EA026192B1

EA026192B1 - Комплексные соединения железа(iii) для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии

Info

Publication number: EA026192B1
Application number: EA201301083A
Authority: EA
Inventors: Томас Барк; Вильм Бур; Сюзанна Буркхардт; Михаэль Бургерт; Камилло Канклини; Франц Дюрренбергер; Феликс Функ; Петер Отто Гейссер; Арис Калогеракис; Симона Майер; Эрик ФИЛИПП; Штефан Райм; Диана Зибер; Йорг Шмитт; Катрин Шварц
Original assignee: Вифор (Интернациональ) Аг
Priority date: 2011-03-29
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2017-03-31
Also published as: BR112013024722A2; ECSP13012904A; CN103429575A; MX2013010964A; GT201300224A; US9422247B2; ZA201308050B; DK2691376T3; KR20140027196A; JP2014509624A; CL2013002766A1; KR101889050B1; SG193981A1; PE20141319A1; CA2829240C; EP2691376A1; MA34977B1; AU2012234292B2; TN2013000379A1; ES2560964T3

Abstract

Изобретение касается комплексных соединений железа(III) с пиримидин-2-ол-1-оксидом и содержащих их фармацевтических композиций, предназначенных для применения в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и/или профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Description

Настоящее изобретение касается комплексных соединений железа(111) с пиримидин-2-ол-1оксидами и содержащих их фармацевтических композиций для использования в качестве лекарственных средств, в частности для лечения и/или профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Железо является незаменимым микроэлементом почти для всех организмов и необходимо, в частности, для роста и образования элементов крови. Сбалансированность метаболизма железа в данном случае регулируется главным образом на уровне возврата железа из гемоглобина стареющих эритроцитов и всасывания поступающего с пищей железа в двенадцатиперстной кишке. Высвобождающееся железо всасывается в кишечнике, в частности, с помощью специфических транспортных систем (ΌΜΤ-1, ферропортин, трансферрин, трансферриновые рецепторы), поступает в кровеносную систему и доставляется в соответствующие ткани и органы.

В организме человека железо играет огромную роль в переносе кислорода, усвоении кислорода, осуществлении функций клеток, таких как перенос электронов в митохондриях, и в энергообмене в целом.

В среднем, тело человека содержит 4-5 г железа, которое присутствует в ферментах, в гемоглобине и миоглобине, а также в виде депонированного или резервного железа в форме ферритина и гемосидерина.

Примерно половина этого железа, около 2 г, представляет собой железо гема, связанное в составе гемоглобина эритроцитов. Поскольку эритроциты имеют ограниченное время жизни (75-150 дней), необходимо непрерывное образование новых и удаление старых эритроцитов (свыше 2 млн эритроцитов образуются каждую секунду). Высокую регенеративную способность обеспечивают макрофаги, поглощающие старые эритроциты посредством фагоцитоза, лизирующие их и регенерирующие полученное таким образом железо для дальнейшего метаболизма железа. Таким образом, покрывается большая часть ежедневной потребности железа для эритропоэза, равная 25 мг.

Ежедневная потребность в железе у взрослого человека составляет от 0.5 до 1.5 мг в день, детям и беременным женщинам необходимо 2-5 мг железа в день. Ежедневная потеря железа, например, вследствие отслоения клеток кожи и эпителия невелика; повышенная потеря железа наблюдается, например, во время менструального кровотечения у женщин. В целом, потеря крови может заметно понизить содержание железа, поскольку с 2 мл крови теряется примерно 1 мг железа. У здорового взрослого человека ежедневная потеря железа, в норме составляющая около 1 мг, обычно восполняется за счет ежедневного поступления с пищей. Уровень железа регулируется всасыванием, и процент всасывания железа из пищи составляет от 6 до 12%; в случае железодефицита процент всасывания возрастает до 25%. Уровень всасывания регулируется организмом в зависимости от потребности в железе и размера запасов железа. В ходе этого процесса организм человека усваивает ионы как двухвалентного, так и трехвалентного железа. Обычно соединения железа(111) растворяются в желудке при достаточно кислых значениях рН, и таким образом становятся доступны для всасывания. Всасывание железа осуществляется в верхнем отделе тонкого кишечника клетками слизистой. В ходе этого процесса трехвалентное железо, не входящее в состав гема, сначала восстанавливается в мембране клеток кишечника до Ре(П) для всасывания, например с помощью железо-редуктазы (связанный с мембраной дуоденальный цитохром Ь), так что затем оно может транспортироваться в клетки кишечника посредством транспортного белка ΌΜΤ1 (переносчик двухвалентного металла 1). Напротив, железо гема поступает в энтероциты через клеточную мембрану без каких-либо изменений. В энтероцитах железо либо хранится в составе ферритина в качестве депонированного железа, либо выбрасывается в кровь транспортным белком ферропортином. В данном процессе центральную роль играет гепсидин, поскольку он представляет собой наиболее важный регулирующий фактор усвоения железа. Двухвалентное железо, транспортируемое в кровь ферропортином, превращают в трехвалентное железо оксидазы (церулоплазмин, гефестин), и затем трехвалентное железо транспортируется в соответствующие участки организма трансферрином (см., например, Ва1апсш§ асй: шо1еси1аг сои1го1 о£ шашшаПап ίτοη ше1аЬоН8ш. Μ/Ψ. Неш/е. Се11, 117, 2004, 285-297).

Организмы млекопитающих не способны активно выводить железо. Метаболизм железа главным образом контролируется гепсидином через клеточное высвобождение железа из макрофагов, гепатоцитов и энтероцитов.

В случае патологий пониженное содержание железа в плазме крови приводит к снижению уровня гемоглобина, ухудшенной выработке эритроцитов и, таким образом, к анемии.

Внешние симптомы анемии включают утомляемость, бледность и снижение концентрации. Клинические симптомы анемии включают низкое содержание железа в плазме крови (гипоферремия), низкие уровни гемоглобина, низкий уровень гематокрита, а также уменьшение количества эритроцитов, уменьшение количества ретикулоцитов и повышенный уровень рецепторов растворимого трансферрина.

Симптомы железодефицита или железодефицитную анемию лечат добавками железа. В данном случае заместительную терапию железом осуществляют введением железа перорально или внутривенно. Кроме того, для стимулирования образования эритроцитов в лечении анемии можно применять эритропоэтин и другие вещества, стимулирующие эритропоэз.

- 1 026192

Частыми причинами анемии являются недоедание или диета с низким содержанием железа или пристрастия к пище с несбалансированным содержанием железа. Кроме того, анемия возникает вследствие пониженного или плохого всасывания железа, например вследствие резекции желудка или таких заболеваний, как болезнь Крона. Кроме того, железодефицит может развиваться как последствие большой потери крови, такой как травма, сильное менструальное кровотечение или сдача крови. Кроме того, известна повышенная потребность в железе у подростков и детей в фазе роста, а также у беременных женщин. Поскольку железодефицит приводит не только к уменьшению образования эритроцитов, но также к ухудшению снабжения организма кислородом, следствием которого могут быть перечисленные выше симптомы, такие как утомляемость, бледность, снижение концентрации и, особенно у подростков, долговременные отрицательные последствия в умственном развитии, высокоэффективная и хорошо переносимая терапия представляет особый интерес.

Применение комплексных соединений Ре(111) по настоящему изобретению дает возможность эффективно лечить симптомы железодефицита и железодефицитную анемию посредством составов для перорального введения, без необходимости мириться с потенциальными сильными побочными эффектами, присущими классическим составам, солям Ре(11), таким как Ре8О₄, которые вызваны окислительным стрессом. Таким образом, можно избежать плохого соблюдения пациентом режима, которое часто является причиной неполного выведения из состояния железодефицита.

Предшествующий уровень техники

В предшествующем уровне техники описано множество комплексов железа для лечения состояния железодефицита.

Очень большая часть таких комплексных соединений состоит из полимерных структур. Большинство таких комплексных соединений представляют собой железо-полисахаридные комплексные соединения (νθ 2008/1455586, АО 2007/062546, АО 2004/0437865, И8 2003236224, ЕР 150085). Лекарственные средства именно из этой области доступны на рынке (такие как МаЙоГет, УепоГег, РепфесЬ ОехГеггит. Ретитоху1о1).

Другая большая часть группы полимерных комплексных соединений представляет собой железобелковые комплексные соединения (ΟΝ 101481404, ЕР 939083, ДР 02083400).

В литературе описаны также комплексные соединения Ре, структура которых является производной таких макромолекул, как гемоглобин, хлорофилл, куркумин и гепарин (И8 474670, ΟΝ 1687089, Вюте1ак, 2009, 22, 701-710).

Низкомолекулярные комплексные соединения Ре также описаны в литературе. Большое число таких комплексных соединений Ре содержат карбоновые кислоты и аминокислоты в качестве лигандов. В данном случае, в центре внимания находятся аспартаты (И8 2009035385) и цитраты (ЕР 308362) в качестве лигандов. В этом контексте описаны также комплексные соединения Ре, содержащие производные фенилаланиновых групп в качестве лигандов (Е§ 2044777).

Гидроксипироновые и гидроксипиридоновые комплексные соединения Ре также описаны в литературе (ЕР 159194, ЕР 138420, ЕР 107458). Также описаны аналогичные им соответствующие 5-членные циклические системы, гидроксифураноновые комплексные соединения Ре (АО 2006/037449). Однако, в частности, гидроксипиридоновые комплексные соединения Ре имеют сравнительно низкую растворимость в воде, что делает их менее подходящими, в особенности для перорального приема. Кроме того, гидроксипиридоновые комплексные соединения Ре имеют сравнительно низкое содержание железа.

В литературе описаны также железо-циклопентадиенильные комплексные соединения (ОВ 842637).

В литературе описан также 1-гидрокси-4,6-диметил-2(1Н)-пиримидон в качестве лиганда для Ре(111) (Ви11. Сйет. §ос. 1ри., 66, 841-841 (1993)), и в качестве возможной структуры соответствующего комплекса железа(111) приведена следующая структура:

(см. также Ре\ае\У5 Оп Не1егоа1от Сйетэкйу, νοί. 18, 1998, р. 87-118, тех же авторов).

Данный комплекс был охарактеризован только в растворе. Твердая форма этого комплекса не описана. Кроме того, данные комплексные соединения железа не предложены или использованы в качестве лекарственных средств, особенно для лечения симптомов железодефицита. Эти же авторы предлагают только применение гексадентатных 1-гидрокси-1Н-пиримидин-2-оновых соединений в качестве железоулавливающих агентов для лечения состояний, характеризующихся повышенным уровнем железа, таких как талассемия (1. Огд. Сйет. 1997, 62, 3618-3624). При введении гидроксипиримидиноновых соединений в организм для лечения талассемии железо выводится, и, таким образом, не происходит введения

- 2 026192 железа как в случае лечения железодефицитной анемии путем введения комплексных соединений железа согласно настоящему изобретению.

В статье 1. Ат. СНст. 8ос. 1985, 107, 6540-6546 описаны тетрадентатные 1-гидрокси-1Н-пиридин-2 новые соединения в качестве лигандов и двухядерные комплексные соединения железа с ними. Возможность применения данных лигандов для улавливания железа также указана. Аналогично, в статье 1иог§атса СЫтюа Ас1а, 135 (1987), 145-150 описано применение 1-гидрокси-1Н-пиридин-2-онов в качестве агентов, маскирующих железо.

Соли железа (например, сульфат железа(11), фумарат железа(11), хлорид железа(111), аспартат железа(11), сукцинат железа(11)) представляют собой другие важные компоненты лечения симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Большой проблемой этих солей железа является то, что, частично, они имеют высокую несовместимость (до 50%), проявляющуюся в форме тошноты, рвоты, диареи, а также запоров и колик. Кроме того, при применении перечисленных солей железа(11) образуются свободные ионы железа(11), которые катализируют образование (среди прочего, реакцию Фентона) активных форм кислорода (ΚΟ8). Указанные КО8 повреждают ДНК, липиды, белки и углеводы, что является причиной далеко идущих последствий в клетках, тканях и органах. Этот комплекс проблем известен и считается в литературе причиной высокой несовместимости и именуется окислительным стрессом.

Таким образом, до настоящего момента комплексные соединения железа(111) с 1-гидрокси-1Нпиримидин-2-оном или пиримидин-2-ол-1-оксидом соответственно не были описаны в предшествующем уровне техники ни в качестве лекарственного средства, ни в особенности в качестве средства для применения в лечении и/или профилактике симптомов железодефицита и железодефицитной анемии.

Задача изобретения

Задачей настоящего изобретения является разработка новых терапевтически эффективных соединений, которые могут применяться для эффективной терапии симптомов железодефицита и железодефицитной анемии, предпочтительно с пероральным введением. В данном случае описываемые комплексы железа должны обладать значительно меньшими побочными эффектами, чем классические применяемые соли Ре(11). Кроме того, описываемые комплексы железа, в отличие от известных полимерных комплексных соединений железа, должны иметь определенную структуру (стехиометрию) и могут быть получены простыми методами синтеза. Наконец, описываемые комплексные соединения железа должны иметь очень низкую токсичность и поэтому могут применяться в очень высоких дозировках. Поставленная цель была достигнута путем разработки новых комплексных соединений железа(111).

Кроме того, новые комплексы железа разрабатывались таким образом, чтобы они всасывались в клетки кишечника напрямую через мембрану, чтобы высвобождать связанное в комплексе железо напрямую в ферритин или трансферрин или чтобы они поступали в кровеносную систему непосредственно в виде интактного комплекса. Предполагается, что благодаря своим свойствам разработанные новые комплексы практически не приводят к высоким концентрациям свободных ионов железа. А именно свободные ионы железа приводят к появлению ΚΟ8, которые вызывают наблюдающиеся побочные действия.

Чтобы удовлетворить перечисленные требования, авторы настоящего изобретения разработали новые комплексные соединения Ре(Ш) не с очень большим молекулярным весом, средней липофильности и оптимальной устойчивостью комплексов.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что комплексные соединения Ре(Ш) с пиримидин-2ол-1-оксидными лигандами особенно хорошо удовлетворяют перечисленным выше требованиям. Оказалось возможным продемонстрировать, что разработанные комплексные соединения Ре(Ш) обеспечивают высокую всасываемость железа, что позволяет достичь быстрого терапевтического успеха в лечении железодефицитной анемии. Комплексные соединения по настоящему изобретению характеризуются более быстрой и высокой усваиваемостью, особенно в сравнении с солями железа. Кроме того, описываемые новые системы оказывают значительно более слабое побочное действие, чем классические применяемые соли железа, поскольку в их случае не образуется заметных количеств свободных ионов железа. Комплексные соединения по настоящему изобретению практически не вызывают окислительного стресса, поскольку не наблюдается образования свободных радикалов. Поэтому в случае описываемых в настоящем изобретении комплексных соединений наблюдается значительно меньше побочных эффектов, чем в случае солей Ре, ранее известных в данной области техники. Разработанные комплексные соединения демонстрируют хорошую устойчивость в разных диапазонах рН. Кроме того, разработанные комплексные соединения железа имеют очень низкую токсичность и поэтому могут применяться в очень высоких дозировках без проявления побочных действий. Наконец, разработанные комплексные соединения могут быть легко получены и оптимально подходят для приготовления лекарственных составов, в частности, применяемых перорально.

Таким образом, объектом настоящего изобретения являются комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидами или их фармацевтически приемлемые соли, предназначенные для использования в качестве лекарственных средств или, что синонимично, для использования в методе терапевти- 3 026192 ческого лечения организма человека соответственно.

Комплексные соединения железа (III) с пиримидин-2-ол-1-оксидами по настоящему изобретению, в частности, включают такие соединения, которые содержат следующий структурный элемент:

где соответственно представляет собой заместитель, занимающий свободную валентность; и стрелки соответственно представляют собой координационные связи с атомом железа.

Таким образом, термины пиримидин-2-ол-1-оксид, ''пиримидин-2-ол-1-оксидные соединения или пиримидин-2-ол-1-оксидные лиганды по настоящему изобретению включают соответствующие исходные гидрокси соединения о- м , а также соответствующие депротонированные лиганды или

0'—ν’-Α оАЗ р_е-<—^{0 Ν} соответственно, которые присутствуют в соответствующих комплексных соединениях железа(Ш).

Кроме того, по настоящему изобретению перечисленные выше термины включают не только соответствующее ядро о’—ιΑ’’' или лиганд, образующийся при депротонировании исходного гидрокси соединения о'^ м- соответственно, но также их представители, замещенные по пиримидиновым кольцам, получающиеся при замене одного или больше атомов водорода в пиримидиновом кольце на другие заместители. Соответственно, в контексте настоящего изобретения перечисленные выше термины относятся ко всему классу пиримидин-2-ол-1-оксидных соединений и депротонированных лигандов, включая их представителей, замещенных по пиримидиновому кольцу.

Формально (депротонированный) пиримидин-2-ол-1-оксидный лиганд по настоящему изобретению несет отрицательный заряд. Это означает, что в случае трех лигандов на одном атоме железа атом железа формально имеет степень окисления +3. Квалифицированному специалисту в данной области очевидно, что изображенные формулы представляют только одну возможную мезомерную структуру, и что существует несколько мезомерных структур, и что может иметь место делокализация электронов в лигандах или в комплексных соединениях железа соответственно, как схематически изображено далее в тексте.

В комплексных соединениях железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами по настоящему изобретению координационное число атомов железа обычно равно 6, а координированные атомы обычно располагаются октаэдрически.

Кроме того, моно- или полиядерные комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1оксидами, в которых присутствуют один или больше (например, 2, 3 или 4) атомов железа, также входят в объем настоящего изобретения.

В целом, 1-4 атомов железа и 2-10 лигандов могут содержаться в комплексных соединениях железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами. Предпочтительны моноядерные комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, содержащие по меньшей мере один, предпочтительно три-, предпочтительно бидентатных пиримидин-2-ол-1-оксидных лигандов. Моноядерные комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, имеющие один центральный атом железа и три пиримидин-2-ол-1-оксидных лиганда, являются особенно предпочтительными.

Комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами обычно находятся в нейтральной форме. Однако в настоящее изобретение включены также солеобразные комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, в которых комплекс имеет положительный или отрицательный заряд, который скомпенсирован, в частности, фармакологически совместимыми, практически некоординирующимися анионами (таким как, в частности, галогениды, такие как хлорид) или катионами (такими как, в частности, ионы щелочных или щелочно-земельных металлов).

Комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами по настоящему изобретению, в частности, включают комплексные соединения, содержащие по меньшей мере один, предпочтительно бидентатный пиримидин-2-ол-1-оксидный лиганд формулы

где -''л/у соответственно представляет собой заместитель, занимающий свободную валентность ли- 4 026192 гандов, которые могут, как показано выше, связываться с одним или даже с двумя разными атомами железа, выполняя роль мостика.

Предпочтительны комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, которые содержат предпочтительно только бидентатные пиримидин-2-ол-1-оксидные лиганды, которые могут быть одинаковыми или разными. Кроме того, являются особенно предпочтительными комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, которые содержат только одинаковые пиримидин-2-ол-1оксидные лиганды, и еще более предпочтительны трис-(пиримидин-2-ол-1-оксидные) соединения железа(111).

Предпочтительно молекулярный вес изобретенных комплексных соединений железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами составляет меньше 1000 г/моль, более предпочтительно меньше 850 г/моль, ещё более предпочтительно меньше 700 г/моль (каждое значение вычислено по структурной формуле).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения касается таких комплексных соединений железа(Ш), содержащих по меньшей мере один лиганд формулы (I)

где стрелки соответственно представляют собой координационные связи с одним или больше разными атомами железа;

К₁, К₂, К₃ могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, атома галогена и алкилзамещенной аминогруппы; или

К₁ и К₂ или К₂ и К₃ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют 5- или 6-членный цикл, который необязательно может содержать один или больше гетероатомов, или их фармацевтически приемлемых солей.

Упомянутое выше формирование цикла заместителями Κι и К₂ или К₂ и К₃ схематически изображено на следующих формулах:

В особенно предпочтительном варианте осуществления комплексные соединения железа(111) по настоящему изобретению содержат по меньшей мере один лиганд формулы (I)

К₁, К₂, К₃ могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогена и моно- или диалкиламино; или

К! и К₂ или К₂ и К₃ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют 5- или 6-членный цикл, или их фармацевтически приемлемые соли.

Г алогены включают в данном случае и в контексте настоящего изобретения фтор, хлор, бром и йод, предпочтительно фтор или хлор.

Примеры алкильных остатков, содержащих 1-8 атомов углерода, включают следующие: метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, изопентильная группа, втор-пентильная группа, трет-пентильная группа, 2-метилбутильная группа, н-гексильная группа, 1-метилпентильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа, 4-метилпентильная группа, 1-этилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 3-этилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа. 3,3-диметилбутильная группа, 1-этил-1-метилпропильная группа, н-гептильная группа, 1-метилгексильная группа, 2-метилгексильная группа, 3-метилгексильная группа,

- 5 026192

4-метилгексильная группа, 5-метилгексильная группа, 1-этилпентильная группа, 2-этилпентильная группа, 3-этилпентильная группа, 4-этилпентильная группа, 1,1-диметилпентильная группа,

2.2- диметилпентильная группа, 3,3-диметилпентильная группа, 4,4-диметилпентильная группа, 1-пропилбутильная группа, н-октильная группа, 1-метилгептильная группа, 2-метилгептильная группа, 3-метилгептильная группа, 4-метилгептильная группа, 5-метилгептильная группа, 6-метилгептильная группа. 1-этилгексильная группа, 2-этилгексильная группа, 3-этилгексильная группа, 4-этилгексильная группа, 5-этилгексильная группа, 1,1-диметилгексильная группа, 2,2-диметилгексильная группа,

3.3- диметилгексильная группа, 4,4-диметилгексильная группа, 5,5-диметилгексильная группа, 1-пропилпентильная группа, 2-пропилпентильная группа и т.д. Предпочтительными являются группы, содержащие 1-6 атомов углерода. Наиболее предпочтительны метил, этил, н-пропил, изопропил вторбутил и н-бутил.

Циклоалкильные группы, содержащие 3-8 атомов углерода, предпочтительно включают следующие: циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа и т.п. Предпочтительны циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа.

Гетероциклические алкильные группы по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой группы, образующиеся из циклоалкила при замене метилена на гетероаналогичные группы, и включают, например, насыщенные 5- или 6-членные гетероциклические остатки, которые могут быть присоединены через атом углерода или атом азота и которые предпочтительно могут иметь 1-3, предпочтительно 2, гетероатома, особенно О, Ν, такие как тетрагидрофурил, азетидин-1-ил, пирролидинил, пиперидинил, морфолин-4-ил, пиперазинил, тетрагидропиранил.

В предпочтительном варианте осуществления Κι и К₂ или К₂ и К₃ формируют совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо.

Примеры указанного выше формирования цикла с заместителями Κι и К₂ или К₂ и Κ₃, как схематически представлено приведенными ниже формулами:

включают, в частности, соединения, в которых К! и К₂ или К₂ и К₃ вместе предпочтительно представляют собой пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-) или бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-) группу, в которых одна метиленовая группа (-СН₂-) соответственно необязательно может быть заменена на -О-, -ΝΉ-.

Примерами лигандов являются следующие:

где К1 и К₃, оба, соответствуют приведенным выше определениям.

В другом особенно предпочтительном варианте комплексных соединений железа(111) по настоящему изобретению К1, К₂, К₃ одинаковые или разные и выбраны из группы, состоящей из атома водорода и алкила при условии, что по меньшей мере один, предпочтительно два из заместителей К1, К2 и К3 представляют собой алкил. Алкил предпочтительно соответствует данному выше определению, в особенности представляет собой линейный или разветвленный, предпочтительно незамещенный алкил, содержащий до 6, предпочтительно до 4 атомов углерода. Ещё более предпочтительны комплексные соединения железа(111), где К₂ представляет собой атом водорода и К! и К₃ одинаковые или разные и выбраны из алкилов, как описано выше.

- 6 026192

Комплексные соединения железа(111) формулы (II) являются особенно предпочтительными:

где Κι, К₂ и К₃, все, соответствуют определениям, данным выше или предпочтительно ниже.

Кроме того, предпочтительно Κι, Κ₂ и Κ₃ одинаковые или разные и выбраны из атома водорода, С_|-6алкила. предпочтительно как описано выше, атома галогена, предпочтительно как описано выше.

Особенно предпочтительно Κι, Κ₂ и Κ₃ одинаковые или разные и выбраны из атома водорода, галогена и С1_-6алкила, предпочтительно как описано выше, в частности из атома водорода, хлора, метил, этила и пропила, в частности из изопропила, бутила, в особенности из втор-бутила. Наиболее предпочтительно Κ₁, Κ₂ и Κ₃ выбраны из атома водорода, метила и этила.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения описаны комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидами в твердой форме. Термин твердая форма означает в настоящем контексте, в частности, отличие от растворенной формы, в которой комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидами растворены в растворителе, таком как вода. Термин твердая форма означает также, что комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидами при комнатной температуре (23°С) существуют в твердой форме. Комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1оксидами могут существовать в аморфной кристаллической или частично кристаллической форме. Также комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидами по настоящему изобретению могут существовать в виде гидратов, в частности в виде кристаллических гидратов, таких как моногидрат, в частности кристаллический моногидрат.

Квалифицированному специалисту в данной области очевидно, что лиганды по настоящему изобретению

являются производными пиримидин-2-ол-1-оксидов:

В пиримидин-2-ол-1-оксидах существует кетоенольная таутомерия, где положение равновесия определяется несколькими факторами:

- 7 026192

Лиганд формально образуется при отщеплении протона от соответствующих пиримидин-1-оксидов:

и поэтому формально несет отрицательный заряд.

Кроме того, квалифицированному специалисту в данной области очевидно, что пиримидин-2-ол-1оксиды по настоящему изобретению можно изобразить различными формулами (а, Ь и с), но все они изображают по сути тот же самый Ν-оксид:

То же самое справедливо для соответствующих депротонированных форм пиримидин-2-ол-1оксидных лигандов. В объем настоящего изобретения включены все таутомерные формы, даже если изображена только одна из мезомерных форм.

В зависимости от заместителей К₁, К₂, К₃, они тоже могут участвовать в таутомерных резонансных структурах пиримидин-2-ол-1-оксидных лигандов. В качестве примера можно привести 4-амино-

Все такие таутомеры включены в объем настоящего изобретения.

Необязательно, замещенные аминогруппы предпочтительно находятся в положении Κι, т.е. в положении 4 пиримидинового лиганда.

Комплексные соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-оксидами, в частности, такие как комплексы общей формулы (II) или соответствующие пиримидин-2-ол-1-оксидные лиганды соответственно, могут присутствовать в форме различных изомеров или таутомеров. Изомерные формы включают, например, региоизомеры, которые различаются расположением лигандов относительно друг друга, включая так называемые оптические изомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга. Если присутствуют асимметрические атомы углерода, лиганды могут присутствовать в форме оптических изомеров, которые являются зеркальными отражениями друг друга, и включают чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, в частности рацематы. Энантиомерно чистые лиганды можно получить, как известно квалифицированным специалистам в данной области, методами оптического расщепления, такими как реакция с хиральными реагентами с образованием диастереомеров, разделение диастереомеров и высвобождение энантиомеров. Примеры таутомерных резонансных структур, которые также включены в объем настоящего изобретения, были показаны выше в качестве примера.

Кроме того, далее, в частности, приведены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения:

В настоящем изобретении цифры 1-6 в С_1-6 или 1-4 в С_1-4 и т.д. в каждом случае означают число атомов углерода в указанной далее углеводородной группе).

К₁, Κ₂ и Κ₃ выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, моно- или ди(С1_-6алкил)аминогруппы, С1_-6алкила (т.е. алкила с 1-6 атомами углерода); или

Κι и К₂ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂), бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), азабутиленовую или оксабутиленовую группу; или

К₂ и К₃ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-)-, бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), азабутиленовую или оксабутиленовую группу; или

К₁ и К₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл,

- 8 026192 который необязательно может содержать один или больше дополнительных гетероатомов; или

К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл, который необязательно может содержать один или больше дополнительных гетероатомов, или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительно указанные выше группы-заместители соответствуют следующим определениям. С1_₆Алкил предпочтительно включает линейные или разветвленные алкильные группы, содержащие

1-6 атомов углерода. Примерами могут служить метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил и неогексил.

С_3-6Циклоалкил предпочтительно включает циклоалкилы, содержащие 1-6 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

Галоген означает Р, С1, Вг, I.

Особенно предпочтительно К₁, К₂ и К₃ выбраны из группы, состоящей из атома водорода, атома галогена, С_1-6алкила; или

К₁ и К₂ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂), бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), азабутиленовую или оксабутиленовую группу; или

К₂ и К₃ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂), бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), азабутиленовую или оксабутиленовую группу; или

К₁ и К₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы; или

К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл, который необязательно может содержать дополнительные гетероатомы.

Особенно предпочтительно К₁, К₂ и К₃ выбраны из группы, состоящей из атома водорода, С_1-6алкила; или

К₁ и К₂ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂) или бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-) группу; или

К₂ и К₃ вместе формируют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂) или бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-) группу; или

К₁ и К₂ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл, который может содержать один дополнительный атом азота; или

К₂ и К₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют ненасыщенный цикл, который может содержать один дополнительный атом азота.

Особенно предпочтительные комплексные соединения общей формулы (II) описаны в примерах. Настоящее изобретение также касается способа получения комплексных соединений железа(111) по настоящему изобретению, который включает реакцию пиримидин-2-ол-1-оксида формулы (III) в солью железа(111).

Пиримидин-2-ол-1-оксиды в качестве исходных соединений включают, в частности, соединения формулы (III)

где К₁, К₂ и К₃ соответствуют приведенным выше определениям, таутомерные резонансные структуры которых обсуждались выше.

Примеры подходящих солей железа(Ш) включают хлорид железа(Ш), ацетат железа(Ш), сульфат железа(Ш), нитрат железа(Ш) и ацетилацетонат железа(Ш), из которых предпочтителен хлорид железа(Ш).

Предпочтительный способ изображен на следующей схеме:

- 9 026192 где Κι, К₂ и К₃ соответствуют приведенным выше определениям;

X представляет собой анион, такой как галогенид, такой как хлорид, карбоксилат, такой как ацетат, сульфат, нитрат и ацетилацетонат; и основание представляет собой общеупотребимое органическое или неорганическое основание.

В способе по настоящему изобретению предпочтительно вводят реакцию 3 экв. пиримидин-2-ол-1оксида (III) и подходящие соли железа(111) (IV) (в данном случае хлорид Ре(Ш), ацетат Ре(Ш), сульфат Ре(Ш) и ацетилацетонат Ре(Ш) особенно предпочтительны), в стандартных условиях с получением соответствующих комплексов общей формулы (II). В данном случае синтез проводят при значениях рН, оптимальных для комплексообразования. Оптимальное значение рН устанавливают путем добавления основания (V); в данном случае особенно применимы гицроксид натрия, карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, метанолят натрия, гидроксид калия, карбонат калия, гидрокарбонат калия или метанолят калия.

Лиганды (III), необходимые для получения комплексов, были получены согласно следующему синтетическому методу (аналогично статье ТейаНебтои, 1967, 23, 353-357). Для этого коммерчески доступные или синтезированные 1,3-дикарбонильные соединения общей формулы (IV) вводили в реакцию в стандартных условиях с гидроксимочевиной (V), получая лиганды общей формулы (III). При использовании в данном синтезе несимметричных 1,3-дикарбонильных соединений практически всегда наблюдались соответствующие региоизомеры (Ша), которые можно отделить стандартными методами, хорошо известными квалифицированным специалистам в данной области. Для определенных наборов заместителей Κ₁, Κ₂ и Κ₃ (Ша) может также представлять собой основной продукт, и в таких случаях становятся синтетически доступны соответствующие расположения заместителей.

Аналогично, можно также использовать модифицированные синтетические подходы для получения соответствующих лигандов общей формулы (III). Так, в синтезе, описанном ОЬкаиба е! а1. (Ви11. СНет. Зое. 1ри. 1993, 66, 841-847), бензилзащищенная мочевина формулы ^-Ви) циклизуется в стандартных условиях с соответствующими 1,3-дикарбонильными соединениями (IV) с получением соответствующего бензилзащищенного продукта (Ш-Ви), где последующее отщепление приводит к целевому продукту (III). Данный альтернативный путь синтеза также приводит к появлению (Ша):

Для лигандов, в которых один или оба радикала Κι и К₃ представляют собой атомы водорода, проводился модифицированный синтез. В данном случае соответствующие защищенные

1,3-дикарбонильные соединения, такие как, например, соединения общей формулы (VI), аналогично вводили в реакцию с гидроксимочевиной (V) в стандартных кислых условиях. В данном случае К предпочтительно представляет собой метил или этил.

В данном случае соотношение двух образующихся пиримидин-2-ол-1-оксидов (Ше) и (Ш6) тоже зависит от выбора радикалов К! и К₂. Затем проводят разделение в стандартных условиях, знакомых ква- 10 026192 лифицированным специалистам в данной области:

В целом, получение пиримидин-2-ол-оксида (III) модно осуществлять также синтетическими путями, знакомыми квалифицированным специалистам в данной области. Так, например, есть возможность проведения акции соответствующих замещенных пиримидинов (VII) с подходящими окислителями, такими как пероксид водорода или пероксикарбоновые кислоты, с получением целевых продуктов общей формулы (III) (например, аналогично методике, описанной в Сап. I. СНст. 1984, 62, 1176-1180).

Примеры исходных пиримидин-2-ол-1-оксидов (III) включают, в частности, следующие:

- 11 026192

- 12 026192

- 13 026192

Из этих соединений лиганды в комплексных соединениях железа по настоящему изобретению получаются простым депротонированием гидроксигруппы.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, в которых комплекс железа(Ш) формально несет положительный заряд, включают, например, соли с подходящими анионами, такими как карбоксилаты, сульфонаты, сульфаты, хлориды, бромиды, йодиды, фосфаты, тартраты, метансульфонаты, гидроксиэтансульфонаты, глицинаты, малеаты, пропионаты, фумараты, толуолсульфонаты, бензолсульфонаты, трифторацетаты, нафталиндисульфонаты-1,5, салицилаты, бензоаты, лактаты, соли яблочной кислоты, соли 3-гидрокси-2-нафтойной кислоты, цитраты и ацетаты.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, в которых комплекс железа(Ш) формально несет отрицательный заряд, включают, например, соли с подходящими фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как, например, гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, такие как ΝαΟΗ, КОН, Са(ОН)₂, Мд(ОН)₂ и т.д., аминные соединения, такие как этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, метилглюкамин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, Ν-метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин, Ν-метилпиперидин, 2-амино-2-метилпропанол-(1), 2-амино-2метилпропандиол-(1,3), 2-амино-2-гидроксилметилпропандиол-(1,3) (ΤΚΙδ) и т.д.

- 14 026192

На растворимость в воде или растворимость в физиологическом растворе и, таким образом, на эффективность соединений по настоящему изобретению может заметно влиять образование солей в целом и, в частности, выбор противоиона.

Предпочтительно соединения по настоящему изобретению представляют собой нейтральные комплексные соединения.

Полезное фармакологическое действие.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что комплексные соединения железа(Ш) с пиримидин-2-ол-1-оксидами, являющиеся объектом настоящего изобретения и представленные, в частности, общей структурной формулой (II), представляют собой устойчивые биодоступные комплексы железа и могут применяться в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии, а также сопровождающих их симптомов.

Лекарственные средства, содержащие соединения по настоящему изобретению, могут применяться в медицине и ветеринарии.

Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для приготовления лекарственных средств для лечения пациентов, страдающих от симптомов железодефицитной анемии, таких как, например, утомляемость, апатия, утрата концентрации, низкая эффективность мыслительной деятельности, трудности в подборе правильных слов, забывчивость, неестественная бледность, раздражительность, ускорение сердечного ритма (тахикардия), раздраженный или раздутый язык, увеличенная селезенка, необычные пищевые пристрастия (парорексия), головные боли, отсутствие аппетита, повышенная подверженность инфекциям или подавленное настроение.

Комплексные соединения железа(Ш) по настоящему изобретению, кроме того, могут применяться для лечения железодефицитной анемии у беременных женщин, скрытой железодефицитной анемии у детей и подростков, железодефицитной анемии, вызванной нарушениями в желудочно-кишечном тракте, железодефицитной анемии, вызванной потерей крови, такой как желудочно-кишечное кровотечение (например, вследствие язвы, карциномы, геморроя, воспалительных расстройств, приема ацетилсалициловой кислоты), железодефицитной анемии, вызванной менструацией, железодефицитной анемии, вызванной травмами, железодефицитной анемии, вызванной тропическими афтами, железодефицитной анемии, вызванной пониженным содержанием железа в пище, в частности при избирательном питании у детей и подростков, иммунодефицита, вызванного железодефицитной анемией, ухудшения работы мозга, вызванного железодефицитной анемией, синдрома беспокойных ног, вызванного железодефицитной анемией, железодефицитной анемии при раковых заболеваниях, железодефицитной анемии при химиотерапии, железодефицитной анемии, вызванной воспалением (ΑΙ), железодефицитной анемии при застойной сердечной недостаточности (СНЕ; острая сердечная недостаточность), железодефицитной анемии при хронической почечной недостаточности 3-5 стадии (СОК 3-5; хроническая болезнь почек 3-5 стадии), железодефицитной анемии, вызванной хроническим воспалением (АСН), железодефицитной анемии при ревматоидном артрите (КА), железодефицитной анемии при системной красной волчанке (8ЬЕ) и железодефицитной анемии при воспалительной болезни кишечника (ΙΒΌ).

Прием может продолжаться несколько месяцев, до улучшения показателей содержания железа, которые выражаются, например, в уровне гемоглобина, насыщении трансферрина и содержании ферритина в плазме крови пациентов; или до желаемого улучшения состояния здоровья, нарушенного вследствие железодефицитной анемии.

Составы по настоящему изобретению пригодны для приема детьми, подростками и взрослыми.

Принимаемые соединения по настоящему изобретению в данном случае могут вводиться как перорально, так и парентерально. Предпочтительно пероральное введение.

Соединения по настоящему изобретению и упомянутые выше комбинации соединений по настоящему изобретению с другими действующими веществами или лекарственными средствами могут применяться, в частности, для приготовления лекарственных средств для лечения железодефицитной анемии, такой как железодефицитная анемия у беременных женщин, скрытая железодефицитная анемия у детей и подростков, железодефицитная анемия, вызванная нарушениями в желудочно-кишечном тракте, железодефицитная анемия, вызванная потерей крови, такой как желудочно-кишечное кровотечение (например, вследствие язвы, карциномы, геморроя, воспалительных расстройств, приема ацетилсалициловой кислоты), железодефицитная анемия, вызванная менструацией, травмами, железодефицитная анемия, вызванная тропическими афтами, железодефицитная анемия, вызванная пониженным содержанием железа в пище, в частности при избирательном питании у детей и подростков, иммунодефицит, вызванный железодефицитной анемией, ухудшение работы мозга, вызванное железодефицитной анемией, синдром беспокойных ног.

Применение в соответствии с настоящим изобретением приводит к повышению уровня железа, гемоглобина, ферритина и трансферрина, которое, в частности, у детей и подростков, но также и у взрослых сопровождается улучшением результатов испытаний кратковременной памяти, испытаний долговременной памяти, тестов прогрессивных матриц Равенна, тестов по шкале интеллекта взрослых Векслера (№ΑΙδ) и/или эмоционального коэффициента (Вагоп ЕЦ-ί, Υν тест, детская версия), или к повышению уровня нейтрофилов, уровня антител и/или улучшению работы лимфоцитов.

- 15 026192

Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих одно или больше соединений по настоящему изобретению, в частности, отвечающих формуле (II), а также одно или больше дополнительных фармацевтически эффективных соединений, а также одно или больше фармакологически приемлемых носителей и/или эксципиентов и/или растворителей. Указанные фармацевтические композиции содержат, например, до 99, или до 90, или до 80 вес.% соединений по настоящему изобретению, остаток составляют фармакологически приемлемые носители, и/или эксципиенты, и/или растворители.

Они представляют собой общеупотребимые фармацевтические носители, эксципиенты или растворители. Упомянутые выше фармацевтические композиции могут применяться, например, для внутривенного, внутрибрюшинного, внутримышечного, интравагинального, интрабуккального, чрескожного, подкожного, кожно-слизистого, перорального, ректального, чрескожного, местного, внутрикожного, внутрижелудочного введения и выпускаться, например, в виде пилюль, таблеток, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток, покрытых пленкой, многослойных таблеток, составов с замедленным высвобождением для перорального, подкожного или накожного применения (в частности, в виде пластыря), составов замедленного всасывания, драже, суппозиториев, гелей, кремов, сиропа, гранулята, суппозиториев, эмульсий, дисперсий, микрокапсул, микросоставов, наносоставов, липосомных составов, капсул, капсул с энтеросолюбильным покрытием, порошков, порошков для ингаляций, микрокристаллических составов, спреев для ингаляций, порошков, капель, назальных капель, назальных спреев, аэрозолей, ампул, растворов, соков, суспензий, растворов для вливания или растворов для инъекций и т.д.

Предпочтительно соединения по настоящему изобретению, а также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, применяют перорально, хотя возможны также другие формы, такие как составы для парентерального введения, в частности для внутривенного введения.

Для этих целей соединения по настоящему изобретению предпочтительно входят в фармацевтические композиции в виде пилюль, таблеток, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток, покрытых пленкой, многослойных таблеток, составов с замедленным высвобождением для перорального применения, составов замедленного всасывания, драже, гранулята, эмульсий, дисперсий, микрокапсул, микросоставов, наносоставов, липосомных составов, капсул, капсул с энтеросолюбильным покрытием, порошков, микрокристаллических составов, порошков, капель, ампул, растворов, суспензий, растворов для вливания или растворов для инъекций.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтических композиций, которые могут содержать различные органические или неорганические носители и/или эксципиенты, обычно применяемые для фармацевтических целей, в частности для приготовления твердых лекарственных составов, такие как, например, наполнители (такие как сахароза, крахмал, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция), связующие вещества (такие как целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, сахароза, крахмал), вещества для улучшения распадаемости таблеток (такие как крахмал, гидролизованный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилкрахмал, натрия гликоль крахмал, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция), лубриканты (такие как стеарат магния, тальк, лаурилсульфат натрия), ароматизаторы (такие как лимонная кислота, ментол, глицин, апельсиновый порошок), консерванты (такие как бензоат натрия, бисульфит натрия, метилапарбен, пропилпарабен), стабилизаторы (такие как лимонная кислота, цитрат натрия, уксусная кислота и многоосновные карбоновые кислоты из титриплексной серии, такие как, например, диэтилентриаминпентауксусная кислота (ΟΝΡΛ), суспендирующие средства (такие как метилцеллюлоза, поливинилпирролидон. стеарат алюминия), диспергирующие средства, разбавители (такие как вода, органические растворители), пчелиный воск, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.

Жидкие лекарственные составы, такие как растворы, суспензии и гели, обычно содержат жидкий носитель, такой как вода и/или фармацевтически приемлемые органические растворители. Кроме того, такие жидкие составы могут также содержать рН-регуляторы, эмульгаторы или диспергирующие средства, буферные вещества, консерванты, увлажняющие вещества, желатинизирующие вещества (например, метилцеллюлоза), красители и/или ароматизаторы. Композиции могут быть изотоническими, т.е. они могут иметь одинаковое с кровью осмотическое давление. Изотоничность композиций можно регулировать с помощью хлорида натрия и других фармацевтически приемлемых веществ, таких как, например, декстроза, мальтоза, борная кислота, тартрат натрия, пропиленгликоль и другие неорганические и органические растворимые вещества. Вязкость жидких композиций можно регулировать с помощью фармацевтически приемлемых загустителей, таких как метилцеллюлоза. Другие подходящие загустители включают, например, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер и т.п. Предпочтительная концентрация загустителя зависит от выбранного вещества. Фармацевтически приемлемые консерванты могут применяться для увеличения срока хранения жидких композиций. Подходящим средством является бензиловый спирт, хотя также могут применяться разнообразные консерванты, включая, например, парабены, тимеросал, хлорбутанол и бензалкония хлорид.

Действующее вещество можно вводить, например, в однократной дозировке от 0.001 до 500 мг/кг веса тела, например, 1-4 раза в день. Однако дозировку можно увеличивать или уменьшать в зависимо- 16 026192 сти от возраста, веса, состояния пациента, тяжести заболевания или способа введения.

Примеры

Названия лигандов были сгенерированы в соответствии с номенклатурой ШРЛС компьютерной программой Λί'Ό/Ναιικ, тсгзюп 12.01, производство Лйуапссй СЬеш181гу Осус1ортсп1 1пс.

Сокращения:

д дд синглет дублет дублет дублетов лиганд т триплет кв квартет м Мультиплет (ушир./перекрывающийся)

Исходные соединения.

А. Пиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.261 моль (19.85 г) гидроксимочевины растворяли в 390 мл 1 М НС1 и прикапывали 0.235 моль (51.77 г) 1,1,3,3-тетраэтоксипропана при охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру в реакционной смеси равной 1-2°С. Раствор оставляли нагреваться в ледяной бане до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 250 мл ацетона, смесь охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 24.5 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из 460 мл метанола, нагревая до кипения, затем охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон, отфильтровывали и сушили. Маточный раствор упаривали на роторном испарителе до начала выпадения продукта в осадок, после чего аналогичным образом кристаллизацией получали вторую фракцию продукта. После сушки получали 11.8 г (1 фракция) и 5.9 г (2 фракция) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3114, 3082, 2995, 2935, 2837, 2776, 2718, 2467, 1734, 1575, 1492, 1421, 1363, 1314, 1232, 1176, 1123, 1100, 1073, 911, 861, 773, 733, 689, 574 (2 фракция).

С^элементный анализ: С, 32.29; Ν, 18.98 (1 фракция); С, 32.41; Ν, 18.98 (2 фракция).

Содержание хлора: 24.6% (мас./мас.) (1 фракция), 23.6% (мас./мас.) (2 фракция).

ЬС-М8: 113 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 9.05 (дд, 1Н), 8.55 (дд, 1Н), 6.74 (т, 1Н).

В. 4-Метилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.10 моль (7.61 г) гидроксимочевины растворяли в 150 мл 1 М раствора НС1 и прикапывали 0.11 моль (16.15 г, техн. 90%) 4,4,-диметокси-2-бутанона при охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру в колбе в интервале 1-3°С. Раствор оставляли нагреваться в ледяной бане до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем фильтровали и упаривали досуха. Остаток суспендировали в 100 мл ацетона, смесь охлаждали до -18°С, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 10.7 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из 1750 мл этанола, нагревая до кипения, затем охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон, отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили (фракция 1). Маточный раствор упаривали на роторном испарителе до начала выпадения продукта в осадок, помещали в холодное место и выделяли вторую фракцию. После сушки получали 6.15 г (1 фракция) и 1.86 г (2 фракция) продукта. Обе фракции объединяли и перекристаллизовывали, нагревая до кипения в 230 мл 90%-ного этанола (10% воды) аналогичным образом. После сушки получали 3.75 г (3 фракция) и 2.36 г (4 фракция) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3102, 3034, 2926, 2841, 2730, 2657, 2531, 1741, 1650, 1602, 1581, 1518, 1456, 1374, 1302, 1184, 1131, 1110, 1037, 977, 888, 821, 780, 734, 697, 603 (3 фракция).

СН^элементный анализ: С, 37.48; Н, 4.33; Ν, 17.12 (3 фракция); С, 37.12; Н, 4.30; Ν, 17.08 (4 фракция).

ЬС-М8: 127 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 8.97 (д, 1Н), 6.73 (д, 1Н), 2.49 (с, 3Н).

- 17 026192

С. 4,6-Диметилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.40 моль (30.6 г) гидроксимочевины растворяли в 600 мл 1 М раствора НС1 и прикапывали 0.50 моль (50.06 г) ацетилацетона при охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру в колбе в интервале 1-3°С. Раствор оставляли нагреваться в ледяной бане до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток суспендировали в 400 мл ацетона, смесь охлаждали до -18°С, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 45.5 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из 4.0 л этанола, нагревая до кипения, охлаждали до -18°С, отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили (фракция 1). Маточный раствор упаривали на роторном испарителе до начала выпадения продукта в осадок, помещали в холодное место и выделяли вторую фракцию. После сушки получали 26.0 г (1 фракция, чистота >98%) и 11.0 г (2 фракция, содержит 32% ΝΗ.·|0 как побочного продукта) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3077, 3052, 2938, 2855, 2796, 2521, 1740, 1610, 1564, 1509, 1423, 1368, 1316, 1215, 1163, 1141, 1089, 1049, 1026, 997, 975, 852, 775, 741, 695, 626, 601 (1 фракция).

СН^элементный анализ: С, 40.74; Н, 5.03; Ν, 15.78 (1 фракция); С, 27.75; Н, 5.87; Ν, 18.98 (2 фракция).

Содержание хлора: 19.9% (мас./мас.) (1 фракция), 33.4% (мас./мас.) (2 фракция).

ЬС-М8: 141 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 6.78 (с, 1Н); 2.53 (с, 3Н); 2.43 (с, 3Н) (1 фракция).

Ό. 4,6-Диэтилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.19 моль (14.45 г) гидроксимочевины растворяли в 300 мл 1 М раствора НС1, добавляли 300 мл метанола и прикапывали 0.19 моль (24.35 г) 3,5-гептандиона при охлаждении на ледяной бане, поддерживая температуру в колбе в интервале 1-2°С. Раствор оставляли нагреваться в ледяной бане до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 200 мл ацетона, смесь охлаждали до температуры ниже 0°С в бане со смесью лед/этанол, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона После сушки получали 7.88 г продукта который содержал 48% указанного в заголовке соединения и 52% хлорида аммония как побочного продукта.

ИК (без растворителя, см^-1): 3116, 3024, 2804, 2687, 2628, 1996, 1746, 1603, 1572, 1512, 1443, 1394, 1297, 1213, 1156, 1082, 1061, 963, 901, 861, 814, 745, 700.

СН^элементный анализ: С, 22.71; Н, 6.94; Ν, 19.99.

Содержание хлора: 42.9% (мас./мас.).

ЬС-М8: 169 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 6.75 (с, 1Н), 2.86 (кв, 2Н), 2.70 (кв, 2Н), 1.21 (т, 3Н), 1.20 (т,

3Н).

Е. 4-Метил-6-(2-метилпропил)пиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.20 моль (15.21 г) гидроксимочевины растворяли в 300 мл 1 М раствора НС1, добавляли 300 мл метанола и прикапывали 0.20 моль (28.44 г) 6-метил-2.4-гептандиона при охлаждении до температуры от 12 до -10°С. Раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 200 мл ацетона, смесь охлаждали до температуры ниже 0°С в бане со смесью лед/этанол, осадок отфильтровывата и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 7.23 г продукта, который содержал 58% указанного в заголовке соединения и 42% хлорида аммония как побочного продукта.

ИК (без растворителя, см^-1): 3106, 3011, 2963, 2576, 1834, 1740, 1604, 1567, 1514, 1467, 1446, 1403, 1371, 1321, 1280, 1234, 1209, 1149, 1104, 1070, 1032, 1010, 915, 861, 820, 774, 750, 712, 680, 644, 615, 580.

- 18 026192

СНЫ-элементный анализ: С, 28.68; Н, 6.93; Ν, 18.33.

Содержание хлора: 37.6% (мас./мас.).

ЬС-М8: 183 (М+Н).

Ή-ЯМР (ДМСО-Ф, 400 МГц): δ [м д.] = 6.76 (с, 1Н), 2.72 (д, 2Н), 2.44 (с, 3Н), 2.13 (м, 1Н), 0.91 (д,

6Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 2% региоизомера - 6-метил-4-(2метилпропил)пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида.

Р. 4,5,6-Триметилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.263 моль (20.0 г) гидроксимочевины растворяли в 263 мл 1 М раствора НС1 и прикапывали 0.876 моль (100 г) 3-метил-2,4-пентандиона (95%, А1Га Лекаг) при охлаждении на ледяной бане. Полученную двухфазную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем дважды экстрагировали порциями по 530 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе досуха. Получали 86.6 г 3-метил-2,4-пентандиона с примесью ацетилацетона. 0.758 моль (60.84 г) гидроксимочевины растворяли в 500 мл 2 М раствора НС1 и добавляли 200 мл метанола и 0.758 моль (86.56 г) 3-метил-2,4-пентандиона. Раствор перемешивали 1 ч при 50°С и затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 80 мл ацетона, смесь охлаждали до температуры ниже 0°С в бане со смесью лед/этанол, осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством ледяного ацетона и сушили. 21.7 г промежуточного продукта нагревали до кипения в 150 мл метанола, отфильтровывали в горячем состоянии от нерастворимых частиц и снова упаривали досуха. Получали 7.05 г твердого вещества (1 фракция), которое содержало 9.6% указанного в заголовке соединения и 90% хлорида аммония как побочного продукта. Из ацетонового маточного раствора выпадало дополнительное количество твердого осадка, который отфильтровывали, промывали небольшим количеством ацетона и сушили. Получали 2.50 г твердого вещества (2 фракция), содержащего 82% указанного в заголовке соединения и 18% хлорида аммония как побочного продукта.

ИК (без растворителя, см^-1): 3112, 2997, 2934, 2850, 2796, 2629, 2544, 1734, 1612, 1582, 1513, 1472, 1392, 1373, 1309, 1247, 1215, 1152, 1132, 1093, 1014, 945, 896, 803, 777, 742, 707, 630, 603, 558, 528, 500.

СНЫ-элементный анализ: С, 36.31; Н, 6.16; Ν, 16.28 (2 фракция).

Содержание хлора: 25.9% (мас./мас.) (2 фракция).

ЬС-М8: 155 (М+Н).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 2.56 (с, 3Н), 2.47 (с, 3Н), 2.05 (с, 3Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 9% 4,6-диметилпиримидин-2-ол-1оксида гидрохлорида в качестве побочного продукта.

С. 5-Хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.20 моль (15.21 г) гидроксимочевины растворяли в 300 мл 1 М раствора НС1, добавляли 300 мл метанола и прикапывали 0.20 моль (26.91 г) 3-хлор-2,4-пентандиона при охлаждении на ледяной бане при 1-2°С. Полученную двухфазную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученный прозрачный раствор затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 200 мл ацетона, смесь охлаждали до температуры ниже 0°С в бане со смесью лед/этанол, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. Фильтрат затем упаривали досуха, остаток суспендировали в 20 мл тетрагидрофурана, отфильтровывали, промывали небольшим количеством тетрагидрофурана и сушили. Получали 1.40 г продукта, содержащего около 53% указанного в заголовке соединения и 47% хлорида аммония как побочного продукта.

ИК (без растворителя, см^-1): 3115, 2900, 2667, 2516, 1745, 1577, 1505, 1378, 1310, 1194, 1135, 1102, 1049, 973, 900, 835, 737, 674, 578.

Содержание хлора: 40.1% (мас./мас.).

ЬС-М8: 175 (М+Н).

Ή-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 2.49 (с, 3Н), 2.37 (с, 3Н).

- 19 026192

Н. 4-Этилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

1,1 - Диметоксипентан-3 -он (Т. Нагауата, Н. СЬо аи4 Υ. ТииЬивЫ, СЬет. РЬагт. Ви11. 1978, 26, 1201-1214)

В многогорлой колбе, снабженной внутренним термометром и КРО-мешалкой, 0.96 моль (89 г) хлорангидрида пропионовой кислоты охлаждали в бане со смесью соль/лед. Порциями добавляли 0.82 моль (110 г) хлорида алюминия и полученную смесь интенсивно перемешивали 10 мин и добавляли 50 мл хлорформа. Затем в течение 1 ч небольшими порциями добавляли 0.93 моль (100 г) винилбромида (максимальная температура внутри колбы 14°С). Полученную смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 1 ч, после чего реакционную смесь выливали на лед (500 г) и несколько раз экстрагировали хлороформом (в сумме 1 л). Объединенные органические фазы промывали 4 раза водой (1 л), сушили сульфатом натрия и отгоняли хлороформ на роторном испарителе. Остаток отгоняли на роторном испарителе при температуре водяной бани 80°С и давлении 16 мбар (температура паров около 47°С), получая 118 г промежуточного продукта (неустойчив, хранение при -18°С).

118 г промежуточного продукта растворяли в 600 мл безводного метанола и охлаждали на ледяной бане. 1.03 моль (55.65 г) метоксида натрия растворяли в 360 мл безводного метанола, прикапывали в течение 30 мин. и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре ещё 18 ч. Полученную соль отфильтровывали, промывали небольшим количеством безводного метанола и упаривали фильтрат на роторном испарителе. Остаток отгоняли на роторном испарителе при температуре водяной бани 75°С и давлении 4 мбар (температура паров 40-52°С). Получали 61.4 г смеси продуктов, содержащей 62% (мас./мас.) указанного в заголовке соединения (соответствует 38 г).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 4.74 (т, 1Н), 3.23 (с, 6Н), 2.70 (д, 2Н), 2.45 (кв, 2Н), 0.90 (т, 3Н) (целевое соединение, 62% (мас./мас.) в смеси продуктов); δ = 7.69 (д, 1Н), 5.61 (д, 1Н), 3.69 (с, 3Н), 2.48 (кв, 2Н), 0.96 (т, 3Н) ((1Е)-1-метоксипент-1-ен-3-он, 38% в смеси продуктов).

4-Этилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид.

0.388 моль (25.9 г) гидроксимочевины растворяли в 195 мл 2 М раствора НС1, добавляли 80 мл метанола и прикапывали 0.388 моль (56.7 г) 1,1-диметоксипентан-3-она (62% содержание в смеси продуктов) при охлаждении, поддерживая температуру в реакционной смеси в диапазоне от -6 до -7°С. Раствор оставляли нагреваться в ледяной бане до комнатной температуры и перемешивали 1 час, затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 100 мл ацетона, смесь охлаждали до температуры ниже 0°С в бане со смесью лед/этанол, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 32.6 г неочищенного продукта. Полученный неочищенный продукт нагревали до кипения в 200 мл этанола, фильтровали в горячем состоянии и медленно охлаждали до -18°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили. Получали 11.7 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3115, 3038, 2936, 2678, 2518, 1753, 1606, 1585, 1516, 1465, 1403, 1381,

1301, 1229, 1184, 1134, 1109, 1053, 1002, 896, 803, 769, 736, 680, 605, 540, 513, 494, 474.

СН^элементный анализ: С, 40.72; Н, 5.03; Ν, 15.32.

ЬС-М8: 141 (М+Н).

Ή-ЯМР (ДМСО-4₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 8.92 (д, 1Н), 6.70 (д, 1Н), 2.73 (кв, 2Н); 1.19 (т, 3Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит <3% региоизомера - 6-этилпиримидин-2-ол-1оксида гидрохлорида.

I. 6-Этил-4-метилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.12 моль (9.13 г) гидроксимочевины растворяли в 50 мл 2 М раствора НС1, добавляли 20 мл метанола и прикапывали 0.10 моль (11.41 г) 2,4-гександиона при охлаждении примерно до -15°С. Добавляли

- 20 026192 ещё 30 мл воды и 10 мл метанола. Полученную двухфазную реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре ещё 2 ч, затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 50 мл ацетона, смесь охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 7.88 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывали из 45 мл этанола, при этом сначала отфильтровывали в горячем состоянии нерастворимую соль, а затем кристаллизовали продукт из фильтрата при -18°С. Получали 3.0 г продукта, который ещё раз перекристаллизовывали из 28 мл этанола. В итоге получали 2.26 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3093, 2997, 2945, 2679, 2555, 1805, 1741, 1601, 1571, 1508, 1435, 1401, 1370, 1327, 1290, 1253, 1213, 1157, 1103, 1049, 903, 849, 811, 766, 742, 701, 669, 626, 607, 582, 512, 494.

ЬС-М8 (т/ζ): 155.7 (М+Н).

Ή-ЯМР (ДМ СО-6... 400 МГц): δ [м.д.] = 6.78 (с, 1Н), 2 88 (кв, 2Н), 2.46 (с, 3Н), 1.21 (т, 3Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 6.6% региоизомера - 4-этил-6метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида.

1. 4-Метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[6]пиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

0.20 моль (15.21 г) гидроксимочевины растворяли в 200 мл 1 М раствора НС1, добавляли 200 мл метанола и прикапывали 0.20 моль (25.23 г) 2-ацетилциклопентанона, перемешивали ещё 1 ч и затем упаривали раствор на роторном испарителе досуха. Остаток суспендировали в 100 мл ацетона, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. После сушки получали 12.41 г неочищенного продукта 1, который растворяли при кипячении в 1200 мл изопропанола и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат упаривали досуха и получали 8.49 г неочищенного продукта 2. Это растворяли при кипячении в 200 мл этанола и добавляли 200 мл тетрагидрофурана. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и сушили. Получали 5.63 г продукта, который содержал 91.5% указанного в заголовке соединения и 8.5% хлорида аммония.

ИК (без растворителя, см^-1): 3133, 3042, 2841, 2751, 2480, 1730, 1613, 1590, 1493, 1404, 1374, 1314, 1289, 1221, 1134, 1062, 1044, 1020, 972, 938, 894, 868, 822, 740, 707, 637, 575, 552, 525, 509.

ЬС-М8 (т/ζ): 167.5 (М+Н).

СНЫ-элементный анализ: С, 43.93; Н, 6.07; Ν, 13.41.

Содержание хлора: 21.7% (мас./мас.).

Ή-ЯМР (ДМСО-6₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 3.22 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.42 (с, 3Н), 2.13 (квинтет, 2Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 6% региоизомера - 4-метил-6,7дигидро-5Н-циклопента[6]пиримидин-2-ол-3-оксида гидрохлорида.

К. 4-Метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ол-3-оксида гидрохлорид

0.08 моль (6.08 г) гидроксимочевины растворяли в 40 мл 2 М раствора НС1, добавляли 40 мл метанола и прикапывали 0.08 моль (11.21 г) 2-ацетилциклогексанона при охлаждении примерно до -15°С, перемешивали ещё 1 ч и нагревали до 20°С. Эту процедуру проделывали шесть раз. Объединенные реакционные смеси затем упаривали на роторном испарителе. Остаток суспендировали в ацетоне, осадок отфильтровывали и промывали ацетоном. После сушки получали 36.97 г неочищенного продукта 1, который суспендировали в 250 мл этанола и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат упаривали досуха и получали 20.87 г неочищенного продукта 2. Его растворяли при кипячении в 500 мл этанола, фильтровали в горячем состоянии, и добавляли к фильтрату 800 мл тетрагидрофурана. Выпавший твердый осадок к отфильтровывали и сушили. Получали 14.3 г продукта, который содержал 87% указанного в заголовке соединения и 13% хлориде аммония.

ИК (без растворителя, см^-1): 3135, 3044, 2937, 2875, 2805, 2706, 2426, 1743, 1572, 1501, 1443, 1403, 1345, 1288, 1260, 1235, 1150, 1122, 1086, 1041, 908, 883, 824, 740, 707, 669, 643, 605, 546, 514.

СНЫ-элементный анализ: С, 43.63; Н, 6.08; Ν, 14.66.

Содержание хлора: 22.2% (мас./мас.).

Ή-ЯМР (ДМ СО-6... 400 МГц): δ [м.д.] = 2.76 (м, 2Н), 2.53 (с, 3Н), 2.49 (м, 2Н), 1.70 (м, 4Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 5% региоизомера - 4-метил-5,6,7,8- 21 026192 тетрагидрохиназолин-2-ол-1-оксида гидрохлорида.

Ь. 4-(Пропан-2-ил)пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорид

0.187 моль (14.22 г) гидроксимочевины растворяли в 200 мл 1 М раствора НС1 и прикапывали 0.187 моль (30 г) 1,1-диметокси-4-метилпентан-3-она (Е.Е. Коуа1§ апб К.С. Вгаппоск, I. Ат Скет. 8ос. 1953, 75, 2050-2053) при охлаждении, поддерживая температуру в реакционной смеси в интервале от 0 до 1°С. Полученную двухфазную смесь нагревали до комнатной температуры в ледяной бане и перемешивали 12 ч, затем упаривали досуха Остаток суспендировали в 100 мл ацетона, смесь охлаждали в бане со смесью сухой лед/ацетон, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки получали 1579 г неочищенного продукта 1. 11.04 г неочищенного продукта 1 нагревали до кипения в 141 мл этанола и отфильтровывали выпавший после охлаждения осадок. Фильтрат снова упаривали досуха и получали 8.49 г неочищенного продукта 2, который нагревали до кипения в 80 мл этанола и фильтровали в горячем состоянии. Фильтрат медленно охлаждали до комнатной температуры, и затем в течение ночи до -18°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и получали после сушки 2.18 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2971, 2585, 1815, 1748, 1598, 1572, 1513, 1463, 1390, 1305, 1230, 1186, 1163, 1132, 1049, 986, 934, 901, 815, 773, 749, 719, 681, 616, 582, 518, 498, 484, 478.

СН^элементный анализ: С, 43.54; Н, 6.10; Ν, 14.50.

ЬС-М8 (т/ζ): 155.5 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-а₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 8.88 (д, 1Н). 6.68 (д, 1Н), 3.02 (гептет, 1Н); 1.20 (д, 6Н).

М. 4-Этил-6-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорид

Объединяли маточные растворы от перекристаллизации с разных синтезов региоизомера — 6-этил4-метил-пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида пример I) и упаривали досуха. В сумме 22.14 г данной смеси продуктов, содержащей около 50% указанного в заголовке соединения, нагревали в 140 мл этанола до кипения, фильтровали в горячем состоянии и упаривали досуха. 20.96 г остатка перекристаллизовывали из 90 мл этанола, сначала отделяя 0.82 г нерастворимой фракции в горячем состоянии и затем медленно охлаждали с точки кипения до -18°С. 17.25 г осадка затем перекристаллизовывали из смеси 150 мл этанола/70 мл тетрагидрофурана, выделяя 6.05 г твердой фракции, главным образом содержащей 6-этил4-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорид. Фильтрат затем упаривали досуха и перекристаллизовывали 9.53 г остатка из 180 мл изопропанола. Получали 7.57 г смеси продуктов (степень обогащения 63%) и перекристаллизовывали несколько раз из изопропанола аналогичным образом. В итоге получали 0.69 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3077, 2853, 2685, 2550, 1745, 1608, 1568, 1514, 1461, 1416, 1370, 1323, 1304, 1249, 1211, 1160, 1142, 1104, 1069, 1028, 994, 936, 887, 849, 767, 746, 707, 685, 625, 599, 567, 525, 500.

ЬС-М8 (т/ζ): 155 (М+Н).

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 6.83 (с, 1Н), 2 70 (кв, 2Н), 2.55 (с, 3Н), 1.20 (т, 3Н).

По ЯМР-спектру вычисляли, что продукт содержит примерно 13% региоизомера-6-этил-4-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорид.

- 22 026192

Ν. 4-трет-Бутилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорид

Синтез прекурсора 1,1-диметокси-4,4-диметилпентан-3-она проводили аналогично статье Е.Е. Коуа1§ апб К.С. Вгаппоск (1. Ат. Скет §ос. 1953, 7.5, 2050-2053), где получали смесь примерно 20% целевого прекурсора и 80% побочного продукта 1-метокси-4,4-диметилпент-1-ен-3-она. К 32.8 г этой смеси добавляли 33.9 ммоль (5.63 г) Ν-бензилоксимочевины, 51 мл метанола, 1.7 мл воды и 4.06 мл серной кислоты (аналогично М. УатадисЫ е1 а1., ί. 1погд. Вюскеткку 2006, 100, 260-269). Смесь перемешивали при комнатной температуре при добавлении порциями 153 ммоль (25 г) Ν-бензилоксимочевины в течение 5 ч, до тех пор пока Ν-бензилоксимочевина детектировалась в реакционной смеси (ТСХ гексан/этилацетат 2/1, 1% уксусной кислоты). Реакционную смесь упаривали досуха, остаток растворяли в смеси вода/дихлорметан, водную фазу доводили до рН 9.3 добавлением насыщенного раствора карбоната натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Получали 51.8 г неочищенного продукта, который хроматографировали со смесью циклогексан/этилацетат на силикагеле. Получали 46.4 ммоль (12.0 г) очищенного промежуточного продукта, который растворяли в 240 мл метанола и гидрировали с 0.93 г 10% Рб/С в течение 3.5 ч в атмосфере водорода. Раствор фильтровали через целит, в фильтрат добавляли 50 мл 1 М раствора НС1 и упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт суспендировали в 100 мл воды, отфильтровывали от нерастворимых частиц и упаривали фильтрат. После сушки получали 8.15 г (39.8 ммоль, 5.0% выход за три стадии) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2850, 2482, 1758, 1605, 1565, 1517, 1494, 1467, 1389, 1377, 1310, 1264, 1190, 1118, 1086, 887, 828, 751, 730, 703.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 8.66 (д, 1Н), 6.61 (д, 1Н), 1.27 (с, 9Н).

О. 5,6-Диметилпиримидин-2-ол-1-оксидами гидрохлорид

Синтез прекурсора 4,4-диметокси-3-метилбутан-2-она проводили аналогично Е.Е. Коуак апб К.С. Вгаппоск (1. Ат. Скет., 1953, 75, 2050-2053) и получали смесь 58% целевого прекурсора, 24% побочного продукта 1,1-диметоксипентан-3-она и около 18% продукта элиминирования. 102 г полученной смеси (0.405 моль 4,4-диметокси-3-метилбутан-2-она) растворяли в 30 мл метанола и прикапывали в 0.698 моль Ν-гидроксимочевины в 400 мл 2 М раствора НС1, поддерживая температуру внутри реакционной смеси в интервале от -10 до -4°С. Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали 1 ч и затем упаривали досуха. Остаток суспендировали в 200 мл ацетона, осадок отфильтровывали и промывали небольшим количеством ледяного ацетона. После сушки полученный сырой продукт нагревали в 150 мл этанола до кипения, отфильтровывали в горячем состоянии, упаривали до 50 мл и охлаждали до -18°С. Выпавший твердый осадок отфильтровывали, промывали небольшим количеством этанола и сушили. 20 г полученного твердого вещества снова перекристаллизовывали из 100 мл этанола и в итоге получали 10 г (12% выход) указанного в заголовке соединения (содержит 85% указанного в заголовке соединения и 13% хлорида аммония).

ИК (без растворителя, см^-1): 2569, 2539, 1726, 1628, 1589, 1503, 1453, 1378, 1336, 1255, 1220, 1157, 1141, 1120, 1021, 919, 828, 755, 734, 713.

¹Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ [м.д.] = 8.98 (с, 1Н); 2.50 (с, 3Н); 2.08 (с, 3Н).

Р. 6-н-Пропилпиримидин-2-ол-1-оксид гидрохлорид

Синтез прекурсора 1,1-диметоксигексан-3-она проводили аналогично Е.Е. Коуак апб К.С. Вгаппоск (1. Ат. Скет. §ос. 1953, 75, 2050-2053) и получали смесь 75% целевого прекурсора, 13% побочного продукта 3-(диметоксиметил)пентан-2-она и около 12% продуктов элиминирования. 29.2 г полученной сме- 23 026192 си (0.137 моль 1,1-диметоксигексан-3-она) смешивали с 0.164 моль (27.3 г) Ν-бензилоксимочевины, добавляли 150 мл метанола и 20 мл серной кислоты (аналогично М. УатадисЫ е! а1., I. Шогд. ВюсНетШгу. 2006, 100, 260-269). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем добавляли ещё 0.0164 ммоль (2.73 г) Ν-бензилоксимочевины и нагревали 1 ч при 50°С. Смесь упаривали досуха, остаток растворяли в смеси вода/дихлорметан, водную фазу доводили до значения рН 11 добавлением насыщенного раствора карбоната натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили сульфатом магния и упаривали досуха. Получали 40.3 г неочищенного продукта, который хроматографировали со смесью циклогексан/этилацетат на силикагеле. 0.026 моль (6.3 г) очищенного промежуточного продукта растворяли в 100 мл метанола и гидрировали с 0.53 г 10% Р6/С в течение 0.5 ч в атмосфере водорода. Смесь отфильтровывали через целит, фильтрат упаривали до 50 мл, добавляли 50 мл 1 М раствора НС1 и упаривали досуха. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из 50 мл 2-пропанола и 200 мл диэтилового эфира. Получали 3.46 г (18.2 ммоль, выход 13% за 2 стадии) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2591, 2536, 2477, 1770, 1736, 1608, 1580, 1311, 1194, 1185, 1130, 1115, 1082, 1001, 904, 892, 823, 787, 736, 680.

Ή-ЯМР (ДМ СО-6... 400 МГц): δ [м.д.] = 8.98 (д. 1Н), 6.75 (д, 1Н), 2.74 (т, 2Н), 1.69 (секстет, 2Н), 0.93 (т, 3Н).

Комплексные соединения железа (примеры)

Пример 1.

Комплекс трис-(пиримидин-2-ол-1 -оксид)железо(Ш)

114 ммоль (16.93 г) пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 150 мл воды и добавляли 38 ммоль (10.27 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 15 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.3 добавлением примерно 90 мл 2 М раствора №ЮН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 14.2 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3082, 3054, 1596, 1506, 1431, 1366, 1278, 1197, 1136, 1108, 1055, 907, 798, 765, 613, 554, 513.

СН^элементный анализ: С, 35.77; Н, 2.78; Ν, 20.23.

ΕδΡΜδ: 278.3 (РеЬ₂ ⁺); 390.4 (М+Н+); 412.4 (М+№+).

Содержание Ре: 13.61% [мас./мас.].

Пример 2.

Комплекс трис-(4-метилпиримидин-2-ол-оксид)железо(Ш)

ммоль (3.76 г, чистота примерно 90%) 4-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 15 мл воды и добавляли 7.0 ммоль (1.89 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 5 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.85 добавлением примерно 44 мл 1 М раствора №ЮН и перемешивали 0.5 ч. Продукт

- 24 026192 отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 3.03 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3400, 3074, 1602, 1545, 1503, 1425, 1378, 1339, 1249, 1201, 1145, 1110, 1032, 954, 805, 762, 645, 600.

СНЫ-элементный анализ: С, 38.42; Н, 4.10; Ν, 18.11.

ΕδΙ-Μδ: 306.4 (РеЬ₂+); 432.4 (М+Н+).

Содержание Ре: 12.15% [мас./мас.].

Пример 3.

Комплекс трис-(4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

120 ммоль (21.19 г) 4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 15 мл воды и добавляли 40 ммоль (10.81 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 10 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.90 добавлением примерно 238 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 18.66 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3596, 3441, 3077, 1604, 1551, 1511, 1441, 1393, 1380, 1360, 1320, 1153, 1097, 1029, 875, 856, 798, 651, 564, 524, 486.

СНЫ-элементный анализ: С, 44.27; Н, 4.22; Ν, 17.35.

ΕδΙ-Μδ: 334.4 (РеЬ₂+); 474.5 (М+Н+); 496.6 (Μ+№+)

Содержание Ре: 11.33% [мас./мас.].

Нет температуры плавления, примерно при 230°С начинается экзотермическое разрушение.

Пример 4.

Комплекс трис-(4,6-диэтилпиримидин-2-ол-1 -оксид)железо(Ш)

ммоль (6.1 г, чистота примерно 48%, 52% хлорида аммония) 4,6-диэтилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 15 мл воды и добавляли 4 67 ммоль (1.26 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.85 добавлением 27.7 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумном сушильном шкафу. Получали 2.57 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3593, 3378, 3087, 2969, 2934, 2880, 1602, 1549, 1510, 1460, 1406, 1328,

1255, 1235, 1146, 1108, 1073, 1027, 964, 903, 863, 807, 764, 701, 672, 645, 619, 578, 522.

СНЫ-элементный анализ: С, 49.23; Н, 6.03; Ν, 14.43.

Содержание Ре: 10.05% [мас./мас.].

- 25 026192

Пример 5.

Комплекс трис-(4-метил-6-(2-метилпропил)пиримидин-2-ол-1 -оксид)железо(Ш)

ммоль (5.74 г, чистота примерно 58%, 42% хлорида аммония) 4-метил-6-(2метилпропил)пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 25 мл воды и добавляли 50 ммоль (1.35 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.88 добавлением 29.2 мл 1 М раствора ΝαΟΗ и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С Получали 3.00 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2959, 2929, 2872, 1598, 1549, 1513, 1462, 1434, 1400, 1355, 1289, 1233, 1151, 1122, 1102, 1034, 990, 928, 879, 853, 799, 769, 701, 648, 606, 575.

СНАэлементный анализ: С, 53.71; Н, 6 40, Ν, 13.92.

Содержание Ре 9.29% [мас./мас.].

Пример 6.

Комплекс трис-(4,5,6-триметилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

10.2 ммоль (2.38 г, чистота примерно 82%, 18% хлорида аммония) 4,5,6-триметилпиримидин-2-ол1-оксида гидрохлорида растворяли в 5 мл воды и добавляли 3.4 ммоль (0.93 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 1 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.04 добавлением 19 мл 1 М раствора ΝαΟΗ и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 1.72 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3424, 2925, 1593, 1510, 1439, 1377, 1234, 1188, 1160, 1109, 999, 935, 869,

803, 763, 720, 657, 613, 561.

ΟΗΝ-элементный анализ: С, 45.43; Н, 5.80; Ν, 14.12.

Содержание Ре: 10.68% [мас./мас.].

- 26 026192

Пример 7.

Комплекс трис-(5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

6.73 ммоль (3.8 г, чистота примерно 37%, 63% хлорида аммония) и 0.77 ммоль (0.31 г, чистота примерно 53%, 47% хлорида аммония) 5-хлор-4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 25 мл воды и добавляли 2.5 ммоль (0.68 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.96 добавлением 14.8 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 1.37 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2929, 2363, 1688, 1.589, 15Э9, 1431, 1390, 1375, 1196, 1169, 1092, 1016, 968, 847, 759, 694, 667, 553.

СНЫ-элементный анализ: С, 37.01; Н, 2.83; Ν, 14.47.

Содержание Ре: 9.88% [мас./мас.].

Пример 8.

Комплекс трис-(4-этилпиримидин-2-ол-1 -оксид)железо(Ш)

ммоль (11.13 г) 4-этилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 20 мл воды и добавляли 21 ммоль (5.68 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 5 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.17 добавлением 125.6 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 9.52 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3083, 2974, 2936, 2876, 1596, 1543, 1511, 1460, 1428, 1313, 1249, 1194,

1143, 1107, 1079, 1056, 991, 948, 811, 770, 748, 696, 639, 598, 531, 502.

СНЫ-элементный анализ: С, 44.67; Н, 4.52; Ν, 17.36.

Содержание Ре: 11.40% [мас./мас.].

- 27 026192

Пример 9.

Комплекс трис-(6-этил-4-метилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

11.4 ммоль (2.17 г) 6-этил-4-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 5 мл воды и добавляли 3.8 ммоль (1.03 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.3 добавлением 22.7 мл 1 М раствора №ЮН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 1.89 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3515, 3080, 2974, 2938, 1598, 1550, 1516, 1461, 1427, 1401, 1317, 1257, 1229, 1149, 1104, 1060, 1035, 985, 918, 851, 813, 768, 681, 651, 557, 522.

СН^элементный анализ: С, 47.48; Н, 5.44; Ν, 15.81.

Содержание Ре: 10.32% [мас./мас.]

Содержание хлорида: 0.0% [мас./мас.].

Пример 10.

Комплекс трис-(4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Д]пиримидин-2-ол-1-оксид)железо(Ш)

ммоль (4.73 г) 4-метил-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Д]пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида (содержание примерно 90%) растворяли в 30 мл воды и добавляли 7.0 ммоль (1.89 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 5 мл воды. Значение рН раствора доводили до 5.96 добвлением 41.6 мл 1 М раствора №ЮН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 3.8 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2918, 2361, 2326, 1599, 1571, 1499, 1429, 1382, 1359, 1311, 1279, 1232, 1208, 1173, 1100, 1067, 1043, 1013, 970, 945, 904, 881, 836, 761, 733, 663, 566, 528, 499.

СН^элементный анализ: С, 50.36; Н, 4.98; Ν, 14.88.

Содержание Ре: 9.71% [мас./мас.].

Содержание хлорида: 1.05% [мас./мас.].

- 28 026192

Пример 11.

Комплекс трис-(4-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ол-3-оксид)железо(Ш)

ммоль (14.3 г) 4-метил-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2-ол-3-оксида гидрохлорида растворяли в 30 мл воды и добавляли 18.3 ммоль (4.95 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 5 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.19 добавлением 110.7 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 10.7 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2932, 2859, 1586, 1510, 1446, 1421, 1377, 1348, 1308, 1267, 1229, 1189, 1168, 1100, 1079, 1057, 1030, 969, 889, 846, 824. 762, 704, 654, 614, 571, 507.

СНЫ-элементный анализ: С, 53.25; Н, 5.49; Ν, 13.76.

Содержание Ре: 9.03% [мас./мас.].

Содержание хлорида: 0.0% [мас./мас.].

Пример 12.

Комплекс трис-(4-пропан-2-ил)пиримидин-2-ол-1-оксид)железо(Ш)

9.76 ммоль (1.86 г) 4-(пропан-2-ил)пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 5 мл воды и добавляли 3.25 ммоль (0.88 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Значение рН раствора доводили до 6.04 добавлением 18.5 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С. Получали 1.64 г указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3071, 2965, 2930, 2871, 1594, 1540, 1510, 1467, 1428, 1373, 1309, 1239, 1204, 1152, 1132, 1108, 1049, 970, 931, 881, 834, 809, 777, 733, 712, 645, 599, 552, 514.

СНЫ-элементный анализ: С, 47.53; Н, 5.01; Ν, 15.84.

Содержание Ре: 10.86% [мас./мас.] 0СР).

Содержание хлорида: 0.60% [мас./мас.].

- 29 026192

Пример 13.

Комплекс трис-(4-этил-6-метилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

3.51 ммоль (0.69 г) 4-этил-6-метилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 3 мл воды и добавляли 1.17 ммоль (0,316 г) РеС1₃-6Н₂О. Значение рН раствора доводили до 6.37 добавлением 6.975 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали ещё 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 0.63 г (92% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2970, 2936, 2876, 1750, 1685, 1601, 1552, 1511, 1462, 1441, 1404, 1386, 1362, 1308, 1231, 1196, 1154, 1106, 1056, 1034, 984, 846, 807, 790, 770.

СНЫ-элементный анализ: С, 42.43; Н, 5.43; Ν, 14.03.

Содержание Ре: 9.5% [мас./мас.].

Пример 14.

Комплекс трис-(5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

6.68 ммоль (1.44 г) 5-этил-4,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида (УатадисЫ е1 а1., I. 1погд. ВюсНетМгу 2006, 100, 260-269) и 2.23 ммоль (0.485 г) РеС1₃-6Н₂О растворяли в 7 мл воды. Раствор доводили до значения рН 6.0 добавлением 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 0.98 г (75% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2965, 1589, 1512, 1450, 1375, 1228, 1181, 1100, 1057, 1011, 958, 863, 768, 716, 685, 664.

СНЫ-элементный анализ: С, 49.67; Н, 5.83; Ν, 14.52.

Содержание Ре: 9.54% [мас./мас.].

Содержание хлора: 0.0% [мас./мас.].

- 30 026192

Пример 15.

Комплекс трис-(4-трет-бутилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

35.5 ммоль (7.65 г) 4-трет-бутилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида растворяли в 15 мл воды и добавляли 11.84 ммоль (3.20 г) РеС1₃-6Н₂О. Полученную суспензию доводили до значения рН 6.1 добавлением 69.4 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали ещё 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 6.44 г (99% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 2965, 1598, 1535, 1506, 1477, 1419, 1364, 1339, 1273, 1238, 1217, 1159, 1122, 1025, 967, 829, 810, 779, 717, 701.

Содержание Ре: 10.15% [мас./мас.].

Содержание хлора: 0.65% [мас./мас.].

Пример 16.

Комплекс трис-(5,6-диметилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(111)

14.4 ммоль (2.93 г) 5,6-диметилпиримидин-2-ола гидрохлорида растворяли в 20 мл воды и добавляли 4.6 ммоль РеС1₃ (0.76 г), растворенного в 10 мл воды. Раствор доводили до значения рН 5.8 добавлением 6.26 мл 1 М раствора ЫаОН и перемешивали 0.5 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 2.22 г (92% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3409, 1613, 1518, 1443, 1403, 1361, 1241, 1221, 1202, 1177, 1094, 1007, 880, 762, 714.

СНЫ-элементный анализ: С, 40.77; Н, 4.95; Ν, 15.85.

Содержание Ре: 10.68% [мас./мас.].

Содержание хлора: 1.1% [мас./мас.].

- 31 026192

Пример 17.

Комплекс трис-(6-н-пропилпиримидин-2-ол-1-оксид)железо(Ш)

ммоль (2.97 г) 6-н-пропилпиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида и 5 ммоль (1.334 г) РеС1₃ 6Н₂О растворяли в 42 мл воды и 18 мл этанола и поддерживали температуру реакционной смеси равной 50°С. Добавляли 30%-ный раствор гидроксида натрия до значения рН 5.2 и полученную суспензию охлаждали до комнатной температуры. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 2.2 г (85% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3072, 2961, 1594, 1541, 1507, 1460, 1426, 1380, 1337, 1246, 1141, 1108, 1088, 979, 870, 838, 799, 768, 733, 691.

Содержание Ре: 10.74% [мас./мас.]

Содержание хлора: 0.0% [мас./мас.].

Пример 18.

Комплекс трис-(4-(этламино)пиримидин-2-ол-1-оксид)железо(Ш)

ммоль (0.602 г) 4-(этиламино)пиримидин-2-ол-1-оксида гидрохлорида (УатадисЫ е1 а1., 1. Птогд ВюсНешШгу 2006, 100, 260-269) растворяли в 20 мл воды и добавляли 1 ммоль (0.27 г) РеС1₃-6Н₂О, растворенного в 2 мл воды. Раствор доводили до значения рН 5.7добавлением 1 М раствора №ЮН и перемешивали еще 15 мин. Продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С в вакуумной печи. Получали 0.43 г (85% выход по железу) указанного в заголовке соединения.

ИК (без растворителя, см^-1): 3287, 2975, 1620, 1588, 1531, 1490, 1448, 1381, 1344, 1283, 1254, 1178, 1156, 1096, 1066, 1014, 826, 784, 754, 708.

Содержание Ре: 11.03% [мас./мас.].

Содержание хлора: 0.47% [мас./мас.].

Метод фармакологического тестирования.

Прекрасную всасываемость Ре, обеспечиваемую комплексами Ре по настоящему изобретению, определяли с помощью описанной далее мышиной модели.

Самцов мышей ΝΜΚΣ (8РР) (возраст примерно 3 недели) держали на диете с низким содержанием железа (примерно 5 ч./млн железа) примерно 3 недели. Затем им вводили комплексы железа через желудочную трубку (2 мг железа на 1 кг веса тела в день) 2 раза в день в течение 5 дней, с перерывом на 2 дня (дни 1-5 и 8-12). На 15-й день вычисляли всасываемость по увеличению содержания гемоглобина и увеличению веса тела согласно формуле

- 32 026192

(НЬад) ⁺ Вν^9( II, “ НЬ| * ВУ 4 НЪад» Контроль * 3^9(14) Контроль НЬ] Котгтроть * В У 4 Контроль)* 0.0238 /Ре Доз.

0.07 = Коэффициент для 70 мл крови на килограмм веса тела (В\У)

0.0034 = Коэффициент для 0.0034 г Ре/г НЬ

НЬ] = Уровень гемоглобина (г/л) в день 1

НЪад) = Уровень гемоглобина (г/л) в день 8 (ила 15)

В1А/| = вес тела (г) в день 1

В'А'.цц) = вес тела (г) в день 8 (или 15)

НЬ, контроль ⁼ средний уровень гемоглобина (г/л) в день 1 в контрольной группе,

НЬ₂(3) контроль = средний уровень гемоглобина (г/л) в день 8 (или 15) в контрольной группе,

В'У 4 контроль ⁼ средний вес тела (г) в день 1 в контрольной группе,

Β\ν<](ΐ4) контроль⁼ средний вес тела (г) в день 8 (или ! 5) в контрольной группе,

Ре Доз. = всего введено железа (мг Ре) за 5 или 10 дней.

Ре усв. = (НЬ₂₍₃₎ . В%/₉₍ 14) — НЬ] . В\У₄). 0.07.0.0034 (мг Ре)

Δ Усваиваемость = Ре всего введено (тестируемая группа) - Ре усв. Контрольная группа, усвоено из пищи (мг Ре)

Усваиваемость железа

Пример №	Усваиваемость η ) 5 дней (абс. %)
1	89
2	80
3	74
4	76
5	Не определено
6	70
7	64
8	82
9	69
10	70
11	74
12	55
16	57
Сравнительный пример*	25

* Сравнительный пример.

В качестве сравнительного примера получали комплекс трис-(пиридинон-2-ол-1-оксид)железо(111) формулы

согласно ЕР 0138420 и тестировали, чтобы показать влияние гетероциклического ядра. В ЕР 0138420 в примере 7 описаны только трис-(пиридинон-2-ол-1-оксид)комплексные соединения железа(111), несущие дополнительный заместитель в пиридиновом цикле. В указанном источнике не описаны незамещенные трис-(пиридинон-2-ол-1-оксид)комплексные соединения железа(111) по настоящему сравнительному примеру. Как видно из приведенных выше в таблице результатов, соответствующее пиримидиновое соединение по примеру 1 по настоящему изобретению демонстрирует значительно улучшенную усваиваемость железа по сравнению со сравнительным пиридиновым соединением по ЕР 0138420.

Claims

1. Применение комплексного соединения железа(111) с пиримидин-2-ол-1-оксидом или его фармацевтически приемлемых солей, содержащих по меньшей мере один лиганд формулы (I) где стрелки соответственно представляют собой координационные связи с одним или более разными атомами железа;

Κ1, Κ2, Κ3 могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, линейного или разветвленного С1-С₈-алкила, галогена и моно- или ди(С1-С₈)алкиламино; или

Κ₁ и Κ₂ или Κ₂ и Κ₃ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют 5- или 6-членный цикл, который, необязательно, может содержать один или более гетероатомов, выбранных из О или Ν, в качестве лекарственного средства для лечения и профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии и вызванных ею симптомов.

2. Применение по п.1, где комплексное соединение железа(111) или его фармацевтически приемлемые соли содержат по меньшей мере один лиганд формулы (I) где стрелки соответственно представляют собой координационные связи с одним или более разными атомами железа;

Κ₁, Κ₂, Κ₃ могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, как определено в п.1, и атома галогена; или

Κ₁ и Κ₂ или Κ₂ и Κ₃ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют 5- или 6-членный цикл.

3. Применение по любому из пп.1 или 2, где комплексное соединение железа(Ш) или его фармацевтически приемлемые соли содержат по меньшей мере один лиганд формулы (I) где стрелки соответственно представляют собой координационные связи с одним или более разными атомами железа; и

Κ₁, Κ₂, Κ₃ могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, как определено в п.1, и галогена; или

Κ₁ и Κ₂ или Κ₂ и Κ₃ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, формируют 5- или 6-членное карбоциклическое кольцо.

4. Применение по любому из пп.1-3, где комплексное соединение железа(Ш) или его фармацевтически приемлемые соли содержат по меньшей мере один лиганд формулы (I) где стрелки соответственно представляют собой координационные связи с одним или более разными атомами железа;

Κ₁, Κ₂, Κ₃ могут быть одинаковыми или разными и выбраны из группы, состоящей из атома водорода, алкила, как определено в п.1; или

- 34 026192

Κι и Κ₂ или Κ₂ и Κ₃ совместно образуют пропиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-), бутиленовую (-СН₂-СН₂-СН₂-СН₂-), азабутиленовую или оксабутиленовую группу.

5. Применение по любому из пп.1-4, где Κ_μ Κ₂, Κ₃ одинаковые или разные и выбраны из группы, состоящей из атома водорода и алкила, как определено в п.1, при условии, что по меньшей мере один из заместителей Κμ Κ₂ и Κ₃ представляет собой алкил, как определено в п.1.

6. Применение по любому из пп.1-5, где Κ₂ представляет собой атом водорода и Κ! и Κ₃, каждый, являются одинаковыми или разными и выбраны из алкила, как определено в п.1.

7. Применение по любому из пп.1-6, где комплексное соединение железа(111) имеет формулу к, где Κ1, Κ2, Κ3 могут быть одинаковыми или разными и соответствуют приведенным выше определениям, и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Применение по любому из пп.1-7, где указанные симптомы включают утомляемость, апатию, утрату концентрации, низкую эффективность мыслительной деятельности, трудности в подборе правильных слов, забывчивость, неестественную бледность, раздражительность, ускорение сердечного ритма (тахикардия), раздраженный или раздутый язык, увеличенную селезенку, необычные пищевые пристрастия (парорексия), головные боли, отсутствие аппетита, повышенную подверженность инфекциям или подавленное настроение.

9. Применение по любому из пп.1-7 для лечения железодефицитной анемии у беременных женщин, скрытой железодефицитной анемии у детей и подростков, железодефицитной анемии, вызванной нарушениями в желудочно-кишечном тракте, железодефицитной анемии, вызванной потерей крови, железодефицитной анемии, вызванной желудочно-кишечным кровотечением, железодефицитной анемии вследствие язвы, карциномы, геморроя, воспалительных расстройств или приема ацетилсалициловой кислоты, железодефицитной анемии, вызванной менструацией, железодефицитной анемии, вызванной травмами, железодефицитной анемии, вызванной тропическими афтами, железодефицитной анемии, вызванной пониженным содержанием железа в пище, железодефицитной анемии при избирательном питании у детей и подростков, иммунодефицита, вызванного железодефицитной анемией, ухудшения работы мозга, вызванного железодефицитной анемией, синдрома беспокойных ног, вызванного железодефицитной анемией, железодефицитной анемии при раковых заболеваниях, железодефицитной анемии при химиотерапии, железодефицитной анемии, вызванной воспалением (ΑΙ), железодефицитной анемии при застойной сердечной недостаточности (СНР; острая сердечная недостаточность), железодефицитной анемии при хронической почечной недостаточности 3-5 стадии (СКЭ 3-5; хроническая болезнь почек 3-5 стадии), железодефицитной анемии, вызванной хроническим воспалением (АСЭ). железодефицитной анемии при ревматоидном артрите (ΚΑ), железодефицитной анемии при системной красной волчанке (8ЬЕ) и железодефицитной анемии при воспалительной болезни кишечника (ΙΒΌ).

10. Применение по любому из пп.1-9, где лекарственное средство находится в форме перорального состава.

11. Применение по п.10, где пероральный состав находится в форме твердых составов, выбранных из группы, состоящей из пилюль, таблеток, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток, покрытых пленкой, многослойных таблеток, составов с замедленным высвобождением, составов замедленного всасывания, драже, суппозиториев, гранулята, микрокапсул, микросоставов, наносоставов, капсул, капсул с энтеросолюбильным покрытием и порошков, или жидких составов, выбранных из группы, состоящей из сиропа, эликсира, раствора, суспензии, сока.

12. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики симптомов железодефицита и железодефицитной анемии и вызванных ею симптомов, содержащее эффективное количество комплексного соединения железа(111) по любому из пп.1-7 и по меньшей мере один физиологически совместимый носитель или эксципиент.

13. Применение фармацевтической композиции, содержащей комплексное соединение железа(111) по любому из пп.1-7 в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным лекарственным средством, влияющим на метаболизм железа, для изготовления лекарственного средства для лечения железодефицитной анемии.