ES2623300T3 - Compuestos de complejo de Fe(III)-pirazina para el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro - Google Patents

Compuestos de complejo de Fe(III)-pirazina para el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro Download PDF

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Abstract

Compuestos de complejo de 1-óxido de pirazin-2-ol de hierro(III) o sus sales farmacéuticamente compatibles para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro así como los síntomas que acompañan a esto.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de complejo de Fe(III)-pirazina para el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro
Introduccion:
La invencion se refiere a compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) y a sus composiciones farmaceuticas que comprenden a los mismos para su uso en el tratamiento y/o para la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.
Antecedentes:
El hierro es un oligoelemento esencial para casi todos los seres vivos y es relevante a este respecto en particular para el crecimiento y la formacion de sangre. El equilibrio de la reserva de hierro se regula a este respecto en primer lugar al nivel de la recuperacion de hierro de hemoglobina de eritrocitos envejecidos y de la absorcion duodenal de hierro unido a alimentos. El hierro liberado se absorbe a traves del intestino en particular mediante sistemas de transporte especlficos (DMT-1, ferroportina, transferrina, receptores de transferrina), se transporta en la circulacion sangulnea y a traves de esto se transfiere a los tejidos y organos correspondientes.
El elemento hierro es de gran importancia en el organismo humano entre otras cosas para el transporte de oxlgeno, la absorcion de oxlgeno, funciones celulares, tales como el transporte de electrones mitocondrial y por ultimo para todo el metabolismo energetico.
El organismo de un ser humano contiene en promedio de 4 a 5 g de hierro, encontrandose este en enzimas, en hemoglobina y mioglobina, asl como hierro de liberacion lenta o de reserva en forma de ferritina y hemosiderina.
Aproximadamente la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, se encuentra como hierro hemo unido en la hemoglobina de los globulos rojos. Dado que los eritrocitos presentan solo un tiempo de vida limitado (75-150 dlas), deben formarse nuevos constantemente y deben eliminarse los antiguos (sobre 2 millones de eritrocitos se forman de nuevo por segundo). Esta alta capacidad de nueva formacion se consigue mediante macrofagos, pudiendo absorber estos fagoclticamente los eritrocitos envejecidos, pudiendo lisarlos y pudiendo reciclar asl el hierro contenido para la reserva de hierro. Por consiguiente se proporciona en su mayor parte la cantidad de hierro necesaria diariamente para la eritropoyesis de aproximadamente 25 mg.
La demanda de hierro diaria de un ser humano adulto asciende a entre 0,5 y 1,5 mg por dla, en ninos pequenos asl como en mujeres en el embarazo se encuentra la demanda de hierro en de 2 a 5 mg por dla. Las perdidas de hierro diarias, por ejemplo mediante exfoliacion de celulas de la piel y celulas epiteliales son bajas, las perdidas de hierro elevadas se producen por ejemplo durante el sangrado de la menstruacion en mujeres. Generalmente, las perdidas de sangre pueden reducir considerablemente la reserva de hierro, dado que por 2 ml de sangre se pierde aproximadamente 1 mg de hierro. La perdida de hierro diaria normal de aproximadamente 1 mg se sustituye de nuevo habitualmente en un ser humano adulto, sano a traves de la ingesta de alimentos diaria. La reserva de hierro se regula a traves de la reabsorcion, ascendiendo la cuota de reabsorcion del hierro existente en la alimentacion a entre el 6 % y el 12 %, en caso de deficiencia de hierro asciende la cuota de reabsorcion a hasta el 25 %. La cuota de reabsorcion se regula por el organismo dependiendo de la demanda de hierro y del volumen de almacenamiento de hierro. A este respecto, el organismo humano usa tanto iones hierro divalentes como trivalentes. Habitualmente se disuelven compuestos de hierro(III) con valor de pH suficientemente acido en el estomago y con ello se vuelve disponible para la reabsorcion. La reabsorcion del hierro tiene lugar en el intestino delgado superior mediante las celulas de la mucosa. A este respecto, el hierro no hemo trivalente se reduce para la reabsorcion por ejemplo mediante ferrireductasa (citocromo b duodenal unido a la membrana) en la membrana celular del intestino en primer lugar para dar Fe(II), para poder transportarlo entonces mediante la protelna transportadora DMT1 (divalent metal transporter 1) a las celulas intestinales. Por el contrario, el hierro hemo accede de manera inalterada a traves de la membrana celular a los enterocitos. En los enterocitos se almacena el hierro o bien como hierro de liberacion lenta en ferritina o se emite a la sangre mediante la protelna transportadora ferroportina. En este proceso, la hepcidina desempena un papel central, dado que representa el factor de regulacion esencial de la absorcion de hierro. El hierro divalente transportado mediante la ferroportina en la sangre se transforma mediante oxidasas (ceruloplasmina, hefaestina) en hierro trivalente, que se transporta entonces por medio de la transferrina a los sitios relevantes en el organismo (vease por ejemplo: “Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism’. M.W. Hentze, Cell 117,2004, 285-297.).
El organismo de mamlferos no puede excretar de manera activa el hierro. El metabolismo del hierro se controla esencialmente a traves de la liberacion celular de hierro de macrofagos, hepatocitos y enterocitos mediante la hepcidina.
Un nivel en hierro serico reducido conduce en casos patologicos a un contenido reducido en hemoglobina, produccion reducida de eritrocitos y con ello a una anemia.
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Los slntomas externos de anemias incluyen cansancio, palidez as! como capacidades de atencion reducidas. Los slntomas cllnicos de una anemia incluyen bajo contenido en hierro serico (hipoferremia), bajos contenidos en hemoglobina, bajo nivel de hematocritos as! como un numero reducido de globulos rojos, reticulocitos reducidos y valores altos de receptores de transferrina disueltos.
Los estados de deficiencia de hierro o anemias por deficiencia de hierro se tratan mediante alimentacion de hierro. A este respecto se realiza la sustitucion con hierro o bien por via oral o mediante administracion de hierro intravenosa. Ademas, para la recuperacion de la formation de globulos rojos pueden usarse tambien eritropoyetina y otras sustancias que estimulan la eritropoyesis en el tratamiento de anemias.
La anemia puede atribuirse con frecuencia a la malnutrition o dietas pobres en hierro o habitos de alimentacion desequilibrada, pobre en hierro. Ademas se producen anemias mediante absorcion de hierro reducida o mala por ejemplo debido a gastrectomlas o a enfermedades tales como la enfermedad de Crohn. Tambien puede producirse una deficiencia de hierro como consecuencia de una perdida de sangre elevada, por ejemplo mediante una herida, fuerte sangrado de la menstruation o donation de sangre. Tambien se conoce una elevada demanda de hierro en la fase de crecimiento de adolescentes y ninos asf como de embarazadas. Dado que una deficiencia de hierro conduce no solo a una formacion reducida de globulos rojos, sino con ello tambien a un mal abastecimiento del organismo de oxlgeno, lo que puede conducir a los slntomas mencionados anteriormente tales como cansancio, palidez y dificultades de concentration, tambien precisamente en adolescentes a consecuencias negativas a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, es especialmente interesante una terapia muy eficaz y muy compatible.
Mediante el uso de los compuestos de complejo de Fe(III) de acuerdo con la invention existe la posibilidad de tratar de manera eficaz estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro mediante administracion oral, sin aceptar el gran potencial de efectos secundarios de los preparados clasicos, de las sales de hierro Fe(II), tal como FeSO4, provocados por estres oxidativo. Por consiguiente se evita una mala adaptabilidad, que representa con frecuencia el fundamento de la falta de elimination del estado de deficiencia de hierro.
Estado de la tecnica:
Por el estado de la tecnica se conocen compuestos de complejo de hierro para el tratamiento de estados de deficiencia de hierro.
Una proportion muy grande de estos compuestos de complejo esta constituida por estructuras polimericas. Segun esto, en el caso de la mayorla de los compuestos de complejo se trata de compuestos de complejo de polisacaridos de hierro (documentos WO20081455586, WO2007062546, WO20040437865, US2003236224, EP150085). Precisamente de este sector estan disponibles ya medicamentos en el mercado (tales como Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxytol).
Otra parte constituyente grande del grupo de los compuestos de complejo polimericos son los compuestos de complejo de peptidos de hierro (documento CN101481404, EP939083, JP02083400).
En la bibliografla se han descrito tambien compuestos de complejo de Fe que se derivan estructuralmente de macromoleculas, tales como hemoglobina, clorofila, curcumina y heparina (documentos US474670, CN1687089, Biometals, 2009,22, 701-710).
Ademas se han descrito en la bibliografla tambien compuestos de complejo de Fe de bajo peso molecular. Una pluralidad de estos compuestos de complejo de Fe comprende acidos carboxllicos y aminoacidos como ligandos. En este caso tienen prioridad especialmente aspartato (documento US2009035385) y citrato (documento EP308362) como ligandos. En este contexto se describen tambien compuestos de complejo de Fe que incluyen restos de fenilalanina derivatizados como ligandos (documento ES2044777).
En la bibliografla de patentes se han descrito tambien compuestos de complejo de Fe de hidroxipirona e hidroxipiridona (documentos EP159194, EP138420, EP107458, EP0120670). De manera analoga a esto se han descrito tambien los correspondientes sistemas de anillo de 5 miembros, los compuestos de complejo de Fe de hidroxifuranona (documento WO2006037449). En particular los compuestos de complejo de Fe de hidroxipiridona presentan sin embargo una solubilidad en agua comparativamente baja, por lo tanto estos son menos adecuados en particular para la administracion oral. Ademas, los compuestos de complejo de Fe de hidroxipiridona presentan una utilization de hierro comparativamente baja.
INTERNATIONAL JOURNAL FOR VITAMIN AND NUTRITION RESEARCH, 77(1), 13-21 CODEN: IJVNAP; ISSN: 0300-9831, 2007 describe ferricrisinas para su uso en el tratamiento de enfermedades por deficiencia de hierro.
Ademas se han descrito en la bibliografla compuestos de complejo de hierro-ciclopentadienilo (documento GB842637).
Ademas se han descrito 1-hidroxi-2(1H)-pirazinona (HOPR-H) y 1-hidroxi-5,6-dimetil-2(1H)-pirazinona (HOPR-Me)
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(Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 841-841(1993); vease tambien “Reviews On Heteroatom Chemistry, vol. 18,1998, pagina 87 a 118 y TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, tomo 51, n.° 47, 20. Noviembre 1995 (), paginas 12995-13002 de los mismos autores). Para el ultimo compuesto se muestra el espectro UV-vis de una mezcla molar 3:1 con hierro(III) en solucion acuosa en distintas condiciones de pH. A partir de los estudios se concluye acerca de la formacion de complejos 3:1 con hierro(III). De manera distinta que para las pirimidinonas no se muestra una posible estructura de los compuestos de complejo de pirazinona. Sin embargo no se realizo un aislamiento de compuestos de complejo de hierro a partir de las mezclas 3:1 en solucion acuosa. Segun esto no se alslan ni se dan a conocer compuestos de complejo de hierro solidos. Tampoco se proponen o se usan los compuestos de complejo de hierro como farmacos, en particular para el tratamiento de estados de deficiencia de hierro. Estos autores proponen unicamente el uso de compuestos de 1-hidroxi-1H-pirazin- 2-ona sextadentados como agentes de enmascaramiento de hierro para el tratamiento de estados de sobrecarga de hierro, tales como talasemia (J. Org. Chem. 1997, 62, 3618-3624). A este respecto podrla retirarse hierro (o sea podrfa no alimentarse hierro) del organismo mediante una administracion de los compuestos de hidroxipirimidinona o bien pirazina para el tratamiento de la talasemia, como en el tratamiento realizado de acuerdo con la invencion de la anemia por deficiencia de hierro mediante administracion de compuestos de complejo de hierro.
J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6540-6546 describe compuestos de 1-hidroxi-1H-piridin-2-ona tetradentados como ligandos y con ello un compuesto de complejo de hierro bidentado. La posibilidad de usar los ligandos para el enmascaramiento de hierro se menciona igualmente. De manera similar divulga Inorganica Chimica Acta, 135 (1987) 145-150 el uso de 1-hidroxi-1H-piridin-2-onas como agente para el enmascaramiento de hierro.
NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS; 2011, 6(8),1137-1140 y Journal of Agricultural and Food Chemistry, 1 de enero de 1981 (), paginas 785-787 describen complejos de hierro(III) del acido neoaspergflico, mencionandose la publicacion mencionada en primer lugar tambien generalmente su actividad antibacteriana. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1 de enero de 1978 (), paginas 1320-1322 describe compuestos de complejo de hierro estructuralmente similares. El uso de complejos de hierro de este tipo como farmacos, en particular en el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro no se menciona.
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1 de enero de 1994 (), paginas 277-279, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1 de enero de 1981 (, paginas 1510-1517 y HETEROCYCLES, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS B.V. AMSTERDAM, NL, tomo 35, n.° 2, 1 de enero de 1993 (), paginas 12791287 describen astechrome y su aislamiento como producto metabolico de cepas de Aspergillus. Un uso de tales complejos de hierro para su uso como farmacos, en particular en el tratamiento de anemias por deficiencia de hierro no se describe.
Otra parte constituyente importante para el tratamiento de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro lo representan las sales de hierro (por ejemplo sulfato de hierro(II), fumarato de hierro(II), cloruro de hierro(III), aspartato de hierro(II), succinato de hierro(II)).
Un gran problema de estas sales de hierro lo representa su incompatibilidad parcialmente alta (hasta en un 50 %) en forma de nauseas, vomitos, diarrea sin embargo tambien estrenimiento y espasmos. Ademas con el uso de estas sales de hierro(II) se producen iones Fe(II) libres que catalizan la formacion (entre otras la reaccion de Fenton) de especies de oxlgeno reactivo (ROS). Mediante estas ROS se produce el dano de ADN, llpidos, protelnas y hidratos de carbono, lo que tiene amplias consecuencias sobre celulas, tejidos y organos. Este problema se conoce y se considera en la bibliografla en gran parte como el origen de la alta incompatibilidad y se designa como estres oxidativo.
Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro (III) se conocen en el estado de la tecnica: el documento Natural Product Communications 6(8), 2011, 1137-1140 divulga la actividad antibacteriana de ferrineoaspergilina (compuesto 2) y el documento J. Org. Chem, 62, 1997, 3618-3624 divulga la separacion de hierro(III) por medio de un compuesto de complejo de hierro(III) (figura 2). Los compuestos de complejo de hierro(III)-1-hidroxi-1H-pirazin-2-ona- o bien -pirazin-2-ol-1-oxido no se han descrito en el estado de la tecnica por consiguiente para su uso en el tratamiento y/o para la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro.
Objetivo:
El objetivo de la presente invencion consistla en desarrollar nuevos compuestos terapeuticamente eficaces que pudieran usarse para una terapia eficaz para el tratamiento preferentemente oral de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro. A este respecto, estos complejos de hierro deblan mostrar al mismo tiempo claramente menos efectos secundarios que las sales de Fe(II) usadas de manera clasica. Ademas, estos complejos de hierro a diferencia de los compuestos de complejo de hierro polimericos conocidos debfan presentar a ser posible una estructura definida (estequiometrla) y deblan poder prepararse mediante vlas de slntesis sencillas. Ademas, los compuestos deblan conducir en la administracion oral a una alta velocidad de uso del hierro, lo que se favorece mediante una buena solubilidad en agua. Finalmente, los compuestos de complejo de hierro deblan disponer de una toxicidad a ser posible baja y por consiguiente deblan poder administrarse en dosificaciones a ser posible altas. Este
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objetivo se consiguio mediante el desarrollo de nuevos compuestos de complejo de Fe(III).
Ademas, los nuevos complejos de hierro debian proporcionarse de modo que estos se absorbieran directamente a traves de la membrana en las celulas intestinales para ceder por consiguiente su hierro unido al complejo directamente a la ferritina o a la transferrina o para acceder directamente como complejo intacto en el torrente sanguineo. Los nuevos compuestos, debido a sus propiedades, no debian conducir practicamente a la production de altas concentraciones de iones de hierro libre, ya que precisamente mediante iones de hierro libre se producen ROS que por ultimo son responsables de los efectos secundarios producidos.
Para conseguir estos requerimientos, los inventores desarrollaron nuevos compuestos de complejo de Fe(III) con peso molecular no demasiado grande, lipofilia media y estabilidad de complejo optima.
Descripcion de la invencion:
Los inventores encontraron sorprendentemente que compuestos de complejo de Fe(III) con ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol son especialmente adecuados para los requerimientos descritos anteriormente. Pudo mostrarse que estos compuestos de complejo de Fe muestran una alta absorcion de hierro, de manera que pueda conseguirse un resultado de terapia rapido en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. Precisamente en comparacion con sales de hierro muestran los compuestos de complejo de acuerdo con la invencion un uso mas rapido y mas alto. Ademas, estos nuevos sistemas muestran claramente menos efectos secundarios que las sales de hierro usadas de manera clasica, dado que en este caso no se producen en magnitud notable iones de hierro libre. Los compuestos de complejo de acuerdo con la invencion casi no muestran estres oxidativo, dado que no se produce la formation de radicales libres. Por consiguiente, con estos compuestos de complejo se producen claramente menos efectos secundarios que con las sales de Fe conocidas por el estado de la tecnica. Los compuestos de complejo muestran en distintos intervalos de valor de pH buenas estabilidades y solubilidades comparativamente buenas. Ademas, los compuestos de complejo de hierro disponen de una toxicidad muy baja y pueden administrarse por consiguiente en altas dosificaciones sin efectos secundarios. Los compuestos de complejo pueden prepararse bien y son adecuados de manera optima para la formulation de farmacos, en particular para la administration oral.
Por consiguiente son objeto de la invencion compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) o sus sales farmaceuticamente compatibles para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro asi como los sintomas que acompanan a esto.
Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) usados de acuerdo con la invencion incluyen en particular aquellos compuestos que presentan el siguiente elemento estructural:
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en el que
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es en cada caso un sustituyente del ligando que satura la valencia libre y la flecha representa en cada caso enlaces de coordination al atomo de hierro. Los terminos
- “1-oxido de pirazin-2-ol”,
- “compuestos de 1-oxido de pirazin-2-ol” o
- “ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol”
incluyen por consiguiente de acuerdo con la invencion tanto los correspondientes compuestos de partida de hidroxilo
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como tambien los correspondientes ligandos desprotonados,
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que se encuentran en los correspondientes compuestos de complejo de hierro(III).
Ademas incluyen los terminos mencionados de acuerdo con la invention no solo el correspondiente cuerpo base:
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o bien el compuesto de ligando que resulta mediante desprotonacion del compuesto de hidroxilo subyacente
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sino tambien sus representantes sustituidos en el anillo de pirazina, que resultan del intercambio de uno o varios atomos de hidrogeno en el anillo de pirazina por otros sustituyentes. Los terminos mencionados designan por consiguiente de acuerdo con la invencion el conjunto de la clase de los compuestos de “1-oxido de pirazin-2-ol” o bien de los ligandos desprotonados, incluyendo el representante sustituido en el anillo de pirazina.
Un ligando de 1-oxido de pirazin-2-ol (desprotonado), tal como se usa este de acuerdo con la invencion, lleva por consiguiente de manera formal una carga negativa. Esto significa que en caso de tres ligandos por atomo de hierro tiene el atomo de hierro de manera formal el estado de oxidation +3. Para el experto esta claro que las formulas mostradas representan solo un posible formula llmite mesomerica, y que varias formulas llmite mesomericas existen o bien se encuentra una deslocalizacion de los electrones en el ligando o bien el compuesto de complejo de hierro, tal como se muestra a continuation aun de manera esquematica.
En los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de acuerdo con la invencion asciende el numero de coordination de los atomos de hierro en general a seis (6), encontrandose en general una disposition octaedrica de los atomos de coordinacion.
De acuerdo con la invencion estan comprendidos ademas compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) mono- o polinucleares, en los que estan presentes uno o varios (como 2, 3 o 4) atomos de hierro.
En general pueden encontrarse 1-4 atomos de hierro y 2-10 ligandos en los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III). Sin embargo se prefieren compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) mononucleares con al menos un ligando de 1-oxido de pirazin-2-ol preferentemente 3, preferentemente bidentado. Sin embargo se prefieren compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) mononucleares, en los que se encuentran un (1) atomo de hierro central y tres (3) ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol.
Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de acuerdo con la invencion se encuentran en general en forma neutra. Sin embargo estan incluidos tambien compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) a modo de sal, en los que el complejo presenta una carga positiva o negativa, que se compensa en particular mediante aniones farmacologicamente compatibles, esencialmente de no coordinacion (tal como en particular haluros, tal como cloruro) o cationes (tal como en particular iones de metal alcalino o alcalinoterreo).
Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de acuerdo con la invencion incluyen en particular aquellos compuestos de complejo que presentan al menos un ligando de 1-oxido de pirazin-2-ol preferentemente bidentado de formula
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en la que en cada caso es un sustituyente del ligando que satura la Valencia libre que, tal como se ha mostrado anteriormente, puede unirse a uno o tambien a dos atomos de hierro distintos en el sentido de un puente.
Se prefieren compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III), que presentan exclusivamente ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol, preferentemente bidentados, que pueden ser iguales o distintos. Se prefieren especialmente ademas compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III), que presentan exclusivamente los mismos ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol, y se prefieren muy especialmente compuestos de tris(1-oxido de pirazin-2-ol)-hierro(III).
Preferentemente se encuentra el peso molecular de los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de acuerdo con la invencion en menos de 1000 g/mol, aun mas preferentemente en menos de 800 g/mol (en cada caso determinado por la formula estructural).
En una forma de realizacion especialmente preferente, los compuestos de complejo de hierro(III) de acuerdo con la invencion contienen al menos uno, preferentemente tres ligandos iguales o distintos, preferentemente iguales de formula (I):
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en la que
la flecha representa en cada caso un enlace de coordination a uno o varios atomos de hierro, y R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno,
- alquilo eventualmente sustituido,
- halogeno,
- alcoxilo eventualmente sustituido,
- arilo eventualmente sustituido,
- alcoxicarbonilo eventualmente sustituido, y
- aminocarbonilo eventualmente sustituido, o
R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, que puede presentar eventualmente uno o varios heteroatomos, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
La formation de anillo mencionada anteriormente de los sustituyentes R2 y R3 se muestra esquematicamente en la siguiente formula:
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En esta puede presentar R1 uno de los significados mencionados.
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En una forma de realizacion preferente de la invencion se refiere a estos compuestos de complejo de hierro(III) que contienen al menos un ligando de formula (I):
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en la que
la flecha representa en cada caso un enlace de coordination a uno o varios atomos de hierro, y Ri, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno y
- alquilo eventualmente sustituido.
Alquilo eventualmente sustituido incluye en el contexto de toda la invencion en particular para los sustituyentes Ri a R3 preferentemente:
alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 8, preferentemente de 1 a 6, atomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8, preferentemente 5 o 6 atomos de carbono, o alquilo con 1 a 4 atomos de carbono, que esta sustituido con cicloalquilo, pudiendo estar sustituidos eventualmente estos grupos alquilo.
Los grupos alquilo mencionados pueden estar no sustituidos o sustituidos, preferentemente con 1 a 3 sustituyentes. Estos sustituyentes en los grupos alquilo se seleccionan preferentemente del grupo que esta constituido por: hidroxilo, arilo eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuation, heteroarilo eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuacion, alcoxilo eventualmente sustituido en particular tal como se define a continuacion, alcoxicarbonilo eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuacion, acilo eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuacion, halogeno, en particular tal como se define a continuacion, amino eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuacion, aminocarbonilo eventualmente sustituido, en particular tal como se define a continuacion, y ciano.
Halogeno incluye en el presente documento y en el contexto de la presente invencion fluor, cloro, bromo y yodo, prefiriendose fluor o cloro.
En los grupos alquilo definidos anteriormente pueden estar sustituidos ademas eventualmente uno o varios, mas preferentemente de 1 a 3 atomos de carbono por grupos heteroanalogos que contienen nitrogeno, oxlgeno o azufre. Esto significa en particular que por ejemplo uno o varios, preferentemente de 1 a 3, aun mas preferentemente un (1) grupo metileno (-CH2-) en los restos alquilo pueden estar sustituidos por -NH-, -NR4-, -O- o -S-, siendo R4 alquilo eventualmente sustituido, tal como se ha definido anteriormente, de manera preferente eventualmente con 1 a 3 sustituyentes, tales como fluor, cloro, hidroxilo o alcoxilo, alquilo C1-C6 sustituido, tal como metilo o etilo.
Ejemplos de restos alquilo con 1 a 8 atomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1- metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1, 1 -dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etil-1-metilpropilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1 -etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1, 1 -dimetilpentilo, un grupo 2,2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4,4- dimetilpentilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo n-octilo, un grupo 1 -metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3- metilheptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo 1 -etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhexilo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5-etilhexilo, un grupo 1, 1 -dimetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3,3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5,5-dimetilhexilo, un grupo 1- propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo, etc. Se prefieren aquellos con 1 a 6 atomos de carbono. Lo mas preferentemente son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, sec-butilo y n-butilo.
Ejemplos de grupos alquilo que resultan mediante intercambio con uno o varios grupos heteroanalogos, tales como - O-, -S-, -NH- o -N(R4)-, son preferentemente aquellos en los que uno o varios grupos metileno (-CH2-) estan sustituidos por -O- con formation de un grupo eter, tal como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo etc. Por tanto, la definition de alquilo incluye tambien por ejemplo grupos alcoxialquilo, tal como se define a continuacion, que resulta mediante intercambio de un grupo metileno por -O- de los grupos alquilo mencionados. Si de acuerdo con la invencion estan aprobados ademas grupos alcoxilo como sustituyentes de alquilo, pueden formarse tambien de esta
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manera varios grupos eter (tal como por ejemplo un grupo -CH2-O-CH2-OCH3). Por consiguiente, de acuerdo con la invencion estan comprendidos tambien grupos polieter por la definicion de alquilo.
Los restos cicloalquilo con 3 a 8 atomos de carbono incluyen preferentemente: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo etc. Se prefieren un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Los restos cicloalquilo pueden estar eventualmente sustituidos, preferentemente con 1 a 2 sustituyentes, tal como hidroxilo o alcoxi(C1-C6)- carbonilo.
La definicion de los grupos alquilo eventualmente sustituidos incluye tambien grupos alquilo que estan sustituidos por grupos cicloalquilo anteriormente definidos, tales como por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo.
Los restos alquilo heteroclclicos son de acuerdo con la invencion en particular aquellos que se forman mediante intercambio de metileno por grupos heteroanalogos de cicloalquilo, e incluyen por ejemplo restos heteroclclicos saturados de 5 o 6 miembros, que pueden estar unidos a traves de un atomo de carbono o un atomo de nitrogeno y que pueden presentar preferentemente de 1 a 3, preferentemente 2 heteroatomos, tales como en particular O, N, tal como tetrahidrofurilo, azetidin-1-ilo, azetidinilo sustituido, tal como 3-hidroxiazetidin-1-ilo, pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, pirrolidinilo sustituido, tal como 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2-hidroxipirrolidin-1-ilo, 2- metoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 2-metoxipirrolidin-1-ilo, 2-etoxipirrolidin-1-ilo, 3-
metoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 3-etoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 3-metoxipirrolidin-1-ilo, 3-etoxipirrolidin-1-ilo, piperidinilo, tal como piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo, piperidinilo sustituido, tal como 4-metil-1-piperidilo, 4-hidroxi-1-piperidilo, 4- metoxi-1-piperidilo, 4-etoxi-1-piperidilo, 4-metoxicarbonil-1-piperidilo, 4-etoxicarbonil-1-pi peridilo, 4-carboxi-1- piperidilo, 4-acetil-1 -piperidilo, 4-formil-1-piperidilo, 1 -metil-4-piperidilo, 4-hidroxi-2,2,6,6-tetrametil-1-piperidilo, 4- (dimetilamino)-1-piperidilo, 4-(dietilamino)-1-piperidilo, 4-amino-1-piperidilo, 2-(hidroximetil)-1-piperidilo, 3-
(hidroximetil)-1-piperidilo, 4-(hidroximetil)-1-piperidilo, 2-hidroxi-1-piperidilo, 3-hidroxi-1 -piperidilo, 4-hidroxi-1- piperidilo, morfolin-4-ilo, morfolinilo sustituido, tal como 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, piperazinilo, tal como piperazin-1-ilo, piperazinilo sustituido, tal como 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-1-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-1-ilo, 4- metoxicarbonilpiperazin-1-ilo, o tetrahidropiranilo, tal como tetrahidropiran-4-ilo, y que pueden estar condensados eventualmente con anillos aromaticos, y que pueden estar eventualmente sustituidos, tal como con 1 a 2 sustituyentes, tales como hidroxilo, halogeno, alquilo C1-C6 etc. La definicion de los grupos alquilo eventualmente sustituidos incluye, por consiguiente, tambien grupos alquilo que estan sustituidos con grupos heteroclclicos definidos anteriormente, tales como por ejemplo 3-(1-piperidil)propilo, 3-pirrolidin-1-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 2- morfolinoetilo, 2-tetrahidropiran-4-iletilo, 3-tetrahidropiran-4-ilpropilo, 3-(azetidin-1-il)propilo etc.
Ejemplos de un resto alquilo lineal o ramificado sustituido con halogeno, con 1 a 8, preferentemente de 1 a 6 atomos de carbono incluyen en particular: un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromometilo, un grupo 1 -fluoroetilo, un grupo 1 -cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1,2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 1- bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1,2-difluoropropilo, un grupo 1,2-dicloropropilo, un grupo 1,2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo, un grupo 2,3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6-fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2-fluoroheptilo, un grupo 2- cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7-fluoroheptilo, un grupo 7-cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc.
Ejemplos de un resto alquilo sustituido con hidroxilo incluyen los restos alquilo mencionados anteriormente, que presentan de 1 a 3 restos hidroxilo, tales como por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4- hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo.
Arilo eventualmente sustituido incluye de acuerdo con la invencion preferentemente restos de hidrocarburo aromaticos con 6 a 14 atomos de carbono (sin heteroatomos en el sistema de anillo aromatico), tales como por ejemplo: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. Los restos aromaticos mencionados pueden estar no sustituidos o sustituidos. En el caso de la sustitucion estos presentan preferentemente uno o varios, preferentemente uno (1) o dos (2) sustituyentes, tal como en particular halogeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, respectivamente tal como se ha explicado anteriormente o tal como se explica a continuacion. El resto aromatico preferente es fenilo. Alquilo preferente sustituido con un grupo aromatico (arilalquilo) es bencilo.
Arilo eventualmente sustituido incluye de acuerdo con la invencion ademas heteroarilo eventualmente sustituido, o
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sea restos heteroaromaticos tales como por ejemplo: piridilo, N-oxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo[b]tienilo, benzo[b]furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, quinazolinilo. Se prefieren heterociclos aromaticos de 5 o 6 miembros tales como por ejemplo piridilo, N-oxido de piridilo, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo. Los restos heteroaromaticos mencionados pueden estar no sustituidos o sustituidos. En el caso de la sustitucion presentan estos preferentemente uno o varios, preferentemente uno (1) o (2) sustituyentes, en particular halogeno, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, respectivamente tal como se ha explicado anteriormente o tal como se explica a continuation. Ejemplos preferentes de un alquilo sustituido con un grupo heteroaromatico (hetarilalquilo) son metilo, etilo o propilo respectivamente sustituido con un grupo heteroaromatico, tal como tienilmetilo, piridilmetilo etc.
Alcoxilo eventualmente sustituido (RO-) se deriva de manera formal mediante adicion de un atomo de oxlgeno a uno de los restos alquilo eventualmente sustituidos mencionados anteriormente e incluye de acuerdo con la invention por ejemplo restos alcoxilo lineales o ramificados preferentemente con hasta 6 atomos de carbono, tales como un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo n-butiloxilo, un grupo i- butiloxilo, un grupo sec-butiloxilo, un grupo t-butiloxilo, un grupo n-pentiloxilo, un grupo i-pentiloxilo, un grupo sec- pentiloxilo, un grupo t-pentiloxilo, un grupo 2-metilbutoxilo, un grupo n-hexiloxilo, un grupo i-hexiloxilo, un grupo t- hexiloxilo, un grupo sec-hexiloxilo, un grupo 2-metilpentiloxilo, un grupo 3-metilpentiloxilo, un grupo 1 -etilbutiloxilo, un grupo 2-etilbutiloxilo, un grupo 1, 1 -dimetilbutiloxilo, un grupo 2,2-dimetilbutiloxilo, un grupo 3,3-dimetilbutiloxilo, un grupo 1 -etil-1-metilpropiloxilo, etc. Se prefieren un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo n-propiloxilo, un grupo i-propiloxilo, un grupo n-butiloxilo, un grupo i-butiloxilo, un grupo sec-butiloxilo, un grupo t-butiloxilo, etc. Los grupos alcoxilo puede estar eventualmente sustituidos, tal como por ejemplo con los posibles sustituyentes mencionados para alquilo.
Alcoxilo preferente es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, etc.
Los grupos alcoxicarbonilo eventualmente sustituidos (RO-CO-) se derivan de los grupos alquilo definidos anteriormente formalmente mediante adicion de un resto -O-C(O)-, con formacion de un resto alquiloxicarbonilo eventualmente sustituidos. Siempre que pueda remitirse a la definition de los grupos alquilo descritos anteriormente. Como alternativa se derivan los grupos alcoxicarbonilo eventualmente sustituidos (RO-CO-) de los grupos alcoxilo mencionados anteriormente de manera correspondiente formalmente mediante adicion de un carbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo preferentes presentan hasta 6 atomos de carbono e incluyen por ejemplo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo etc., que pueden estar sustituidos en total con grupos alquilo definidos anteriormente.
Aminocarbonilo eventualmente sustituido se deriva en el contexto de la invencion formalmente de amino eventualmente sustituido mediante adicion de un resto carbonilo ((R)2N-C(=O)-). A este respecto incluye amino eventualmente sustituido de acuerdo con la invencion preferentemente: amino (-NH2), monoalquilamino o dialquilamino eventualmente sustituido (RHN-, (R)2N-), pudiendose remitir con respecto a la definicion de alquilo eventualmente sustituido a la definicion mencionada anteriormente. Ademas estan incluidos restos monoarilamino o diarilamino eventualmente sustituidos o restos alquilarilamino mixtos eventualmente sustituidos, pudiendose remitir con respecto a la definicion de alquilo o arilo eventualmente sustituido a la definicion mencionada anteriormente. Los grupos de este tipo incluyen por ejemplo metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, tal como 2- hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino etc. Amino eventualmente sustituido incluye ademas amino clclico eventualmente sustituido, tal como amino clclico de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, que puede contener eventualmente otros heteroatomos tales como por ejemplo N, O, S, preferentemente O. Ejemplos de tales grupos amino clclicos incluyen los grupos heteroclclicos que contienen nitrogeno mencionados anteriormente, que estan unidos a traves de un atomo de nitrogeno, tales como piperidin-1-ilo, 4-hidroxi-piperidin-1-ilo, 2- (metoxicarbonil)pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, etc.
Ejemplos de aminocarbonilo eventualmente sustituido incluyen segun esto: carbamollo (H2NCO-),
monoalquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo eventualmente sustituido (RHNCO-, (R)2NCO-), pudiendose remitir con respecto a la definicion de alquilo eventualmente sustituido a la definicion mencionada anteriormente. Ademas estan incluidos restos monoarilaminocarbonilo o diarilaminocarbonilo eventualmente sustituidos o restos mixtos alquilarilaminocarbonilo eventualmente sustituidos, pudiendose remitir con respecto a la definicion de alquilo o arilo eventualmente sustituido a la definicion mencionada anteriormente. Los grupos aminocarbonilo sustituidos preferentes presentan hasta 14 atomos de carbono. Los grupos de este tipo incluyen por ejemplo metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, metilfenilaminocarbonilo, etc.
Ejemplos de la formation de anillo mencionada anteriormente de los sustituyentes R2 y R3 tal como se muestra esquematicamente en la siguiente formula:
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(en la que R1 puede tener los significados indicados) incluyen en particular:
compuestos en los que R2 y R3 representan preferentemente juntos un grupo propilen (-CH2-CH2-CH2-) o un grupo butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), en los que eventualmente en cada caso puede estar sustituido un grupo metileno (-CH2-) por -O-, -NH-, o -NR4-, en el que R4 es tal como se ha definido anteriormente, y en el que los grupos formados por R2 y R3 pueden estar sustituidos ademas eventualmente en cada caso con de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que esta constituido por hidroxi, oxo, alcoxi C1-4, amino y mono- o di-(alquil Ci-4)amino.
Los ligandos a modo de ejemplo son los siguientes:
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Se prefieren especialmente en particular los compuestos de complejo de hierro(III) de formula general (II):
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en la que R1, R2 y R3 en cada caso son tal como se han definido anteriormente o preferentemente tal como se definen a continuacion.
Preferentemente, R1, R2 y R3 son iguales o distintos y se seleccionan de:
- hidrogeno,
- alquilo C1-6, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- halogeno, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- cicloalquilo C3-6, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- cicloalquil(C3-6)-alquilo C1-4, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- alcoxi(C1-4)-alquilo C1-4, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- alcoxi(C1-4)-carbonilo, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- mono- o dialquilaminocarbonilo C1-4, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente,
- amino-carbonilo o bien carbamollo (H2NCO-),
- hidroxi-alquilo C1-4, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente y
- halo-alquil C1-4, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente;
o
R2 y R3 forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, tal como se ha explicado anteriormente.
5 De manera especialmente preferente, R-i, R2 y R3 son iguales o distintos y se seleccionan de: hidrogeno y alquilo Ci_ 6, preferentemente tal como se ha explicado anteriormente, en particular hidrogeno, metilo, etilo y propilo, en particular i-propilo, butilo, en particular sec-butilo. Lo mas preferentemente se seleccionan Ri, R2 y R3 de: hidrogeno, metilo y etilo.
10 Igualmente se prefiere especialmente que R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los estan unidos formen un
anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, en particular un anillo saturado de 5 o 6
miembros eventualmente sustituido, de manera muy especialmente preferente un anillo saturado de 6 miembros.
En otra forma de realizacion de la invention se refiere esta a los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol 15 de hierro(III) en forma solida. La expresion “forma solida” quiere decir en el presente documento en particular a
diferencia de la forma disuelta, en la que los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) se
encuentran disueltos en un disolvente como por ejemplo agua. La expresion “en forma solida quiere decir ademas que los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) se encuentran en forma solida a temperatura ambiente (23 °C). Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) pueden 20 encontrarse a este respecto en forma amorfa, cristalina o parcialmente cristalina. Tambien pueden encontrarse los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de la invencion como hidratos.
Esta claro para el experto que los ligandos de acuerdo con la invencion
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resultan de los correspondientes compuestos de 1-oxido de pirazin-2-ol:
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En los compuestos de 1-oxido de pirazin-2-ol se encuentra una tautomerla ceto-enolica entre 1-hidroxipirazina-2(1H) (IIIa) y 1-oxido de pirazin-2-ol (III), en la que la position de equilibrio se determina mediante distintos factores.
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El ligando resulta formalmente mediante separation de un proton de los correspondientes compuestos de 1-oxido de pirazin-2-ol (III):
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por tanto lleva formalmente una carga negativa de manera simple.
Ademas esta claro para el experto que los compuestos de 1-oxido de pirazin-2-ol usados de acuerdo con la invencion pueden dibujarse en distintos modos de escribir (a y b), sin embargo los dos incluyen la misma situacion del N-oxido.
R2\/N^/R1
R2\/NY"Rl
^ I
0
l
©
0
(a)
(b)
Esto se aplica de manera correspondiente tambien para la forma desprotonada de los compuestos de ligando de 1- oxido de pirazin-2-ol. En el contexto de la invencion estan contenidas todas las formas tautomericas tambien cuando esta dibujada unicamente una de las formulas lfmite mesomericas.
Dependiendo del sustituyente R1, R2 y R3 pueden tomar parte estos tambien eventualmente en las estructuras lfmite tautomericas en el ligando de 1-oxido de pirazin-2-ol, y todos los tautomeros de este tipo estan contenidos en el alcance de la invencion.
Los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) de acuerdo con la invencion, en particular aquellos de formula general (II) o bien los correspondientes ligandos de 1-oxido de pirazin-2-ol pueden encontrarse en forma de distintos isomeros, en particular tautomeros. Las formas isomericas incluyen por ejemplo regioisomeros que se diferencian entre si por la posicion de los ligandos, incluyendo los denominados isomeros opticos, que se comportan uno con respecto a otro como imagen e imagen especular. Ademas pueden encontrarse los ligandos, en presencia de atomos de carbono asimetricos, en forma de isomeros opticos, que se comportan uno con respecto a otro como imagen e imagen especular, y pueden comprender enantiomeros puros, mezclas de enantiomeros, en particular racematos. Los ligandos enantiomericamente puros pueden obtenerse, tal como conoce el experto, mediante procedimientos de resolucion optica, tal como reaccion con reactivos quirales para dar diastereomeros, separacion de los diastereomeros y liberacion de los enantiomeros.
Otras formas de realizacion preferentes de la invencion incluyen:
(en la presente invencion significan las cifras 1-6 en “1-6C” o “C1-6”, o bien “1-4 en “1-4C" o “C1-4 “etc. en cada caso el numero de atomos de carbono de las denominaciones de restos de hidrocarburo que siguen a esto).
R1, R2 y R3 se selecciona del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno,
- alquilo 1-6C, (o sea alquilo con 1 a 6 atomos de carbono),
- cicloalquilo 3-6C,
- cicloalquil(3-6C)-alquilo 1-4C,
- alcoxi(1-4C)-alquilo 1-4C,
- hidroxi-alquilo 1-4C,
o R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno o oxabutileno;
o R2 y R3 forman junto con los carbonos a los que estan unidos un anillo insaturado que puede presentar eventualmente uno o dos heteroatomos adicionales, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
De manera especialmente preferente se definen los grupos sustituyentes mencionados anteriormente tal como sigue:
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Alquilo 1-6C incluye preferentemente grupos alquilo de cadena lineal o ramificados con 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de esto pueden ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc- butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo y neo-hexilo.
Cicloalquilo 3-6C incluye preferentemente cicloalquilo con 1 a 6 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Cicloalquil(3-6C)-alquilo 1-4C incluye preferentemente un grupo alquilo 1-6C descrito anteriormente, sustituido con un grupo cicloalquilo 3-6C descrito anteriormente. Ejemplos de esto pueden ser un grupo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.
Alcoxi(1-3C)-carbonil-alquilo 1-6C, incluye preferentemente un grupo alquilo 1-6C descrito anteriormente que esta enlazado con un grupo carbonilo que se encuentra con un grupo alcoxilo 1-3C como ester de acido carboxllico. Ejemplos de esto pueden ser un metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo e isopropoxicarbonilmetilo.
Alcoxilo 1-4C incluye preferentemente un grupo alcoxilo 1-4C, en el que un atomo de oxlgeno esta unido con una cadena alqullica lineal o ramificada con 1-4 atomos de carbono. Ejemplos de este grupo pueden ser metoxilo, etoxilo, propoxilo e isobutoxilo
Alcoxi(1-4C)-alquilo 1-4C incluye preferentemente un grupo alcoxilo 1-4C descrito anteriormente que esta enlazado con un grupo alquilo 1-4C descrito anteriormente. Ejemplos de este grupo pueden ser metoxietilo, etoxipropilo, metoxipropilo, isobutoximetilo.
Hidroxi-alquilo 1-4C incluye un grupo alquilo 1-4C descrito anteriormente que esta sustituido con un grupo hidroxilo. Ejemplos en este caso pueden ser hidroxietilo, hidroxibutilo e hidroxiisopropilo.
De manera especialmente preferente:
R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno,
- alquilo 1-6C,
- alcoxi(1-4C)-alquilo 1-4C,
- hidroxi-alquilo 1-4C;
o R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno o oxabutileno;
o R2 y R3 forman junto con los carbonos a los que estan unidos un anillo insaturado que puede presentar otro heteroatomo.
De manera muy especialmente preferente:
R1, R2 y R3 se seleccionan del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno,
- alquilo 1-6C,
- alcoxi(1-4C)-alquilo 1-4C,
o R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-);
o R2 y R3 forman junto con los carbonos a los que estan unidos un anillo insaturado que puede presentar otro atomo de nitrogeno.
Los compuestos de complejo de hierro (III) especialmente preferentes de formula general (II) se describen en los ejemplos.
La descripcion se refiere ademas a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de complejo de hierro(II) de acuerdo con la invencion, que comprende la reaccion de un 1-oxido de pirazin-2-ol de formula (III) con una sal de hierro(III).
Los 1-oxidos de pirazin-2-ol como compuestos de partida incluyen a este respecto en particular aquellos de formula (III):
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en la que Ri, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, indicandose las estructuras limite tautomericas.
Ejemplos de sales de hierro(NI) adecuadas incluyen: cloruro de hierro(NI), acetato de hierro(NI), sulfato de hierro(IN), nitrato de hierro(III) y acetilacetonato de hierro(III), entre los que se prefiere cloruro de hierro(III).
Un procedimiento preferente se muestra en el siguiente esquema:
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en el que R1, R2 y R3 son tal como se han definido anteriormente, X es un anion tal como haluro, tal como cloruro, un carboxilato, tal como acetato, sulfato, nitrato y acetilacetonato y base representa una base organica o inorganica habitual.
En el procedimiento se hacen reaccionar preferentemente 3 eq de los 1-oxidos de pirazin-2-ol (III) usando sales de hierro(III) (IV) adecuadas (especialmente son adecuadas en este caso cloruro de Fe(lN), acetato de Fe(IN), sulfato de Fe(III) y acetilacetonato de Fe(III)) para dar los correspondientes complejos de formula general (II) en condiciones convencionales. A este respecto se realiza la slntesis en las condiciones de pH optimas para la formacion de complejos. El valor de pH optimo se ajusta eventualmente mediante adicion de base (V), siendo especialmente adecuado en este caso el uso de hidroxido de sodio, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, metanolato de sodio, hidroxido de potasio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio o metanolato de potasio.
Los ligandos (III) necesarios para la preparacion de los complejos se prepararon segun el siguiente metodo de slntesis (J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712). Para ello se hicieron reaccionar los acidos 2-aminohidroxamicos (IV) adquiridos o sintetizados con los compuestos de 1-2-dicarbonilo de formula general (V) adquiridos o sintetizados en condiciones estandar para dar los ligandos de formula general (III). A este respecto, con el uso de compuestos de 1- 2-dicarbonilo asimetricos puede producirse el correspondiente regioisomero (IIIa) que puede separarse con procedimientos estandar conocidos por el experto. En caso de otros patrones de sustitucion de dicetona (V) puede discurrir la reaccion tambien en gran parte de manera regioselectiva, tal como por ejemplo en el caso de R2 = metilo, R3 = hidrogeno.
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De manera analoga a esto pueden usarse tambien rutas de slntesis ligeramente modificadas, en las condiciones de reaccion conocidas por el experto, para la preparacion de los correspondientes ligandos de formula general (III). Asf,
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segun la slntesis de Ohkanda et. al (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 841-847) partiendo de aminoacidos protegidos en el extremo N-terminal de formula general (VI) pueden prepararse los acidos aminohidroxamicos (VII) protegidos con O-bencilo de manera correspondiente, que tras la reaccion con compuestos de 1-2-dicarbonilo de formula general (IV) as! como la separacion del grupo O-bencilo pueden convertirse en ligandos de formula general (III). Tambien en esta ruta de sfntesis alternativa puede producirse (IIIa).
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Boc = t-butiloxicarbonilo; Bn = bencilo
Generalmente puede realizarse la preparacion de los 1-oxidos de pirazin-2-ol (III) tambien mediante otras rutas de slntesis conocidas por el experto. Por consiguiente existe por ejemplo la posibilidad de preparar las pirazinas (VIII) sustituidas de manera correspondiente mediante reaccion con agentes de oxidacion adecuados tales como peroxido de hidrogeno o acidos peroxicarboxllicos para dar los productos deseados de formula general (III) (por ejemplo J. Org. Chem. 1958, 23, 1603-1606), determinandose tanto la regioqulmica de la oxidacion como tambien el grado de oxidacion (sencillo o doble) por las condiciones de reaccion, en particular el reactivo de oxidacion y el patron de sustitucion de la correspondiente pirazina (por ejemplo J. Heterocycl. Chem. 1983, 19, 1061, J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 812).
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Ejemplos de los compuestos de partida 1-oxido de pirazin-2-ol (III) incluyen en particular los siguientes:
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A partir de estos compuestos resultan los ligandos de los compuestos de complejo de hierro de acuerdo con la invencion mediante desprotonacion sencilla del grupo hidroxilo.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion, en los que el complejo de hierro(III) lleva formalmente una carga positiva, incluyen por ejemplo sales con aniones adecuados, tales como carboxilatos, sulfonatos, sulfatos, cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos, tartratos, metanosulfonatos, hidroxietanosulfonatos, glicinatos, maleatos, propionatos, fumaratos, toluenosulfonatos, bencenosulfonatos, trifluoroacetatos, naftalenodisulfonatos-1,5, salicilatos, benzoatos, lactatos, sales del acido malico, sales del acido 3- hidroxi-2-naftoico-2, citratos y acetatos.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la invencion, en los que el complejo de
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hierro(III) lleva formalmente una carga negativa, incluyen por ejemplo sales con bases adecuadas farmaceuticamente aceptables, tales como por ejemplo sales con hidroxidos alcalinos o alcalinoterreos, tales como NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 etc., compuestos de amina, tal como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, metilglucamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procalna, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, 2- amino-2-metil-propanol-(1), 2-amino-2-metil-propanodiol-(1,3), 2-amino-2-hidroxilmetil-propanodiol-(1,3) (TRIS) etc.
La solubilidad en agua o la solubilidad en solucion fisiologica de cloruro de sodio y con ello eventualmente tambien la actividad de los compuestos de acuerdo con la invencion puede verse influida significativamente mediante formacion de sal generalmente, de manera especial tambien mediante la eleccion del contraion.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invencion representan compuestos de complejo neutros.
Efectos farmacologicos ventajosos:
Los inventores han encontrado sorprendentemente que los compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III), que son objeto de la presente invencion y que en particular se representan mediante la formula estructural general (II), son complejos de hierro estables biodegradables y son adecuados para su uso como farmaco para el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro as! como de los slntomas que acompanan a esto.
Los farmacos que contienen compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para su uso en la medicina humana y la medicina veterinaria.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados por consiguiente tambien para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de pacientes que padecen slntomas de una anemia por deficiencia de hierro tales como por ejemplo: fatiga, falta de energla, dificultades de concentracion, eficiencia cognitiva baja, dificultades para encontrar las palabras correctas, falta de memoria, palidez poco natural, irritabilidad, aceleracion de la frecuencia cardlaca (taquicardia), lengua escocida o hinchada, bazo agrandado, antojos de embarazada (pica), dolores de cabeza, perdida del apetito, elevada propension a infecciones o estados de animo depresivos.
Los compuestos de complejo de hierro(III) de acuerdo con la invencion son adecuados ademas para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en embarazadas, de la anemia por deficiencia de hierro latente en ninos y adolescentes, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de anomallas gastrointestinales, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de perdidas de sangre, tal como mediante hemorragias gastrointestinales (por ejemplo como consecuencia de ulceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de acido acetilsalicllico), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de menstruacion, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de heridas, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de psilosis (slndrome de mala absorcion), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la absorcion de hierro reducida en la alimentacion, en particular en ninos y adolescentes que comen de manera selectiva, de la inmunodeficiencias provocadas por anemias por deficiencia de hierro, de la alteracion de la capacidad cognitiva provocada por anemias por deficiencia de hierro, del slndrome de las piernas inquietas provocado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en caso de cancer, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por quimioterapia, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion (AI), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia cardlaca congestiva (CHF; congestive heart failure), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia renal cronica en estadio 3-5 (CDK 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion cronica (ACD), anemias por deficiencia de hierro en caso de artritis reumatoide (RA; rheumatoid arthritis), anemias por deficiencia de hierro en caso de lupus sistemico eritematoso (SLE; systemic lupus erythematosus) y anemias por deficiencia de hierro en caso de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD; inflammatory bowel diseases).
La administracion puede realizarse durante un espacio de tiempo de varios meses hasta la mejora del nivel de hierro, reflejado por ejemplo mediante el valor de hemoglobina, la saturacion de transferrina y el valor de ferritina serica de los pacientes, o hasta la mejora deseada de una alteracion del estado de salud desencadenada por anemia por deficiencia de hierro.
El preparado de acuerdo con la invencion puede administrarse a ninos, adolescentes y adultos.
Los compuestos usados de acuerdo con la invencion pueden administrarse a este respecto tanto por via oral como por via parenteral. Se prefiere la administracion oral.
Los compuestos de acuerdo con la invencion as! como las combinaciones mencionadas anteriormente de los compuestos de acuerdo con la invencion con otros principios activos o farmacos pueden usarse por consiguiente en particular para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, tal como anemias por deficiencia de hierro en embarazadas, de la anemia por deficiencia de hierro latente en ninos y adolescentes, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de anomallas gastrointestinales, de la
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anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de perdidas de sangre, tal como mediante hemorragias gastrointestinales (por ejemplo como consecuencia de ulceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de acido acetilsalicllico), menstruacion, heridas, anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de psilosis (slndrome de mala absorcion), anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la absorcion de hierro reducida en la alimentacion, en particular en ninos y adolescentes que comen de manera selectiva, inmunodeficiencias provocadas por anemia por deficiencia de hierro, alteracion de la capacidad cognitiva provocada por anemia por deficiencia de hierro, sfndrome de piernas inquietas.
El uso de acuerdo con la invencion conduce a una mejora de los valores de hierro, hemoglobina, ferritina y transferrina, que en particular en adolescentes y ninos sin embargo tambien en adultos va acompanada de una mejora en la prueba de memoria a corto plazo (STM), en la prueba de memoria a largo plazo (LTM), en la prueba de las matrices progresivas segun Raven, en la escala de inteligencia para adultos de Welscher (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (Baron EQ-i, prueba YV; version juvenil), o a una mejora del nivel de neutrofilos, del nivel de anticuerpos y/o de la funcion de linfocitos.
La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que contienen uno o varios de los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular segun la formula (II), as! como eventualmente uno o varios compuestos adicionales farmaceuticamente eficaces as! como eventualmente uno o varios vehlculos y/o coadyuvantes y/o disolventes farmacologicamente compatibles. Las composiciones farmaceuticas mencionadas contienen por ejemplo hasta el 99 % en peso o hasta el 90 % en peso o hasta el 80 % en peso o hasta el 70 % en peso de los compuestos de acuerdo con la invencion, formandose el resto respectivamente por vehlculos y/o coadyuvantes y/o disolventes farmacologicamente compatibles.
A este respecto se trata de vehlculos, coadyuvantes o disolventes farmaceuticos habituales. Las composiciones farmaceuticas mencionadas son adecuadas por ejemplo para la administracion intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutanea, subcutanea, mucocutanea, oral, rectal, transdermica, topica, intradermica, intragastrica o intracutanea y se encuentran por ejemplo en forma de pastillas, comprimidos, comprimidos resistentes a los jugos gastricos, comprimidos de pellcula, comprimidos de capas, formulaciones de liberacion retardada para la administracion oral, subcutanea o cutanea (en particular como parches), formulacion de liberacion lenta, grageas, supositorios, geles, pomadas, jarabe, granulados, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcapsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomicas, capsulas, capsulas resistentes a los jugos gastricos, polvos, polvos para inhalacion, formulaciones microcristalinas, pulverizaciones para inhalacion, polvos, gotas, gotas nasales, pulverizaciones nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, zumos, suspensiones, soluciones para infusion o soluciones para inyeccion etc.
Preferentemente, los compuestos de acuerdo con la invencion as! como composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos pueden administrarse por via oral, aunque tambien son posibles otras formas tales como por via parenteral, en particular por via intravenosa.
Para esto, los compuestos de acuerdo con la invencion se encuentran preferentemente en composiciones farmaceuticas en forma de pastillas, comprimidos, comprimidos resistentes a los jugos gastricos, comprimidos de pellcula, comprimidos de capas, formulaciones de liberacion retardada para la administracion oral, formulaciones de liberacion lenta, grageas, granulados, emulsiones, dispersiones, microcapsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposomicas, capsulas, capsulas resistentes a los jugos gastricos, polvos, formulaciones microcristalinas, polvos compactos, gotas, ampollas, soluciones, suspensiones, soluciones para infusion o soluciones para inyeccion.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de complejo de hierro en forma de un comprimido o una capsula. Estos pueden encontrarse por ejemplo como formas resistentes a acidos o con revestimientos dependientes del pH.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en composiciones farmaceuticas que pueden contener distintos vehlculos y/o coadyuvantes organicos o inorganicos, tal como se usan habitualmente para fines farmaceuticos en particular para formulaciones de farmacos solidas, tales como por ejemplo excipientes (tales como sacarosa, almidon, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio), aglutinantes (tales como celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arabiga, polietilenglicol, sacarosa, almidon), disgregantes (tales como almidon, almidon hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidon, glicolalmidon sodico, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio), agentes de deslizamiento o lubricantes (tales como estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio), un agente formador de sabor (tal como acido cltrico, mentol, glicina, polvo de naranja), conservantes (tal como benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno), estabilizadores (tales como acido cftrico, citrato de sodio, acido acetico y acidos policarboxllicos de la serie Titriplex, tales como por ejemplo acido dietilentriaminpentaacetico (DTPA), agentes de suspension (tales como metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio), agentes dispersantes, diluyentes (tales como agua, disolventes organicos), cera de abejas, manteca de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco etc.
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Las formulaciones de farmacos llquidas, tales como disoluciones, suspensiones y geles contienen habitualmente un vehlcuio llquido, tal como agua y/o disolventes organicos farmaceuticamente compatibles. Ademas, las formulaciones llquidas de este tipo pueden contener tambien agentes de ajuste de pH, emulsionantes o agentes dispersantes, agentes de tamponamiento, conservantes, humectantes, agentes gelificantes (por ejemplo metilcelulosa), colorantes y/o aromas. Las composiciones pueden ser isotonicas, es decir estas pueden tener la misma presion osmotica que la sangre. La isotonla de la composicion puede ajustarse mediante el uso de cloruro de sodio u otros agentes farmaceuticamente aceptables tales como por ejemplo dextrosa, maltosa, acido borico, tartrato de sodio, propilenglicol u otras sustancias solubles inorganicas u organicas. La viscosidad de las composiciones llquidas puede ajustarse usando un agente espesante farmaceuticamente aceptable, tal como metilcelulosa. Otros agentes espesantes adecuados comprenden por ejemplo goma xantana, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbomero y similares. La concentracion preferente del agente espesante dependera del agente seleccionado. Los conservantes farmaceuticamente aceptables pueden usarse para elevar la durabilidad de la composicion llquida. El alcohol bencllico puede ser adecuado, aunque pueden usarse igualmente una pluralidad de conservantes incluyendo por ejemplo parabeno, timerosal, clorobutanol o cloruro de benzalconio.
El principio activo puede administrarse por ejemplo con una dosis unitaria de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal por ejemplo hasta de 1 a 4 veces al dla. Sin embargo, la dosificacion puede elevarse o reducirse dependiendo de la edad, el peso, estado del paciente, gravedad de la enfermedad o tipo de administration.
PARTE EXPERIMENTAL
Las denominaciones de ligando se elaboraron segun la nomenclatura de la IUPAC con el programa ACD/Name, Version 12.01 de Advanced Chemistry Development Inc.
Abreviaturas
s
singlete t triplete
d
doblete q cuarteto
dd
doble doblete m multiplete (ancho/solapado)
L
ligando
Compuestos de partida:
A. 1-Oxido de pirazin-2-ol
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
B. 1-Oxido de 5,6-dimetil-pirazin-2-ol
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
C. 1-Oxido de 3-metilpirazin-2-ol
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
D. 1-Oxido de 3,5,6-trimetilpirazin-2-ol
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
E. 1-Oxido de 5-metilpirazin-2-ol
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Se enfriaron 100 mmol (9 g) de acido glicin-hidroxamico en 200 ml en cada caso de agua y metanol hasta -25 °C, se anadieron gota a gota 100 mmol (15,4 ml de solucion al 40 %) de metilglioxal y a continuacion se ajusto con 10 ml de NaOH al 30 % a aprox. pH 11. En 2 h se calento hasta 5 °C y se concentro a vacfo hasta la mitad del volumen del disolvente. Con HCl al 20 % se ajusto hasta pH 3, se separo por filtracion el solido precipitado y se seco. Se obtuvieron 7,28 g (52 % de rendimiento) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 1644, 1577, 1527, 1454, 1425, 1381, 1333, 1229, 1141, 1062, 1028, 949, 896, 835, 806, 732.
Analisis elemental CHN: C, 42,91; H, 4,49; N, 19,54.
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 [ppm] = 8,04 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 2,21 (s, 3H).
F. 1-Oxido de 3,5-dimetilpirazin-2-ol
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Se enfriaron 407 mmol (42,4 g) de acido alanin-hidroxamico en 200 ml en cada caso de agua y metanol hasta -10 °C, se anadieron gota a gota 400 mmol (57 ml de solucion al 40 %) de metilglioxal y a continuacion se ajusto con 19 ml de NaOH al 30 % a aprox. pH 11. En el intervalo de 2 h se calento hasta 0 °C y entonces se ajusto con HCl al 20 % hasta pH 3. La solucion se concentro con destilacion a vaclo hasta sequedad, el residuo se calento a reflujo con 50 ml de etanol, tras el enfriamiento se filtro y el filtrado se concentro de nuevo hasta sequedad. Se disolvieron 44 g del residuo solido en 50 ml de agua y se mezclaron con 15 mmol (4,06 g) de FeCl3*6H2O, se calentaron durante 30 min hasta 50 °C, se concentraron y se dejaron durante 4 h a 5 °C. El solido precipitado se separo por filtracion y se seco. Se ajustaron 3,7 g de solido en 50 ml de agua y 10 ml de etanol con 6 ml de NaOH 1 M hasta pH 11, se agito durante la noche y se separo por centrifugacion. El residuo se separo por decantacion, se ajusto con 3 ml de HCl 1 M hasta pH 3 y se concentro hasta sequedad. Se sometieron a reflujo 4,2 g de solido en 20 ml de etanol, se enfriaron y se separaron por filtracion. El filtrado se concentro de nuevo hasta sequedad y los 2,8 g de solido obtenidos se suspendieron con 10 ml de agua, se calentaron hasta 50 °C y se dejaron enfriar durante la noche. La suspension se centrifugo, el sobrenadante se separo por decantacion y se concentro hasta sequedad. Se obtuvieron 2,0 g (3,5 % de rendimiento) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 1633, 1579, 1526, 1423, 1372, 1318, 1274, 1212, 1148, 1030, 987, 934, 829, 751, 681, 613. CL-EM (m/z): 141,6 (M+H).
Analisis elemental CHN: C, 50,15; H, 5,75; N, 18,83.
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): S [ppm] = 7,64 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
H. 1-Oxido de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ol
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La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712.
I. 1-Oxido de 6-metilpirazin-2-ol
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Se disolvieron 156 mmol (20 g) de 2-cloro-6-metilpirazina en 80 ml de acido sulfurico al 96 %, se anadieron 222 mmol (63 g) de peroxodisulfato de potasio en porciones a 10 °C y se agitaron durante 2 dlas a 10 °C as! como durante 1 dla a temperatura ambiente (vease C.E. Mixan, R. Garth, J. Org. Chem. 1977, 42, 1869-1871). La mezcla de reaccion se vertio en 200 g de hielo, se neutralizo con adicion de etanol con hidroxido de calcio, entonces se separo por filtracion y se lavo posteriormente con etanol. El filtrado se evaporo hasta sequedad, el solido obtenido (20 g) se sometio a reflujo durante 3 h en 300 ml de solucion de KOH al 20 % y tras enfriar se ajusto con HCl al 20 % hasta pH 3. La solucion se evaporo hasta sequedad, el residuo se llevo a ebullicion a reflujo durante 2 h con 0,2 l de etanol, tras el enfriamiento se filtro y el filtrado se evaporo hasta sequedad. A partir de 7,4 g de producto bruto se obtuvieron tras recristalizacion en etanol/tetrahidrofurano 2,17 g (10 % de rendimiento, 93 % de pureza) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 1649, 1573, 1541, 1454, 1413, 1389, 1374, 1297, 1247, 1208, 1171, 1126, 1055, 1037, 981, 896, 848, 816, 718.
CL-EM (m/z): 127,4 (M+H).
Analisis elemental CHN: C, 44,77; H, 4,56; N, 20,72.
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 [ppm] = 7,95 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 2,31 (s, 3H).
J. 1-Oxido de 3,6-dimetilpirazin-2-ol
./V/
imagen33
La slntesis se realizo de manera analoga a la siguiente bibliografla: A. Ohta et al., J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 555-558.
5
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15
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Compuestos de complejo de hierro (ejemplos) Ejemplo 1
Complejo de tris-(1-oxido de pirazin-2-ol) de hierro(III)
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Se disolvieron 15 mmol (1,77 g) de 1-oxido de pirazin-2-ol (de manera analoga a G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712) en 50 ml de etanol, se calentaron a reflujo y se anadieron 5 mmol (1,352 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 20 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 50 ml de agua y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 15 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,5, se agito durante 2 h a 50 °C y tras el enfriamiento se separo por filtracion el producto y a 50 °C se seco en un armario de secado a vaclo. Se obtuvieron 1,89 g (95 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 3096, 3060, 1595, 1517, 1476, 1440, 1340, 1289, 1188, 1157, 1048, 921, 890, 830, 801. Contenido en Fe: 13,8 % [m/m]
Contenido en cloruro: 3,0 % [m/m]
Ejemplo 2
Complejo de tris-(1-oxido de 5,6-dimetilpirazin-2-ol) de hierro(III)
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Se disolvieron 15 mmol (2,213 g) de 1-oxido de 5,6-dimetilpirazin-2-ol (de manera analoga a G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712) en 50 ml de etanol, se calentaron a reflujo y se anadieron 5 mmol (1,352 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 25 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 75 ml de agua y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 10 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,5, se agito durante 2 h a 50 °C y tras el enfriamiento se separo por filtracion el producto y a 50 °C se seco en un armario de secado a vaclo. Se obtuvieron 2,07 g (86 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 3037, 1594, 1477, 1361, 1276, 1217, 1161, 1093, 1065, 1018, 968, 878, 771, 692.
Contenido en Fe: 11,63 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 3
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Se calentaron a reflujo 12 mmol (1,51 g) de 1-oxido de 3-metilpirazin-2-ol (de manera analoga a G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712) en 100 ml de etanol y se anadieron 4 mmol (1,08 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 20 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 120 ml de agua, se separo por filtracion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 9 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4 y se agito aun durante 15 min a 50 °C. Tras el enfriamiento se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 1,57 g (89 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 1588, 1523, 1487, 1373, 1333, 1314, 1257, 1185, 1099, 1032, 946, 881, 809, 793, 752, 729. Analisis elemental CHN: C, 41,92; H, 3,58; N, 19,33.
Contenido en Fe: 12,7 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 4
Tris-(1-oxido de 3,5,6-trimetilpirazin-2-ol) de hierro(III)
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Se calentaron a reflujo 39 mmol (6,0 g) de 1-oxido de 3,5,6-trimetilpirazin-2-ol (de manera analoga a G. Dunn et al., J. Chem. Soc. 1949, 2707-2712) en 80 ml de etanol y se anadieron 13 mmol (3,5 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 10 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 80 ml de agua, se separo por filtracion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 48 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4 y se agito aun durante 15 min a 50 °C. Tras el enfriamiento se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 6,48 g (90 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 1587, 1486, 1413, 1363, 1332, 1182, 1129, 1082, 1005, 940, 873, 749, 721.
Analisis elemental CHN: C, 47,67; H, 5,26; N, 15,82.
Contenido en Fe: 10,07 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 5
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Se calentaron a reflujo 42,8 mmol (6,0 g, 90 % de pureza) de 1-oxido de 5-metilpirazin-2-ol en 360 ml de etanol y se anadieron 14,3 mmol (3,86 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 20 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 380 ml de agua, se separo por filtracion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 45 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4 y se agito aun durante 30 min a 50 °C. Tras el enfriamiento se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 5,31 g (80 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 1611, 1514, 1486, 1450, 1398, 1380, 1340, 1256, 1205, 1184, 1122, 1039, 1007, 939, 918, 873, 840, 757, 742.
Analisis elemental CHN: C, 40,88; H, 3,55; N, 18,86.
Contenido en Fe: 11,96 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 6
Complejo de tris-(1-oxido de 3,5-dimetilpirazin-2-ol) de hierro(III)
imagen39
Se calentaron a reflujo 11,4 mmol (1,68 g) de 1-oxido de 3,5-dimetilpirazin-2-ol en 50 ml de etanol y se anadieron 3,8 mmol (1,03 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 10 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 50 ml de agua, se separo por destilacion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 7 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4 y tras separar por destilacion otros 30 ml de disolvente se agito durante la noche. El producto se separo por filtracion y se seco, se obtuvieron 1,11 g (47 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 1526, 1489, 1373, 1332, 1306, 1226, 1141, 1055, 940, 834, 748, 643, 605.
Contenido en Fe: 9,07 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,79 % [m/m]
Ejemplo 7
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Se calentaron a reflujo 6,6 mmol (1,1 g) de 1-oxido de 5,6-dietilpirazin-2-ol en 30 ml de etanol y se anadieron 2,2 mmol (0,6 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 10 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 35 ml de agua, se separo por destilacion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 3,8 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,2, se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 1,15 g (99 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 2974, 2937, 2876, 1706, 1588, 1509, 1479, 1457, 1353, 1260, 1214, 1158, 1105, 1048, 981, 950, 895, 782, 754, 687, 667, 608.
Analisis elemental CHN: C, 51,5; H, 6,27; N, 14,31.
Contenido en Fe: 10,6 % [m/m]
Contenido en cloruro: 3,4 % [m/m]
Ejemplo 8
Complejo de tris-(1-oxido de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ol) de hierro(III)
imagen41
Se calentaron a reflujo 15 mmol (2,62 g) de 1-oxido de 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalin-2-ol en 100 ml de etanol y se anadieron 5 mmol (1,35 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 30 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 100 ml de agua, se separo por filtracion la mitad de los disolventes y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 15 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,5, se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 2,52 g (91 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 2933, 1592, 1519, 1486, 1433, 1366, 1325, 1266, 1245, 1217, 1184, 1134, 1102, 1067, 987, 966, 887, 856, 821, 762, 690, 633, 611.
Analisis elemental CHN: C, 52,44; H, 5,03; N, 15,21.
Contenido en Fe: 10,12 % [m/m] Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 9
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imagen42
Se calentaron a reflujo 15,4 mmol (1,94 g) de 1-oxido de 6-metilpirazin-2-ol en 30 ml de etanol y se anadieron 5,1 mmol (1,39 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 5 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota otros 45 ml de etanol y 75 ml de agua, se separaron por destilacion 120 ml de disolvente y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 15 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4, se agito posteriormente durante 30 min a 50 °C, entonces se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 2,1 g (92 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm-1): 1597, 1528, 1478, 1409, 1379, 1357, 1218, 1189, 1170, 1134, 1080, 1035, 989, 924, 861, 828, 712.
Analisis elemental CHN: C, 40,68; H, 3,48; N, 18,77.
Contenido en Fe: 12,62 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
Ejemplo 10
Complejo de tris-(1-oxido de 3,6-dimetilpirazin-2-ol) de hierro(III)
imagen43
Se calentaron a reflujo 15 mmol (2,1 g) de 1-oxido de 3,6-dimetilpirazin-2-ol en 50 ml de etanol y se anadieron 5 mmol (1,35 g) de FeCl3*6H2O disuelto en 10 ml de etanol. Con reflujo se anadieron gota a gota 50 ml de agua, se separaron por destilacion 90 ml de disolvente y se dejo enfriar la mezcla de reaccion. A continuacion se ajusto con 12 ml de NaOH 1 M hasta pH 4,4, se separo por filtracion el producto y se seco. Se obtuvieron 2,2 g (87 % de rendimiento de Fe) del compuesto del tltulo.
IR (en sustancia, cm'1): 1599, 1529, 1486, 1455, 1413, 1370, 1316, 1252, 1171, 1123, 1028, 978, 940, 859, 752, 707.
Analisis elemental CHN: C, 45,28; H, 4,31; N, 17,33.
Contenido en Fe: 11,04 % [m/m]
Contenido en cloruro: 0,0 % [m/m] (no detectable)
PROCEDIMIENTO DE PRUEBA FARMACOLOGICO:
Los usos de Fe excelentes que pueden conseguirse mediante los complejos de Fe de acuerdo con la invencion se midieron mediante el siguiente modelo de raton.
5
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Se alimentaron ratones NMRI (SPF) machos (de aproximadamente 3 semanas de edad) durante aproximadamente 3 semanas con dieta pobre en hierro (aproximadamente 5 ppm de hierro). Entonces a 6 ratones en cada caso se les administro 2 veces al dla durante 5 dlas con una interrupcion de 2 dlas (dla 1 - 5 y 8 - 12) los complejos de hierro por medio de alimentacion forzada (2 mg de hierro/kg de peso corporal/dla). 6 ratones sirvieron como grupo control (control negativo) y en lugar de esto recibieron agua. El uso en el dla 15 se calculo a partir del aumento de hemoglobina y del aumento del peso corporal segun la formula
Uso (%) -
A uso de hierro * 100 (Fe us. - Fe us. Control) * 100
FeDos. FeDos.
[(Hb2(3>* BW9(14)- Hbi* BW4) • 0,07 * 0,0034 - (Httys) control* BWg( 14) Control Hbi Control* BW4Control) * 0,07 * 0,0034)] * 100/ Fe Dos.
[(Hb2(3r BWg(i4)- Hbv BW4) • 0,000238 - (Hb2(3) Control* BW<}(14)Control- Hbt contror BW4 control) * 0,000238] • 100 / Fe Dos.
(Hb2(3)* BW9(14)- Hbr BW4— Hb2(3) Control* BWg( 14)Control + Hbi Control*
BW4 control) * 0,0238 / Fe Dos.
0,07 =
0,0034 =
Hb1 =
Hb2(3) =
BW4 =
BWg(14) =
Hb1 control = Hb2(3) control = BW4 Control = B^^9(14) control =
Fe Dos. =
Fe us. =
A uso =
factor para 70 ml de sangre por kg de peso corporal (BW)
factor para 0,0034 g de Fe/g de Hb
valor de hemoglobina (g/l) en el dla 1
valor de hemoglobina (g/l) en el dla 8 (o 15)
peso corporal (g) en el dla 1
peso corporal (g) en el dla 8 (o 15)
valor de hemoglobina promedio (g/l) en el dla 1 en el grupo control, valor de hemoglobina promedio (g/l) en el dla 8 (o 15) en el grupo control, peso corporal promedio (g) en el dla 1 en el grupo control, peso corporal promedio (g) en el dla 8 (o 15) en el grupo control, hierro administrado total (mg de Fe) durante 5 o 10 dlas,
(Hb2(3) BW9(14)- Hb1 * BW4) * 0,07 * 0,0034 (mg de Fe)
Fe tot. usado (grupo sometido a estudio) - Fe usado de grupo control, usado de la alimentacion, (mg de Fe)
La siguiente tabla muestra los resultados:
Tabla:
N.° de ejemplo
Uso tras 15 d (% abs.) Desviacion estandar (+/- 0,5)
1
56 13
2
61 11
3
77 15
4
32 15
5
37 7
10
58 16
ejemplo de comparacion*
25 13
*Ejemplo de comparacion:
Para la comparacion se preparo el compuesto de complejo de tris(1-oxido de piridinon-2-ol) de hierro(III) de formula:
5
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15
20
25
30
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45
imagen44
de manera analoga al documento EP 0138420 y se sometio a prueba para demostrar la influencia del cuerpo base heteroclclico. El documento EP0138420 divulga en el ejemplo 7 unicamente compuestos de complejo de tris(1-oxido de piridinon-2-ol) de hierro(III), que llevan en el anillo de piridina otros sustituyentes. All! no se divulga el compuesto de complejo de tris(1-oxido de piridinon-2-ol) de hierro(III) no sustituido, consultado en el presente documento para la comparacion. Tal como muestran los resultados en la tabla anterior, el correspondiente compuesto de pirimidina de acuerdo con la invencion del ejemplo 1 presenta un uso de hierro claramente mejorado en comparacion con el compuesto de comparacion de piridina de manera analoga al documento EP 0138420. Tambien los compuestos de ejemplo 2, 3, 4, 5 y 10 de acuerdo con la invencion muestran un uso de hierro mejorado en comparacion con la sustancia de comparacion.
Los valores de uso de hierro medidos representan un parametro importante en cuanto a la indicacion del tratamiento de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro, ya que este parametro refleja no solo la absorcion de hierro, sino tambien la relacion entre el peso corporal y la absorcion de hierro, lo que es importante en el uso de animales adolescentes en el modelo animal. Si se consideraran solo los valores de hemoglobina que representan una medida del hierro absorbido y usado realmente, se dejarla sin considerar la proporcion que se basa en el crecimiento de los animales. Por consiguiente, el uso de hierro representa una magnitud medida mas precisa, aunque el uso de hierro y los valores de hemoglobina estan correlacionados entre si en la mayorla de los casos. Una consideracion del nivel serico de hierro puro, que serla medible igualmente, se tiene menos en consideracion, dado que si bien se da una afirmacion sobre la cantidad de hierro que accede al organismo, sin embargo no sobre cuanto puede el organismo aprovechar tambien del mismo.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante las siguientes formas de realization:
1. Compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) o sus sales farmaceuticamente compatibles para su uso como farmaco.
2. Compuestos de complejo de hierro(III) segun la forma de realizacion 1, que contienen al menos un ligando de formula (I):
imagen45
en la que
la flecha representa en cada caso un enlace de coordination a uno o varios atomos de hierro, y R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
- hidrogeno,
- halogeno,
- alquilo eventualmente sustituido,
- alcoxilo eventualmente sustituido,
- arilo eventualmente sustituido,
- alcoxicarbonilo eventualmente sustituido, y
- aminocarbonilo eventualmente sustituido o
R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, que puede presentar eventualmente uno o varios heteroatomos, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
5
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3. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una o varias de las formas de realizacion 1 a 2, que contienen al menos un ligando de formula (I):
imagen46
en la que
la flecha representa en cada caso un enlace de coordinacion a uno o varios atomos de hierro, y Ri, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
hidrogeno,
alquilo eventualmente sustituido y halogeno, o
R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo carboclclico de 5 o 6 miembros, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
4. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una o varias de las formas de realizacion 1 a 3, que contienen al menos un ligando de formula (I):
imagen47
en la que
la flecha representa en cada caso un enlace de coordinacion a uno o varios atomos de hierro,
R1, R2, R3 son iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por hidrogeno y alquilo que puede estar sustituido eventualmente por alcoxilo, o
R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno,
o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
5. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una o varias de las formas de realizacion 1 a 4, que presentan la siguiente formula:
imagen48
en la que R1, R2, R3 en cada caso pueden ser iguales o distintos y son tal como se han definido anteriormente, y sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
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30
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40
45
50
6. Compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III), tal como se han definido en una de las formas de realizacion 1 a 5, en forma solida.
7. Compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) segun la forma de realizacion 6 para su uso como farmaco.
8. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las formas de realizacion 1 a 5 as! como 7 para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro as! como de los slntomas que acompanan a esto.
9. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la forma de realizacion 8, en los que los slntomas incluyen: fatiga, falta de energla, dificultades de concentracion, eficiencia cognitiva baja, dificultades para encontrar las palabras correctas, falta de memoria, palidez poco natural, irritabilidad, aceleracion de la frecuencia cardlaca (taquicardia), lengua escocida o hinchada, bazo agrandado, antojos de embarazada (pica), dolores de cabeza, perdida del apetito, elevada propension a infecciones, estados de animo depresivos.
10. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la forma de realizacion 8 6 para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en embarazadas, de la anemia por deficiencia de hierro latente en ninos y adolescentes, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de anomallas gastrointestinales, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de perdidas de sangre, tal como mediante hemorragias gastrointestinales (por ejemplo como consecuencia de ulceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de acido acetilsalicllico), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la menstruacion, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de heridas, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de psilosis (slndrome de mala absorcion), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la absorcion de hierro reducida en la alimentacion, en particular en ninos y adolescentes que comen de manera selectiva, de las inmunodeficiencias provocadas por anemia por deficiencia de hierro, de la alteracion de la capacidad cognitiva provocada por anemias por deficiencia de hierro, del slndrome de las piernas inquietas provocado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en cancer, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por quimioterapia, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion (Al), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia cardlaca congestiva (CHF; congestive heart failure), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia renal cronica en estadio 3-5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion cronica (ACD), anemias por deficiencia de hierro en caso de artritis reumatoide (RA; rheumatoid arthritis), anemias por deficiencia de hierro en caso de lupus sistemico eritematoso (SLE; systemic lupus erythematosus) y anemias por deficiencia de hierro en caso de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD; inflammatory bowel diseases).
11. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las formas de realizacion 1 a 5 as! como 7 a 10, en los que el compuesto de complejo de hierro(III) se administra por via oral.
12. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la forma de realizacion 11, en los que la administracion se realiza en forma de un comprimido o una capsula, incluyendo formas resistentes a acidos o formas con revestimientos dependientes del pH.
13. Farmaco que contiene compuestos de complejo de hierro(III) tal como se han definido en una de las formas de realizacion 1 a 6.
14. Farmaco que contiene compuestos de complejo de hierro(III) tal como se han definido en una de las formas de realizacion 1 a 6 as! como al menos un vehlculo o bien excipientes fisiologicamente compatibles.
15. Composicion que contiene compuestos de complejo de hierro(III), tal como se han definido en una de las formas de realizacion 1 a 6, en combinacion con al menos otro farmaco que actua sobre el metabolismo del hierro.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de complejo de 1-oxido de pirazin-2-ol de hierro(III) o sus sales farmaceuticamente compatibles para su uso en el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro asf como los slntomas que acompanan a esto.
  2. 2. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la reivindicacion 1, que contienen al menos un ligando de formula (I):
    imagen1
    en la que
    la flecha representa en cada caso un enlace de coordinacion a uno o varios atomos de hierro, y R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
    - hidrogeno,
    - halogeno,
    - alquilo eventualmente sustituido,
    - alcoxilo eventualmente sustituido,
    - arilo eventualmente sustituido,
    - alcoxicarbonilo eventualmente sustituido, y
    - aminocarbonilo eventualmente sustituido, o
    R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido, que puede presentar eventualmente uno o varios heteroatomos, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
  3. 3. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, que contienen al menos un ligando de formula (I):
    imagen2
    en la que
    la flecha representa en cada caso un enlace de coordinacion a uno o varios atomos de hierro y R1, R2, R3 pueden ser iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por:
    - hidrogeno,
    - alquilo eventualmente sustituido y
    - halogeno, o
    R2 y R3 junto con los atomos de carbono a los que estan unidos forman un anillo carboclclico de 5 o 6 miembros, o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
  4. 4. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 3, que contienen al menos un ligando de formula (I):
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    en la que
    la flecha representa en cada caso un enlace de coordination a uno o varios atomos de hierro,
    Ri, R2, R3 son iguales o distintos y se seleccionan del grupo que esta constituido por hidrogeno y alquilo, que puede estar sustituido eventualmente por alcoxilo, o
    R2 y R3 forman juntos un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-), butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-), azabutileno u oxabutileno,
    o sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
  5. 5. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 4, que presentan la siguiente formula:
    imagen4
    en la que Ri, R2, R3 en cada caso pueden ser iguales o distintos y son tal como se han definido anteriormente, y sales farmaceuticamente compatibles de los mismos.
  6. 6. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 5, en forma solida.
  7. 7. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 6, en los que los sintomas incluyen: fatiga, falta de energia, dificultades de concentration, eficiencia cognitiva baja, dificultades para encontrar las palabras correctas, falta de memoria, palidez poco natural, irritabilidad, aceleracion de la frecuencia cardiaca (taquicardia), lengua escocida o hinchada, bazo agrandado, antojos de embarazada (pica), dolores de cabeza, perdida del apetito, elevada propension a infecciones, estados de animo depresivos.
  8. 8. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en embarazadas, de la anemia por deficiencia de hierro latente en ninos y adolescentes, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de anomalias gastrointestinales, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de perdidas de sangre, tal como mediante hemorragias gastrointestinales (por ejemplo como consecuencia de ulceras, carcinomas, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de acido acetilsalicilico), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la menstruation, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de heridas, de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de psilosis (sindrome de mala absorcion), de la anemia por deficiencia de hierro como consecuencia de la absorcion de hierro reducida en la alimentation, en particular en ninos y adolescentes que comen de manera selectiva, de las inmunodeficiencias provocadas por anemia por deficiencia de hierro, de la alteration de la capacidad cognitiva provocada por anemias por deficiencia de hierro, del sindrome de las piernas inquietas provocado por anemias por deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en cancer, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por quimioterapia, anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion (Al), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF; congestive heart failure), anemias por deficiencia de hierro en caso de insuficiencia renal cronica en estadio 3-5 (CKD 3-5; chronic kidney diseases stage 3-5), anemias por deficiencia de hierro desencadenadas por inflamacion cronica (ACD), anemias por deficiencia de hierro en caso de artritis reumatoide (RA; rheumatoid arthritis), anemias por deficiencia de hierro en caso de lupus sistemico eritematoso (SLE; systemic lupus erythematosus) y anemias por deficiencia de hierro en caso de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD; inflammatory bowel diseases).
  9. 9. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun una de las reivindicaciones 1 a 8, en los que el compuesto de complejo de hierro(III) se administra por via oral.
  10. 10. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la reivindicacion 9, en los que la administracion se realiza en forma de un comprimido o una capsula, incluyendo formas resistentes a acidos o formas con revestimientos dependientes del pH.
    5 11. Compuestos de complejo de hierro(III) para su uso segun la reivindicacion 9 o 10 para la administracion en forma
    de una composition farmaceutica que contiene al menos un vehlculo o bien excipientes fisiologicamente compatibles.
  11. 12. Composiciones que contienen compuestos de complejo de hierro(III), tal como se definen en una de las 10 reivindicaciones 1 a 6 u 11, en combination con al menos otro farmaco que actua sobre el metabolismo del hierro.
ES13713912.7T 2012-04-05 2013-04-04 Compuestos de complejo de Fe(III)-pirazina para el tratamiento y la profilaxis de estados de deficiencia de hierro y anemias por deficiencia de hierro Active ES2623300T3 (es)

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