BR112013024722B1 - Medicamento para tratamento e profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemias por deficiência de ferro - Google Patents

Medicamento para tratamento e profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemias por deficiência de ferro Download PDF

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Abstract

COMPOSTO DE COMPLEXO DE PIRIMIDINA-2-OL-1-ÓXIDO DE FERRO (III) OU SEUS SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS MEDICAMENTO E COMPOSIÇÃO. A invenção se refere a compostos de complexo de ferro (III) e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos para o uso como medicamentos, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemias por deficiência de ferro.

Description

INTRODUÇÃO
A invenção se refere a compostos de complexo de ferro(III)-pirimidina-2-ol-1-óxido e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos para o uso como medicamentos, em particular para o tratamento e/ou profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemias por deficiência de ferro.
ANTECEDENTES
Ferro é um elemento traço essencial para quase todos os organismos e é relevante em particular com respeito ao crescimento e a formação do sangue. O equilíbrio do metabolismo do ferro é neste caso primariamente regulado no nível da recuperação de ferro a partir da hemoglobina dos eritrócitos envelhecidos e da absorção duodenal de ferro da dieta. O ferro liberado é absorvido via o intestino, em particular via sistemas de transporte específicos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transferrina), transferido para a circulação e deste modo encaminhado para os tecidos e órgãos apropriados.
No corpo humano, o elemento ferro importância para o transporte de oxigênio, a é de grande captação de 25 oxigênio, as funções celulares, tal como, transporte mitocondrial de elétrons, e por fim, para todo o metabolismo energético.
Em média, o corpo humano contém 4 a 5 g de ferro, com ele estando presente em enzimas, na hemoglobina e 3 O mioglobina, bem como o depósito ou a reserva de ferro na forma de ferritina e hemossiderina.
Aproximadamente metade deste ferro, presente como ferro heme, ligado na cerca de 2 g, hemoglobina dos eritrócitos. Uma vez que estes eritrócitos ter apenas uma vida útil limitada (75-150 dias), novos têm que ser formados constantemente e os velhos eliminados (mais de 2 milhões eritrócitos estão sendo formados por segundo). Esta alta 5 capacidade de regeneração é alcançada por macrófagos fagocitando os eritrócitos envelhecidos, lisando-os e desse modo reciclando o ferro assim obtido para o metabolismo do ferro. A quantidade de ferro de cerca 25 mg requerida diariamente para a eritropoiese é assim fornecida para a 10 parte principal.
A exigência de ferro diária de um ser humano adulto é entre 0,5 a 1,5 mg por dia, crianças e mulheres durante a gravidez requerem 2 a 5 mg de ferro por dia. A perda diária de ferro, por exemplo, por descamação da pele e células 15 epiteliais, é baixa; o aumento da perda de ferro ocorre, por exemplo, durante o sangramento menstrual em mulheres. Geralmente, a perda de sangue pode reduzir significativamente o nível de ferro uma vez que cerca de 1 mg de ferro e perdido por 2 ml de sangue. Em um ser humano adulto saudável, a perda 20 normal diária de ferro de cerca de 1 mg é usualmente substituída via a ingestão diária de alimentos. O nível de ferro é regulado pela absorção, com a taxa de absorção do ferro presente nos alimentos sendo entre 6 e 12 %; no caso de deficiência de ferro, a taxa de absorção é de até 25%. A taxa 25 de absorção é regulada pelo organismo, dependendo da exigência de ferro e o tamanho do estoque de ferro. No processo, o organismo humano utiliza tanto íons de ferro bivalentes bem como trivalentes. Usualmente, compostos de ferro(III) são dissolvidos no estômago em um valor de pH 30 suficientemente ácido e então tornam-se disponíveis para absorção. A absorção do ferro é realizada no intestino delgado superior por células da mucosa. No processo, ferro trivalente não-heme primeiro reduzido na membrana da célula intestinal a Fe (II) para absorção, por exemplo pela ferro redutase (citocromo b ligado à membrana duodenal), de modo que possa então ser transportado para dentro das células intestinais por meio da proteína de transporte DMT1 5 (transportador de metal bivalente 1) . Em contraste, ferro heme entra nos enterócitos através da membrana celular sem nenhuma mudança. Nos enterócitos, o ferro ou é armazenado na ferritina como depósito de ferro, ou descarregado no sangue pela proteína de transporte ferroportina. A hepcidina 10 desempenha um papel central neste processo porque ele é o fator mais importante de regulação de absorção de ferro. O ferro bivalente transportado para o sangue pela ferroportina é convertido em ferro trivalente pelas oxidases (ceruloplasmina, hefaestina), o ferro trivalente, em seguida, 15 sendo transportado para os locais relevantes no organismo pela transferrina (veja, por exemplo "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004, 285-297).
Organismos mamíferos são incapazes de ativamente 20 descarregar ferro. O metabolismo do ferro é substancialmente controlado pela hepcidina via a liberação celular de ferro dos macrófagos, hepatócitos e enterócitos.
Em casos patológicos, uma redução do nível de ferro do soro conduz a um nível de hemoglobina reduzido, uma 25 redução da produção de eritrócitos e, portanto a anemia.
Sintomas externos de anemias incluem fadiga, palidez bem como capacidade reduzida para a concentração. Os sintomas clínicos de uma anemia incluem baixos níveis de ferros no soro (hipoferremia), baixos níveis de hemoglobina, 30 baixos níveis de hematócritos bem como um número reduzido de eritrócitos, reticulócitos reduzidos e níveis de elevados de receptores de transferrina solúveis.
Os sintomas de deficiência de ferro ou anemias de ferro são tratados através do fornecimento de ferro. Neste caso, substituição de ferro ocorre ou por via oral ou pela administração de ferro intravenoso. Além disso, a fim de impulsionar a formação de eritrócitos, eritropoietina e 5 outras substâncias que estimulam a eritropoiese também podem ser usadas no tratamento de anemias.
A anemia muitas vezes pode ser rastreada até a desnutrição ou dietas pobres em ferro ou hábitos alimentares desequilibrados pobres em ferro. Além do mais, anemias 10 ocorrem devido a reduzida ou pobre absorção de ferro, por exemplo, por causa de gastrectomias ou doenças tal como doença de Crohn. Além do mais, deficiência de ferro pode ocorrer como uma consequência do aumento da perda de sangue, tal como por causa de um ferimento, um sangramento menstruai 15 forte ou uma doação de sangue. Além disso, um aumento da exigência de ferro na fase de crescimento em crianças e adolescentes bem como em mulheres grávidas é conhecido. Uma vez que a deficiência de ferro não apenas conduz a uma reduzida formação de eritrócitos, mas, desse modo também a um 20 pobre fornecimento de oxigênio do organismo, que podem levar aos sintomas acima mencionados tais como fadiga, palidez, força de concentração reduzida, e especialmente em adolescentes, a efeitos negativos a longo prazo sobre o desenvolvimento cognitivo, uma terapia altamente eficaz e bem 25 tolerada é de particular interesse.
Através do uso dos compostos de complexo de ferro(III) de acordo com a invenção, há a possibilidade de tratar os sintomas da deficiência de ferro e de anemias de deficiência de ferro efetivamente por aplicação oral, sem ter 30 que aceitar o grande potencial como efeitos colaterais das preparações clássicas, os sais de ferro Fe (II), tal como FeSO4, que é causado pelo estresse oxidativo Um pobre cumprimento, que muitas vezes é a razão para a deficiente eliminação da condição de deficiência de ferro, é portanto evitada.
ESTADO DA TÉCNICA
Um grande número de complexos de ferro para o tratamento das condições de deficiência de ferro é conhecido do estado da técnica. Uma grande proporção destes compostos de complexo de consiste em estruturas de polímeros. A maioria destes compostos de complexo de são compostos de complexo de ferro- polissacarídeo (WO20081455586 , W02007062546, W020040437865, US2003236224, EP150085). É exatamente desta área que existem medicamentos disponíveis no mercado (tais como Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxitol).
Uma outra grande parte do grupo dos compostos de complexo de polímeros é composta de compostos de complexo de polímeros de ferro-peptídeo (CN101481404, EP939083, JP02083400).
Existem também compostos de complexo de polímeros de Fe na literatura que são estruturalmente derivados de macromoléculas tais como hemoglobina, clorofila, curcumina e heparina (US474670, CN1687089, Biometals, 2009, 22, 701-710).
Além do mais, compostos de complexo de polímeros de Fe de baixo peso molecular também são descritos na literatura. Um grande número destes compostos de complexo de Fe compreende ácido carboxílico e aminoácidos como ligandos. Neste caso, o foco está no aspartato (US2009035385) e citrato (EP308362) como ligandos. Os compostos de complexo de Fe contendo grupos derivados de fenilalanina como ligandos também são descritos neste contexto (ES2044777) .
Compostos de complexo de Fe hidroxipirona e hidroxipiridona também são descritos na literatura (EP159194, EP138420, EP107458). Os sistemas correspondentes de anel de 5 membros, os compostos de complexo de Fe hidroxifuranona, também são descritos em analogia aos mesmos (W02006037449).
Em particular, os compostos de complexo de Fe hidroxipiridona, porém, tem comparativamente baixa solubilidade em água, fazendo deles os menos adequados, 5 especialmente para administração oral. Além disso, os compostos de complexo de Fe hidroxipiridona para administração oral têm comparativamente um baixo uso de ferro. Além do mais, compostos de complexo de ferro- 10 ciclopentadienila também são descritos na literatura (GB842637).
Além disso, l-hidroxi-4,6-dimetil-2(1H)-pirimidona estão descritos na literatura como ligandos de Fe(III) (Buli. Chem. Soc. Jpn., 66, 841 - 841 (1993), e como uma estrutura 15 possível de um complexo de ferro (III) correspondente a seguinte estrutura é especificada:
Figure img0001
(veja também "Reviews On Heteroatom Chemistry", vol. 18., 1998, pag. 87 a 118 dos mesmos autores) . Uma 20 caracterização desse complexo só foi realizada em solução. A forma sólida deste complexo não é revelada. Além disso, os compostos de complexo de ferro não são propostos ou usados como medicamentos, tais como especialmente para o tratamento de sintomas de deficiência de ferro. Os mesmos autores 25 sugerem somente o uso de compostos de 1-hidroxi-lH- pirimidina-2-ona hexadentada como agentes sequestrantes de ferro para tratamento de condições de excesso de ferro tais como talassemia (J. Org. Chem. 1997, 62, 3618 - 3624). Pela administração de compostos hidroxi-pirimidinona ao corpo para 5 o tratamento de ferro talassemia pode ser removido - então nenhum ferro será fornecido - como no tratamento de anemia por deficiência de ferro pela administração de compostos de complexo de ferro em conformidade com a presente invenção.
O J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6540 - 6546 descreve 10 os compostos de l-hidroxi-lH-piridina-2-ona tetradentada como ligandos e um composto complexo de ferro binuclear com os mesmos. A possibilidade para usar os ligandos para sequestrar ferro é mencionada também. Similarmente, Inorgânica Chimica Acta, 135 (1987) 145 - 150 revela o uso de 1-hidroxi-lH- 15 piridina-2-onas como agentes para mascarar o ferro.
Os sais de ferro (por exemplo sulfato de ferro (II), fumarato de ferro(II), cloreto de ferro(III), aspartato de ferro(II), succinato de ferro(II)) são uns outros componente importante para o tratamento de sintomas de deficiência de 20 ferro e anemias por deficiência de ferro.
Estes sais de ferro são muito problemáticos nesse caso, em parte, eles são altamente incompatíveis (até 50%) na forma de náusea, vômito, diarreia e também obstipação e cãibras. Além do mais, íons de ferro(II) livres que catalisam 25 a formação (inter alia reação de Fenton) de espécies reativas de oxigênio (ROS) ocorrem durante o uso destes sais de ferro(II). Estes ROS causam dano ao DNA, lipídeos, proteínas e carboidratos que tem efeitos de longo alcance nas células, tecidos e órgãos. Este complexo de problemas é conhecido e, 30 na literatura, é largamente considerado a causa da elevada incompatibilidade e referido como estresse oxidativo.
Por isso, os compostos de complexo de ferro (III)-1- hidroxi-lH-pirimidina-2-ona ou pirimidina-2-ol-l-óxido, respectivamente, não foram descritos na estado da técnica nem como um medicamento nem em particular para o uso no tratamento e/ou para a profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemia por deficiência de ferro até agora.
OBJETIVO
O objeto da presente invenção reside em desenvolver novos compostos terapeuticamente eficazes que podem ser usados para uma terapia eficaz para, de preferência, o tratamento por via oral de sintomas de deficiência de ferro e 10 anemias por deficiência de ferro. Neste caso, estes complexos de ferro deveriam exibir significativamente menos efeitos colaterais que os sais de Fe(II) usados classicamente. Além disso, estes complexos de ferro, em contraste com os compostos de complexo de ferro poliméricos conhecidos, 15 deveriam, se possível, ter uma estrutura definida (estequiometria) e ser preparáveis por simples processos de síntese. Finalmente, os compostos de complexo de ferro devem ter uma toxicidade muito baixa e podem ser por isso administrados em doses muito altas. Este objetivo foi 20 alcançado através do desenvolvimento de novos compostos de complexo de ferro(III).
Além disso, os novos complexos de ferro deveriam ser projetados de tal modo que eles são absorvidos pelas células intestinais diretamente via a membrana a fim de, 25 portanto, liberar seu complexo de ferro ligado diretamente a ferritina ou a transferrina ou para alcançar a circulação sanguínea diretamente como um complexo intacto. Por causa de suas propriedades, estes novos complexos não devem virtualmente levar a ocorrência de altas concentrações de 30 íons de ferro livres. Para isso é exatamente os íons de ferro livres que levam a ocorrência de ROS que são por fim responsáveis pelos efeitos colaterais que ocorrem.
A fim de ser capaz de atender a esses requisitos, os inventores desenvolveram novos compostos de complexo de ferro (III) com um peso molecular que não é muito grande, lipofilia média e uma ótima estabilidade do complexo.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os inventores surpreendentemente encontraram que os compostos de complexo de ferro(III) com ligandos de pirimidina-2-ol-l-óxido foram particularmente adequados para os requisitos acima descritos. Foi possível demonstrar que estes compostos de complexo de Fe exibiram uma alta absorção de ferro, por meio do qual um rápido êxito terapêutico no tratamento de anemia por deficiência de ferro pode ser alcançado. Especialmente em comparação com sais de ferro, os compostos de complexo de acordo com a invenção exibiram um uso mais rápido e mais alto. Além disso, estes novos sistemas reduziram significativamente os efeitos colaterais que os sais de ferro classicamente usados uma vez que não existe ocorrência notável de íons de ferro livre neste caso. Os compostos de complexo de acordo com a invenção exibem quase nenhum estresse oxidativo, uma vez que não há formação de radicais livres. Portanto, significativamente menos efeitos colaterais ocorrem no caso destes compostos de complexo de que no caso dos sais de Fe conhecidos do estado da técnica. Os compostos de complexo de exibem boa estabilidade em várias faixas de valores de pH. Além disso, os compostos de complexo de ferro têm uma toxicidade muito baixa e podem, por isso, ser administrados em doses elevadas sem efeitos colaterais. Finalmente os compostos de complexo de podem ser bem preparados e são otimamente adequados para a formulação de medicamentos, em particular para administração oral.
Portanto, o objeto da invenção são compostos de complexo de ferro(III)-pirimidina-2-ol-l-óxido ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o uso como medicamentos ou sinônimo para uso em um método para o tratamento terapêutico do corpo humano, respectivamente.
Os compostos de complexo de ferro(III)-pirimidina- 2-01-1-óxido como usados em conformidade com a presente invenção particularmente incluem tais compostos que compreendem o seguinte elemento estrutural:
Figure img0002
em que respectivamente é um substituinte saturando a valência livre e as setas representam respectivamente ligações coordenadas para o átomo de ferro.
Portanto, os termos - "pirimidina-2-ol-l-óxido", - "compostos de pirimidina-2-ol-l-óxido" ou - ligandos de "pirimidina-2-ol-l-óxido-" de acordo com a invenção incluem os compostos de partida hidroxi correspondentes
Figure img0003
bem como os ligandos deprotonados correspondentes
Figure img0004
ou , respectivamente, que estão presentes nos compostos de complexo de ferro (III) correspondentes.
Além disso, de acordo com a invenção os termos acima mencionados não compreendem apenas o respectivo corpo de base:
Figure img0005
ou o composto ligando resultante da desprotonação do composto hidroxi subjacente
Figure img0006
, respectivamente mas bem como os seus representantes substituídos nos anéis de pirimidina, resultantes da substituição de um ou mais átomos de hidrogênio no anel de pirimidina por outros substituintes. Consequentemente, no contexto da presente invenção os termos acima mencionados se referem a toda a classe de compostos "pirimidina-2-ol-l-óxido" e os ligandos deprotonados, incluindo os seus representantes substituídos no anel de pirimidina.
Formalmente, um ligando pirimidina-2-ol-l-óxido (deprotonado) de acordo com a presente invenção carrega uma carga negativa. Isto significa, que no caso de três ligandos por átomo de ferro, o átomo de ferro formalmente tem o estado de oxidação +3. Ê claro para a pessoa técnica no assunto que as fórmulas mostradas representam somente uma possível fórmula mesomérica e que existem várias fórmulas mesoméricas e que a deslocalização dos elétrons nos ligandos ou no composto de complexo de ferro pode estar presente, respectivamente, como mostrado no presente documento esquematicamente.
Nos compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l- óxido de ferro (III) de acordo com a invenção, o número de coordenação dos átomos de ferro é geralmente seis (6), com átomos coordenando geralmente sendo arranjados octaedricamente.
Além disso, compostos de complexo de pirimidina-2- ol-l-óxido de ferro (III) mono ou polinucleares em que um ou mais (tais como 2, 3 ou 4) átomos de ferro estão presentes também estão abrangidos de acordo com a invenção.
Geralmente, 1-4 átomos de ferro e 2-10 ligandos podem estar presentes nos compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III). Compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III) mononucleares com pelo menos um, de preferência três, de preferência ligandos bidentados de pirimidina-2-ol-l-óxido são preferidos. Compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III) mononucleares com um (1) central átomo de ferro e três (3) ligandos pirimidina-2-ol-l-óxido são particularmente preferidos.
Os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) estão geralmente presentes na forma neutra. Entretanto, sais como compostos de complexo de pirimidina-2- ol-l-óxido de ferro(III) também estão incluídos, em que o complexo tem uma carga positiva ou negativa que é compensada, em particular, por ânions substancialmente não coordenados, farmacologicamente compatíveis (tais como, em particular, halogênios, tal como cloreto) ou cátions (tais como, em particular, íons metálicos alcalino ou alcalino terrosos).
Os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) de acordo com a invenção particularmente incluem compostos de complexo de, compreendendo pelo menos um, de preferência um ligando bidentado pirimidina-2-ol-l- óxido da fórmula
Figure img0007
em que
Figure img0008
respectivamente é um substituinte saturando a valência livre dos ligandos, que podem, como mostrado acima, ligado a um ou mesmo dois átomos de ferro 5 diferentes no sentido de aproximação.
Compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III) são preferidos que exclusivamente compreendam de preferência ligandos bidentado pirimidina-2-ol-l-óxido que podem ser os mesmos ou diferentes. Além disso, compostos de 10 complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) são particularmente preferidos que exclusivamente compreendam os mesmos ligandos pirimidina-2-ol-l-óxido e muito particularmente preferidos são compostos tris(pirimidina-2- ol-l-óxido) ferro(III).
De preferência, o peso molecular dos compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) da invenção é menor que 1000 g/mol, mais preferivelmente menor que 850 g/mol, ainda mais preferivelmente menor que 700 g/mol (cada um determinado a partir da fórmula estrutural).
Em uma modalidade particularmente preferida os compostos de complexo de ferro (III) de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos um, de preferência três do mesmo ou diferentes, de preferência os mesmo ligandos da fórmula (I):
Figure img0009
em que as setas representam respectivamente uma ligação coordenada com um ou diferentes átomos de ferro, e R1, R2, R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em: hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, halogênio, alcoxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, amino opcionalmente substituído, e aminocarbonila opcionalmente substituída ou R1 e R2 OU R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, que pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A formação de anel acima mencionada dos substituintes Ri e R2 ou R2 e R3 é mostrado esquematicamente nas seguintes fórmulas:
Figure img0010
Uma modalidade preferida da presente invenção se refere a estes compostos de complexo de ferro(III) contendo pelo menos um ligando de fórmula (I):
Figure img0011
em que as setas representam respectivamente uma ligação coordenada com um ou diferentes átomos de ferro, e Ri, R2, R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em: hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, halogênio, alcoxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, e aminocarbonila opcionalmente substituída ou Ri e R2 OU R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, que pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade preferida da presente invenção se refere a estes compostos de complexo de ferro(III) contendo pelo menos um ligando de fórmula (I):
Figure img0012
5 em que as setas representam respectivamente uma ligação coordenada com um ou diferentes átomos de ferro, e Ri, R∑i R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em: hidrogênio 10 - alquila opcionalmente substituída, e halogênio.
No contexto global da invenção, o alquila opcionalmente substituída, em particular para os substituintes Rx a R3, de preferência inclui: alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8, de preferência 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquila com 3 a 8, de preferência 5 ou 6 átomos de carbono, ou alquila com 1 a 4 átomos de carbono, que é substituído com cicloalquila, em que estes grupos alquila podem ser opcionalmente 20 substituídos.
Os grupos alquila acima mencionados podem ser não substituídos ou substituídos, de preferência com 1 a 3 substituintes. Estes substituintes nos grupos alquila são de preferência selecionados a partir de grupo consistindo em: 25 hidroxi, arila opcionalmente substituída, em particular como definido abaixo, heteroarila opcionalmente substituída, em particular como definido abaixo, alcoxi opcionalmente substituído, em particular como definido abaixo, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, em particular como definido abaixo, acila opcionalmente substituída, em particular como definido abaixo, halogênio, em particular como definido abaixo, amino opcionalmente substituído, em 5 particular como definido abaixo, aminocarbonila opcionalmente substituída, em particular como definido abaixo, e ciano.
O halogênio inclui no presente documento e no contexto da presente invenção, flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência flúor ou cloro.
Nos grupos alquila acima definidos, opcionalmente um ou mais, mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono podem, além disso, ser substituídos por grupos hetero- análogos que contenha nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Isto significa, em particular, que, por exemplo, um ou mais, de 15 preferência 1 a 3, ainda mais preferido um (1) grupo metileno (-CH2-) pode ser substituído nos grupos alquila por -NH-, - NR4-, -O- ou -S-, em que R4 é alquila opcionalmente substituída como definido acima, de preferência Ci-Cg alquila, tais como metila ou etila, opcionalmente substituído 20 com 1 a 3 substituintes, tais como flúor, cloro, hidroxi ou alcoxi.
Exemplos de resíduos alquila tendo 1 a 8 átomos de carbono incluem: um grupo metila, um grupo etila, um grupo n- propila, um grupo i-propila, um grupo n-butila, um grupo i- butila, um grupo sec-butila, um grupo t-butila, um grupo n- pentila, um grupo i-pentila, um grupo sec-pentila, um grupo t-pentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo n-hexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 2-metilpentila, um grupo 3- metilpentila, um grupo 4-metilpentila, um grupo 1-etilbutila, 30 um grupo 2-etilbutila, um grupo 3-etilbutila, um grupo 1,1- dimetilbutila, um grupo 2,2-dimetilbutila, um grupo 3,3- dimetilbutila, um grupo 1-etil-l-metilpropila, um grupo n- heptila, um grupo 1-metilhexila, um grupo 2-metilhexila, um grupo 3-metilhexila, um grupo 4-metilhexila, um grupo 5- metilhexila, um grupo 1-etilpentila, um grupo 2-etilpentila, um grupo 3-etilpentila, um grupo 4-etilpentila, um grupo 1,1- dimetilpentila, um grupo 2,2-dimetilpentila, um grupo 3,3- 5 dimetilpentila, um grupo 4,4-dimetilpentila, um grupo 1- propilbutila, um grupo n-octila, um grupo 1-metilheptila, um grupo 2-metilheptila, um grupo 3-metilheptila, um grupo 4- metilheptila, um grupo 5-metilheptila, um grupo 6- metilheptila, um grupo 1-etilhexila, um grupo 2-etilhexila, 10 um grupo 3-etilhexila, um grupo 4-etilhexila, um grupo 5- etilhexila, um grupo 1,1-dimetilhexila, um grupo 2,2- dimetilhexila, um grupo 3,3-dimetilhexila, um grupo 4,4- dimetilhexila, um grupo 5,5-dimetilhexila, um grupo 1- propilpentila, um grupo 2- propilpentila, etc. Aqueles com 1 15 a 6 átomos de carbono são preferidos. Metila, etila, n- propila, isopropila, sec-butila e n-butila são os mais preferidos.
Exemplos de grupos alquila produzido por substituição com um ou mais grupos hetero-análogos, tais como 20 -0-, -S-, -NH- ou -N(R4)- são de preferência tais grupos em que um ou mais grupos metileno (-CH2-) são substituídos com - 0- enquanto para formaram um grupo éter, tais como metoximetila, etoximetila, 2-metoxietila etc. Por isso, a definição de alquila também inclui, por exemplo, grupos 25 alcoxialquila como definido abaixo, que são produzidos a partir dos grupos alquila acima mencionados por substituição de um grupo metileno com -O-. Se, de acordo com a invenção, grupos alcoxi são adicionalmente permitidos como substituintes de alquila, vários grupos éter podem também ser 30 formados desta maneira (tais como um grupo -CH2-O-CH2-OCH3-) .
Portanto, de acordo com a invenção, grupos poliéter estão também compreendidos pela definição de alquila.
Cicloalquila grupos com 3 a 8 átomos de carbono de preferência incluem: um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo ciclohexila, um grupo cicloheptila, um grupo ciclooctila, etc. Um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo ciclohexila são preferidos. Os grupos cicloalquila podem opcionalmente ser substituídos de preferência com 1 a 2 substituintes tais como hidroxila ou Ci-C6 alcoxicarbonila.
A definição do alquila opcionalmente substituída também inclui grupos alquila que são substituídos pelos grupos cicloalquila acima mencionados, tais como ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila ou ciclohexilmetila.
Os grupos alquila heterocíclicos de acordo com a invenção são de preferência aqueles formados pela substituição de metileno com grupos hetero-análogos a partir de cicloalquila, e incluem, por exemplo, resíduos heterocíclicos saturado de 5 ou 6 membros, que podem estar ligados via um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, e que de preferência pode ter 1 a 3, de preferência 2 heteroátomos, especialmente 0, N, tais como tetraidrofurila, azetidina-l-ila, azetidinila substituída, tais como 3- hidroxiazetidin-l-ila, pirrolidinila, tais como pirrolidin-1- ila, pirrolidinila substituída, tais como 3- hidroxipirrolidin-l-ila, 2- hidroxipirrolidin -1-ila 2- metoxicarbonilpirrolidin-l-ila, 2-etoxicarbonilpirrolidin-l- ila, 2-metoxpirrolidin-l-ila, 2-etoxipirrolidin-l-ila, 3- metoxicarbonilpirrolidin-l-ila, 3- etoxicarbonilpirrolidin-1- ila, 3- metoxpirrolidin-l-ila, 3-etoxipirrolidina-l-ila, piperidinila, tais como piperidin-l-ila, piperidin-4-ila, piperidinila substituída, tais como 4-metil-l-piperidila, 4- hidroxi-l-piperidila, 4-metoxi-l-piperidila, 4-etoxi-l- piperidila, 4-metoxicarbonil-l-piperidila, 4-etoxicarbonil-l- piperidila, 4-carboxi-l-piperidila, 4-acetil-l-piperidila, 4- formil-l-piperidila, l-metil-4-piperidila, 4-hidroxi-2,2,6,6- tetrametil-l-piperidila, 4-(dimetilamino)-1-piperidila, 4- (dietilamino)-1-piperidila, 4-amino-l-piperidila, 2- (hidroximetila)-1-piperidila, 3-(hidroximetila)-1-piperidila, 5 4 -(hidroximetila)-1-piperidila, 2-hidroxi-l-piperidila, 3- hidroxi-l-piperidila, 4-hidroxi-l-piperidila, morfolin-4-ila, morfolinila substituída, tais como 2,6-dimetila morfolin-4- ila, piperazinila, tais como piperazin-l-ila, substituído piperazinila, tais como 4-metilpiperazin-1-ila, 4- etilpiperazin-l-ila, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ila, 4- metoxicarbonilpiperazin-l-ila, ou tetraidropiranila, tais como tetraidropiran-4-ila, e que podem opcionalmente ser condensadas com anéis aromáticos, e que podem opcionalmente ser substituídos com, tais como 1 a 2 substituintes tais como 15 hidroxi, halogênio, Ci-C6-alquila, etc. A definição dos grupos alquila opcionalmente substituídas, portanto, inclui também grupos alquila, que são substituídos pelos grupos heterocíclicos acima definidos, tais como 3-(1- piperidil)propila, 3-pirrolidin-l-ilpropila, 3- morfolinopropila, 2-morfolinoetila, 2-tetraidropiran-4- iletila, 3-tetraidropiran-4-ilpropila, 3-(azetidin-l-ila) propila etc.
Exemplos de um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada substituído com halogênio e tendo 1 a 8, de 25 preferência 1 a 6 átomos de carbono incluem, em particular: um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorometila, um grupo bromometila, um grupo dibromometila, um grupo tribromometila, um grupo 1- 30 fluoroetila, um grupo 1-cloroetila, um grupo 1-bromoetila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2- bromoetila, um grupo 1,2-difluoroetila, um grupo 1,2- dicloroetila, um grupo 1,2-dibromoetila, um grupo 2,2,2- trifluoroetila, um grupo heptafluoroetila, um grupo 1- fluoropropila, um grupo 1-cloropropila, um grupo 1- bromopropila, um grupo 2-fluoropropila, um grupo 2- cloropropila, um grupo 2-bromopropila, um grupo 3- fluoropropila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 3- bromopropila, um grupo 1,2-difluoropropila, um grupo 1,2- dicloropropila, um grupo 1,2-dibromopropila, um grupo 2,3- difluoropropila, um grupo 2,3-dicloropropila, um grupo 2,3- dibromopropila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, um grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropila, um grupo 2-fluorobutila, um grupo 2-clorobutila, um grupo 2-bromobutila, um grupo 4- fluorobutila, um grupo 4-clorobutila, um grupo 4-bromobutila, um grupo 4,4,4-trifluorobutila, um grupo 2,2,3,3,4,4,4- heptafluorobutila, um grupo perfluorobutila, um grupo 2- fluoropentila, um grupo 2 -cloropentila, um grupo 2- bromopentila, um grupo 5- fluoropentila, um grupo 5- cloropentila, um grupo 5 -bromopent ila, um grupo perfluoropentila, um grupo 2-fluorohexila, um grupo 2- clorohexila, um grupo 2-bromohexila, um grupo 6-fluorohexila, um grupo 6-clorohexila, um grupo 6-bromohexila, um grupo perfluorohexila, um grupo 2-fluoroheptila, um grupo 2- cloroheptila, um grupo 2-bromoheptila, um grupo 7- fluoroheptila, um grupo 7-cloroheptila, um grupo 7- bromoheptila, um grupo perfluoroheptila, etc.
Exemplos de um grupo alquila substituída com hidroxi incluem os resíduos alquila mencionados acima, que têm 1 a 3 resíduos hidroxi, tais como, por exemplo hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 4- hidroxibutila, 5-hidroxipentila, 6-hidroxihexila.
Arila opcionalmente substituída de preferência inclui de acordo com a invenção resíduos de hidrocarbonetos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono (sem nenhum heteroátomo no sistema de anel aromático), por exemplo: fenila, naftila, fenantrenila e antracenila. Os grupos aromáticos acima mencionados podem ser não substituídos ou substituídos. No caso de substituição, eles de preferência têm um ou mais, de preferência um (1) ou dois (2) substituintes, em particular halogênio, hidroxi, alquila, alcoxi, em cada caso como explicado acima ou abaixo. Um grupo aromático preferido é fenila. Uma alquila substituída com um grupo aromático (arilalquila) preferido é benzila.
Arila opcionalmente substituída de acordo com a presente invenção ainda inclui heteroarila opcionalmente substituída, que é, grupos heteroaromáticos, tais como por exemplo: piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, pirazinila, tienila, furila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila ou isoxazolila, indolizinila, indolila, benzo[b]tienila, benzo[b]furila, indazolila, quinolila, isoquinolila, naftiridinila, quinazolinila. Heterociclos aromáticos de 5 ou 6 membros tais como, por exemplo, piridila, piridil-N-óxido, pirimidila, piridazinila, furila e tienila são preferidos. Os grupos heteroaromáticos acima mencionados podem ser não substituídos ou substituídos. No caso de substituição, eles de preferência têm um ou mais, de preferência um (1) ou dois (2) substituintes, em particular halogênio, hidroxi, alquila, alcoxi, em cada caso como explicado acima ou abaixo. Exemplos preferidos de uma alquila substituída com um grupo heteroaromático (hetarilalquila) são metila, etila, ou propila, em cada caso substituído com um grupo heteroaromático, tais como tienilmetila, piridilmetila etc.
Alcoxi opcionalmente substituído (RO-) é formalmente derivado dos resíduos alquila opcionalmente substituídos acima mencionados pela adição um átomo de oxigênio e inclui no contexto da presente invenção, por exemplo, os grupos alcoxi cadeia linear ou ramificada com até 6 átomos de carbono, tais como um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propiloxi, um grupo i-propiloxi, um grupo n-butiloxi, um grupo i-butiloxi, um grupo sec-butiloxi , um grupo t-butiloxi, um grupo n-pentiloxi, um grupo i-pentiloxi, um grupo sec-pentiloxi, um grupo t-pentiloxi, um grupo 2- metilbutoxi, um grupo n-hexiloxi, um i-hexiloxi, um grupo t- hexiloxi, um grupo sec-hexiloxi, um grupo 2-metilpentiloxi, um grupo 3-metilpentiloxi, um grupo 1-etilbutiloxi, um grupo 2-etilbutiloxi, um grupo 1,1-dimetilbutiloxi, um grupo 2,2- dimetilbutiloxi, um grupo 3,3-dimetilbutiloxi, um grupo 1- etil-l-metilpropiloxi, etc. Um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo n-propiloxi, um grupo i-propiloxi, um grupo n- butiloxi, um grupo i-butiloxi, um grupo sec-butiloxi, um grupo t-butiloxi, etc., são preferidos. Os grupos alcoxi podem opcionalmente ser substituídos, tais como com os substituintes possíveis acima por alquila.
Metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, etc. são os alcoxi preferidos. Os grupos alcoxicarbonila opcionalmente substituídos (RO-CO-) são formalmente derivados dos grupos alquila acima pela adição de um resíduo -0C(0)- com formação de um resíduo alquiloxicarbonila opcionalmente substituído. A este respeito referência pode ser feita para a definição dos grupos alquila acima descritos. Como uma alternativa, grupos alcoxicarbonila opcionalmente substituídos (RO-CO-) são derivados dos grupos alcoxi acima mencionados pela adição de um grupo carbonila. Metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- propoxicarbonila, n-butoxicarbonila terc-butoxicarbonila etc. são as alcoxicarbonilas preferidas, que podem todas ser substituídas como os grupos alquila definidos acima.
Amino opcionalmente substituído de acordo com a invenção inclui de preferência: amino (-NH2), opcionalmente substituído mono- ou dialquilamino (RHN-, (R)2N), em que com respeito a definição de alquila opcionalmente substituída pode ser referenciada com a definição acima. São ainda incluídos radicais mono- ou diarilamino opcionalmente substituídos ou radicais alquil aril amino misturados opcionalmente substituído, em que com respeito a definição de alquila ou arila opcionalmente substituídas referência pode ser feita com a definição acima. Tais grupos incluem, por exemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, tais como 2-hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino etc.. Particularmente preferido é o etilamino. Amino opcionalmente substituído ainda inclui um amino cíclico opcionalmente substituído, tais como amino cíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que pode conter ainda heteroátomos tais como N, 0, S, de preferência 0. Exemplos de tais grupos amino cíclico incluem: os grupos heterocíclicos contendo nitrogênio acima mencionados que estão ligados via um átomo de nitrogênio, tais como piperidin-l-ila, 4-hidroxi-piperidin-l-ila, 2- (metoxicarbonil)pirrolidin-l-ila, pirrolidin-l-ila, morfolin- 4-ila, etc.
Amino carbonila opcionalmente substituída de acordo com a invenção pode ser formalmente derivada de amino opcionalmente substituído, como explicado anteriormente, pela adição de um resíduo carbonila ( (R) 2N-C(=0)-). No presente documento, amino opcionalmente substituído de preferência inclui de acordo com a invenção: amino (-NH2), mono- ou dialquilamino (RHN-, (R)2N-) opcionalmente substituído para os quais no que diz respeito a definição de alquila opcionalmente substituída, referência pode ser feita com a definição acima. Além disso, estão incluídos grupos mono- ou diarilamino opcionalmente substituídos ou grupos alquilarilamino opcionalmente substituídos misturados, para os quais no que diz respeito a definição de alquila ou arila opcionalmente substituída, referência pode ser feita com as definições acima. Tais grupos incluem, por exemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, tais como 2-hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino etc.
Amino opcionalmente substituído ainda inclui um amino cíclico opcionalmente substituído, tal como amino cíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que pode conter ainda heteroátomos tais como N, O, S, de preferência O. Exemplos de tais grupos amino cíclico incluem os grupos heterocíclicos contendo nitrogênio acima mencionados ligados através de um átomo de nitrogênio, tais como piperidin-l-ila, 4-hidroxi-piperidin-l-ila, 2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1- ila, pirrolidin-l-ila, Morfolin-4-ila etc.
Exemplos de aminocarbonila opcionalmente substituída incluem por isso: Carbamoila (H2NC(=O)-), monoou dialquilaminocarbonila (RHNC(=O), (R)2NC(=O)-) opcionalmente substituído, em que referência pode ser feita com a definição acima de alquila opcionalmente substituída. Além disso, estão incluídos resíduos mono- ou diarilaminocarbonila opcionalmente substituídos ou misturados, resíduos alquilarilaminocarbonila opcionalmente substituídos, em que referência pode ser feita as definições acima de alquila e arila opcionalmente substituída. Os grupos aminocarbonila substituídas preferidos compreendem até 14 átomos de carbono. Tais grupos incluem, por exemplo, metilaminocarbonila, dimetilaminocarbonila, etilaminocarbonila, dietilaminocarbonila, fenilaminocarbonila, difenilaminocarbonila, metilfenilaminocarbonila etc.
Em uma modalidade preferida, Ri e R2 ou R2 e R3 formam juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados um anel carbocíclico de 5 ou 6 membros.
Exemplos da formação de anel acima mencionada dos substituintes Ri e R2 ou R2 e R3 como representado esquematicamente pelas seguintes fórmulas:
Figure img0013
incluem em particular: compostos em que Rx e R2 ou R2 e R3 juntos de preferência representam um grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-) - ou butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , em que opcionalmente um grupo metileno (-CH2-) respectivamente pode ser substituído com -0, -NH- ou -NR4-, em que R4 é definido como mencionado acima e em que os grupos formados por Rx e R2 ou R2 ou R3 opcionalmente podem, além disso, respectivamente ser substituídos por um a três substituintes selecionados a partir de grupo consistindo em hidroxi, oxo, Cx-C4 alcoxi, amino e mono- ou di-(Ci-C4-alquila) amino.
Exemplos de ligandos são os seguintes:
Figure img0014
em que Rx e R3 são cada um como descrito acima. Em uma outra modalidade particularmente preferida de compostos de complexo de ferro (III) de acordo com a invenção Rx, R2, R3 são idênticos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em hidrogênio e alquila, com a ressalva de que pelo menos um, de preferência dois dos substituintes Rlf R2, e R3 são alquila. Alquila é de preferência como mencionado acima, especialmente de cadeia linear ou ramificada, de preferência, a alquila não substituída tendo até 6, de preferência até 4 átomos de carbono. Ainda mais preferidos são os compostos de complexo de ferro (III) em que R2 é hidrogênio, e R3 e R3 são cada um o mesmo ou diferentes e são selecionados a partir de alquila como mencionado acima.
Os compostos de complexo de ferro(III) da fórmula (II) são particularmente preferidos:
Figure img0015
em que Rlz R2 e R3 são cada um definidos como acima ou de preferência como definido abaixo.
Além disso, de preferência Rx, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir do: - hidrogênio, - Cl-6-alquila, de preferência como apresentado acima, - halogênio, de preferência como apresentado acima, - C3-6-cicloalquila, de preferência como apresentado acima, C3-6-cicloalquil-Cl-4-alquila, de preferência como apresentado acima, Cl-4-alcoxi-Cl-4-alquila, de preferência como 5 apresentado acima, Cl-4-alcoxicarbonila, de preferência como apresentado acima, Cl-4-mono- ou dialquilaminocarbonila, de preferência como apresentado acima, 10 - aminocarbonila ou carbamoila (H2NCO-) respectivamente, hidroxi-Cl-4-alquila, de preferência como apresentado acima, e halogênio-Cl-4-alquila, de preferência como 15 apresentado acima. Particularmente de preferência R3, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir do: hidrogênio, halogênio e Cl-6-alquila, de preferência como apresentado acima, em particular hidrogênio, cloro, metila, 20 etila e propila, em particular i-propila, butila, especialmente sec-butila. Mais preferivelmente, Rx, R2 e R3 são selecionados a partir do: hidrogênio, metila e etila. Em uma modalidade adicional da invenção são fornecidos os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l- 25 óxido de ferro(III) em forma sólida. O termo "forma sólida" significa no presente documento em particular em contraste com a forma dissolvida, em que os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III) estão presentes dissolvidos em um solvente tal como água. O termo "forma 30 sólida" significa também que os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) à temperatura ambiente (23 °C) estão presentes em forma sólida. Os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro(III) podem estar presentes em uma forma amorfa, cristalina ou parcialmente cristalina. Também, os compostos de complexo de pirimidina-2- ol-l-óxido de ferro(III) da invenção podem existir como hidratos, em particular como hidratos cristalinos, tais como 5 o monohidrato, em particular como um monohidrato cristalino.
Está claro para o técnico no assunto que os ligandos de acordo com a invenção
Figure img0016
surgem dos correspondentes compostos de pirimidina- 10 2-ol-l-óxido:
Figure img0017
Nos compostos de pirimidina-2-ol-l-óxido existe um tautomerismo ceto enol, em que o estado de equilíbrio é determinado por vários fatores.
Figure img0018
O ligando é formalmente obtido por clivagem de um próton dos compostos pirimidina-l-óxido correspondentes:
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então formalmente carrega uma única carga negativa.
Além disso, é claro para uma pessoa técnica no assunto que os compostos de pirimidina-2-ol-1-óxido como usados de acordo com a presente invenção podem ser desenhados por diferentes notações (a, be c), mas todas incluem a mesma questão do N-óxido.
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o mesmo se aplica às formas deprotonadas 15 correspondentes dos compostos ligandos pirimidina-2-ol-1- óxido. Dentro do escopo da presente invenção todas as formas tautoméricas estão incluídas, mesmo que apenas uma das fórmulas mesoméricas seja desenhada. Dependendo do substituinte R1, R2, R3 eles também podem participar das estruturas de ressonância tautoméricas no ligando pirimidina-2-ol-1-óxido. A título de exemplo, os compostos 4-amino podem ser mencionados. Por exemplo:
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Todos os tais tautômeros estão incluídos dentro do escopo da invenção. O amino opcionalmente substituído de preferência está na posição de Rx, isto é, na posição 4 do ligando pirimidina.
Os compostos de complexo de ferro(III) pirimidina- 2-ol-óxido, em particular tal como de fórmula geral (II) ou os ligandos pirimidina-2-ol-l-óxido correspondentes, respectivamente, podem estar presentes na forma de vários isômeros ou tautômeros. Formas isoméricas incluem, por exemplo, regioisômeros que diferem na posição dos ligandos em relação um ao outro, incluindo os chamados isômeros óticos que têm uma relação imagem/imagem espelhada entre si. Se átomos de carbono assimétricos estão presentes, os ligandos podem estar presentes na forma de isômeros óticos que têm uma relação imagem/imagem espelhada entre si, e incluem enantiômeros puros, misturas de enantiômeros, em particular racematos. Os ligandos enantiomericamente puros podem ser obtidos, como é conhecido pela pessoa técnica no assunto, por métodos de resolução ótica, tais como a reação com reagentes quirais para formar diastereômeros, a separação dos diastereômeros e libertação dos enantiômeros. Exemplos de estruturas de ressonância tautoméricas, que também estão incluídas de acordo com a invenção foram mostradas acima como um exemplo, Além disso, em particular a seguir estão as modalidades preferidas da invenção: (Na presente invenção, os dígitos 1-6 em "1-6C" ou "1-4" em "1-4C" ou "Cl-4" etc. em cada caso significa o número dos átomos de carbono das subsequentes designações do grupo hidrocarboneto). Ri, R2 e R3 são selecionados a partir de grupo consistindo em: - hidrogênio, - halogênio, - mono- ou di(l-6C-alquila)amino, - l-6C-alquila, (isto é, alquila com 1 a 6 átomos de carbono), - 3-6C-cicloalquila, - 3-6C-cicloalquil-l-4C-alquila, - l-4C-alcoxi-l-4C-alquila, - hidroxi-l-4C-alquila, - fluoro-l-4C-alquila; ou Ri e R2 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno ou oxabutileno; ou R2 e R3 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2-)-, butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno ou oxabutileno ou Ri e R2 juntamente com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel insaturado, que podem opcionalmente conter um ou mais formam um anel insaturado, ou R2 e R3 juntamente com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel insaturado, que pode opcionalmente conter um ou mais heteroátomos adicionais, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De preferência, os grupos substituintes acima mencionados são definidos como se segue: l-6C-alquila de preferência inclui grupos alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos, por isso, podem ser metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila n- pentila, iso-pentila, neo-pentila, n-hexila, iso-hexila e neo-hexila. 3-6C-Cicloalquila de preferência inclui cicloalquila de 1 a 6 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila.
3-6C-cicloalquil-l-4C-alquila de preferência inclui um grupo l-6C-alquila descrito acima, substituído com o grupo 3-6C-cicloalquila descrito acima. Exemplos disso podem ser um grupo ciclopropilmetila, ciclopentilmetila e ciclohexilmetila.
l-3C-alcoxi-carbonil-l-6C-alquila, de preferência inclui um grupo l-6C-alquila descrito acima, que é ligado a um grupo carbonila que está presente com um grupo 1-3C alcoxi como um éster de ácido carboxílico. Exemplos disso podem ser metoxicarbonilmetila, etoxicarbonilmetila, metoxicarboniletila, etoxicarboniletila e isopropoxicarbonilmetila.
l-4C-alcoxi de preferência inclui um grupo 1-4C- alcoxi, em que um átomo de oxigênio está conectado a uma cadeia alquila linear ou ramificada com 1-4 átomos de carbono. Exemplos deste grupo podem ser metoxi, etoxi, propoxi e isobutoxi.
l-4C-alcoxi-l-4C-alquila de preferência inclui um grupo l-4C-alcoxi descrito acima, que é substituído com um grupo l-4C-alquila descrito acima. Exemplos deste grupo podem ser metoxietila, etoxipropila, metoxipropila, isobutoximetila.
Hidroxi-l-4C-alquila inclui um grupo l-4C-alquila descrito acima, que é substituído com um grupo hidroxi. Exemplos disso podem ser hidroxietila, hidroxibutila e hidroxiisopropila. Fluoro-l-4C-alquila inclui um grupo l-4C-alquila descrito acima, que é substituído com um a três átomos de flúor. Exemplos disso podem ser trifluorometila e trifluoroetila.
Halogênio significa F, Cl, Br, I. Particularmente preferidos são: Ri, R2 e R3 são selecionados a partir de grupo consistindo em: - hidrogênio, - halogênio, - l-6C-alquila, - l-4C-alcoxi-l-4C-alquila, - hidroxi-l-4C-alquila; ou Ri e R2 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno ou oxabutileno; ou R2 e R3 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno ou oxabutileno, ou Ri e R2 juntamente com um átomo de carbono no qual eles estão ligados, formam um anel insaturado que pode opcionalmente conter heteroátomos adicionais, ou R2 e R3 juntamente com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel insaturado que pode opcionalmente compreender heteroátomos adicionais.
Particularmente de preferência: Rlz R2 e R3 são selecionados a partir de grupo consistindo em: hidrogênio, - 1-6C-alquila; - l-4C-alcoxi-l-4C-alquila ou Rj e R2 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2) ou butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) ; ou R2 e R3 juntos formam um grupo propileno (-CH2- CH2-CH2) OU butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) ou Ri e R2 juntamente com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel insaturado que pode compreender um átomo de nitrogênio adicional, ou R2 e R3 juntamente com um átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel insaturado que pode compreender um átomo de nitrogênio adicional.
Compostos de complexo particularmente preferidos de fórmula geral (II) são descritos nos exemplos.
A invenção ainda se refere a um método para a preparação dos compostos de complexo de ferro(III) de acordo com a invenção que compreende a reação de uma pirimidina-2- ol-l-óxido de fórmula (III) com um sal de ferro(III).
Pirimidina-2-ol-l-óxidos como os compostos de partida incluem em particular aqueles da fórmula (III):
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em que Ri, R2 e R3 são definidos como acima, para as estruturas de ressonância tautoméricas das quais foram referidas.
Exemplos de adequado sais de ferro(III) incluem: cloreto de ferro(III), acetato de ferro(III), sulfato de ferro(III), nitrato de ferro(III) e acetilacetonato de ferro(III), entre os quais cloreto de ferro(III) é preferido.
Um método preferido é mostrado no seguinte esquema:
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ânion tal como halogênio, tais como cloreto, um carboxilato, tais como acetato, sulfato, nitrato e acetilacetonato e a base é uma base comum orgânica ou inorgânica.
No método de acordo com a invenção, de preferência 3 eq pirimidina-2-ol-l-óxido (III), usando sais de ferro(III) adequados (IV) (neste caso cloreto de Fe (III), acetato de Fe(III), sulfato de Fe(III)e acetilacetonato de Fe(III) são particularmente adequados), reagem sob condições padrão para formar os complexos correspondentes de fórmula geral (II) . Neste caso, a síntese é realizada sob as condições de pH ótimas para a formação do complexo. O valor de pH ótimo é definido pela adição de uma base (V) ; neste caso, o uso de hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidrogenocarbonato de sódio, metanolato de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio ou metanolato de potássio é particularmente adequado.
Os ligandos (III) requeridos para a preparação dos complexos onde preparados de acordo com o seguinte método de síntese (Analogue Tetrahedron 1967, 23, 353 - 357). Para este fim, compostos 1,3-dicarbonila comercialmente disponíveis ou sintetizados de fórmula geral (IV) reagiram sob condições padrão com hidroxiureia (V) para formar ligandos de fórmula geral (III) . Quando se utiliza compostos 1-3-dicarbonila assimétricos nesta síntese, isto resulta quase sempre na ocorrência dos regioisômeros (Ilia) correspondentes, que podem ser separados por métodos padrão que são bem conhecidos por uma pessoa técnica no assunto. Para certos padrões de substituição para Rlz R2 e R3 (Ilia) podem também representar o produto principal e, nestes casos, então é o acesso da síntese para os respectivos padrões de substituição.
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Analogamente, é também possível usar vias de síntese ligeiramente modificadas para a preparação dos respectivos ligandos de fórmula geral (III). Isto é, na síntese de Ohkanda et al. (Buli. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 841 - 847) o benzila protege a ureia de acordo com a fórmula (V-Bn) é ciclizado sob condições convencionais com os respectivos compostos 1,3-dicarbonila (IV) para formar o produto protegido debenzila correspondente (III-Bn), em que a clivagem subsequente conduz ao produto desejado (III). Nesta via de síntese alternativa se trata da ocorrência de (Ilia), também.
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Para ligandos em que urn ou ambos dos radicais Rx e R3 são hidrogênio, uma síntese ligeiramente modificada foi realizada. No presente documento os compostos 1,3-dicarbonila 5 protegidos correspondentes tais como, por exemplo, aqueles de fórmula geral (VI) foram reagidos similarmente com hidroxiureia (V) sob condições ácidas normais. Neste caso R é de preferência metila ou etila.
No presente documento também, a razão do produto 10 dos dois pirimidina-2-ol-l-óxidos formados (IIIc) e (Illd) é controlada pela escolha dos radicais Ri e R2. A separação é, então, realizada sob condições padrão familiares para os técnicos no assunto.
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Em geral, a preparação do pirimidina-2-ol-óxido (III) pode ser também realizada por outras vias de síntese familiares para os técnicos no assunto. Portanto, por exemplo, há a possibilidade de reagir as respectivas pirimidinas substituídas (VII) com agentes oxidantes adequados, tais como peróxido de hidrogênio ou ácidos peroxicarboxílicos, para formar os produtos desejados de fórmula geral (III) (por exemplo análogos ao Can. J. Chem. 1984, 62, 1176 - 1180) .
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Exemplos dos compostos de partida de pirimidina-2- ol-l-óxido (III) incluem particularmente os seguintes:
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A partir destes compostos os ligandos de compostos de complexo de ferro de acordo com a presente invenção são derivados por desprotonação simples no grupo hidroxi.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção em que o complexo de ferro (III) formalmente carrega a carga positiva incluem, por exemplo, sais com ânions adequados, tais como carboxilatos, sulfonatos, sulfatos, cloretos, brometos, iodetos, fosfatos, tartaratos, metanossulfonatos, hidroxetanosulfonatos, glicinatos, maleatos, propionatos, fumaratos, toluenossulfonatos, benzeno sulfonatos, trifluoroacetatos, naftalenodissulfonatos-1,5, salicilatos, benzoatos, lactatos, sais de ácido málico, sais de 3-hidroxi-2- ácido naftóico-2, citratos e acetatos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção em que o complexo de ferro (III) formalmente carrega uma carga negativa incluem, por exemplo, sais com bases farmaceuticamente aceitáveis adequadas, tais como, por exemplo, sais com hidróxidos de alcalino ou alcalino terrosos, tais como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2etc., compostos amina tais como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, metilglucamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaina, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina, N-metilpiperidina, 2-amino-2-metil-propanol- (1) , 2-amino-2-metil-propandiol-(1,3), 2-amino-2-hidroxil- metil-propandiol-(1,3) (TRIS) etc..
A solubilidade em água ou a solubilidade em solução salina fisiológica e, portanto, opcionalmente, também a eficácia dos compostos de acordo com a invenção pode ser significativamente influenciado pela formação de sal em geral, especificamente pela escolha dos contra-íons. De preferência, os compostos de acordo com a invenção constituem compostos de complexo de neutros.
Efeitos farmacológicos vantajosos:
Surpreendentemente, os inventores descobriram que os compostos de complexo de pirimidina-2-ol-l-óxido de ferro (III) que são o objeto da presente invenção e que são representados, em particular, pela fórmula estrutural geral (II), são complexos de ferro estáveis biodisponíveis e adequados para uso como medicamento para o tratamento e profilaxia de sintomas de deficiência de ferro e anemias por deficiência de ferro os sintomas que as acompanham. Os medicamentos contendo os compostos de acordo com a invenção são adequados para uso em medicina humana e veterinária.
Os compostos de acordo com a invenção são portanto também adequados para preparar um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de sintomas de uma anemia por deficiência de ferro, tais como, por exemplo: fadiga, apatia, falta de concentração, baixa eficiência cognitiva, dificuldades em encontrar as palavras certas, esquecimento, palidez anormal, irritabilidade, aceleração da frequência cardíaca (taquicardia), dor ou inchaço na língua, aumento do baço, desejo por alimentos estranhos (pica), dores de cabeça, falta de apetite, aumento da suscetibilidade a infecções ou estados depressivos.
Os compostos de complexo de ferro(III) de acordo com a invenção are além disso adequado para o tratamento de anemia por deficiência de ferro em mulheres grávidas, anemia latente por deficiência de ferro em crianças e adolescentes, anemia por deficiência de ferro causada por anormalidades 10 gastrointestinais, anemia por deficiência de ferro devido à perda de sangue, tais como hemorragia gastrointestinal (por exemplo, devido a úlceras, carcinoma, hemorroidas, distúrbios inflamatórios, ingestão de ácido acetilsalicílico), anemia por deficiência de ferro causada por menstruação, anemia por 15 deficiência de ferro causada por lesões, anemia por deficiência de ferro devido à psilose, anemia por deficiência de ferro devido à captação reduzida de ferro da dieta, em particular em crianças e adolescentes que se alimentam seletivamente, imunodeficiência causada por anemia por 20 deficiência de ferro, prejuízo da função cerebral causada por anemias de deficiência de ferro, síndrome da perna inquieta causada por anemias de deficiência de ferro, anemias de deficiência de ferro no caso de câncer, anemias de deficiência de ferro causadas por quimioterapias, anemias de 25 deficiência de ferro desencadeada por inflamação (AI) , anemias de deficiência de ferro no caso de insuficiência cardíaca congestiva, (CHF; parada cardíaca congestiva), anemias de deficiência de ferro no caso de insuficiência renal crônica estágio 3-5 (CDK 3-5; doenças renais crônicas 30 estágio 3-5), anemias de deficiência de ferro desencadeada por inflamação crônica (ACD), anemias de deficiência de ferro no caso de artrite reumatóide (RA), anemias de deficiência de ferro no caso de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e anemias de deficiência de ferro no caso de doenças inflamatórias do intestino (IBD) .
A administração pode ocorrer ao longo de um período de vários meses até o nível de ferro seja melhorada, que é refletida, por exemplo, pelo nível de hemoglobina, saturação de transferrina e o nível de ferritina do soro dos pacientes, ou até que a desejada melhoria do estado de saúde afetado pela anemia por deficiência de ferro.
A preparação de acordo com a invenção pode ser tomada por crianças, adolescentes e adultos. Os compostos aplicados de acordo com a invenção podem neste caso ser administrados tanto por via oral bem como parentérica. A administração oral é preferida.
Os compostos de acordo com a invenção e as combinações dos compostos acima mencionados de acordo com a invenção com outras substâncias ativas ou medicamentos podem, portanto ser usados, em particular, para a preparação de medicamentos para o tratamento de anemia por deficiência de ferro, tais como anemia por deficiência de ferro em mulheres grávidas, anemia latente por deficiência de ferro em crianças e adolescentes, anemia por deficiência de ferro causada por anormalidades gastrointestinais, anemia por deficiência de ferro devido à perda de sangue, tais como hemorragia gastrointestinal (por exemplo, devido a úlceras, carcinoma, hemorroidas, distúrbios inflamatórios, ingestão de ácido acetilsalicílico), menstruação, lesões, anemia por deficiência de ferro devido à psilose, anemia por deficiência de ferro devido à captação reduzida de ferro da dieta, em particular em crianças e adolescentes que se alimentam seletivamente, imunodeficiência causada por anemia por deficiência de ferro, prejuízo da função cerebral causada pela anemia por deficiência de ferro, síndrome da perna inquieta.
A aplicação de acordo com a invenção conduz a uma melhora dos níveis de ferro, hemoglobina, ferritina e transferrina, que, em particular em crianças e adolescentes, mas também em adultos, é acompanhada por uma melhora in 5 testes de memória de curto prazo (STM), testes de memória de longo prazo (LTM), teste de matrizes progressivas de Raven, na escala de Inteligência Wechsler para Adultos (WAIS) e/ou no coeficiente emocional (Baron EQ-i, YV test, versão jovem), ou por uma melhora do nível de neutrófilos, dos níveis de 10 anticorpos e/ou da função dos linfócitos.
Além disso, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo um ou mais dos compostos de acordo com a invenção, em particular de acordo com a fórmula (II), bem como opcionalmente um ou mais 15 compostos adicionais farmaceuticamente eficazes, bem como opcionalmente um ou mais veículos e/ou substâncias auxiliares e/ou solventes farmacologicamente aceitáveis. As ditas composições farmacêuticas contêm, por exemplo, até 99 % em peso ou até 90 % em peso ou até 80 % em peso dos compostos da 20 invenção, o restante sendo cada um formado por veículos e/ou agentes auxiliares e/ou solventes farmacologicamente aceitáveis.
Estes são veículos, substâncias auxiliares ou solventes farmacêuticos comuns. As composições farmacêuticas 25 acima mencionadas são adequadas, por exemplo, aplicação por via intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutânea, subcutânea, mucocutânea, oral, retal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragástrica ou intracutânea e são fornecidos, por exemplo, 30 na forma de pílulas, tabletes supositórios, tabletes revestidos, tablete de camada, formulações de libertação prolongada para administração oral, subcutânea ou cutânea (em particular como um emplastro), formulações de armazenagem, drágeas, supositórios, géis, pomadas, xarope, granulados, supositórios, emulsões, dispersões, micro-cápsulas, micro- formulações, nano-formulações, formulações lipossomais, cápsulas, cápsulas de revestimento entérico, pós, pós para inalação, formulações microcristalinas, sprays de inalação, polvilhos medicamentosos, gotas, gotas para o nariz, sprays para o nariz, aerossóis, ampolas, soluções, sucos, suspensões, soluções de infusão ou soluções injetáveis etc.
De preferência, os compostos de acordo com a invenção bem como composições farmacêuticas contendo tais compostos são aplicados por via oral, embora outras formas, tais como a via parentérica, em particular por via intravenosa, são também possíveis.
Para este fim, os compostos de acordo com a invenção são de preferência fornecidos em composições farmacêuticas na forma de pílulas, tabletes supositórios, tabletes revestidos, tablete de camada, formulações de libertação prolongada para administração oral, formulações de armazenagem, drágeas, granulados, emulsões, dispersões, micro-cápsulas, micro-formulações, nano-formulações, formulações lipossomais, cápsulas, cápsulas de revestimento entérico, pós, formulações microcristalinas, polvilhos medicamentosos, gotas, ampolas, soluções, suspensões, soluções de infusão ou soluções injetáveis.
Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em composições farmacêuticas que podem conter vários materiais veículos e/ou auxiliares orgânicos ou inorgânicos como são costumeiramente usados para fins farmacêuticos, em particular para formulações sólidas de medicamentos, tais como, por exemplo, excipientes (tais como sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose, glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio), agentes aglutinantes (tais como celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, polipropila pirrolidona, gelatina, goma arábica, polietileno glicol, sacarose, amido), agentes de desintegração (tais como amido, amido hidrolisado, carboximetilcelulose, sal de cálcio de carboximetilcelulose, 5 hidroxipropila amido, sódio glicol amido, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio), lubrificantes (tais como estearato de magnésio, talco, laurilsulfato de sódio), um aromatizante (tais como ácido cítrico, mentol, glicina, pó de laranja), agentes conservantes (tais como 10 benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparabeno, propilparabeno) , estabilizantes (tais como ácido cítrico, citrato de sódio, acido acético e ácidos multicarboxilicos das séries titriplex, tais como, por exemplo, ácido dietilenotriaminapentacetico (DTPA), agentes de suspensão 15 (tais como metilcelulose, polivinil pirrolidona, estearato de alumínio), agentes dispersantes, agentes de diluição (tais como água, solventes orgânicos), cera de abelha, manteiga de cacau, polietileno glicol, vaselina branca, etc.
As formulações de medicamento líquido, tais como 20 solventes, suspensões e géis usualmente contém um veículo liquido, tais como água e/ou solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, tais formulação líquidas podem também conter agentes de ajuste de pH, agentes dispersantes ou emulsionantes, agentes tamponantes, agentes 25 conservantes, agentes umectantes, agentes de gelatinização (por exemplo, metilcelulose), corantes e/ou agentes aromatizantes. As composições podem ser isotõnicas, isto é, elas podem ter a mesma pressão osmótica que sangue. A isotonicidade da composição pode ser ajustada usando cloreto 30 de sódio e outros agentes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, dextrose, maltose, ácido bórico, tartarato de sódio, propileno glicol e outras substâncias solúveis orgânicas ou inorgânicas. A viscosidade das composições líquidas pode ser ajustada por meio um agente espessante farmaceuticamente aceitável, tal como metilcelulose. Outros agentes espessantes adequados incluem, por exemplo, goma xantana, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbômero e afins. A concentração preferida do agente espessante dependerá do agente selecionado. Os agentes conservantes farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados a fim de aumentar o tempo de armazenamento da composição líquida. O álcool benzílico pode ser adequado, mesmo que uma pluralidade de agentes conservantes incluindo, por exemplo, parabeno, timerosal, clorobutanol e cloreto de benzalcônio também podem ser usados.
A substância ativa pode ser administrada, por exemplo, com uma dose unitária de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, por exemplo 1 a 4 vezes ao dia. Entretanto, a dose pode ser aumentada ou reduzida dependendo da idade, peso, condição do paciente, a severidade da doença ou tipo de administração.
Exemplos
A designação dos ligandos foi realizada de acordo com nomenclatura IUPAC com o programa ACD/name, versão 12.01 de acordo com Advanced Chemistry Development Inc. Abreviaturas s singleto t tripleto d dobleto q quarteto dd duplo m multipleto dobleto (amplo/sobreposto) L ligando Compostos de partida: A. Cloridrato de pirimidina-2-ol-l-óxido
Figure img0033
0,261 mol (19,85 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 390 ml de 1 M HC1 e 0,235 mol (51,77 g) 1,1,3,3-tetraetoxipropano foram adicionados gota a gota sob resfriamento de gelo, com a temperatura interna sendo mantinha a 1 - 2 °C. A solução foi descongelada em um banho de gelo até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, em seguida, evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 250 ml de acetona, a mistura foi resfriada em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem, 24,5 g de produto bruto foram obtidos. O produto bruto foi recristalizado com 460 ml de metanol com calor de ebulição, resfriado em um banho de gelo/etanol, filtrado e seco. 0 licor mãe foi concentrado em um evaporador rotativo até novamente produto começar a precipitar, em seguida, uma segunda fração foi cristalizada similarmente. Após a secagem 11,8 g (fração 1) e 5,9 g (fração 2) do composto do título foram obtidos. IV (na substância, cm’1): 3114, 3082, 2995, 2935, 2837, 2776, 2718, 2467, 1734, 1575, 1492, 1421, 1363, 1314, 1232, 1176, 1123, 1100, 1073, 911, 861, 773, 733, 689, 574 (fração 2). CN-análise elementar: C, 32,29; N, 18,98 (fração 1); C, 32,41; N, 18,98 (fração 2). Teor de cloreto: 24,6 % (m/m) (fração 1), 23,6 % (m/m) (fração 2) LC-MS: 113 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz), δ [ppm] = 9,05 (dd, 1H) , 8,55 (dd, 1H), 6,74 (t, 1H). B. Cloridrato de 4-metilpirimidina-2-ol-l-óxido
Figure img0034
0,10 mol (7,61 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 150 ml de 1 M HC1 e 0,11 mol (16,15 g, tecnol 90 %) de 5 4,4,-dimetoxi-2-butanona foi adicionado gota a gota sob resfriamento de gelo enquanto a temperatura interna foi mantida a 1 - 3 °C. A solução foi descongelada em um banho de gelo até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, em seguida, filtrada e evaporada até secar. O resíduo foi 10 suspenso com 100 ml de acetona, a mistura foi resfriada até - 18 °C, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem, 10,7 g ou o produto bruto foram obtidos. 0 produto bruto foi recristalizado com 1750 ml de etanol com calor de ebulição, resfriado em um banho de 15 gelo/etanol, filtrado, lavado com um pouco de etanol e seco (fração 1) . O licor mãe foi concentrado em um evaporador rotativo até novamente produto começar a precipitar, armazenado a frio e uma segunda fração isolada. Após a secagem, 6,15 g (fração 1) e 1,86 g (fração 2) de produto foi 20 obtida. Ambas as frações foram combinadas e recristalizadas com calor de ebulição com 230 ml de etanol 90 % (10 % de água) similarmente. Após a secagem, 3,75 g (fração 3) e 2,36 g (fração 4) do composto do título foram obtidos. IV (na substância, cm'1): 3102, 3034, 2926, 2841, 25 2730, 2657, 2531, 1741, 1650, 1602, 1581, 1518, 1456, 1374, 1302, 1184, 1131, 1110, 1037, 977, 888, 821, 780, 734, 697, 603 (fração 3). CHN-análise elementar: C, 37,48; H, 4,33; N, 17,12 (fração 3); C, 37,12; H, 4,30; N, 17,08 (fração 4). LC-MS: 127 (M+H). 1H-RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ [ppm] = 8,97 (d, 1H) , 6,73 (d, 1H), 2,49 (s, 3H). C. Cloridrato de 4,6-dimetilpirimidina-2-ol-l- óxido
Figure img0035
0,40 mol (30,6 g) de hidroxiureia foi dissolvido em 600 ml de 1 M HC1 e 0,50 mol (50,06 g) acetila acetona foram adicionados gota a gota sob resfriamento de gelo, mantendo a temperatura interna a 1 - 3 °C. A solução foi descongelada até a temperatura ambiente em um banho de gelo e agitada durante a noite, em seguida, filtrada e evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 4 00 ml de acetona, a mistura foi resfriada até -18 °C, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem, 45,5 g de produto bruto foram obtidos. 0 produto bruto foi recristalizado com 4,0 1 etanol com calor de ebulição, resfriado até -18 °C, filtrado e lavado com um pouco de etanol e seco (fração 1) . O licor mãe foi concentrado em um evaporador rotativo até produto começar a precipitar novamente, armazenado a frio e uma segunda fração isolada. Após a secagem 26,0 g (fração 1, pureza >98 %) e 11,0 g (fração 2, continha 32 % de NH4C1 como subproduto) do composto do título foi obtido. IV (na substância, cm'1): 3077, 3052, 2938, 2855, 2796, 2521, 1740, 1610, 1564, 1509, 1423, 1368, 1316, 1215, 1163, 1141, 1089, 1049, 1026, 997, 975, 852, 775, 741, 695, 626, 601 (fração 1). CHN-análise elementar: C, 40,74; H, 5,03; N, 15,78 (fração 1); C, 27,75; H, 5,87; N, 18,98 (fração 2). Teor de cloreto: 19,9% (m/m) (fração 1), 33,4% (m/m) (fração 2) LC-MS: 141 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 6,78 (s, 1H) ; 2,53 (s, 3H); 2,43 (s, 3H) (fração 1). D. Cloridrato de 4,6-dietilpirimidina-2-ol 1- óxido
Figure img0036
0,19 mol (14,45 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 300 ml de 1 M HC1, 300 ml de metanol foi adicionado e 0,19 mol (24,35 g) de 3,5-heptanodiona foi adicionado gota a gota sob resfriamento de gelo, mantendo a temperatura interna a 1-2 °C. A solução foi descongelada até a temperatura ambiente em um banho de gelo e agitada durante a noite, em seguida, evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 200 ml de acetona, a mistura foi resfriada até abaixo de 0 °C em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem, 7,88 g de um produto foram obtidos que continha 48 % do composto do título e 52 % de cloreto de amónio como subproduto. IV (na substância, cm’1): 3116, 3024, 2804, 2687, 2628, 1996, 1746, 1603, 1572, 1512, 1443, 1394, 1297, 1213, 1156, 1082, 1061, 963, 901, 861, 814, 745, 700. CHN-análise elementar: C, 22,71; H, 6,94; N, 19,99. Teor de cloreto: 42,9% (m/m) LC-MS: 169 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 6,75 (s, 1H) , 2,86 (q, 2H), 2,70 (q, 2H), 1,21 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). E. Cloridrato de 4-metil-6-(2- metilpropil)pirimidina-2-ol-1-óxido
Figure img0037
0,20 mol (15,21 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 300 ml de M HC1, 300 ml de metanol foram adicionados, e 0,20 mol (28,44 g) 6-metil-2,4-heptanodiona foram adicionados gota a gota enquanto esfriava de -12 a -10 °C. A solução foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, em seguida, evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 200 ml de acetona, a mistura resfriado até abaixo de 0 °C em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem 7,23 g de um produto foi obtido, que continha 58 % do composto do título e 42 % do subproduto cloreto de amónio. IV (na substância, cm'1) : 3106, 3011, 2963, 2576, 1834, 1740, 1604, 1567, 1514, 1467, 1446, 1403, 1371, 1321, 1280, 1234, 1209, 1149, 1104, 1070, 1032, 1010, 915, 861, 820, 774, 750, 712, 680, 644, 615, 580. CHN-análise elementar: C, 28,68; H, 6,93; N, 18,33. Teor de cloreto: 37,6% (m/m) LC-MS: 183 (M+H). 1H-RMN (DMSO-dê, 400 MHz): Ô [ppm] = 6,76 (s, 1H) , 2,72 (d, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 0,91 (d, 6H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha aproximadamente 2 % do regioisômero cloridrato de 6-metil-4- (2-metilpropil)pirimidina-2-ol-l-óxido. F. Cloridrato de 4,5,6-trimetilpirimidina-2-ol-l- óxido
Figure img0038
0,263 mol (20,0 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 263 ml de 1 M HC1 e 0,876 mol (100 g) 3-metil- 2,4-pentanodiona (95 %, Alfa Aesar) foram adicionados gota a gota sob resfriamento de gelo. A mistura de duas fases foi agitada por 1 h à temperatura ambiente, e em seguida, foi extraída duas vezes com 530 ml etila acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e concentrado em um evaporador rotativo até secar. 86,6 g de 3- metil-2,4-pentanodiona, empobrecidos com acetila acetona, foram obtidos. 0,758 mol (60,84 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 500 ml de 2 M HC1 e 200 ml de metanol e 0,758 mol (86,56 g) 3-metil-2,4-pentanodiona foram adicionados. A solução foi agitada por 1 h a 50 °C, e em seguida concentrada até secar. 0 resíduo foi suspenso em 80 ml de acetona, a mistura foi resfriada até abaixo de 0 °C em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado, lavado com a um pouco de acetona gelada e seco. 21,7 g de produto intermediário foram aquecidos à ebulição em 150 ml metanol, filtrado a quente a partir das frações insolúveis e novamente evaporado até secar. Foram obtidos 7,05 g de sólido (fração 1) que continha 9,6 % do composto do título e 90 % do subproduto cloreto de amónio. A partir do licor mãe de acetona, um sólido precipitado adicional foi filtrado, lavado com um pouco de acetona e seco. 2,50 g do sólido (fração 2) continha 82 % do composto do título e 18 % do subproduto cloreto de amónio. IV (na substância, cm’1): 3112, 2997, 2934, 2850, 2796, 2629, 2544, 1734, 1612, 1582, 1513, 1472, 1392, 1373, 1309, 1247, 1215, 1152, 1132, 1093, 1014, 945, 896, 803, 777, 742, 707, 630, 603, 558, 528, 500. CHN-análise elementar: C, 36,31; H, 6,16; N, 16,28 (fração 2). Teor de cloreto: 25,9% (m/m) (fração 2) LC-MS: 155 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 2,56 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha aproximadamente 9% de cloridrato de 4,6-dimetilpirimidina-2-ol-l-óxido como subproduto. G. Cloridrato de 5-Cloro-4,6-dimetilpirimidina-2- ol-l-óxido
Figure img0039
0,20 mol (15,21 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 300 ml de 1 M HC1, 300 ml metanol foram adicionados e 0,20 mol (26,91 g) de 3-cloro-2,4-pentanodiona foram adicionados gota a gota sob resfriamento de gelo a 1-2 °C. A mistura de duas fases foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução clara foi, em seguida, evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 200 ml de acetona, a mistura foi resfriada até abaixo de 0 °C em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. 0 filtrado foi concentrado até secar, o resíduo foi suspenso em 20 ml de tetraidrofurano, filtrado, lavado com um pouco de tetraidrofurano e seco. 1,40 g de um produto contendo cerca de 53 % do composto do título e 47 % do subproduto cloreto de amónio foram obtidos. IV (na substância, cm'1): 3115, 2900, 2667, 2516, 1745, 1577, 1505, 1378, 1310, 1194, 1135, 1102, 1049, 973, 900, 835, 737, 674, 578. Teor de cloreto: 40,1% (m/m) LC-MS: 175 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 2,49 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H). H. Cloridrato de 4-Etilpirimidina-2-ol-l-óxido
Figure img0040
1.1- Dimetoxipentan-3-ona (T. Harayama, H. Cho e Y. Inubushi, Chem. Pharm. Buli. 1978, 26, 1201-1214)
Figure img0041
Em um balão de múltiplas bocas com um termômetro interno e um agitador KPG, 0,96 mol (89 g) cloreto de ácido propiônico foram carregados e resfriados com uma mistura congelante sal/gelo. 0,82 mol (110 g) de cloreto de alumínio foi adicionado porção por porção e a mistura foi agitada vigorosamente por 10 min e misturada com 50 ml de clorofórmio. Em seguida, com cerca de 1 h 0,93 mol (100 g) de brometo de vinila foi adicionado em pequenas porções (temperatura interna máxima de 14 °C) . A mistura foi agitada no gelo por 1 h, e em seguida a mistura de reação foi vertida em 500 g de gelo e extraída várias vezes com um total de 1 1 de clorofórmio. As fases orgânicas combinadas foram lavadas 4 vezes com 1 1 de água, seco com sulfato de sódio e o clorofórmio foi destilado em um evaporador rotativo. O resíduo foi destilado em um evaporador rotativo a 80 °C de temperatura do banho de água e 16 mbar (temperatura da cabeça de cerca de 47°C) , que resultou em 118 g de produto intermédio (instável, armazenado a -18 °C).
118 g de produto intermédio foram dissolvidos em 600 ml de metanol anidro e resfriado no gelo. 1,03 mol (55,65 g) metóxido de nátrio foram dissolvidos em 360 ml de metanol anidro e adicionados gota a gota com 3 0 min e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por mais 18 h. 0 sal resultante foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de metanol seco e o filtrado foi concentrado em um evaporador rotativo. 0 resíduo foi destilado em um evaporador rotativo em um banho de água temperatura de 75 °C e 4 mbar (temperatura da cabeça 40 - 52 °C). 61,4 g de uma mistura de produto contendo 62 % (m/m) do composto do título (correspondendo a 38 g) foram obtidos.
1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz): δ [ppm] = 4,74 (t, 1H) , 3,23 (s, 6H) , 2,70 (d, 2H) , 2,45 (q, 2H) , 0,90 (t, 3H) (composto do título, 62% m/m na mistura de produto); δ = 7,69 (d, 1H) , 5,61 (d, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 2,48 (q, 2H) , 0,96 (t, 3H) ((1E)-l-metoxipent-l-en-3-ona, 38% na mistura de produto).
Cloridrato de 4-etilpirimidin-2-ol-l-óxido 0,388 mol (25,9 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 195 ml de 2 M HC1, 80 ml de metanol foram adicionados e 0,388 mol (56,7 g) de 1,l-dimetoxipentano-3-ona (teor de 62% na mistura de produto) foram adicionados gota a gota sob refrigeração com a temperatura interna sendo mantinha a -6 a -7 °C. A solução foi descongelada até a temperatura ambiente em um banho de gelo e agitada por 1 h, em seguida evaporada até a secagem. 0 resíduo foi suspenso com 100 ml de acetona, a mistura foi resfriada até abaixo de 0 °C em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem 32,6 g de produto bruto foram obtidos. O produto bruto foi aquecido até a ebulição com 200 ml de etanol, filtrado a quente e lentamente resfriado até -18 °C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de etanol e seco. 11,7 g do composto do título foram obtidos.
IV (na substância, cm*1): 3115, 3038, 2936, 2678, 2518, 1753, 1606, 1585, 1516, 1465, 1403, 1381, 1301, 1229, 1184, 1134, 1109, 1053, 1002, 896, 803, 769, 736, 680, 605, 540, 513, 494, 474. CHN-análise elementar: C, 40,72; H, 5,03; N, 15,32. LC-MS: 141 (M+H).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 8,92 (d, 1H) , 6,70 (d, 1H) , 2,73 (q, 2H) ; 1,19 (t, 3H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha <3 % do regioisômero cloridrato de 6-etilpirimidina-2-ol-l-óxido. I. Cloridrato de 6-etil-4-metilpirimidina-2-ol-l- óxido
Figure img0042
0,12 mol (9,13 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 50 ml de 2 M HC1, 20 ml de metanol foram adicionados e 0,10 mol (11,41 g) 2,4-hexanodiona foram adicionados gota a gota sob refrigeração a aproximadamente -15 °C. 3 0 ml adicionais de água e 10 ml de metanol foram adicionados. A mistura de reação de duas fases foi deixada aquecendo lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 h, em seguida evaporada até a secagem. 0 resíduo foi suspenso com 50 ml de acetona, a mistura foi resfriada em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem 7,88 g de produto bruto foram obtidos os quais foram recristalizados a partir de 45 ml de etanol a partir de onde primeiro um composto de sal insolúvel foi filtrado a quente e o produto foi subsequentemente recristalizado a partir do filtrado a -18 °C. 3,0 g de produto foram obtidos os quais foram novamente recristalizados a partir de 28 ml de etanol. Finalmente 2,26 g do composto do título foram obtidos.
IV (na substância, cm'1): 3093, 2997, 2945, 2679, 2555, 1805, 1741, 1601, 1571, 1508, 1435, 1401, 1370, 1327, 1290, 1253, 1213, 1157, 1103, 1049, 903, 849, 811, 766, 742, 701, 669, 626, 607, 582, 512, 494. LC-MS (m/z): 155,7 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 6,78 (s, 1H) , 2,88 (q, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1,21 (t, 3H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha aproximadamente 6,6 % do regioisômero de cloridrato de 4- etil-6-metilpirimidina-2-ol-l-óxido. J. Cloridrato de 4-Metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidina-2-ol-l-óxido
Figure img0043
0,20 mol (15,21 g) de hidroxiureia foi dissolvido em 200 ml de 1 M HC1, 200 ml de metanol foram adicionados e 0,20 mol (25,23 g) 2-acetilciclopentanona foram adicionados gota a gota, 1 agitada por mais uma hora e em seguida a solução foi evaporada no evaporador rotativo até secagem. O resíduo foi suspenso com 100 ml de acetona, o sólido filtrado e lavado com acetona. Após a secagem 12,41 g de produto bruto 1 foram obtidos os quais foram solubilizados no calor de ebulição com 1200 ml isopropanol e filtrado a quente. 0 filtrado foi evaporado até a secagem e 8,4 9 g de produto bruto 2 foram obtidos. Este foi solubilizado no calor de ebulição em 200 ml de etanol e 200 ml de tetraidrofurano foram adicionados. 0 sólido precipitado foi filtrado e seco. 5,63 g de um produto foram obtidos que continha 91,5 % do composto do título e 8,5 % de cloreto de amónio. IV (na substância, cm’1): 3133, 3042, 2841, 2751, 2480, 1730, 1613, 1590, 1493, 1404, 1374, 1314, 1289, 1221, 1134, 1062, 1044, 1020, 972, 938, 894, 868, 822, 740, 707, 637, 575, 552, 525, 509. LC-MS (m/z): 167,5 (M+H).
CHN-análise elementar: C, 43,93; H, 6,07; N, 13,41. Teor de cloreto: 21,7% (m/m) 1H-RMN (DMSO-dg, 400 MHz) : δ [ppm] = 3,22 (t, 2H) , 2,82 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,13 (quinteto, 2H). A partir do espectro MNR foi estimado que o produto continha aproximadamente 6 % do regioisômero cloridrato de 4-metil- 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidina-2-ol-3-óxido. K. Cloridrato de 4-metil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina-2-01-3-óxido
Figure img0044
0,08 mol (6,08 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 4 0 ml de 2 M HC1, 4 0 ml de metanol foram adicionados e
0,08 mol (11,21 g) 2-acetilciclohexanona foram adicionados gota a gota sob refrigeração a aproximadamente -15 °C, agitada por mais uma hora e desse modo aquecido até 20 °C. Isto foi realizado seis vezes no total. As misturas de reação combinadas foram em seguida evaporadas no evaporador rotativo. 0 resíduo foi suspenso com acetona, o sólido filtrado e lavado com acetona. Após a secagem 36,97 g de produto bruto 1 foram obtidos os quais foram suspensos com 250 ml de etanol e filtrados a quente. O filtrado foi evaporado até a secagem e 2 0,87 g de produto bruto 2 foram obtidos. Este foi solubilizado no calor de ebulição em 500 ml de etanol, filtrado a quente, e o filtrado foi combinado com 800 ml tetraidrofurano. O sólido precipitado foi filtrado e seco. 14,3 g de um produto foram obtidos que continha 87 % do composto do título e 13 % de cloreto de amónio.
IV (na substância, cm'1): 3135, 3044, 2937, 2875, 2805, 2706, 2426, 1743, 1572, 1501, 1443, 1403, 1345, 1288, 1260, 1235, 1150, 1122, 1086, 1041, 908, 883, 824, 740, 707, 669, 643, 605, 546, 514. CHN-análise elementar: C, 43,63; H, 6,08; N, 14,66. Teor de cloreto: 22,2% (m/m) 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 2,76 (m, 2H) , 2,53 (s, 3H) , 2,49 (m, 2H) , 1,70 (m, 4H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha aproximadamente 5 % do regioisômero cloridrato de 4-metil- 5,6,7,8 -tetraidroquinazolin-2-ol-1-óxido. L. Cloridrato de 4-(propan-2-il)pirimidina-2-ol- 1-óxido
Figure img0045
0,187 mol (14,22 g) de hidroxiureia foram dissolvidos em 200 ml de 1 M HC1 e 0,187 mol (30 g) 1,1- dimetoxi-4-metilpentano-3-ona (E.E. Royals e K.C. Brannock, 5 J. Am Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053) foram adicionados gota a gota sob refrigeração, com a temperatura interna sendo mantinha a 0 - 1 °C. A mistura de duas fases foi descongelada até a temperatura ambiente em um banho de gelo e agitada por 12 h, em seguida evaporada até a secagem. O resíduo foi 10 suspenso com 100 ml de acetona, a mistura foi resfriada em um banho de gelo/etanol, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem 15,79 g de produto bruto 1 foram obtidos. 11,04 g de produto bruto 1 foram aquecidos até a ebulição com 141 ml de etanol e o sólido precipitado foi 15 filtrado após o resfriamento. O filtrado foi novamente evaporado até a secagem e 8,4 9 g de produto bruto 2 foram obtidos os quais foram aquecidos até a ebulição em 80 ml de etanol e filtrado a quente. O filtrado foi resfriado lentamente até a temperatura ambiente e durante a noite até - 20 18 °C. 0 sólido precipitado foi filtrado e após a secagem 2,18 g do composto do título foram obtidos.
IV (na substância, cm’1) : 2971, 2585, 1815, 1748, 1598, 1572, 1513, 1463, 1390, 1305, 1230, 1186, 1163, 1132, 1049, 986, 934, 901, 815, 773, 749, 719, 681, 616, 582, 518, 25 498, 484, 478. CHN-análise elementar: C, 43,54; H, 6,10; N, 14,50 LC-MS (m/z): 155,5 (M+H). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] = 8,88 (d, 1H) , 6,68 (d, 1H), 3,02 (heptett, 1H); 1,20 (d, 6H) M. Cloridrato de 4-Etil-6-metilpirimidina-2-ol 1- óxido
Figure img0046
Vários licores mãe da recristalização a partir da síntese do regioisômero de cloridrato de 6-etil-4-metil- pirimidina-2-ol 1-óxido (Exemplo I) foram combinados e evaporados até secar. No total 22,14 gramas desta mistura de produto, contendo cerca de 50% do composto do título, foram aquecidos em 140 ml de etanol à ebulição, filtrados a quente e evaporados até secar. 20,96 g do resíduo foi recristalizado a partir de 90 ml de etanol, ao fazer isso primeiro 0,82 g de uma fração insolúvel foram separados no calor, e em seguida foi lentamente resfriado do ponto de ebulição a -18 °C. 17,25 g de um precipitado foram em seguida recristalizados consequentemente de 150 ml de etanol / 70 ml de tetraidrofurano, por meio do qual 6,05 g de um sólido predominantemente contendo cloridrato de 6-etil-4-metil- pirimidina-2-ol 1-óxido foi separado. O filtrado foi concentrado até secar e 9,53 g do resíduo foram recristalizados a partir de 180 ml de isopropanol. 7,57 g de uma mistura de produto foram obtidos (63% de enriquecimento) e recristalizados várias vezes a partir de isopropanol de uma forma correspondente. Finalmente foram obtidos 0,69 g do composto do título.
IV (puro, cm'1): 3077, 2853, 2685, 2550, 1745, 1608, 1568, 1514, 1461, 1416, 1370, 1323, 1304, 1249, 1211, 1160, 1142, 1104, 1069, 1028, 994, 936, 887, 849, 767, 746, 707, 685, 625, 599, 567, 525, 500. LC-MS (m / z) : 155 (M + H).
1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] = 6,83 (s, 1H) , 2,70 (q, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 1,20 (t, 3H) . A partir do espectro RMN foi estimado que o produto continha aproximadamente 13% do regioisômero de cloridrato de 6-etil- 4-metil-pirimidin-2-ol 1-óxido. N. Cloridrato de 4 -terc-butilpirimidina-2-ol 1- óxido dimetilpentano-3-ona foi realizada em analogia a E.E. Royals e K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053), em que uma mistura de cerca de 20% do precursor desejado e 80% do subproduto l-metoxi-4,4-dimetilpent-l-en-3-ona foi obtido. Para 32,8 g desta mistura foram adicionados 33,9 mmol (5,63 g) N-benziloxi ureia, 51 ml de metanol, 1,7 ml de água e 4,06 ml de ácido sulfúrico (análogo a M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269). Foi agitada à temperatura ambiente com a adição de porção a porção no total de 153 mmol (25 g) de N-benziloxi ureia por 5 h, até N- benziloxi ureia poder ser detectada na mistura de reação (TLC hexano/etila acetato 2/1, 1% ácido acético). A mistura de reação foi evaporada até secar, o resíduo retomado em água/diclorometano, a fase aquosa foi ajustada para pH 9,3 com a solução saturada de carbonato de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram
Figure img0047
lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e evaporadas até secar. 51,8 g de um produto bruto foram obtidos que foi cromatografado com ciclohexano/etila acetato em sílica gel. 46,4 mmol (12,0 g) de produto intermédio purificado foram obtidos, o qual foi dissolvido em 240 ml de metanol e hidrogenado com 0,93 g de 10% Pd/C por 3,5 h com hidrogênio. Foi filtrado em Celite, o filtrado foi adicionado com 50 ml de 1 M HC1 e evaporado até secar. O produto bruto foi suspenso em 100 ml de água, filtrado a partir de constituintes insolúveis e o filtrado foi concentrado. Após a secagem, 8,15 g (39,8 mmol, 5,0% de rendimento ao longo de três etapas) do composto do título foram obtidos.
IV (puro, cm’1) : 2850, 2482, 1758, 1605, 1565, 1517, 1494, 1467, 1389, 1377, 1310, 1264, 1190, 1118, 1086, 887, 828, 751, 730, 703 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) : δ [ppm] = 8,66 (d, 1H) , 6,61 (d, 1H), 1,27 (s, 9H) O. Cloridrato de 5,6-Dimetilpirimidina-2-ol 1- óxido
Figure img0048
A síntese do precursor 4,4-dimetoxi-3-metilbutan-2- ona foi realizada em analogia a E.E. Royals e K.C. Brannock (J. Am. Chem., 1953, 75, 2050-2053) e produzido uma mistura de 58% do precursor desejado, 24% do subproduto 1,1-dimetoxi- pentan-3-ona e cerca de 18% de produto de eliminação. 102 g desta mistura (0,405 mol de 4,4-dimetoxi-3-metilbutan-2-ona) foram dissolvidos em 3 0 ml de metanol e adicionados gota a gota a 0,698 mol de N-hidroxiureia em 400 ml de 2M HC1, enquanto a temperatura interna foi mantida a -10 a -4 °C. A solução foi descongelada até a temperatura ambiente, agitada por 1 h, e em seguida, evaporada até secar. O resíduo foi suspenso com 200 ml de acetona, o sólido filtrado e lavado com um pouco de acetona gelada. Após a secagem, o produto bruto foi aquecido com 150 ml de etanol à ebulição, filtrado a quente, concentrado a 50 ml e resfriado até -18 0 C. O sólido precipitado foi filtrado, lavado com um pouco de etanol e seco. 20 g deste sólido foi novamente recristalizado a partir de 100 ml de etanol, e finalmente 10 g (12% de rendimento) do composto do título foram obtidos (teor de 85% do composto do título e 13% de cloreto de amónio). IV (puro, cm'1) : 2569, 2539, 1726, 1628, 1589, 1503, 1453, 1378, 1336, 1255, 1220, 1157, 1141, 1120, 1021, 919, 828, 755, 734, 713 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : δ [ppm] = 8,98 (s, 1H) ; 2,50 (S, 3H); 2,08 (s, 3H) P. Cloridrato de 6-n-Propilpirimidina-2-ol 1- óxido
Figure img0049
A síntese do precursor 1,l-dimetoxihexano-3-ona foi realizada em analogia a E.E. Royals e K.C. Brannock (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053) e produzido uma mistura de 75% do precursor desejado, 13% do subproduto 3- (dimetoximetila) pentan-2-ona e cerca de 12% de produtos de eliminação. 29,2 g desta mistura (0,137 mol 1,1- dimetoxihexano-3-ono) foram misturados com 0,164 mol (27,3 g) N-benziloxi ureia, adicionados com 150 ml de metanol e 20 ml de ácido sulfúrico (análogo a M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269). A mistura foi agitada à temperatura ambiente, em seguida mais 0,0164 mmol (2,73 g) de N-benziloxi ureia foram adicionados e foi aquecido por lha 50° C. A mistura foi evaporada até secar, o resíduo foi retomado em água/diclorometano, a fase aquosa foi ajustada para pH 11 com a solução saturada de carbonato de sódio e extraída três vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas até secar. Foram obtidos 40,3 g de um produto bruto que foi cromatografado com ciclohexano/etila acetato em sílica gel. 0,026 mol (6,3 g) do intermediário purificado foram dissolvidos em 100 ml de metanol e hidrogenados com 0,53 g de 10% Pd/C por 0,5 h com hidrogênio. Foi filtrado através de Celite, o filtrado foi concentrado a 50 ml adicionados com 50 ml de 1 M HC1 e evaporado até secar. O produto bruto foi recristalizado a partir de 50 ml de 2- propanol e 200 ml de dietil éter. 3,46 g (18,2 mmol, 13% de rendimento ao longo de 2 etapas) do composto do título foram obtidos. R (puro, cm’1): 2591, 2536, 2477, 1770, 1736, 1608, 1580, 1311, 1194, 1185, 1130, ',1 15, 1082, 1001, 904, 892, 823, 787, 736, 680 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ [ppm] = 8,98 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 2,74 (t, 2H), 1,69 (hexteto, 2H), 0,93 (t, 3H ) Compostos de complexo de ferro (exemplos) Exemplo 1 Complexo tris-(pirimidina-2-ol-l-óxido)-ferro (III)
Figure img0050
114 mmol (16,93 g) de cloridrato de pirimidina-2- ol-l-óxido foram dissolvidos em 150 ml de água e 38 mmol (10,27 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 15 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,3 com aproximadamente 90 ml de 2 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. 14,2 g do composto do título foram obtidos. IV (na substância, cm'1): 3082, 3054, 1596, 1506, 10 1431, 1366, 1278, 1197, 1136, 1108, 1055, 907, 798, 765, 613, 554, 513. CHN-análise elementar: C, 35,77; H, 2,78; N, 20,23. ESI-MS: 278,3 (FeL2+); 390,4 (M+H+) ; 412,4 (M+Na+) . Teor de Fe: 13,61% [m/m]
Exemplo 2
Complexo tris-(4-metilpirimidina-2-ol-óxido)- ferro (III)
Figure img0051
21 mmol (3,76 g, aproximadamente 90 % de pureza) de 20 cloridrato de 4-metilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 15 ml água e 7,0 mmol (1,89 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 5 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,85 com aproximadamente 44 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e 25 seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. 3,03 g do composto do título foram obtidos. IV (na substância, cm'1): 3400, 3074, 1602, 1545, 1503, 1425, 1378, 1339, 1249, 1201, 1145, 1110, 1032, 954, 805, 762, 645, 600. 5 CHN-análise elementar: C, 38,42; H, 4,10; N, 18,11. ESI-MS: 306,4 (FeL2+) ; 432,4 (M+H+) . Teor de Fe: 12,15% [m/m]
Exemplo 3
Complexo tris-(4,6-dimetilpirimidina-2-ol-l-óxido)- 10 ferro(III)
Figure img0052
120 mmol (21,19 g) de cloridrato de 4,6- dimetilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 15 ml de água e 40 mmol (10,81 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 10 ml 15 água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,90 com aproximadamente 23 8 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. 18,66 g do composto do título foram obtidos. 20 IV (na substância, cm'1): 3596, 3441, 3077, 1604, 1551, 1511, 1441, 1393, 1380, 1360, 1320, 1153, 1097, 1029, 875, 856, 798, 651, 564, 524, 486. CHN-análise elementar: C, 44,27; H, 4,22; N, 17,35. ESI-MS: 334,4 (FeL2+); 474,5 (M+H+) ; 496,6 (M+Na+) . Teor de Fe: 11,33% [m/m] Sem ponto de fusão, em cerca de 23 0° C a decomposição exotérmica começa.
Exemplo 4
5 Complexo tris-(4,6-dietilpirimidina-2-ol-l-óxido)- ferro(III)
Figure img0053
14 mmol (6,1 g, aproximadamente 48 % de pureza, 52 % de cloreto de amónio) de cloridrato de 4,610 dietilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 15 ml água e 4,67 mmol (1,26 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 2 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,85 com 27,7 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a 50°C em um forno de secagem a vácuo. 15 2,57 g do composto do título foram obtidos. IV (na substância, cm*1) : 3593, 3378, 3087, 2969, 2934, 2880, 1602, 1549, 1510, 1460, 1406, 1328, 1255, 1235, 1146, 1108, 1073, 1027, 964, 903, 863, 807, 764, 701, 672, 645, 619, 578, 522. 20 CHN-análise elementar: C, 49,23; H, 6,03; N, 14,43. Teor de Fe: 10,05 % [m/m] Exemplo 5 Complexo tris-(4-metil-6-(2-metilpropil)pirimidin- 2-ol-l-óxido)-ferro(III)
Figure img0054
15 mmol (5,74 g, aproximadamente 58 % de pureza, 42 % de cloreto de amónio) de cloridrato de 4-metil-6-(2- metilpropil)pirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 25 5 ml água e 5,0 mmol (1,35 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 2 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,88 com 2 9,2 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 3,00 do composto do título. 10 IV (na substância, cm'1) : 2959, 2929, 2872, 1598, 1549, 1513, 1462, 1434, 1400, 1355, 1289, 1233, 1151, 1122, 1102, 1034, 990, 928, 879, 853, 799, 769, 701, 648, 606, 575. CHN-análise elementar: C, 53,71; H, 6,40; N, 13,92. Teor de Fe: 9,29% [m/m] 15 Exemplo 6 Complexo óxido)-ferro (III)
Figure img0055
10,2 mmol (2,38 g, aproximadamente 82 % de pureza, 18 % de cloreto de amónio) de cloridrato de 4,5,6- trimetilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 5 ml 5 água e 3,4 mmol (0,93 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 1 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,04 com 19 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. 0 produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foram obtidos 1,72 g do composto do título. 10 IV (na substância, cm'1): 3424, 2925, 1593, 1510, 1439, 1377, 1234, 1188, 1160, 1109, 999, 935, 869, 803, 763, 720, 657, 613, 561. CHN-análise elementar: C, 45,43; H, 5,80; N, 14,12. Teor de Fe: 10,68% [m/m]
Exemplo 7
Complexo tris-(5-cloro-4,6-dimetilpirimidina-2-ol- 1-óxido)-ferro(III)
Figure img0056
5 6,73 mmol (3,8 g, aproximadamente 37 % de pureza, 63 % de cloreto de amónio) e 0,77 mmol (0,31 g, aproximadamente 53 % de pureza, 47 % de cloreto de amónio) de cloridrato de 5-cloro-4,6-dimetilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 25 ml de água e 2,5 mmol (0,68 g) de 10 FeCl3*6H2O dissolvidos em 2 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,96 com 14,8 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 1,37 g do composto do título. 15 IV (na substância, cm'1) : 2929, 2363, 1688, 1589, 1509, 1431, 1390, 1375, 1196, 1169, 1092, 1016, 968, 847, 759, 694, 667, 553. CHN-análise elementar: C, 37,01; H, 2,83; N, 14,47. Teor de Fe: 9,88% [m/m]
Exemplo 8
Complexo tris-(4-etilpirimidina-2-ol-l-óxido)- ferro(III)
Figure img0057
5 63 mmol (11,13 g) de cloridrato de 4- etilpirimidina-2-ol-1-óxido foram dissolvidos em 20 ml água e 21 mmol (5,68 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 5 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,17 com 125,6 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado 10 com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 9,52 g do composto do título. IV (na substância, cm'1): 3083, 2974, 2936, 2876, 1596, 1543, 1511, 1460, 1428, 1313, 1249, 1194, 1143, 1107, 1079, 1056, 991, 948, 811, 770, 748, 696, 639, 598, 531, 502. 15 CHN-análise elementar: C, 44,67; H, 4,52; N, 17,36. Teor de Fe: 11,40% [m/m]
Exemplo 9
Complexo tris-(6-etil-4-metilpirimidin-2-ol-l- óxido)-ferro(III)
Figure img0058
5 11,4 mmol (2,17 g) de cloridrato de 6-etil-4- metilpirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 5 ml água e 3,8 mmol (1,03 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 2 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,3 com 22,7 ml de 1 M NaOH e agitada por 0,5 h. O produto foi filtrado, 10 lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 1,89 g do composto do título.
IV (na substância, cm'1): 3515, 3080, 2974, 2938, 1598, 1550, 1516, 1461, 1427, 1401, 1317, 1257, 1229, 1149, 1104, 1060, 1035, 985, 918, 851, 813, 768, 681, 651, 557, 15 522. CHN-análise elementar: C, 47,48; H, 5,44; N, 15,81. Teor de Fe: 10,32% [m/m] Teor de cloreto: 0,0% [m/m]
Exemplo 10
Complexo tris-(4-metil-6,7-dihidro-5H- ciclopenta[d]pirimidin-2-ol-l-óxido)-ferro (III)
Figure img0059
5 21 mmol (4,73 g) de cloridrato de 4-metil-6,7- dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina-2-ol-l-óxido (teor de aproximadamente 90 %) foram dissolvidos em 30 ml água e 7,0 mmol (1,89 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 5 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 5,96 com 41,6 ml de 10 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 3,8 g do composto do título. IV (na substância, cm'1): 2918, 2361, 2326, 1599, 1571, 1499, 1429, 1382, 1359, 1311, 1279, 1232, 1208, 1173, 15 1100, 1067, 1043, 1013, 970, 945, 904, 881, 836, 761, 733, 663, 566, 528, 499. CHN-análise elementar: C, 50,36; H, 4,98; N, 14,88. Teor de Fe: 9,71% [m/m] Teor de cloreto: 1,05% [m/m]
Exemplo 11
Complexo tris-(4-metil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina-2-ol-3-óxido)-ferro (III)
Figure img0060
5 55 mmol (14,3 g) de cloridrato de 4-metil-5,6,7,8- tetraidroquinazolina-2-ol-3-óxido foram dissolvidos em 30 ml água e 18,3 mmol (4,95 g) de FeC13*6H2O dissolvidos em 5 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,19 com 110,7 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi 10 filtrado, lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 10,7 g do composto do título.
IV (na substância, cm'1): 2932, 2859, 1586, 1510, 1446, 1421, 1377, 1348, 1308, 1267, 1229, 1189, 1168, 1100, 1079, 1057, 1030, 969, 889, 846, 824, 762, 704, 654, 614, 15 571, 507. CHN-análise elementar: C, 53,25; H, 5,49; N, 13,76. Teor de Fe: 9,03% [m/m] Teor de cloreto: 0,0% [m/m]
Exemplo 12
Complexo tris-(4-propano-2-il)pirimidina-2-ol-l- óxido)-ferro(III)
Figure img0061
5 9,76 mmol (1,86 g) de cloridrato de 4-(propano-2- il)pirimidina-2-ol-l-óxido foram dissolvidos em 5 ml água e 3,25 mmol (0,88 g) de FeCl3*6H2O dissolvidos em 2 ml água foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,04 com 18,5 ml de 1 M NaOH e agitado por 0,5 h. O produto foi filtrado, 10 lavado com água e seco em um forno de secagem a vácuo a 50 °C. Foi obtido 1,64 g do composto do título.
IV (na substância, cm’1): 3071, 2965, 2930, 2871, 1594, 1540, 1510, 1467, 1428, 1373, 1309, 1239, 1204, 1152, 1132, 1108, 1049, 970, 931, 881, 834, 809, 777, 733, 712, 15 645, 599, 552, 514. CHN-análise elementar: C, 47,53; H, 5,01; N, 15,84. Teor de Fe: 10,86% [m/m] (ICP) Exemplo 13 Complexo tris-(4-etil-6-metilpirimidina-2-ol 1- óxido)-ferro(III)
Figure img0062
5 3,51 mmol (0,69 g) de cloridrato de 4-etil-6- metilpirimidina-2-ol 1-óxido foram dissolvidos em 3 ml água e 1,17 mmol (0,316 g) de FeCl3 * 6H2O foram adicionados. A solução foi ajustada a pH 6,37 com 6,975 ml de 1 M NaOH e agitada por mais 0,5 h. O produto foi filtrado, lavado com 10 água e seco a 50 °C em um forno de vácuo. Isto deu 0,63 g (92% de rendimento de Fe) do composto do título.
IV (puro, cm’1) : 2970, 2936, 2876, 1750, 1685, 1601, 1552, 1511, 1462, 1441, 1404, 1386, 1362, 1308, 1231, 1196, 1154, 1106, 1056, 1034, 984, 846, 807, 790, 770. CHN análise elementar: C, 42,43; H, 5,43; N, 14,03.
Exemplo 14
Complexo tris-(5-etil-4,6-dimetilpirimidina-2-ol 1- óxido)-ferro (III)
Figure img0063
5 6,68 mmol (1,44 g) de cloridrato de 5-etil-4,6- dimetilpirimidina-2-ol 1-óxido (Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) e 2,23 mmol (0,485 g) de FeCl3 * 6H2O foram dissolvidos em 7 ml de água. A solução foi ajustada com 1 M NaOH a pH 6,0 e agitada por 0,5 h. O produto 10 foi filtrado, lavado com água e seco a 50° C em um forno de vácuo. Isto deu 0,98 g (75% de rendimento de Fe) do composto do título. IV (puro, cm’1): 2965, 1589, 1512, 1450, 1375, 1228, 1181, 1100, 1057, 1011, 958, 863, 768, 716, 685, 664. 15 CHN análise elementar: C, 49,67; H, 5,83; N, 14,52. Teor de Fe: 9,54% [p/p] Teor de cloreto: 0,0% [p/p]
Figure img0064
Exemplo 15
Complexo tris-(4-terc-butilpirimidina-2-ol óxido)-ferro(III) 35,5 mmol (7,65 g) de cloridrato de 4-terc- butilpirimidina-2-ol 1-óxido foram dissolvidos em 15 ml água e 11,84 mmol (3,20 g) de FeCl3 * 6H2O foram adicionados. A suspensão foi ajustada a pH 6,1 com 6 9,4 ml de 1 M NaOH e agitada por mais 0,5 h. 0 produto foi filtrado, lavado com 10 água e seco a 50 0 C em um forno de vácuo. Isto deu 6,44 g (99% de rendimento de Fe) do composto do título. 2965, 1598, 1535, 1506, 1477, 1419, 1364, 1339, 1273, 1238, 1217, 1159, 1122, 1025, 967, 829, 810, 779, 717, 701. Teor de Fe: 10,15% [p/p] Exemplo 16 Complexo tris-(5,6-dimetilpirimidina-2-ol 1-óxido)- ferro(III)
Figure img0065
14,4 mmol (2,93 g) de cloridrato de 5,6- dimetilpirimidin-2-ol foram dissolvidos em 20 ml água e 4,6 mmol de FeCl3 (0,76 g) dissolvidos em 10 ml de água foram adicionados. A solução foi ajustada com 6,26 ml de 1 M NaOH a pH 5,8 e agitada por 0,5 h. 0 produto foi filtrado, lavado 10 com água e seco a 50° C em um forno de vácuo. Isto deu 2,22 g (92% de rendimento de Fe) do composto do título. IV (puro, cm’1): 3409, 1613, 1518, 1443, 1403, 1361, 1241, 1221, 1202, 1177, 1094, 1007, 880, 762, 714. CHN análise elementar: C, 40,77; H, 4,95; N, 15,85. 15 Teor de Fe: 10,68% [p/p] Teor de cloreto: 1,1% [p/p] Exemplo 17 Complexo tris-(6-n-propilpirimidina-2-ol 1-óxido)- ferro(III)
Figure img0066
15 mmol (2,97 g) de cloridrato de 6-n- propilpirimidina-2-ol 1-óxido e 5 mmol (1,334 g) de FeC13 * 6H2O foram dissolvidos em 42 ml água e 18 ml de etanol e mantidos a 50 °C. 3 0% de solução de hidróxido de sódio foi adicionada a pH 5,2 e a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente. 0 produto foi filtrado, lavado com água e seco a 50 °C em um forno de vácuo. Isto deu 2,2 g (85% de rendimento de Fe) do composto do título. IV (puro, cm'1) : 3072, 2961, 1594, 1541, 1507, 1460, 1426, 1380, 1337, 1246, 1141, 1108, 1088, 979, 870, 838, 799, 768, 733, 691. Teor de Fe: 10,74% [p/p] Teor de cloreto: 0,0% [p/p] Exemplo 18 Complexo tris-(4-(etilamino)pirimidina-2-ol 1- óxido)-ferro(III)
Figure img0067
3 mmol (0,602 g) de cloridrato de 4-(etilamino)- pirimidina-2-ol 1-óxido (Yamaguchi et al, J. Inorg Biochemistry 2006, 100, 260-269) foram dissolvidos em 20 ml água, e 1 mmol (0,27 g) de FeCl3 * 6H2O dissolvidos em 2 ml de água foram adicionados. A solução foi ajustada com 1 M NaOH a pH 5,7 e agitado por outros 15 min. O produto foi filtrado, lavado com água e seco a 50 °C em um forno de vácuo. Isto deu 0,43 g (85% de rendimento de Fe) do composto do título. IV (puro, cm'1) : 3287, 2975, 1620, 1588, 1531, 1490, 1448, 1381, 1344, 1283, 1254, 1178, 1156, 1096, 1066, 1014, 826, 784, 754, 708 Teor de Fe: 11,03% [p/p] Teor de cloreto: 0,47% [p/p]
Método de teste farmacológico:
As excelentes utilizações de Fe que podem ser alcançadas através dos complexos de Fe de acordo com a invenção foram medidas por meio o seguinte modelo de camundongo.
Os camundongos machos NMRI (SPF) (aproximadamente a idade de 3 semanas) foram alimentados com uma dieta pobre em ferro (aprox. 5 ppm de ferro) por aproximadamente 3 semanas.
Os complexos de ferro foram em seguida administrados a eles por meio de um tubo no estômago (2 mg de ferro/kg peso corporal/dia) por 2 vezes 5 dias, com uma interrupção de 2 dias (dias 1 - 5 e 8 - 12) . Utilização no dia 15 foi calculada a partir do aumento de hemoglobina e o aumento do peso corporal de acordo com a fórmula
Figure img0068
= [(Hb2(3) * BW9(14) - Hbi * BW4) * 0,07 * 0,0034 - (Hb2(3) Controle * BW9(i4) Controle ~ Hbi Controle * BW4 Controle) * θ, 07 * 0,0034)] * 100/ Fe Dos. = [ (Hb2(3) * BW9(14) - Hbi * BW4) * 0,000238 - (Hb2(3) Controle * BW9(i4) controle ~ Hbi controle * BW4 Controle) * 0,000238] * 100 / Fe DOS . = (Hb2(3) * BW9(14) - Hbi * BW4 - Hb2(3) Controle * BW9(i4) Controle + Hbi Controle * BW4 Controle) * θ 1 0238 / Fe DOS . 0,07 = Fator para 70 ml sangue por kg peso corporal (BW) 0,0034 = Fator para 0,0034 g Fe/g Hb Hbi = Nível de hemoglobina (g/1) no dia 1 Hb2<3) = Nível de hemoglobina (g/1) no dia 8 (ou 15) BW4 = peso corporal (g) no dia 1 BW9(14) = peso corporal (g) no dia 8 (ou 15) Hbi controle = nível médio de hemoglobina (g/1) no dia 1 no grupo controle, Hb2(3j controle = nível médio de hemoglobina (g/1) no dia 8 (ou 15) no grupo controle, BW4 controle = peso corporal médio (g) no dia 1 no grupo controle, BW9(i4) controle = peso corporal médio (g) no dia 8 (ou 15) no grupo controle, Fe Dos. = todo ferro administrado (mg Fe) durante 5 ou 10 dias, Fe ut. = (Hk>2(3) * BWg(i4) — Hbi * BW4) * 0,07 * 0,0034 (mg Fe) 5 Δ Utilização = Fe tot. utilizado (grupo examinado) - Fe ut. Grupo controle, utilizado a partir da alimentação, (mg Fe) Tabela 1 - utilizações do ferro:
Figure img0069
* Exemplo comparativo: 10 Como um exemplo comparativo o tris(piridinona-2-ol- 1-óxido)-composto complexo de ferro(III) da fórmula:
Figure img0070
foi preparado de acordo com EP 0138420 e testado para demonstrar a influencia da corpo de base heterocíclico. EP 0138420 revela no exemplo 7 só compostos de complexo de tris(piridinon-2-ol-l-óxido)-ferro(III) que carregam um substituinte adicional no anel de piridina. Compostos de complexo de tris(piridinona-2-ol-l-óxido)- ferro(III) não substituídos como usados no presente exemplo comparativo não 5 estão aí divulgados. Como pode ser visto a partir dos resultados na tabela acima mencionada o composto pirimidina correspondente do exemplo 1 de acordo com a presente invenção exibe uma utilização do ferro significativamente melhorada comparada ao composto piridina comparativo de acordo com EP 10 0138420.

Claims (7)

1. MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DEFICIÊNCIA DE FERRO E ANEMIAS POR DEFICIÊNCIA DE FERRO, contendo até 99% em peso (ou até 90/80% em peso) de compostos de complexo de ferro(III), caracterizado por conterem pelo menos um ligante de fórmula (I):
Figure img0071
em que as setas representam respectivamente uma ligação coordenada com um ou diferentes átomos de ferro, e R1, R2, R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em: - hidrogênio, - alquila C1-C4 linear ou ramificada, - halogênio, e - um grupo amino selecionado de amino (-NH2), mono- ou dialquilamino; ou R1 e R2 ou R2 e R3 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, formam um anel carboxílico com 5 ou 6 membros ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um veículo ou excipiente fisiológico compatível, em que o medicamento está presente em uma forma de administração oral selecionada a partir de pílulas, comprimidos, comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos por filmes, comprimidos de camada, drágeas, supositórios, granulados, microcápsulas, microformulações, nanoformulações, cápsulas, cápsulas de revestimento entérico e pós.
2. MEDICAMENTO, acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos do complexo de ferro(III) conterem pelo menos um ligante de fórmula (I):
Figure img0072
em que as setas representam respectivamente uma ligação coordenada com um ou diferentes átomos de ferro, e R1, R2, R3 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados a partir de grupo consistindo em: - hidrogênio, - alquila C1-C4 linear ou ramificada, - halogênio, ou R1 e R2 ou R2 e R3 formam juntos um grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-) ou butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelos ligantes dos compostos do complexo de ferro(III) R1, R2, R3 serem idênticos ou diferentes e serem selecionados a partir de grupo consistindo em hidrogênio e alquila C1-C4 linear ou ramificada, com a ressalva de que pelo menos um dos substituintes R1, R2, e R3 seja alquila C1-C4 linear ou ramificada.
4. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelos ligantes dos compostos do complexo de ferro(III) R2 ser hidrogênio, e R1 e R3 serem cada um o mesmo ou diferentes e serem selecionados a partir de alquila C1-C4 linear ou ramificada.
5. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelos ligantes dos compostos do complexo de ferro(III) serem de fórmula:
Figure img0073
em que R1, R2, R3 que podem ser os mesmos ou diferentes e como acima, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por serem para o tratamento de anemia por deficiência de ferro causada por anormalidades gastrointestinais, anemia por deficiência de ferro devido à perda de sangue, tais como hemorragia gastrointestinal (por exemplo, devido a úlceras, carcinoma, hemorroidas, distúrbios inflamatórios, ingestão de ácido acetilsalicílico), anemia por deficiência de ferro causada por menstruação, anemia por deficiência de ferro causada por lesões, anemia por deficiência de ferro devido à alopecia (psilose), anemia por deficiência de ferro devido à captação reduzida de ferro da dieta, imunodeficiência causada por anemia por deficiência de ferro, prejuízo da função cerebral causada por anemias de deficiência de ferro, síndrome da perna inquieta causada por anemias de deficiência de ferro, anemias de deficiência de ferro no caso de câncer, anemias de deficiência de ferro causadas por quimioterapias, anemias de deficiência de ferro desencadeada por inflamação (AI), anemias de deficiência de ferro no caso de insuficiência cardíaca congestiva, (CHF; parada cardíaca congestiva), anemias de deficiência de ferro no caso de insuficiência renal crônica estágio 3-5 (CDK 3-5; doenças renais crônicas estágio 3-5), anemias de deficiência de ferro desencadeada por inflamação crônica (ACD), anemias de deficiência de ferro no caso de artrite reumatóide (RA), anemias de deficiência de ferro no caso de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) e anemias de deficiência de ferro no caso de doenças inflamatórias do intestino (IBD).
7. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por conter os compostos de complexo de ferro(III), conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em combinação com pelo menos um medicamento adicional que aja no metabolismo do ferro.
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