST_PATH_IMAGE039
二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure 680232DEST_PATH_IMAGE039
唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、
Figure 776364DEST_PATH_IMAGE039
唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基等。
作为与相邻氮原子一起形成的含氮杂环基，例如可举出含有至少1个氮原子的5元或6元的单环性杂环基（该单环性杂环基也可含有其它的氮原子、氧原子或硫原子）、3～8元的环稠合得到的二环或三环性且至少含有1个氮原子的稠环性杂环基（该稠环性杂环基也可含有其它的氮原子、氧原子或硫原子）等，更具体地，可举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、
Figure 301017DEST_PATH_IMAGE039
唑烷基、2H－
Figure 166205DEST_PATH_IMAGE039
唑基、噻
Figure 305062DEST_PATH_IMAGE039
唑烷基、2H－噻
Figure 950807DEST_PATH_IMAGE039
唑基、吗啉代、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并
Figure 200523DEST_PATH_IMAGE039
唑基、二氢苯并噻
Figure 185796DEST_PATH_IMAGE039
唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、嘧啶并吡啶基、嘌呤基等。
卤素意指氟、氯、溴、碘的各原子。
作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷基硫烷基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基和可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基中的取代基，相同或不同，例如可举出取代数1～3的、选自卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、氨基甲酰基、C3－8环烷基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1－10烷氧基、C3－8环烷氧基、C6－14芳基氧基、C7－16芳烷基氧基、C2－11烷酰基氧基、C7－15芳酰基氧基、C1－10烷基硫烷基、－NRXRY（式中，RX和RY相同或不同，表示氢原子、C1－10烷基、C3－8环烷基、C6－14芳基、芳香族杂环基、C7－16芳烷基、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基或C7－16芳烷基氧基羰基）、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基、C6－14芳基氧基羰基、C1－10烷基氨基甲酰基、二C1－10烷基氨基甲酰基等的取代基。
作为可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基和可以具有取代基的芳香族杂环基中的取代基，相同或不同，例如可举出取代数1～3的、选自卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、氨基甲酰基、C1－10烷基、三氟甲基、C3－8环烷基、C6－14芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1－10烷氧基、C3－8环烷氧基、C6－14芳基氧基、C7－16芳烷基氧基、C2－11烷酰基氧基、C7－15芳酰基氧基、C1－10烷基硫烷基、－NRXRY（式中，RX和RY相同或不同，表示氢原子、C1－10烷基、C3－8环烷基、C6－14芳基、芳香族杂环基、C7－16芳烷基、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基或C7－16芳烷基氧基羰基）、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基、C6－14芳基氧基羰基、C1－10烷基氨基甲酰基、二C1－10烷基氨基甲酰基等的取代基。
作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环羰基和可以具有取代基的与相邻氮原子一起形成的含氮杂环基中的取代基，相同或不同，例如可举出取代数1～3的、选自氧代、卤素、羟基、硫烷基、硝基、氰基、氨基甲酰基、C1－10烷基、三氟甲基、C3－8环烷基、C6－14芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1－10烷氧基、C3－8环烷氧基、C6－14芳基氧基、C7－16芳烷基氧基、C2－11烷酰基氧基、C7－15芳酰基氧基、C1－10烷基硫烷基、－NRXRY（式中，RX和RY相同或不同，表示氢原子、C1－10烷基、C3－8环烷基、C6－14芳基、芳香族杂环基、C7－16芳烷基、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基或C7－16芳烷基氧基羰基）、C2－11烷酰基、C7－15芳酰基、C1－10烷氧基羰基、C6－14芳基氧基羰基、C1－10烷基氨基甲酰基、二C1－10烷基氨基甲酰基等的取代基。
作为此处所示的C1－10烷基以及C1－10烷氧基、C2－11烷酰基氧基、C1－10烷基硫烷基、C2－11烷酰基、C1－10烷氧基羰基、C1－10烷基氨基甲酰基和二C1－10烷基氨基甲酰基的C1－10烷基部分，例如可例示上述低级烷基的例示中所举出的基团。二C1－10烷基氨基甲酰基中的2个C1－10烷基可以相同或不同。
作为C3－8环烷基和C3－8环烷氧基的环烷基部分，例如可例示上述环烷基的例示中所举出的基团。
作为C6－14芳基以及C6－14芳基氧基、C7－15芳酰基、C7－15芳酰基氧基和C6－14芳基氧基羰基的芳基部分，例如可例示上述芳基的例示中所举出的基团。
作为C7－16芳烷基以及C7－16芳烷基氧基和C7－16芳烷基氧基羰基的C7－16芳烷基部分，例如可例示上述芳烷基的例示中所举出的基团。
脂肪族杂环基、芳香族杂环基和卤素分别可例示例如上述脂肪族杂环基、上述芳香族杂环基和上述卤素的例示中所举出的基团。
作为化合物（I）和（IA），更优选上述（1）～（20）所述的化合物，更具体地，优选通式（IA－A）或（IA－B）所表示的化合物，
[化35]
Figure 308604DEST_PATH_IMAGE040
（式中，Ｄ表示CH或N，R1X表示C1－6烷基、C3－8环烷基或C1－6烷氧基，R6X表示氢原子、卤素、三氟甲基、或C1－6烷基，R7X表示氢原子、卤素、或C1－6烷基，YX表示CH2CH2、CH2O、或OCH2，R13X表示氢原子或C1－6烷基，AX表示下述式（b2）或（b3），
[化36]
Figure 379329DEST_PATH_IMAGE041
）。
更优选通式（IA－C）、或（IA－Ｄ）所表示的化合物，
[化37]
Figure 495052DEST_PATH_IMAGE042
（式中，Ｄ、R1X、R6X、R7X、YX、R13X和AX分别与上述意义相同）。
进而更优选，化合物（IA－A）、（IA－B）、（IA－C）、和（IA－Ｄ）的各基团中，
Ｄ为CH或N，
R1X例如优选甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等，更优选乙基、丙基、环丙基、乙氧基等。
R6X例如优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基等，更优选氢原子、氯原子、甲基等，进一步优选氯原子、甲基等。
R7X例如优选氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、异丙基等，更优选氢原子、甲基等。
YX例如更优选CH2CH2或CH2O等。
作为R13X，例如优选C1－6烷基等，更优选甲基、乙基、丙基等，进一步优选甲基等。
AX例如优选上述式（b3）。
化合物（I）和（IA）的药学上可接受的盐包含例如药学上可接受的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物（I）和（IA）的药学上可接受的酸加成盐，例如可举出盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等，作为药学上可接受的金属盐，例如可举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土类金属盐，铝盐、锌盐等，作为药学上可接受的铵盐，例如可举出铵、四甲基铵等的盐，作为药学上可接受的有机胺加成盐，例如可举出吗啉、哌啶等的加成盐，作为药学上可接受的氨基酸加成盐，例如可举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
此外，化合物（I）和（IA）的药学上可接受的盐有时以与水或各种溶剂的附加物的形式存在，这些附加物也可用于本发明的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂。
糖尿病性肾病意指肾变病、早期肾病、显性肾病或末期肾衰竭等肾衰竭中的、糖尿病性的肾病。
心衰意指选自左心衰、右心衰、急性心衰或慢性心衰等的心衰。此外，作为产生心衰的具体疾病，可举出心肌症、瓣膜病、缺血性心脏病、高血压性心脏病、心房纤颤、肺心病、先天性心脏病、心包膜疾病、心肌炎等，但并不限定于此。
化合物（I）和（IA）之中，有时可存在几何异构体、光学异构体等立体异构体，互变异构体等，本发明的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂中，可使用包含上述的、所有可能的异构体和它们的混合物。
接着对本发明中所用的化合物的制造方法进行说明。化合物(I)或其药学上可接受的盐可通过例如WO2008/096829所述的方法合成。表1～表34中示出本发明中所用的化合物的具体例，但本发明中所使用的化合物的范围并不受其限定。
欲获得化合物（I）和（IA）的盐时，在化合物（I）和（IA）能够以盐的形式得到时，则直接纯化即可，此外，在能够以游离的形式得到时，则将化合物（I）和（IA）溶解或悬浊于合适的溶剂中，通过加入酸或碱而形成盐，分离、纯化即可。
表中，实施例序号、参考例序号以及化合物序号为WO2008/096829中的实施例序号、参考例序号和化合物序号。
[表1]
Figure 334832DEST_PATH_IMAGE043
[表2]
Figure 815492DEST_PATH_IMAGE044
[表3]
Figure 918053DEST_PATH_IMAGE045
[表4]
Figure 775150DEST_PATH_IMAGE046
[表5]
Figure 531754DEST_PATH_IMAGE047
[表6]
Figure 183315DEST_PATH_IMAGE048
[表7]
Figure 228631DEST_PATH_IMAGE049
[表8]
[表9]
Figure 985683DEST_PATH_IMAGE051
[表10]
Figure 136042DEST_PATH_IMAGE052
[表11]
Figure 403075DEST_PATH_IMAGE053
[表12]
Figure 601975DEST_PATH_IMAGE054
[表13]
Figure 818324DEST_PATH_IMAGE055
[表14]
Figure 77267DEST_PATH_IMAGE056
[表15]
Figure 893913DEST_PATH_IMAGE057
[表16]
Figure 630925DEST_PATH_IMAGE058
[表17]
Figure 967359DEST_PATH_IMAGE059
[表18]
Figure 397204DEST_PATH_IMAGE060
[表19]
Figure 435567DEST_PATH_IMAGE061
[表20]
[表21]
Figure 429860DEST_PATH_IMAGE063
[表22]
Figure 765027DEST_PATH_IMAGE064
[表23]
Figure 556265DEST_PATH_IMAGE065
[表24]
[表25]
Figure 946106DEST_PATH_IMAGE067
[表26]
[表27]
Figure 668392DEST_PATH_IMAGE069
[表28]
Figure 613214DEST_PATH_IMAGE070
[表29]
Figure 965698DEST_PATH_IMAGE071
[表30]
Figure 721295DEST_PATH_IMAGE072
[表31]
Figure 159230DEST_PATH_IMAGE073
[表32]
Figure 642164DEST_PATH_IMAGE074
[表33]
Figure 114734DEST_PATH_IMAGE075
[表34]
Figure 775653DEST_PATH_IMAGE076
接着，用试验例对代表性化合物（I）的药理作用更具体地进行说明。
试验例1　对糖尿病性肾病的作用
首先，为了研究糖尿病性肾病的发病的抑制效果，试验中使用了呈现高胰岛素血症、糖耐量异常和肥胖的雄性Zucker Fatty（Crlj:ZUC-Leprfa: 基因型 Leprfa/Leprfa）大鼠。此外，作为对照正常大鼠，使用了雄性Zucker Lean（Crlj:ZUC-Leprfa: Leprfa/+ 或 +/+）大鼠。化合物95悬浊于0.5%甲基纤维素（MC）中，制备为2 mg/mL的浓度。对8周龄的Zucker Fatty大鼠，以5 mL/kg 的容量，1日1次重复口服给予化合物95 (10 mg/kg)或溶剂(0.5%MC、对照（control）组）12周。对Zucker Lean大鼠给予溶剂（0.5%MC、Lean组）。给予开始12周后使用代谢笼24小时采尿，测定尿中蛋白质排泄量和尿中白蛋白排泄量作为肾损害的指标。结果示于图1。
对照组中，与Lean组相比可见尿中蛋白质排泄量和尿中白蛋白排泄量的增加。Zucker Fatty大鼠中，化合物95 (10 mg/kg)显著性地抑制了尿中蛋白质排泄量和尿中白蛋白排泄量的增加。由以上结果明确了Zucker Fatty大鼠中，化合物95抑制糖尿病性肾病的发病。
进一步地，为了研究对于糖尿病性肾病的治疗效果，试验中使用了已经呈现糖尿病性肾病的11周龄的雄性Zucker 糖尿病肥胖（ZDF, ZDF/CrlCrlj-Leprfa）大鼠。此外，作为对照正常大鼠，使用了雄性Lean（ZDF/CrlCrlj-?/+）大鼠。化合物95悬浊于0.5%甲基纤维素（MC）中，制备为2 mg/mL的浓度。对11周龄的ZDF大鼠，以5 mL/kg 的容量，1日1次重复口服给予化合物95 (10 mg/kg)或溶剂(0.5%MC、对照（control）组）12周。对11周龄的Lean大鼠同样地给予溶剂（0.5%MC、Lean组）。给予开始12周后使用代谢笼24小时采尿，测定尿中蛋白质排泄量作为肾损害的指标。结果示于图2。
11周龄中，对照组中与Lean组相比确认了显著性的尿中蛋白质排泄量的增加。ZDF大鼠中，化合物95 (10 mg/kg)显著性地抑制了尿中蛋白质排泄量的增加。由以上结果明确了ZDF大鼠中化合物95抑制糖尿病性肾病的发展。
由上述试验的结果，可认为化合物（I）或药学上可接受的盐在糖尿病性的肾病等的治疗和/或预防中有用。
试验例2　对心脏病的作用
试验中使用了脑卒中易感型自发性高血压大鼠（SHRSP)。此外，作为对照正常大鼠，使用了Wistar Kyoto大鼠（WKY)(n=6)。化合物95悬浊于0.5%甲基纤维素（MC）中，制备为2 mg/mL的浓度。对14周龄的雄性SHRSP，以5 mL/kg 的容量，1日1次重复口服给予化合物95(10 mg/kg)或溶剂(0.5%MC、对照（control）组）8周（各n=8)。对WKY大鼠给予溶剂（0.5%MC、WKY组）。给予开始8周后在麻醉下解剖，测定心脏重量。结果示于图3。对照组中，与WKY组相比确认了显著性的心脏相对重量（相对于体重100g的心重量）的增加。SHRSP中，化合物95显示降压作用，同时与对照组相比显著性地抑制心肥大的增加。由以上结果可明确SHRSP中化合物95抑制心肥大。
由上述试验的结果，可认为化合物（I）或药学上可接受的盐在心衰等的治疗和/或预防中有用。
试验例3　对心脏病的作用
试验中使用了食盐敏感性高血压（Dahl-S) 大鼠。化合物95悬浊于0.5%甲基纤维素（MC）中，制备为2 mg/mL的浓度。对6周龄雄性Dahl-S大鼠负荷含8%食盐的饲料，负荷2周后，以5 mL/kg 的容量1日1次重复口服给予化合物95(10 mg/kg)或溶剂(0.5%MC、对照（control）组）8周(各n=8)。作为正常（normal）组，对Dahl-S大鼠同样地负荷正常食物（n=5)。给予开始8周后在麻醉下解剖，测定心重量。结果示于图4。对照组中，8例中2例死亡。另一方面，化合物95给予组中，未见死亡例。此外，对照组中，与正常组相比确认了显著性的心脏相对重量（相对于体重100g的心重量）的增加。食盐负荷Dahl-S大鼠中，化合物95显示了降压作用，同时与对照组相比显著性地抑制了心肥大的增加。由以上的结果可明确Dahl-S大鼠中化合物95显示寿命延长效果，同时抑制心肥大。
由上述试验的结果，可认为化合物（I）或药学上可接受的盐在心衰等的治疗和/或预防中有用。
化合物（I）和化合物（IA）或其药学上可接受的盐可以直接单独给予，但通常理想的是作为各种医药制剂的形式提供。此外，这些医药制剂可用于动物或人。
本发明所述的医药制剂可以单独含有作为活性成分的化合物（I）和化合物（IA）或其药学上可接受的盐，或可以含有与任意其它用于治疗和/或预防剂的有效成分的混合物。此外，这些医药制剂可以将活性成分与药学上可接受的一种或一种以上的载体（例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等）一起混合，通过制剂学技术领域中公知的任意方法制造。
作为给药途径，理想的是使用作为治疗和/或预防剂的用途时最有效的给药途径，可举出口服、或例如静脉内等非口服。
适于口服给药的例如片剂等，可使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟基丙基纤维素等粘合剂等来制造。
适于非口服给药的、例如注射剂等可使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。
化合物（I）和化合物（IA）或其药学上可接受的盐的给予量和给予次数根据给予方式、患者的年龄、体重、要治疗和/或预防的症状的性质或严重程度等而不同，通常口服时，成人每人以0.01～1000mg、优选0.05～100mg的范围1日给予1次至数次。静脉内给药等非口服给药时，通常成人每人以0.001～1000mg、优选0.01～100mg 1日给予1次至数次。然而，关于这些给予量和给予次数，会根据前述的各种条件而变动。
以下，通过实施例更进一步具体地说明本发明，但本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1
制造例1：片剂
通过常法制备含有下述组成的片剂。混合40g化合物29、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入羟基丙基纤维素的10%水溶液120g。将所得混合物通过常法捏合，制粒并干燥后，整粒，制成压片用颗粒。向其中加入硬脂酸镁1.2g并混合，用具有直径8mm的冲的压片机进行压片，得到片剂（每1片含有活性成分20mg）。
Figure 700884DEST_PATH_IMAGE077
实施例2
制剂例2：注射剂
通过常法制备含有下述组成的注射剂。将1g化合物29添加至注射用蒸馏水中并混合，进而添加盐酸和氢氧化钠水溶液调节pH为7后，用注射用蒸馏水使总量为1000mL。将所得混合液每2mL地无菌填充到玻璃小瓶中，得到注射剂（每1小瓶含有活性成分2mg）。
Figure 987509DEST_PATH_IMAGE078
实施例3
制造例3：片剂
通过常法制备含有下述组成的片剂。混合40g化合物95、286.8g乳糖和60g马铃薯淀粉，向其中加入羟基丙基纤维素的10%水溶液120g。将所得混合物通过常法捏合，制粒并干燥后，整粒，制成压片用颗粒。向其中添加硬脂酸镁1.2g并混合，用具有直径8mm的冲的压片机进行压片，得到片剂（每1片含有活性成分20mg）。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
实施例4
制剂例4：注射剂
通过常法制备含有下述组成的注射剂。将1g化合物95添加至注射用蒸馏水中并混合，进而添加盐酸和氢氧化钠水溶液，调节pH为7后，用注射用蒸馏水使总量为1000mL。将所得混合液每2mL地无菌地填充至玻璃小瓶中，得到注射剂（每1小瓶含有活性成分2mg）。
Figure 124705DEST_PATH_IMAGE080
产业上的可利用性
通过本发明，可以提供例如含有三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的糖尿病性肾病或心衰等的治疗和/或预防剂等。

Claims (26)

1.糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其含有式（I）所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化38]
Figure 393490DEST_PATH_IMAGE001
＜式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（I）中的基团
[化39]
Figure 310630DEST_PATH_IMAGE002
是选自下述式（a1）～（a20）的基团，
[化40]
Figure 277318DEST_PATH_IMAGE003
［式中，R1与上述意义相同，R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9R10（式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9与R10分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11R12（式中，R11和R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11与R12分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
Y表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1－Z2表示C＝CR13（式中，R13表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14R15（式中，R14和R15相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16R17（式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
A表示选自下述式（b1）～（b6）的基团，
[化41]
（式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）＞。
2.权利要求1所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（I）所表示的三环系化合物为式（IA）所表示的三环系化合物，
[化42]
Figure 424583DEST_PATH_IMAGE005
＜式中，R1A表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2A和R3A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（IA）中的基团
[化43]
Figure 247045DEST_PATH_IMAGE006
是选自下述式（A1）～（A20）的基团，
[化44]
Figure 701029DEST_PATH_IMAGE007
［式中，R1A与上述意义相同，R6A和R7A相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9AR10A（式中，R9A和R10A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9A与R10A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11AR12A（式中，R11A和R12A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11A与R12A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4A和R5A相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1A－Q2A－Q3A表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
YA表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1A－Z2A表示C＝CR13A（式中，R13A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15A（式中，R14A和R15A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AR17A（式中，R16A和R17A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
（i）Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA表示可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15AA（式中，R14A与上述意义相同，R15AA表示可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA表示可以具有取代基的低级烷基，R17A与上述意义相同）时，
AA表示选自下述式（B1）～（B6）的基团，
[化45]
Figure 899930DEST_PATH_IMAGE008
（式中，R18A表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）
（ii）Z1A－Z2A为C＝CR13AB（式中，R13AB表示氢原子）、CH－CR14ABR15AB（式中，R14AB和R15AB均表示氢原子）、或N－CR16ABR17AB（式中，R16AB和R17AB均表示氢原子）时，
AA表示选自下述式（B3）～（B6）的基团，
[化46]
Figure 568808DEST_PATH_IMAGE009
（式中，R18A与上述意义相同）＞。
3.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的基团
[化47]
Figure 765434DEST_PATH_IMAGE006
为选自上述式（A1）～（A20）的基团。
4.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化48]
Figure 519764DEST_PATH_IMAGE010
为选自下述式（A4）、（A9）、（A11）和（A12）的基团，
[化49]
Figure 178147DEST_PATH_IMAGE011
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
5.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化50]
Figure 701532DEST_PATH_IMAGE010
为下述式（A4）所表示的基团，
[化51]
Figure 69060DEST_PATH_IMAGE012
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
6.权利要求2所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化52]
Figure 497636DEST_PATH_IMAGE010
为下述式（A12）所表示的基团，
[化53]
Figure 772759DEST_PATH_IMAGE013
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
7.权利要求2～6中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA与上述意义相同）、CH－CHR15AA（式中，R15AA与上述意义相同）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA和R17A分别与上述意义相同）。
8.权利要求2～7中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，AA为下述式（B3）
[化54]
Figure 416230DEST_PATH_IMAGE014
。
9.权利要求2～8中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，Q1A－Q2A－Q3A为CH＝CH－CH＝CH。
10.权利要求2～9中任一项所述的糖尿病性肾病的治疗和/或预防剂，其中，YA为CH2CH2或CH2O。
11.糖尿病性肾病的预防和/或治疗方法，其包括给予权利要求1～10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
12.权利要求1～10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗剂的制造。
13.用于糖尿病性肾病的预防和/或治疗中使用的含有权利要求1～10中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
14.心衰的治疗和/或预防剂，其含有式（I）所表示的三环系化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化55]
Figure 689080DEST_PATH_IMAGE001
＜式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2和R3相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（I）中的基团
[化56]
Figure 418001DEST_PATH_IMAGE002
是选自下述式（a1）～（a20）的基团，
[化57]
Figure 683767DEST_PATH_IMAGE003
［式中，R1与上述意义相同，R6和R7相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9R10（式中，R9和R10相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9与R10分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11R12（式中，R11和R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11与R12分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1－Q2－Q3表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
Y表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1－Z2表示C＝CR13（式中，R13表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14R15（式中，R14和R15相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16R17（式中，R16和R17相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
A表示选自下述式（b1）～（b6）的基团，
[化58]
Figure 181744DEST_PATH_IMAGE015
（式中，R18表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）＞。
15.权利要求14所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（I）所表示的三环系化合物为式（IA）所表示的三环系化合物，
[化59]
Figure 891074DEST_PATH_IMAGE005
＜式中，R1A表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的低级烷氧基、或可以具有取代基的低级烷基硫烷基，
R2A和R3A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、可以具有取代基的低级烷基氨基甲酰基、可以具有取代基的二低级烷基氨基甲酰基、或可以具有取代基的脂肪族杂环羰基，
或者，式（IA）中的基团
[化60]
是选自下述式（A1）～（A20）的基团，
[化61]
Figure 911169DEST_PATH_IMAGE016
［式中，R1A与上述意义相同，R6A和R7A相同或不同，表示氢原子、卤素、硝基、氰基、甲酰基、氧代、羟基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基氧基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烯基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基、－NR9AR10A（式中，R9A和R10A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R9A与R10A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、－CONR11AR12A（式中，R11A和R12A相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基或可以具有取代基的芳烷基，或R11A与R12A分别与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基）、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳香族杂环基或可以具有取代基的脂肪族杂环基，R8A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基］
R4A和R5A相同或不同，表示氢原子、卤素、羟基、低级烷氧基、或低级烷基，
Q1A－Q2A－Q3A表示CH＝CH－CH＝CH、S－CH＝CH、或CH＝CH－S，
YA表示单键、CH2、CH2CH2、CH＝CH、O、S、CH2O、OCH2、CH2S、或SCH2，
Z1A－Z2A表示C＝CR13A（式中，R13A表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15A（式中，R14A和R15A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AR17A（式中，R16A和R17A相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基），
（i）Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA表示可以具有取代基的低级烷基）、CH－CR14AR15AA（式中，R14A与上述意义相同，R15AA表示可以具有取代基的低级烷基）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA表示可以具有取代基的低级烷基，R17A与上述意义相同）时，
AA表示选自下述式（B1）～（B6）的基团，
[化62]
（式中，R18A表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的芳基）
（ii）Z1A－Z2A为C＝CR13AB（式中，R13AB表示氢原子）、CH－CR14ABR15AB（式中，R14AB和R15AB均表示氢原子）、或N－CR16ABR17AB（式中，R16AB和R17AB均表示氢原子）时，
AA表示选自下述式（B3）～（B6）的基团，
[化63]
Figure 206201DEST_PATH_IMAGE009
（式中，R18A与上述意义相同）＞。
16.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的基团
[化64]
Figure 847398DEST_PATH_IMAGE006
为选自上述式（A1）～（A20）的基团。
17.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化65]
为选自下述式（A4）、（A9）、（A11）和（A12）的基团，
[化66]
Figure 661956DEST_PATH_IMAGE011
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
18.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化67]
Figure 775405DEST_PATH_IMAGE010
为下述式（A4）所表示的基团，
[化68]
Figure 638319DEST_PATH_IMAGE012
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
19.权利要求15所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，式（IA）中的
[化69]
Figure 862627DEST_PATH_IMAGE010
为下述式（A12）所表示的基团，
[化70]
Figure 376654DEST_PATH_IMAGE013
（式中，R1A、R6A和R7A分别与上述意义相同）。
20.权利要求15～19中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Z1A－Z2A为C＝CR13AA（式中，R13AA与上述意义相同）、CH－CHR15AA（式中，R15AA与上述意义相同）、或N－CR16AAR17A（式中，R16AA和R17A分别与上述意义相同）。
21.权利要求15～20中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，AA为下述式（B3）
[化71]
Figure 661005DEST_PATH_IMAGE014
。
22.权利要求15～21中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，Q1A－Q2A－Q3A为CH＝CH－CH＝CH。
23.权利要求15～22中任一项所述的心衰的治疗和/或预防剂，其中，YA为CH2CH2或CH2O。
24.心衰的预防和/或治疗方法，其包括给予权利要求14～23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的有效量。
25.权利要求14～23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的用途，用于心衰的预防和/或治疗剂的制造。
26.用于心衰的预防和/或治疗中使用的含有权利要求14～23中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐的剂。
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