KR20110073575A - 당뇨병성 신증의 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다.
Figure pct00106

상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등을 나타내고, R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 등을 나타내고, R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 등을 나타내고, Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH 등을 나타내며, Y는 단일결합 등을 나타내고, Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 등을 나타냄) 등을 나타내며, A는 하기 화학식 b1∼b6
Figure pct00107

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기(식 중, R18은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 등을 나타냄)를 나타낸다.

Description

당뇨병성 신증의 치료제{AGENT FOR TREATMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY}
본 발명은 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제에 관한 것이다.
당뇨병성 신증은 투석 도입의 주된 원인이며, 투석 요법에 이른 당뇨병 환자의 생명 예후는 불량이다. 따라서, 당뇨병성 신증의 발증을 막아, 그 진전을 억제하는 치료는 중요하다. 당뇨병에 있어서의 신증은, 알부민뇨의 출현에 의해 발증되고(조기신증), 미치료라면, 연간 알부민뇨가 10∼20% 증가하여, 10∼15년 후에 단백뇨가 양성으로 된다(현성신증). 현성신증기까지 병기가 진행되면 반수 이상의 증례로 10년 이내에 말기 신부전에 빠진다고 생각되고 있다(과학적 근거에 기초한 당뇨병 진료 가이드라인, 일본 당뇨병학회, 2007).
당뇨병성 신증의 발증 기서로서는, 신내 혈행 동태 이상이나 사구체내 대사이상, 당화 최종 산물의 형성 등이 중요하다. 특히, 당뇨병으로서는 사구체 수출세동맥에 비하여 수입세동맥이 확장되고 있어 사구체 고혈압이 확인되고, 사구체 고혈압에 의한 압부하가 메산지움 세포의 기능을 저하시켜, 알부민뇨의 출현이나 사구체 경화를 야기한다(엑스페리멘탈 바이오로지 앤드 메디신(Exp Biol Med.) 2008; 233:4-11).
이러한 당뇨병성 신증의 진전 억제에는 엄격한 혈당 및 혈압의 컨트롤이 중요하다.
조기신증에 있어서는, 혈당 및 혈압 컨트롤이 당뇨병성 신증의 진전을 억제한다고 생각되고 있다. 또한, 현성신증기에서는 강압약에 의한 혈압의 관리가 치료에 있어서 유용할 가능성이 있고, 특히, ACE 저해약이나 안지오텐신 II 수용체 길항약에 의한 혈압 컨트롤은 현성신증에의 진전을 억제한다고 생각되고 있다.
안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약은, 세포막 표면의 안지오텐신 Ⅱ 타입 1(AT1) 수용체를 특이적으로 저해한다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약은, 사구체 수출세동맥을 확장시켜 사구체 고혈압을 저하시키고, 사구체의 섬유화나 비대를 야기하는 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 저해함으로써, 사구체 경화의 발증, 진전을 억제한다고 생각되고 있다.
퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(PPAR)γ 작동약은, 인슐린 저항성을 개선함으로써 2형 당뇨병 환자의 고혈당을 개선한다. 당뇨병성 신증의 발증, 진전의 억제에는 혈당 관리가 중요하고, PPARγ 작동약은, 고혈당을 시정하여 당뇨병성 신증의 발증, 진전을 억제한다고 생각되고 있다. 또한, PPARγ 작동약은, 인슐린 저항성 개선 작용 이외에도 지질 저하 작용이나, 항산화 작용, 항염증 작용, 혈압 저하 작용을 갖고 있고, 이들의 작용도 뇨중 알부민 저하 작용에 기여하고 있는 것이 보고되어 있다(키드니 인터내셔날(Kidney Int.) 2001; 60:14-30).
만성심부전이란 “만성의 심근 장애에 의해 심장의 펌프 기능이 저하되고, 말초 주요 장기의 산소 수요량에 적합한 만큼의 혈액량을 절대적으로 또는 상대적으로 박출(拍出)할 수 없는 상태로서, 폐 또는 체정맥계에 울혈을 초래하여 생활 기능에 장애를 일으킨 병태”라고 정의된다(만성심부전 치료 가이드라인(2005년 개정판)). 심부전의 기초 질환으로서는 판막증이나 고혈압 등의 기계적 장애, 허혈성 심질환이나 확장형 심근증 등의 심근 장애, 심방세동 등의 전달 장애에 기초한 것으로 분류된다. 심부전에서는, 심박출량 저하에 따른 신혈유량의 저하와 압수용체 반사를 통한 교감신경 활성의 항진에 의해 활성화된 레닌·안지오텐신계가, 병태 형성의 중심적 역할을 수행하고 있다고 생각되고 있다.
안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약은, 세포막 표면의 안지오텐신 Ⅱ 타입 1(AT1) 수용체를 특이적으로 저해하고, 레닌·안지오텐신계의 활성화를 억제한다. 심부전에 있어서 레닌·안지오텐신계의 활성화를 억제하는 것은, 말초혈관 저항의 저하에 따른 후부하의 감소에 의한 심박출량의 증가나 신혈류 증가와 신Na재흡수 억제에 의한 이뇨 작용, 교감신경 활성화의 항진 억제에 의한 순환 혈장량, 정맥 환류량, 좌실 확장 말기 용량 감소 등의 전부하의 감소에 의한 폐울혈의 경감이라는 혈행 동태의 개선 효과를 가져온다고 생각되고 있다. 또한, 안지오텐신 Ⅱ는, 심근세포의 비대나 세포외 기질의 증가, 혈관 평활근이나 선유아세포의 증식이라는 심혈관 리모델링을 유발하는 것이 보고되어 있다. 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항약은, 이들 안지오텐신 Ⅱ의 작용을 저해하고, 심부전의 전단계인 심비대나 심혈관 리모델링을 억제하여 심부전의 병태를 개선하는 것이 보고되어 있다[서큘레이션(Circulation) 2006; 114:2850-70].
PPARγ 작동약은, 인슐린 저항성 개선 작용 이외에도 지질저하작용, 항산화작용, 항염증작용, 혈압저하작용을 갖고 있고, 당뇨병 모델 래트의 좌실 확장 기능 부전, 심근 경색 후의 좌실 리모델링, 압부하에 의한 심비대를 억제하는 것이 보고되어 있다(저널 오브 카르디오바스큘라 파마콜로지(J Cardiovasc Pharmacol.) 2001; 38: 868-74, circulation(Circulation) 2002; 106: 3126-32, 셔큘레이션(Circulation) 2002; 105: 1240-46).
본 발명에서 이용되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하고, PPARγ 작동 활성, 바람직하게는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항 작용을 더 갖는 약제가 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
[특허문헌]
특허문헌 1 : 국제 공개 제2008/096829호 팜플렛
본 발명의 목적은 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1) 내지 (26)에 관한 것이다.
(1) 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00001
< 상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나,
또는, 화학식 I 중의 기
Figure pct00002
가 하기 화학식 a1 내지 a20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure pct00003
[상기 식에서, R1은 상기와 동일하며, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9와 R10은 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11과 R12는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
Y는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고,
A는 하기 화학식 b1 내지 b6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure pct00004
(상기 식에서, R18은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)>.
(2) 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물이 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물인 (1)에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00005
< 상기 식에서, R1A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2A 및 R3A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나
또는, 하기 화학식 IA 중의 기
Figure pct00006
가 하기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure pct00007
[상기 식에서, R1A는 상기와 동일하며, R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9AR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9A와 R10A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11A와 R12A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
YA는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
Z1A-Z2A는 C=CR13A(식 중, R13A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15A(식 중, R14A 및 R15A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AR17A(식 중, R16A 및 R17A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)를 나타내고,
(i) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15AA(식 중, R14A는 상기와 동일하며, R15AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬이며, R17A는 상기와 동일함)일 때,
AA는 하기 화학식 B1 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며,
Figure pct00008
(상기 식에서, R18A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)
(ii) Z1A-Z2A가 C=CR13AB(식 중, R13AB는 수소 원자를 나타냄), CH-CR14ABR15AB(식 중, R14AB 및 R15AB는 모두 수소 원자를 나타냄) 또는 N-CR16ABR17AB(식 중, R16AB 및 R17AB는 모두 수소 원자를 나타냄)일 때,
AA는 하기 화학식 B3 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure pct00009
(상기 식에서, R18A는 상기와 동일함)>.
(3) 화학식 IA 중의 기
Figure pct00010
가 상기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (2)에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
(4) 화학식 IA 중의
Figure pct00011
가 하기 화학식 A4, A9, A11 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (2)에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00012
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(5) 화학식 IA 중의
Figure pct00013
가 하기 화학식 A4로 표시되는 기인 (2)에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00014
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(6) 화학식 IA 중의
Figure pct00015
가 하기 화학식 A12로 표시되는 기인 (2)에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00016
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(7) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 상기와 동일함), CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 상기와 동일함) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA 및 R17A는 각각 상기와 동일함)인 (2) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
(8) AA가 하기 화학식 B3인 (2) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00017
(9) Q1A-Q2A-Q3A가 CH=CH-CH=CH인 (2) 내지 (8) 중 어느 한 항에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
(10) YA가 CH2CH2 또는 CH2O인 (2) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재한 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
(11) (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료 방법.
(12) 당뇨병성 신증의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한 (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(13) 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 (1) 내지 (10) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제.
(14) 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00018
< 상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나,
또는, 화학식 I 중의 기
Figure pct00019
가 하기 화학식 a1 내지 a20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure pct00020
[상기 식에서, R1은 상기와 동일하며, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9와 R10은 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11과 R12는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
Y는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고,
A는 하기 화학식 b1 내지 b6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure pct00021
(상기 식에서, R18은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)>.
(15) 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물이 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물인 (14)에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00022
< 상기 식에서, R1A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
R2A 및 R3A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나
또는, 하기 화학식 IA 중의 기
Figure pct00023
가 하기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
Figure pct00024
[상기 식에서, R1A는 상기와 동일하며, R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9AR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9A와 R10A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11A와 R12A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
YA는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
Z1A-Z2A는 C=CR13A(식 중, R13A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15A(식 중, R14A 및 R15A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AR17A(식 중, R16A 및 R17A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)를 나타내고,
(i) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15AA(식 중, R14A는 상기와 동일하며, R15AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬이며, R17A는 상기와 동일함)일 때,
AA는 하기 화학식 B1 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며,
Figure pct00025
(상기 식에서, R18A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)
(ii) Z1A-Z2A가 C=CR13AB(식 중, R13AB는 수소 원자를 나타냄), CH-CR14ABR15AB(식 중, R14AB 및 R15AB는 모두 수소 원자를 나타냄) 또는 N-CR16ABR17AB(식 중, R16AB 및 R17AB는 모두 수소 원자를 나타냄)일 때,
AA는 하기 화학식 B3 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
Figure pct00026
(상기 식에서, R18A는 상기와 동일함)>.
(16) 화학식 IA 중의 기
Figure pct00027
가 상기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (15)에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
(17) 화학식 IA 중의
Figure pct00028
가 하기 화학식 A4, A9, A11 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 (15)에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00029
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(18) 화학식 IA 중의
Figure pct00030
가 하기 화학식 A4로 표시되는 기인 (15)에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00031
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(19) 화학식 IA 중의
Figure pct00032
가 하기 화학식 A12로 표시되는 기인 (15)에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00033
(상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
(20) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 상기와 동일함), CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 상기와 동일함) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA 및 R17A는 각각 상기와 동일함)인 (15) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
(21) AA가 하기 화학식 B3인 (15) 내지 (20) 중 어느 한 항에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
Figure pct00034
(22) Q1A-Q2A-Q3A가 CH=CH-CH=CH인 (15) 내지 (21) 중 어느 한 항에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
(23) YA가 CH2CH2 또는 CH2O인 (15) 내지 (22) 중 어느 한 항에 기재한 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
(24) (14) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 심부전의 예방 및/또는 치료 방법.
(25) 심부전의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 (14) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(26) 심부전의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 (14) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제.
본 발명에 의해, 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제 등이 제공된다.
도 1(좌측)은, Zucker Fatty 래트에 있어서의, 화합물 95 투여 12주일 후의 요중 단백 배설량을 나타낸다. 도 1(우측)은, Zucker Fatty 래트에 있어서의, 화합물 95 투여 12주일 후의 요중 알부민 배설량을 나타낸다. 도 1의 종축의 단위는, 모두 ㎎/㎏/day를 나타낸다. 도 1 각각의 칼럼은, 모두, 좌측에서부터, Lean군, Control군, 화합물 95(10 ㎎/㎏) 투여군에 있어서의 결과를 나타낸다. (Lean군, Control군이 나타내는 의미에 대해서는 후술 참조). ***: P<0.001[Control군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]을 나타낸다.
도 2는 Zucker diabetic Fatty 래트에 있어서의, 화합물 95 투여 12주일 후의 요중 단백 배설량을 나타낸다. 도 2의 종축의 단위는 ㎎/㎏/day를 나타낸다. 도 2의 칼럼은, 좌측에서부터, Lean군, Control군, 화합물 95(10 ㎎/㎏) 투여군에 있어서의 결과를 나타낸다. (Lean군, Control군이 나타내는 의미에 대해서는 후술 참조). ***: P<0.001[Control군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]를 나타낸다.
도 3은 뇌졸중 이발증 고혈압 자연 발증 래트(SHRSP)에 있어서의, 화합물 95 투여 8주일 후의 심장의 상대 중량을 나타낸다. 도 3의 종축의 단위는, g/100 gB. W.를 나타낸다. 도 3의 칼럼은, 좌측에서부터, WKY군, Control군, 화합물 95(10 ㎎/㎏) 투여군에 있어서의 결과를 나타낸다. (WKY군, Control군이 나타내는 의미에 대해서는 후술 참조). ***: P<0.001[Control군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]을 나타낸다. ###: P<0.001[WKY군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]을 나타낸다.
도 4는 식염 부하한 Dahl-S(식염 감수성 고혈압) 래트에 있어서의, 화합물 95 투여 8주일 후의 심장의 상대 중량을 나타낸다. 도 4의 종축의 단위는, g/100 gB. W.를 나타낸다. 도 3의 칼럼은, 좌측에서부터, Normal군, Control군, 화합물 95(10 ㎎/㎏) 투여군에 있어서의 결과를 나타낸다. (Normal군, Control군이 나타내는 의미에 대해서는 후술 참조). ***: P<0.001[Control군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]를 나타낸다. ###: P<0.001[Normal군 대비의 스튜던트·티·테스트(Student's t-test)]을 나타낸다.
이하, 화학식 I로 표시되는 화합물을 화합물 I이라 한다. 다른 식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
화학식 I 및 화학식 IA의 각 기의 정의에 있어서,
저급 알킬 및 저급 알콕시, 저급 알킬술파닐, 저급 알카노일옥시, 저급 알카노일, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르바모일 및 디 저급 알킬카르바모일의 저급 알킬 부분으로서는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 1∼10의 알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다. 디 저급 알킬카르바모일의 2개의 저급 알킬 부분은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
저급 알케닐로서는 예컨대 직쇄 또는 분지쇄형의 탄소수 2∼10의 알케닐을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐 등을 들 수 있다.
시클로알킬로서는 예컨대 탄소수 3∼8의 시클로알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
아랄킬로서는 예컨대 탄소수 7∼16의 아랄킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴로서는 예컨대 탄소수 6∼14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
지방족 복소환기 및 지방족 복소환 카르보닐의 지방족 복소환기 부분으로서는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로서는 예컨대 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3∼8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1개의 원자를 함유하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프틸리디닐 등을 들 수 있다.
인접한 질소 원자와 함께 형성되는 질소 함유 복소환기로서는 예컨대 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원의 단환성 복소환기(이 단환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음), 3∼8원의 고리가 축합한 2환 또는 3환성으로 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 축환성 복소환기(이 축환성 복소환기는 다른 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 함유하고 있어도 좋음) 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 아제파닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸릴, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥사졸리디닐, 2H-옥사졸릴, 티옥사졸리디닐, 2H-티옥사졸릴, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조이미다졸리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로인다조릴, 인다조릴, 벤조트리아졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐 등을 들 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C3-8 시클로알킬, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기, 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐 및 치환기를 갖고 있어도 좋은 인접한 질소 원자와 함께 형성되는 질소 함유 복소환기에 있어서의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이하고, 예컨대 치환수 1∼3의, 옥소, 할로겐, 히드록시, 술파닐, 니트로, 시아노, 카르바모일, C1-10 알킬, 트리플루오로메틸, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 지방족 복소환기, 방향족 복소환기, C1-10 알콕시, C3-8 시클로알콕시, C6-14 아릴옥시, C7-16 아랄킬옥시, C2-11 알카노일옥시, C7-15 아로일옥시, C1-10 알킬술파닐, -NRXRY(식 중, RX 및 RY는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, C1-10 알킬, C3-8 시클로알킬, C6-14 아릴, 방향족 복소환기, C7-16 아랄킬, C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐 또는 C7-16 아랄킬옥시카르보닐을 나타냄), C2-11 알카노일, C7-15 아로일, C1-10 알콕시카르보닐, C6-14 아릴옥시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일, 디C1-10 알킬카르바모일 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 들 수 있다.
여기서 나타낸 C1-10 알킬 및 C1-10 알콕시, C2-11 알카노일옥시, C1-10 알킬술파닐, C2-11 알카노일, C1-10 알콕시카르보닐, C1-10 알킬카르바모일 및 디C1-10 알킬카르바모일의 C1-10 알킬 부분으로서는 예컨대 상기 저급 알킬의 예시로 든 기가 예시된다. 디C1-10 알킬카르바모일에 있어서의 2개의 C1-10 알킬은 동일하여도 좋고 상이하여도 좋다.
C3-8 시클로알킬 및 C3-8 시클로알콕시의 시클로알킬 부분으로서는 예컨대 상기 시클로알킬의 예시로 든 기가 예시된다.
C6-14 아릴 및 C6-14 아릴옥시, C7-15 아로일, C7-15 아로일옥시 및 C6-14 아릴옥시카르보닐의 아릴 부분으로서는 예컨대 상기 아릴의 예시로 든 기가 예시된다.
C7-16 아랄킬 및 C7-16 아랄킬옥시 및 C7-16 아랄킬옥시카르보닐의 C7-16 아랄킬 부분으로서는 예컨대 상기 아랄킬의 예시로 든 기가 예시된다.
지방족 복소환기, 방향족 복소환기 및 할로겐은 각각 예컨대 상기 지방족 복소환기, 상기 방향족 복소환기 및 상기 할로겐의 예시로 든 기가 예시된다.
화합물 I 및 화학식 IA로서는 상기 (1) 내지 (20)에 기재한 화합물이 보다 바람직하지만, 보다 구체적으로는, 하기 화학식 IA-A 또는 화학식 IA-B로 표시되는 화합물이 바람직하고,
Figure pct00035
(상기 식에서, D는 CH 또는 N을 나타내고, R1X는 C1-6 알킬, C3-8 시클로알킬 또는 C1-6 알콕시를 나타내며, R6X는 수소 원자, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6 알킬을 나타내고, R7X는 수소 원자, 할로겐 또는 C1-6 알킬을 나타내며, YX는 CH2CH2, CH2O 또는 OCH2를 나타내고, R13X는 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 나타내며, AX는 하기 화학식 b2 또는 b3을 나타냄:
Figure pct00036
)
하기 화학식 IA-C 또는 화학식 IA-D로 표시되는 화합물이 보다 바람직하다.
Figure pct00037
(상기 식에서, D, R1X, R6X, R7X, YX, R13X 및 AX는 각각 상기와 동일함).
또한, 보다 바람직하게는 화합물 IA-A, 화합물 IA-B, 화합물 IA-C 및 화합물 IA-D의 각 기에 있어서,
D는 CH 또는 N이며,
R1X는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 바람직하고, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 에톡시 등이 보다 바람직하다.
R6X는 예컨대 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 바람직하고, 수소 원자, 염소 원자, 메틸 등이 보다 바람직하며, 염소 원자, 메틸 등이 더욱 바람직하다.
R7X는 예컨대 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이 바람직하고, 수소 원자, 메틸 등이 보다 바람직하다.
YX는 예컨대 CH2CH2 또는 CH2O 등이 보다 바람직하다.
R13X로서는 예컨대 C1-6 알킬 등이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필 등이 보다 바람직하며, 메틸 등이 보다 바람직하다.
AX는 예컨대 상기 화학식 b3이 바람직하다.
화합물 I 및 화합물 IA의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 약학적으로 허용되는 산부가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 I 및 화합물 IA의 약학적으로 허용되는 산부가염으로서는 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기아민 부가염으로서는 예컨대 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있으며, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는 예컨대 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산 등의 부가염을 들 수 있다.
또한, 화합물 I 및 화합물 IA의 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명의 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제에 사용할 수 있다.
당뇨병성 신증은, 네프로제, 조기신증, 현성신증 또는 말기신부전 등의 신부전에 있어서의, 당뇨병성의 신증을 의미한다.
심부전은, 좌심부전, 우심부전, 급성심부전 또는 만성심부전 등으로부터 선택되는 심부전을 의미한다. 또한, 심부전을 일으키는 구체적인 질환으로서, 심근증, 판막증, 허혈성 심질환, 고혈압성 심질환, 심방세동, 폐성심(肺性心), 선천성 심질환, 심막질환, 심근염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
화합물 I 및 화합물 IA 중에는 기하이성체, 광학이성체 등의 입체이성체, 호변이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명의 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제에는, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
다음에 본 발명에서 이용되는 화합물의 제조법에 대해서 설명한다. 화합물 I 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염은, 예컨대 WO2008/096829에 기재한 방법에 의해 합성할 수 있다. 표 1 ∼ 표 34에 본 발명에 이용되는 화합물의 구체예를 나타내지만, 본 발명에 사용되는 화합물의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
화합물 I 및 화합물 IA의 염을 취득하고 싶을 때, 화합물 I 및 화합물 IA가 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제하면 되고, 또한, 유리된 형태로 얻어질 때에는 화합물 I 및 화합물 IA를 적당한 용매에 용해 또는 현탁시키고, 산 또는 염기를 첨가함으로써 염을 형성시켜 단리, 정제하면 된다.
표 중, 실시예 번호, 참고예 번호 및 화합물 번호는 WO2008/096829 내의 실시예 번호, 참고예 번호 및 화합물 번호이다.
[표 1]
Figure pct00038
[표 2]
Figure pct00039
[표 3]
Figure pct00040
[표 4]
Figure pct00041
[표 5]
Figure pct00042
[표 6]
Figure pct00043
[표 7]
Figure pct00044
[표 8]
Figure pct00045
[표 9]
Figure pct00046
[표 10]
Figure pct00047
[표 11]
Figure pct00048
[표 12]
Figure pct00049
[표 13]
Figure pct00050
[표 14]
Figure pct00051
[표 15]
Figure pct00052
[표 16]
Figure pct00053
[표 17]
Figure pct00054
[표 18]
Figure pct00055
[표 19]
Figure pct00056
[표 20]
Figure pct00057
[표 21]
Figure pct00058
[표 22]
Figure pct00059
[표 23]
Figure pct00060
[표 24]
Figure pct00061
[표 25]
Figure pct00062
[표 26]
Figure pct00063
[표 27]
Figure pct00064
[표 28]
Figure pct00065
[표 29]
Figure pct00066
[표 30]
Figure pct00067
[표 31]
Figure pct00068
[표 32]
Figure pct00069
[표 33]
Figure pct00070
[표 34]
Figure pct00071
다음에, 대표적인 화합물 I의 약리 작용에 대해서 시험예에 따라 구체적으로 설명한다.
시험예 1 당뇨병성 신증에 대한 작용
우선, 당뇨병성 신증의 발증 억제 효과를 검토하기 위해서, 시험에는 고인슐린혈증, 내당능 이상 및 비만을 나타내는 웅성 Zucker Fatty(Crlj: ZUC-Leprfa: genotype Leprfa/Leprfa) 래트를 이용하였다. 또한, 대조 정상 래트로서 웅성 Zucker Lean(Crlj: ZUC-Leprfa: Leprfa/+ 또는 +/+) 래트를 이용하였다. 화합물 95는, 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁시켜 2 ㎎/㎖의 농도로 조제하였다. 8주령의 Zucker Fatty 래트에게 화합물 95(10 ㎎/㎏) 또는 용매(0.5% MC, 컨트롤(control)군)를 5 ㎖/㎏의 용량으로 1일 1회, 12주일 동안 반복하여 경구 투여하였다. Zucker Lean 래트에게는 용매(0.5% MC, Lean군)를 투여하였다. 투여 개시 12주 후에 대사 케이지를 이용하여 24간 동안 채뇨(採尿)하여 신장애의 지표로서 뇨중 단백 배설량 및 뇨중 알부민 배설량을 측정하였다. 결과를 도 1에 나타낸다.
Control군에서는 Lean군에 비하여 요중 단백 배설량 및 요중 알부민 배설량의 증가가 확인되었다. Zucker Fatty 래트에게 있어서, 화합물 95(10 ㎎/㎏)는 요중 단백 배설량 및 요중 알부민 배설량의 증가를 유의하게 억제하였다. 이상의 결과로부터 Zucker Fatty 래트에게 있어서 화합물 95가 당뇨병성 신증의 발증을 억제하는 것이 밝혀졌다.
또한, 당뇨병성 신증에 대한 치료 효과를 검토하기 위해서, 시험에는 이미 당뇨병성 신증을 나타내는 11주령의 웅성 Zucker diabetic Fatty(ZDF, ZDF/CrlCrlj-Leprfa) 래트를 이용하였다. 또한, 대조 정상 래트로서 웅성 Lean(ZDF/CrlCrlj-?/+) 래트를 이용하였다. 화합물 95는 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁시켜 2 ㎎/㎖의 농도로 조제하였다. 11주령의 ZDF 래트에게 화합물 95(10 ㎎/㎏) 또는 용매(0.5% MC, 컨트롤(control)군)를 5 ㎖/㎏의 용량으로 1일 1회, 12주일간 반복하여 경구 투여하였다. 11주령의 Lean 래트에게는 용매(0.5% MC, Lean 군)를 동일하게 투여하였다. 투여 개시 12주일 후에 대사 케이지를 이용하여 24시간 동안 채뇨하고, 신장애의 지표로서 요중 단백 배설량을 측정하였다. 결과를 도 2에 나타낸다.
11주령에 있어서 control군에서는 Lean군에 비하여 유의한 요중 단백 배설량의 증가가 확인되었다. ZDF 래트에 있어서, 화합물 95(10 ㎎/㎏)는, 요중 단백 배설량의 증가를 유의하게 억제하였다. 이상의 결과로부터 ZDF 래트에게 있어서 화합물 95가 당뇨병성 신증의 진전을 억제하는 것이 밝혀졌다.
상기 시험의 결과로부터, 화합물 I 또는 약학적으로 허용되는 염은, 당뇨병성 신증 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각되었다.
시험예 2 심질환에 대한 작용
시험에는, 뇌졸중 이발증 고혈압 자연 발증 래트(SHRSP)를 이용하였다. 또한, 대조 정상 래트로서 Wistar Kyoto 래트(WKY)를 이용하였다(n=6). 화합물 95는 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁시켜 2 ㎎/㎖의 농도로 조제하였다. 14주령의 웅성 SHRSP에 화합물 95(10 ㎎/㎏) 또는 용매(0.5% MC, 컨트롤(control)군)를 5 ㎖/㎏ 의 용량으로 1일 1회, 8주일간 반복하여 경구 투여하였다(각 n=8). WKY 래트에게는 용매(0.5% MC, WKY군)를 투여하였다. 투여 개시 8주일 후에 마취 하에서 해부하여 심장 중량을 측정하였다. 결과를 도 3에 나타낸다. Control군에서는 WKY군에 비하여 유의한 심장 상대 중량(체중 100 g에 대한 심중량)의 증가가 확인되었다. SHRSP에 있어서, 화합물 95는, 강압 작용을 보이고, control군에 비하여 심비대의 증가를 유의하게 억제하였다. 이상의 결과로부터 SHRSP에서 화합물 95가 심비대를 억제하는 것이 밝혀졌다.
상기 시험의 결과로부터, 화합물 I 또는 약학적으로 허용되는 염은 심부전 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각되었다.
시험예 3 심질환에 대한 작용
시험에는, 식염 감수성 고혈압(Dahl-S) 래트를 이용하였다. 화합물 95는 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁시켜 2 ㎎/㎖의 농도로 조제하였다. 6주령 웅성 Dahl-S 래트에게 8% 식염 함유 먹이를 부하시키고, 부하 2주일 후부터 화합물 95(10 ㎎/㎏) 또는 용매(0.5% MC, 컨트롤(control)군)를 5 ㎖/㎏의 용량으로 1일 1회, 8주일 동안 반복하여 경구 투여하였다(각 n=8). 정상(normal)군으로서 Dahl-S 래트에게 정상식을 동일하게 부하하였다(n=5). 투여 개시 8주일 후에 마취 하에서 해부하고, 심중량을 측정하였다. 결과를 도 4에 나타낸다. Control군에서는 8예 중 2예가 사망하였다. 한편, 화합물 95 투여군에서는 사망예는 확인되지 않았다. 또한, control군에서는 normal군에 비하여 유의한 심장 상대 중량(체중 100 g에 대한 심중량)의 증가가 확인되었다. 식염 부하 Dahl-S 래트에게 있어서 화합물 95는 강압 작용을 나타내고, control군에 비하여 심비대의 증가를 유의하게 억제하였다. 이상의 결과로부터 Dahl-S 래트에게 있어서 화합물 95가 연명 효과를 보이고, 심비대를 억제하는 것이 밝혀졌다.
상기 시험의 결과로부터, 화합물 I 또는 약학적으로 허용되는 염은 심부전 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 생각되었다.
화합물 I 및 화합물 IA 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 사람에게 사용되는 것이다.
본 발명에 관계되는 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 I 및 화합물 IA 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료제 및/또는 예방제를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예컨대, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료제 및/또는 예방제로서의 사용시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예컨대 정맥내 등의 비경구를 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예컨대 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예컨대 주사제 등은, 염용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 I 및 화합물 IA 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료 및/또는 예방해야 할 증상의 성질 혹은 위독한 정도 등에 따라 다르지만, 통상 경구의 경우, 성인 1인당, 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.05 ㎎∼100 ㎎의 범위에서, 1일 1회∼수회 투여한다. 정맥내 투여 등의 비경구 투여의 경우, 통상 성인 1인당 0.001 ㎎∼1000 ㎎, 바람직하게는 0.01 ㎎∼100 ㎎을 1일 1회∼수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 대해서는 전술한 여러 가지 조건에 따라 변동한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
제조예 1: 정제
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 29, 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 의해 반죽하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 만든다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 펀치를 가진 타정기(키쿠스이사 제조 RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 29 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자 전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 2
제제예 2: 주사제
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 29, 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수를 첨가하여 전량을 1000 ㎖로 만든다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여 주사제(1 바이알당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 29 2 ㎎
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 ㎖
실시예 3
제조예 3: 정제
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 정제를 조제한다. 화합물 95, 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상적인 방법에 의해 반죽하고, 조립하여 건조시킨 후, 정립한 후 타정용 과립으로 만든다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 ㎜의 펀치를 가진 타정기로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 95 20 ㎎
젖당 143.4 ㎎
감자 전분 30 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
200 ㎎
실시예 4
제제예 4: 주사제
통상적인 방법에 의해 다음 조성으로 이루어진 주사제를 조제한다. 화합물 95, 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 염산 및 수산화나트륨 수용액을 더 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수를 첨가하여 전량을 1000 ㎖로 만든다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 ㎖씩 무균적으로 충전하여 주사제(1 바이알당 활성 성분 2 ㎎을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물 95 2 ㎎
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 ㎖
본 발명에 의해, 예컨대 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증 또는 심부전 등의 치료제 및/또는 예방제 등을 제공할 수 있다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00072

    < 상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나,
    또는, 화학식 I 중의 기
    Figure pct00073

    가 하기 화학식 a1 내지 a20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
    Figure pct00074

    [상기 식에서 R1은 상기와 동일하며, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9와 R10은 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11과 R12는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
    Y는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
    Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고,
    A는 하기 화학식 b1 내지 b6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
    Figure pct00075

    (상기 식에서, R18은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)>.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물이 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00076

    < 상기 식에서, R1A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
    R2A 및 R3A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나
    또는, 하기 화학식 IA 중의 기
    Figure pct00077

    가 하기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
    Figure pct00078

    [상기 식에서 R1A는 상기와 동일하며, R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9AR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9A와 R10A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11A와 R12A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
    R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
    YA는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
    Z1A-Z2A는 C=CR13A(식 중, R13A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15A(식 중, R14A 및 R15A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AR17A(식 중, R16A 및 R17A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    (i) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15AA(식 중, R14A는 상기와 동일하며, R15AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타내고, R17A는 상기와 동일함)일 때,
    AA는 하기 화학식 B1 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며,
    Figure pct00079

    (상기 식에서, R18A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)
    (ii) Z1A-Z2A가 C=CR13AB(식 중, R13AB는 수소 원자를 나타냄), CH-CR14ABR15AB(식 중, R14AB 및 R15AB는 모두 수소 원자를 나타냄) 또는 N-CR16ABR17AB(식 중, R16AB 및 R17AB는 모두 수소 원자를 나타냄)일 때,
    AA는 하기 화학식 B3 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
    Figure pct00080

    (상기 식에서, R18A는 상기와 동일함)>.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 IA 중의 기
    Figure pct00081

    는 상기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
  4. 제2항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00082

    는 하기 화학식 A4, A9, A11 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00083

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  5. 제2항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00084

    는 하기 화학식 A4로 표시되는 기인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00085

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  6. 제2항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00086

    는 하기 화학식 A12로 표시되는 기인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00087

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 상기와 동일함), CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 상기와 동일함) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA 및 R17A는 각각 상기와 동일함)인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, AA가 하기 화학식 B3인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
    Figure pct00088
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q1A-Q2A-Q3A가 CH=CH-CH=CH인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, YA가 CH2CH2 또는 CH2O인 당뇨병성 신증의 치료제 및/또는 예방제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료 방법.
  12. 당뇨병성 신증의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 당뇨병성 신증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제.
  14. 하기 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00089

    < 상기 식에서, R1은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
    R2 및 R3은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나,
    또는, 화학식 I 중의 기
    Figure pct00090

    는 하기 화학식 a1 내지 a20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
    Figure pct00091

    [상기 식에서, R1은 상기와 동일하며, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9R10(식 중, R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9와 R10은 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11R12(식 중, R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11과 R12는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Q1-Q2-Q3은 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
    Y는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
    Z1-Z2는 C=CR13(식 중, R13은 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14R15(식 중, R14 및 R15는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16R17(식 중, R16 및 R17은 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)을 나타내고,
    A는 하기 화학식 b1 내지 b6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
    Figure pct00092

    (상기 식에서, R18은 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)>.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 3환계 화합물이 하기 화학식 IA로 표시되는 3환계 화합물인 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00093

    < 상기 식에서, R1A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬술파닐을 나타내고,
    R2A 및 R3A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬카르바모일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 디 저급 알킬카르바모일 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환 카르보닐을 나타내거나
    또는, 하기 화학식 IA 중의 기
    Figure pct00094

    가 하기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이며,
    Figure pct00095

    [상기 식에서 R1A는 상기와 동일하며, R6A 및 R7A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 니트로, 시아노, 포르밀, 옥소, 히드록시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일옥시, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알케닐, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐, -NR9AR10A(식 중, R9A 및 R10A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R9A와 R10A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), -CONR11AR12A(식 중, R11A 및 R12A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알카노일, 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알콕시카르보닐 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬을 나타내거나 또는 R11A와 R12A는 각각이 인접한 질소 원자와 함께 치환기를 갖고 있어도 좋은 질소 함유 복소환기를 형성함), 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴, 치환기를 갖고 있어도 좋은 아랄킬, 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 복소환기 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 지방족 복소환기를 나타내고, R8A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄]
    R4A 및 R5A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 또는 저급 알킬을 나타내며,
    Q1A-Q2A-Q3A는 CH=CH-CH=CH, S-CH=CH 또는 CH=CH-S를 나타내고,
    YA는 단일결합, CH2, CH2CH2, CH=CH, O, S, CH2O, OCH2, CH2S 또는 SCH2를 나타내며,
    Z1A-Z2A는 C=CR13A(식 중, R13A는 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15A(식 중, R14A 및 R15A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AR17A(식 중, R16A 및 R17A는 동일하거나 또는 상이하고, 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    (i) Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄), CH-CR14AR15AA(식 중, R14A는 상기와 동일하며, R15AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타냄) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬을 나타내고, R17A는 상기와 동일함)일 때,
    AA는 하기 화학식 B1 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타내며,
    Figure pct00096

    (상기 식에서, R18A는 치환기를 갖고 있어도 좋은 저급 알킬 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아릴을 나타냄)
    (ii) Z1A-Z2A가 C=CR13AB(식 중, R13AB는 수소 원자를 나타냄), CH-CR14ABR15AB(식 중, R14AB 및 R15AB는 모두 수소 원자를 나타냄) 또는 N-CR16ABR17AB(식 중, R16AB 및 R17AB는 모두 수소 원자를 나타냄)일 때,
    AA는 하기 화학식 B3 내지 B6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기를 나타낸다.
    Figure pct00097

    (상기 식에서, R18A는 상기와 동일함)>.
  16. 제15항에 있어서, 화학식 IA 중의 기
    Figure pct00098

    는 상기 화학식 A1 내지 A20으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
  17. 제15항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00099

    는 하기 화학식 A4, A9, A11 및 A12로 이루어진 군으로부터 선택되는 기인 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00100

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  18. 제15항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00101

    는 하기 화학식 A4로 표시되는 기인 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00102

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  19. 제15항에 있어서, 화학식 IA 중의
    Figure pct00103

    는 하기 화학식 A12로 표시되는 기인 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00104

    (상기 식에서, R1A, R6A 및 R7A는 각각 상기와 동일함).
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, Z1A-Z2A가 C=CR13AA(식 중, R13AA는 상기와 동일함), CH-CHR15AA(식 중, R15AA는 상기와 동일함) 또는 N-CR16AAR17A(식 중, R16AA 및 R17A는 각각 상기와 동일함)인 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, AA가 하기 화학식 B3인 심부전의 치료제 및/또는 예방제:
    Figure pct00105
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q1A-Q2A-Q3A가 CH=CH-CH=CH인 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
  23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, YA가 CH2CH2 또는 CH2O인 심부전의 치료제 및/또는 예방제.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 심부전의 예방 및/또는 치료 방법.
  25. 심부전의 예방제 및/또는 치료제의 제조에 사용하기 위한 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  26. 심부전의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제.
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