KR20140027196A - 철 결핍 증상 및 철 결핍성 빈혈의 치료 및 예방용 Fe(III) 착화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의약 용도, 특히 철 결핍 증상들 및 철 결핍 빈혈의 치료 및/또는 예방을 위한 철(III) 착화합물 및 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

철 결핍 증상 및 철 결핍성 빈혈의 치료 및 예방용 Fe(III) 착화합물 {FE(III) COMPLEXES FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF IRON DEFICIENCY SYMPTOMS AND IRON DEFICIENCY ANAEMIAS}
본 발명은 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물들 및 의약으로서 사용하기 위한, 특히 철 결핍 증상 및 철 결핍성 빈혈의 치료 및/또는 예방을 위한, 이들을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
철은 거의 모든 생물들에서 필수적인 미량 원소이고 특히 생장 및 조혈과 관련되어 있다. 이 경우에, 철 대사의 균형은 주로 노화 적혈구의 헤모글로빈으로부터의 철 회수 및 섭취된 철의 십이지장 흡수 수준으로 조절된다. 방출된 철은 소장을 통하여 흡수되는데, 특히 특정한 수송 시스템 (DMT-1, 페로포틴 (ferroportin), 트랜스페린, 트랜스페린 수용체)를 통하여 흡수, 순환계로 운반됨으로써 적정한 조직 및 기관으로 전달된다.
인체에서, 철 원소는 산소 운반, 산소 흡수, 세포 기능, 예컨대 미토콘드리아 전자 전달 및 궁극적으로 전체적인 에너지 대사를 위하여 매우 중요하다.
평균적으로, 인체는 4 내지 5 g의 철을 함유하는데, 효소로, 헤모글로빈 및 미오글로빈 내에, 및 페리틴 및 헤모시데린 (hemosiderin)의 형태로 유치 및 저장되어 존재한다.
이러한 철의 대략 절반, 약 2 g이 적혈구 헤모글로빈에 결합된 헴 철로서 존재한다. 이러한 적혈구들의 수명은 제한적이기 때문에 (75~150일), 새로운 것들이 꾸준히 형성되어야 하고 종전의 것들은 제거되어야 한다 (초당 2 백만 이상의 적혈구들이 형성된다). 이러한 고재생 용량은 노화 적혈구들을 포식, 이들을 세포용해시킴으로써 철을 재생시키는 대식세포에 의하여 이루어지고 이에 따라 철 대사를 위하여 이용된다. 적혈구조혈 (erythropoiesis)에 매일 약 25 mg의 철이 요구되므로 주요한 부분으로 제공된다.
성인의 일일 철 필요량은 1 일당 0.5 내지 1.5 mg, 유아 및 임신 중인 여성은 1 일당 2 내지 5 mg의 철을 필요로 한다. 예컨대 피부 및 상피 세포의 탈락에 의한 일일 철 손실은 낮다; 예컨대 여성에게서는 월경 출혈기 동안 철 손실의 증가가 발생한다. 일반적으로 혈액 손실은 철 수준을 심각하게 감소시킬 수 있는데, 이것은 2 ml의 혈액당 약 1 mg의 철이 손실되기 때문이다. 건강한 성인에 있어서, 약 1 mg의 통상적인 일일 철 손실은 보통 일일 음식 섭취를 통하여 대체된다. 철의 수준은 흡수에 의하여 조절되는데, 음식 중 존재하는 철의 흡수율 6 내지 12%로; 철 결핍의 경우 25%에 이르는 흡수율로 조절된다. 흡수율은 철 요구량과 철 저장소의 크기에 따라 생물체에 의하여 조절된다. 이 과정에 있어서, 인간은 2가의 철 이온 뿐 아니라 3가의 철 이온 양자 모두를 이용한다. 보통, 철(III) 화합물은 충분히 산성인 pH 값에서 위장 내에서 용해되므로 흡수에 적합하게 된다. 철의 흡수는 점막 세포에 의하여 상부 소장에서 이루어진다. 이 과정에서, 3가 비(非)-헴 철이 우선, 예컨대 철 환원효소 (막 결합 십이지장 시토크롬 b)에 의하여 소장의 세포막에서 환원되어 흡수를 위한 Fe(II)이 되어 그 후 수송 단백질 DMT1 (2가 금속 수송자 1 (divalent metal transporter 1))에 의하여 소장 세포 내로 수송될 수 있다. 반대로, 헴 철은 어떠한 변화없이 세포막을 통하여 장 세포로 들어간다. 장 세포에서, 철은 저장 철로서 페리틴에 저장되거나, 수송 단백질 페로포틴에 의하여 혈액으로 배출된다. 헵시딘이 이 과정에서 중요한 역할을 하는데, 이것이 철 흡수의 가장 중요한 조절 인자이기 때문이다. 페로포틴에 의하여 혈액으로 수송된 2가 철은 산화효소 (세룰로플라즈민, 헤파에스틴)에 의하여 3가 철로 전환되고, 그 후 3가 철은 트랜스페린에 의하여 생물체 내 적소로 수송된다 (예컨대, 문헌 ["Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297] 참조).
포유류 생물들은 능동적으로 철을 배출할 수 없다. 철 대사는 실질적으로 대식세포, 간세포 및 장세포의 세포 철 방출을 통하여 헵시딘에 의하여 조절된다.
병리학적 경우에 있어서, 혈청 철 수준의 감소는 헤모글로빈 수준의 감소, 적혈구 생산 감소 및 그로 인한 빈혈로 이어진다.
빈혈의 외적 증상은 피로감, 창백함 뿐 아니라 집중력의 감소를 포함한다. 빈혈의 임상적 증상은 낮은 혈청 철 수준 (저철혈증), 낮은 헤모글로빈 수준, 낮은 혈소판 수준 및 적혈구 수 감소, 망상적혈구 감소와 수용성 트랜스페린 수용체 수준의 증가를 포함한다.
철 결핍 증상 또는 철 빈혈은 철을 공급함으로써 치료된다. 이러한 경우, 철 치환은 경구 또는 정맥을 통한 철 투여 중 어느 하나로 이루어진다. 또한, 적혈구 형성을 촉진하기 위하여 에리스로포이에틴 (erythropoietin) 및 기타 적혈구조혈 자극 물질들이 빈혈 치료에 사용될 수도 있다.
빈혈은 종종 영양실조 또는 저철분 섭취 또는 저철 불균형 영양 습관으로 역 추적될 수도 있다. 게다가, 빈혈은 철 흡수의 감소 또는 열악한 철 흡수로 인하여, 예컨대 위절제술 또는 크론씨 병과 같은 질병 때문에 발생한다. 또한, 철 결핍은 혈액 손실 증가의 결과로서, 예컨대 부상, 심각한 월경 출혈 또는 헌혈 때문에 발생할 수 있다. 또한, 청소년과 어린이의 성장기 뿐 아니라 임신 중의 여성에 있어서도 철 요구량이 증가됨이 알려져 있다. 철 결핍이 적혈구 형성의 감소 뿐만 아니라, 그에 따라 생물체에 열악한 산소 공급을 유발하고, 이것이 전술한 증상들, 예컨대 피로, 창백함, 집중력 저하 및 특히 청소년들에게 인지 발달에 있어서 장기적인 부정적 영향이라는 결과를 유발하기 때문에, 매우 효과적이고도 잘 허용된 (tolerated) 치료법이 특히 관심의 대상이다.
본 발명에 따른 Fe(III) 착화합물을 이용하여도, 종래 제제의 부작용에 대한 큰 위험인, 산화 스트레스에 의하여 야기되는 FeSO4와 같은 Fe(II) 철염을 감수할 필요없이 경구 투여에 의해 효과적으로 철 결핍 빈혈 및 철 결핍 증상들을 치료할 수 있는 가능성이 있다. 그러므로, 종종 철 결핍 질환을 충분히 저지하지 못하는 원인이 되는 어려운 규제 (compliance)도 회피할 수 있다.
종래 기술:
철 결핍 질환들을 치료하기 위한 다수의 철 착물들이 종래 기술로부터 알려져 있다.
이들 착화합물의 매우 비중있는 일부는 고분자 구조로 이루어진다. 이들 착화합물들 대부분은 철-폴리새커라이드 착화합물이다 (WO20081455586, WO2007062546, WO20040437865, US2003236224, EP150085). 시판중인 의약들이 정확히 이들로부터 유래한다 (예컨대, Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxytol).
상기 고분자 착화합물 군의 또 다른 큰 일부는 철-펩타이드 착화합물로 이루어진다 (CN101481404, EP939083, JP02083400).
구조적으로 거대분자, 예컨대 헤모글로빈, 엽록소, 커큐민 (curcumin) 및 헤파린으로부터 유래하는 Fe 착화합물들 역시 문헌에 기재되어 있다 (US474670, CN1687089, Biometals, 2009,22,701-710).
또한, 저분자 Fe 착화합물 역시 문헌에 개시되어 있다. 이들 Fe 착화합물의 대다수가 리간드로서 카르복시산과 아미노산을 포함한다. 이 경우에 있어서, 초점은 리간드로서 아스파테이트 (US2009035385) 및 시트레이트 (EP308362)에 있다. 유도화된 페닐알라닌기를 함유하는 Fe 착화합물 역시 이러한 문맥상 리간드로서 개시되어 있다 (ES2044777).
하이드록시피론 및 하이드록시피리돈 Fe 착화합물들 역시 문헌에 개시된다 (EP159194, EP138420, EP107458). 대응하는 5-환 시스템, 하이드록시퓨라논 Fe 착화합물 역시 그와 유사한 문헌에 개시되어 있다 (WO2006037449). 특히, 그러나 하이드로피리돈 Fe 착화합물은 비교적 수용해도가 낮아 특히 이들이 경구 투여용으로 덜 적합한 원인이 된다. 또한, 하이드로피리돈 Fe 착화합물은 비교적 철 이용도가 낮다.
게다가, 철-시클로펜타디에닐 착화합물도 문헌에 개시되어 있다 (GB842637).
또한, 1-하이드록시-4,6-디메틸-2(1H)-피리미돈이 Fe(III) 리간드로서 문헌에 개시되어 있고 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 841 - 841 (1993), 대응하는 철(III) 착물의 가능한 구조로서 하기의 구조가 특정된다:
Figure pct00001
(동일한 저자의, 문헌 ["Reviews On Heteroatom Chemistry", vol. 18., 1998, 87-118]도 참조). 이 착물의 특징에 대한 분석은 오직 용액 내에서만 이루어졌다. 이 착물의 고체형은 개시되지 않는다. 또한, 또한, 철 착화합물은 의약, 예컨대 특히 철 결핍 증상의 치료용으로 사용되거나 제안되지 않는다. 동저자는 헥사덴테이트 1-하이드록시-1H-피리미딘-2-온 화합물의 철 과부하 질환, 예컨대 지중해성 빈혈 (thalassemia) 치료용 철 봉쇄제로서의 용도만을 제시한다 (J. Org. Chem. 1997, 62, 3618 - 3624). 지중해성 빈혈의 치료를 위하여 본 발명에 따른 철 착화합물의 투여에 의한 철 결핍 빈혈의 치료에 있어서와 같이 체내로 하이드록시-피리미딘온 화합물을 투여함으로써 철은 제거될 수 있다 - 그러므로 어떠한 철도 공급되지 않을 것이다.
문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6540 - 6546]은 리간드로서 테트라덴테이트 1-하이드록시-1H-피리딘-2-온 화합물과 그와 함께 2핵 철 착화합물을 개시한다. 철을 봉쇄하기 위한 리간드의 사용 가능성 역시 언급된다. 유사하게, 문헌 [ Inorganica Chimica Acta, 135 (1987) 145 - 150]은 철 마스킹제 (agent for masking)로서 1-하이드록시-1H-피리딘-2-온의 용도를 개시한다.
철염 (예컨대, 철(II) 술페이트, 철(II) 퓨마레이트, 철(III) 클로라이드, 철(II) 아스파테이트, 철(II) 숙시네이트)은 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈 치료를 위하여 중요한 또 다른 구성 요소이다.
이들 철염은 부분적으로는 이들이 메스꺼움, 구토, 설사 및 변비 및 경련과 매우 맞지 않는다 (50%까지)는 점에서 매우 문제가 있다. 게다가, 반응성 산소종 (ROS)의 형성 (특히 Fenton 반응)을 촉매하는 자유 철(II) 이온이 이들 철(II)염을 이용하는 중에 생긴다. 이들 ROS는 세포, 조직 및 기관에 광범위한 효과를 갖는 DNA, 지질, 단백질 및 탄수화물에 손상을 야기한다. 이러한 복합적인 문제는 문헌상 공지된 것이고 비적합성의 주요 원인으로 여겨지며 산화 스트레스로 불린다.
그러므로, 철(III)-1-하이드록시-1H-피리미딘-2-온 또는 피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물 각각은 의약으로서 또는 특히 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈의 치료 및/또는 예방용으로서의 용도로도 지금까지는 선행 기술에서 개시된 바가 없다.
목적:
본 발명의 목적은 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈의 좋기로는 경구 치료를 위한 유효한 치료법에 사용될 수 있는 치료적으로 유효한 신규 화합물을 개발하는 데 있다. 이 경우에 있어서, 이들 철 착물들은 종래 사용되던 Fe(II) 염보다 부작용이 훨씬 적을 것으로 예상되었다. 또한, 이들 철 착물들은 공지의 중합 철 착화합물들과는 대조적으로, 가능하다면 정의된 구조 (화학양론)를 갖고 간단한 합성 공정에 의하여 제조 가능할 것으로 예상되었다. 결국, 이 철 착화합물은 독성이 매우 낮아야하고 그러므로 고용량으로 투여될 수 있어야 한다. 이러한 목적은 신규한 Fe(III) 착화합물을 개발함으로써 달성되었다.
또한, 이 신규한 철 착물들은 이들이 그 착물-결합 철을 직접적으로 페리틴 또는 트랜스페린으로 방출하거나 온전한 착물로서 직접적으로 혈류에 도달하도록 소장 세포내로 막을 통하여 직접적으로 흡수되게끔 설계될 것으로 예상되었다. 그 특성으로 인하여, 이들 신규한 착물들은 실제로 고농도의 자유 철 이온 발생을 이끌어내지는 않을 것으로 예상된다. 부작용의 궁극적인 원인이 되는 ROS의 발생을 이끌어내는 것은 자유 철 이온이라는 것이 정확하기 때문이다.
이러한 요구에 맞을 수 있도록, 본 발명의 발명자들은 그다지 크지 않은 분자량의, 중간 정도의 친유성 및 최적의 착물 안정성을 갖는 신규한 Fe(III) 착화합물을 개발하였다.
발명의 설명:
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드를 갖는 Fe(III) 착화합물이 특히 전술한 요구조건에 적합하다는 것을 밝혀내었다. 이들 Fe 착화합물들이 높은 철 흡수를 나타냄을 입증하는 것이 가능하였고, 이로써 철 결핍 빈혈의 치료에 있어서 신속한 치료적 성공이 달성될 수 있었다. 특히 철염과의 비교에 있어서, 본 발명에 따른 착화합물들은 더 빠르고 이용도가 더 높았다. 또한, 이들 신규한 시스템은 종래 사용되던 철염보다 부작용이 현저히 적은데, 그 이유는 이 경우에는 주목할 만큼의 자유 철 이온 발생이 없기 때문이다. 본 발명에 따른 착화합물은 자유 라디칼의 형성이 없기 때문에 거의 어떠한 산화 스트레스를 나타내지 않는다. 그러므로, 이들 착화합물의 경우에는 종래 기술로부터 알려진 Fe 염의 경우보다 부작용이 훨씬 적게 발생한다. 이 착화합물은 다양한 pH 수치 범위에서 훌륭한 안정성을 나타낸다. 또한, 이 철 착화합물은 독성이 매우 낮으므로 부작용 없이 고용량으로 투여될 수 있다. 마지막으로, 이 착화합물은 잘 제조될 수 있고 의약 제제, 특히 경구 투여용으로 최적으로 적합할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상물은 각각 의약으로서 사용하기 위한 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물 또는 그들의 약학적 허용염 또는 유사하게 인체에 대한 치료적 치료용 방법으로 사용하기 위한 용도이다.
본 발명에 따라 사용되는 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물은, 예컨대 하기의 구조적 요소를 포함하는 화합물들을 포함한다:
Figure pct00002
여기서, ~ 각각은 자유 원자가를 포화시키는 치환체이고 화살표 각각은 철 원자로의 배위 결합을 나타낸다.
따라서, 본 발명에 따른
- "피리미딘-2-올-1-옥사이드",
- "피리미딘-2-올-1-옥사이드 화합물" 또는
- "피리미딘-2-올-1-옥사이드-" 리간드라는 용어들은,
대응하는 하이드록시 화합물 (hydroxy starting compounds)인
Figure pct00003
뿐 아니라,
대응하는 탈양성자 리간드인
각각
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
을 포함하며,
이들은 대응하는 철(III) 착화합물에 존재한다.
또한, 본 발명에 따르면 전술한 용어들은 각각의 염기 부분:
Figure pct00006
또는
상기 강조한 하이드록시 화합물을 탈양성자화한 결과인 리간드 화합물
Figure pct00007
뿐 아니라 피리미딘 고리에 있어서 치환된 그들의 대체물을 포함하는데, 이들은 피리미딘 고리상의 하나 이상의 수소 원자들이 다른 치환체로 교체된 결과물이다. 이에 따라, 본 발명의 문맥상 전술한 용어들은 "피리미딘-2-올-1-옥사이드" 화합물 전체 류 및 탈양성자 리간드를 말하며, 피리미딘 고리상에서 치환된 대체물들을 포함한다.
형식적으로, 본 발명에 따른 (탈양성자화) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드는 음 전하를 띤다. 이것은, 철 원자당 3개의 리간드인 경우에 있어서, 철 원자가 형식적으로 산화수 +3이라는 것을 의미한다. 이 기술 분야의 숙련자에게, 상기 식들이 한 가지 가능한 공명 화학식을 나타낼 뿐이며 하기에 모식적으로 나타내는 바와 같이 각각 리간드나 철 착화합물 내에서 전자의 비편재화가 존재할 수 있다는 것은 자명하다.
본 발명에 따른 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물에 있어서, 철 원자의 배위수는 일반적으로 6이고, 배위 원자는 일반적으로 팔면체로 배열된다.
또한, 본 발명에 따르면 하나 이상의 (예컨대, 2, 3 또는 4개의) 철 원자를 갖는 단핵- 또는 다핵 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물 역시 포함된다.
일반적으로, 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물에는 1~4개의 철 원자 및 2~10개의 리간드가 존재할 수 있다. 좋기로는 트리덴테이트, 좋기로는 바이덴테이트 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드 하나 이상을 함유하는 단핵 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물이 양호하다. 하나의 중심 철 원자와 3개의 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드를 갖는 단핵 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물들이 특히 양호하다.
철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물은 일반적으로 중성 형으로 존재한다. 그러나, 염 유사 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물들 역시 포함되는데, 여기서 상기 착물은, 특히 약학적으로 적합한, 실질적으로 비배위 음이온 (예컨대, 특히 할로겐화물, 예컨대 염화물) 또는 양이온 (예컨대, 특히 알칼리 금속 이온 또는 알칼리 토금속 이온)에 의하여 보상되는 양전하 또는 음전하를 갖는다.
본 발명에 따른 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물은, 좋기로는
식
Figure pct00008
의 바이덴테이트 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드를 1 이상 포함하는 착화합물을 특히 포함하는데,
여기서 ~ 각각은 리간드의 자유 원자가를 포화시키는 치환체이고, 이것은 상기 나타낸 바와 같이 하나 또는 2개의 상이한 철 원자들과 교각식으로 결합할 수 있다.
좋기로는, 동일하거나 상이할 수 있는 바이덴테이트 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드를 독점적으로 포함하는 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물이 양호하다. 또한, 동일한 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드를 독점적으로 포함하는 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물이 특히 양호하고, 매우 특히 양호한 것은 트리스(피리미딘-2-올-1-옥사이드) 철(III) 화합물이다.
좋기로는, 본 발명의 철(III)-피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물의 분자량은 1000 g/mol 미만, 더 좋기로는 850 g/mol, 더더욱 좋기로는 700 g/mol 미만이다 (각각은 구조식으로부터 결정됨).
특히 양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명에 따른 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염은 하나 이상의, 좋기로는 3개의 동일하거나 상이한, 좋기로는 동일한 하기 식 (I)의 리간드를 포함하고:
Figure pct00009
여기서 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내며,
R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
- 수소,
- 임의로 치환된 알킬,
- 할로겐,
- 임의로 치환된 알콕시,
- 임의로 치환된 아릴,
- 임의로 치환된 알콕시카보닐
- 임의로 치환된 아미노 및
- 임의로 치환된 아미노카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되거나
R1과 R2 또는 R2와 R3는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
전술한 치환체 R1과 R2 또는 R2와 R3의 고리 형성을 하기 식으로 개략적으로 도시한다:
Figure pct00010
.
본 발명의 양호한 실시 상태는 식 (I)의 리간드를 하나 이상 함유하는 이러한 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염에 관한 것이고:
Figure pct00011
여기서 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내며,
R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
- 수소,
- 임의로 치환된 알킬,
- 할로겐,
- 임의로 치환된 알콕시,
- 임의로 치환된 아릴,
- 임의로 치환된 알콕시카보닐 및
- 임의로 치환된 아미노카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되거나
R1과 R2 또는 R2와 R3는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
본 발명의 양호한 실시 상태는 식 (I)의 리간드를 하나 이상 함유하는 이러한 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염에 관한 것이고:
Figure pct00012
여기서 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내며,
R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
- 수소,
- 임의로 치환된 알킬 및
- 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 전체적인 문맥 내에서, 특히 치환체 R1 내지 R3용의, 임의로 치환된 알킬은 좋기로는 하기의 것들을 포함한다:
시클로알킬로 치환된, 탄소 원자 1 내지 8개의, 좋기로는 탄소 원자 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자 3 내지 8개의, 좋기로는 탄소 원자 5 또는 6개의 시클로알킬, 또는 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬로서, 이들 알킬기들은 임의로 치환될 수 있다.
전술된 알킬기는 비치환 또는 치환, 좋기로는 1 내지 3개의 치환체를 갖는 것일 수 있다. 이들 알킬기의 치환체들은, 좋기로는 하이드록시, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 아릴, 특히 하기 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 알콕시, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 알콕시카보닐, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 아실, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 할로겐, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 아미노, 특히 하기에 정의되는 바와 같은 임의로 치환된 아미노카보닐, 및 시아노로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 문맥 내에서 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 좋기로는 불소 또는 염소를 포함한다.
상기 정의된 알킬기에 있어서, 임의로 하나 이상의, 더욱 좋기로는 1 내지 3개의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황을 함유하는 헤테로-유사 기능기로 더 대체될 수 있다. 이것은, 특히 예컨대 하나 이상의, 좋기로는 1 내지 3개의, 더욱 좋기로는 하나의 메틸렌기 (-CH2-)가 -NH-, -NR4-, -O- 또는 -S-에 의하여 알킬기 내에서 대체될 수 있음을 의미하고, 여기서 R4는 상기 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 좋기로는 C1-C6 알킬, 예컨대 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸, 예컨대 불소, 염소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-hexyl기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 3-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 4-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기 등을 들 수 있다. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들이 양호하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, sec-부틸 및 n-부틸이 가장 양호하다.
하나 이상의 헤테로-유사기, 예컨대 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R4)- 로 대체됨으로써 만들어지는 알킬기의 예시는, 좋기로는 하나 이상의 메틸렌기 (-CH2-)가 에테르기를 형성하면서 -O-로 대체된, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 등이다. 그러므로, 알킬의 정의는, 예컨대 하기 정의되는 바와 같이 알콕시알킬기도 포함하는데, 이것은 메틸렌기를 -O-로 대체함으로써 전술한 알킬기로부터 만들어진다. 본 발명에 따라서, 알콕시기가 알킬의 치환체로서 추가로 인정이 된다면, 몇 가지 에테르기 역시 이러한 방식으로 형성될 수 있다 (예컨대, -CH2-O-CH2-OCH3-기). 따라서, 본 발명에 따라 폴리에테르기 역시 알킬의 정의에 포함된다.
3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기는, 좋기로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함한다. 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 양호하다. 시클로알킬기는 임의로, 좋기로는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시카보닐과 같은 1 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
임의로 치환된 알킬의 정의는 전술한 시클로알킬기로 치환된 알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸도 포함한다.
본 발명에 따른 헤테로시클릭 알킬기는 좋기로는 메틸렌을 헤테로-유사기로 대체함으로써 시클로알킬로부터 형성된 것들이고, 예컨대 포화 5 또는 6원 헤테로시클릭 잔기들을 포함하는데, 이들은 탄소 원자 또는 질소 원자를 통하여 부착될 수 있고, 좋기로는 1 내지 3개, 좋기로는 2개의 헤테로원자들, 특히 O, N을 포함할 수 있는, 예컨대 테트라하이드로퓨릴, 아제티딘-1-일, 치환된 아제티디닐, 예컨대 3-하이드록시아제티딘-1-일, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 치환된 피롤리디닐, 예컨대 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 2-하이드록시피롤리딘-1-일 2-메톡시카보닐피롤리딘-1-일, 2-에톡시카보닐피롤리딘-1-일, 2-메톡시피롤리딘-1-일, 2-에톡시피롤리딘-1-일, 3-메톡시카보닐피롤리딘-1-일, 3-에톡시카보닐피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 3-에톡시피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 치환된 피페리디닐, 예컨대 4-메틸-1-피페리딜, 4-하이드록시-1-피페리딜, 4-메톡시-1-피페리딜, 4-에톡시-1-피페리딜, 4-메톡시카보닐-1-피페리딜, 4-에톡시카보닐-1-피페리딜, 4-카복시-1-피페리딜, 4-acetyl-1-피페리딜, 4-포밀-1-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 4-하이드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딜, 4-(디메틸아미노)-1-피페리딜, 4-(디에틸아미노)-1-피페리딜, 4-아미노-1-피페리딜, 2-(하이드록시메틸)-1-피페리딜, 3-(하이드록시메틸)-1-피페리딜, 4-(하이드록시메틸)-1-피페리딜, 2-하이드록시-1-피페리딜, 3-하이드록시-1-피페리딜, 4-하이드록시-1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 치환된 모르폴리닐, 예컨대 2,6-디메틸 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 치환된 피페라지닐, 예컨대 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-에톡시카보닐피페라진-1-일, 4-메톡시카보닐피페라진-1-일, 또는 테트라하이드로피라닐, 예컨대 테트라하이드로피란-4-일이고, 이것은 임의로 방향족 고리로 축합될 수 있으며, 임의로 예컨대 하이드록시, 할로겐, C1-C6-알킬 등의 치환체 1 내지 2개로 치환될 수 있다. 따라서, 임의로 치환된 알킬기의 정의는 상기 정의된 헤테로시클릭기로 치환된 알킬기도 포함하고, 예컨대 3-(1-피페리딜)프로필, 3-피롤리딘-1-일프로필, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-테트라하이드로피란-4-일에틸, 3-테트라하이드로피란-4-일프로필, 3-(아제티딘-1-일) 프로필 등이다.
할로겐으로 치환되고 1 내지 8개의, 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기의 예시로는, 특히 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-di브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5-브로모펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 퍼플루오로헥실기, 2-플루오로헵틸기, 2-클로로헵틸기, 2-브로모헵틸기, 7-플루오로헵틸기, 7-클로로헵틸기, 7-브로모헵틸기, 퍼플루오로헵틸기를 들 수 있다.
하이드록시로 치환된 알킬기의 예시로는 전술된 1 내지 3개의 하이드록시 잔기를 갖는 알킬 잔기, 예컨대 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 5-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실을 들 수 있다.
본 발명에 따른 임의로 치환된 아릴은 좋기로는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 잔기를 포함하며 (방향족 고리계에는 어떠한 헤테로 원자를 포함하지 않음), 예컨대 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐을 포함한다. 전술한 방향족기는 비치환 또는 치환된 것일 수 있다. 치화된 경우, 이들은 좋기로는 하나 이상의, 좋기로는 하나 또는 2개의 치환체, 특히 상기 또는 하기에 설명되는 바 각 경우로 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시를 포함한다. 양호한 방향족기는 페닐이다. 방향족기로 치환된 양호한 알킬 (아릴알킬)은 벤질이다.
또한, 본 발명에 따른 임의로 치환된 아릴은 임의로 치환된 헤테로아릴, 즉 헤테로방향족기, 예컨대 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속자졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐도 포함한다. 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 퓨릴 및 티에닐이 양호하다. 전술한 헤테로방향족기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 치환의 경우, 이들은 좋기로는 하나 이상의, 좋기로는 하나 또는 2개의 치환체, 특히 상기 또는 하기에 설명되는 바 각 경우로 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시를 포함한다. 헤테로방향족기로 치환되는 알킬의 양호한 예시는 메틸, 에틸 또는 프로필, 헤테로방향족기로 치환된 각 케이스에서는, 예컨대 티에닐메틸, 피리딜메틸 등이다.
임의로 치환된 알콕시 (RO-)는 형식적으로, 산소 원자를 첨가함으로써 전술한 임의로 치환된 알킬 잔기로부터 유래하고, 본 발명의 문맥상, 예컨대 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시기, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, a sec-부틸옥시기, a t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, a sec-펜틸옥시기, a t-펜틸옥시기, a 2-메틸but옥시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-1-메틸프로필옥시기 등을 포함한다. 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기 등이 양호하다. 상기 알콕시기는, 예컨대 상기 알킬에 대하여 가능한 치환체들로 임의로 치환될 수 있다.
메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 등이 양호한 알콕시이다.
임의로 치환된 알콕시카보닐 (RO-CO-)기는 형식적으로, 임의로 치환된 알콕시카보닐 잔기의 형성 하에 -OC(O)- 기를 첨가함으로써 상기 알킬기로부터 유래한다. 이러한 점에 있어서, 전술한 알킬기의 정의가 이루어질 수 있다. 혹은, 임의로 치환된 알콕시카보닐 (RO-CO-)기는 카보닐기를 첨가함으로써 전술한 알콕시기로부터 유래한다. 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐 tert.-부톡시카보닐 등이 양호한 알콕시카보닐이고, 이들은 모두 상기 정의된 알킬기로서 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 임의로 치환된 아미노는 좋기로는 아미노 (-NH2), 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬아미노 (RHN-, (R)2N)를 포함하고, 여기서 임의로 치환된 알킬에 관한 정의는 상기 정의가 참조될 수 있다. 임의로 치환된 모노- 또는 디아릴아미노 라디칼들 또는 임의로 치환된 혼합 알킬 아릴 아미노 라디칼들 역시 포함되는데, 여기서 임의로 치환된 알킬 또는 아릴의 정의에 관하여는 상기 정의가 참조될 수 있다. 이러한 기능기들은, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 예컨대 2-하이드록시에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등을 포함한다. 특히 양호한 것은 에틸아미노이다. 임의로 치환된 아미노는 또한 임의로 치환된 시클릭 아미노, 예컨대 N, O, S, 좋기로는 O 등의 헤테로 원자들을 더 함유할 수 있는 임의로 치환된 5원 또는 6원 시클릭 아미노를 포함한다. 이러한 시클릭 아미노기의 예시로는 질소 원자를 통하여 부착되는 전술한 질소-함유 헤테로시클릭기들, 예컨대 피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 임의로 치환된 아미노 카보닐은 형식적으로, 앞서 설명된 바와 같이 카보닐 잔기 ((R)2N-C(=O)-)를 첨가함으로써 임의로 치환된 아미노로부터 유래한다. 여기서, 본 발명에 따른 임의로 치환된 아미노는 좋기로는 아미노 (-NH2), 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬아미노 (RHN-, (R)2N-)를 포함하고, 이를 위하여 임의로 치환된 알킬에 대한 정의에 관하여는 상기 정의가 참조될 수 있다. 또한, 임의로 치환된 모노- 또는 디아릴아미노기 또는 임의로 치환된 알킬아릴아미노기도 포함되는데, 이를 위하여 상기 정의된 임의로 치환된 알킬 또는 아릴의 정의가 참조될 수 있다. 이러한 기능기들은, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 예컨대 2-하이드록시에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등을 포함한다.
임의로 치환된 아미노는 또한, 임의로 치환된 시클릭 아미노, 예컨대 예컨대 N, O, S, 좋기로는 O 등의 헤테로 원자들을 더 함유할 수 있는 임의로 치환된 5원 또는 6원 시클릭 아미노를 포함한다. 이러한 시클릭 아미노기의 예시로는 질소 원자를 통하여 결합되는 전술한 질소-함유 헤테로시클릭기들, 예컨대 피페리딘-1-일, 4-하이드록시-피페리딘-1-일, 2-(메톡시카보닐)피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 등을 들 수 있다.
그러므로, 임의로 치환된 아미노카보닐은 카바모일 (H2NC(=O)-), 임의로 치환된 모노- 또는 디알킬아미노카보닐 (RHNC(=O), (R)2NC(=O)-)을 포함하고, 상기 임의로 치환된 알킬의 정의가 참조될 수 있다. 또한, 임의로 치환된 모노- 또는 디아릴아미노카보닐 잔기 또는 임의로 치환된 혼합 알킬아릴아미노카보닐 잔기가 포함될 수 있고, 여기서 상기 임의로 치환된 알킬 및 아릴의 정의가 참조될 수 있다. 양호한 치환 아미노카보닐기는 14개 이하의 탄소 원자를 포함한다. 예컨대, 이러한 기능기로는 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 디페닐아미노카보닐, 메틸페닐아미노카보닐 등을 들 수 있다.
양호한 실시 상태에 있어서, R1과 R2 또는 R2와 R3는 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 5원 또는 6원 카보시클릭 고리를 형성한다.
하기 식:
Figure pct00013
으로 개략적으로 제시되는 바와 같이 전술한 치환체 R1과 R2 또는 R2와 R3의 고리 형성의 예시는 특히 R1과 R2 또는 R2와 R3가 좋기로는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-)- 또는 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-)을 나타내는 화합물을 포함하고, 여기서 임의로 하나의 메틸렌기 (-CH2-) 각각은 -O-, -NH- 또는 -NR4-로 대체될 수 있고, 여기서 R4는 전술된 바와 같이 정의되고 R1과 R2 또는 R2와 R3에 의하여 형성된 기능기들은 또한 각각 임의로 하이드록시, 옥소, C1-C4 알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-(C1-C4-알킬)아미노로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환체들에 의하여 치환될 수 있다.
예시적 리간드는 하기와 같고:
Figure pct00014
여기서 R1 및 R3는 각각 전술한 바와 같다.
본 발명에 따른 또 다른 특히 양호한 철(III) 착화합물의 실시 상태에 있어서, R1, R2, R3는 동일하거나 상이하고, 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는데, 하나 이상의, 좋기로는 2개의 치환체 R1, R2, 및 R3가 알킬이라는 단서 하에 그러하다. 알킬은 좋기로는 전술한 바와 같고, 특히 직쇄 또는 분지형의, 좋기로는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는, 좋기로는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 비치환 알킬이다. 더더욱 양호한 것은 철(III) 착화합물로, 여기서 R2는 수소이고, R1 및 R3는 각각 동일하거나 상이하고 전술한 알킬로부터 선택된다.
식 (II)의 철(III) 착화합물이 특히 양호하고:
Figure pct00015
여기서, R1, R2 및 R3 은 각각 상기 또는 좋기로는 하기에 정의된 바와 같다.
또한, 좋기로는 R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고,
- 수소,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C1-6-알킬,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C3-6-시클로 알킬,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C3-6-시클로 알킬-C1-4-알킬,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C1-4-알콕시-C1-4-알킬,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C1-4-알콕시카보닐,
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C1-4-모노- 또는 디알킬아미노카보닐,
- 각각 아미노카보닐 또는 카바모일 (H2NCO-)
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 하이드록시-C1-4-알킬, 및
- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐-C1-4-알킬로부터 선택된다.
특히 좋기로는 R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 및 C1-6-알킬, 좋기로는 상기 제시된 바와 같이 특히 수소, 염소, 메틸, 에틸 및 프로필, 특히 i-프로필, 부틸, 특히 sec-부틸로부터 선택된다. 가장 좋기로는 R1, R2 및 R3는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 철(III)-피리미딘-2-올 1-옥사이드-착화합물은 고체형으로 제공된다. "고체형"이라는 용어는 본 명세서에서 특히 용해형의 반대를 의미하는데, 용해형에서 철(III)-피리미딘-2-올 1-옥사이드-착화합물은 물과 같은 용매에서 용해되어 존재한다. "고체형"이라는 용어는 실온 (23℃)에서 상기 철(III)-피리미딘-2-올 1-옥사이드-착화합물이 고체 형태로 존재한다는 것을 의미하기도 한다. 상기 철(III)-피리미딘-2-올 1-옥사이드-착화합물은 무정형, 결정 또는 부분적 결정형으로 존재할 수 있다. 또한, 상기 본 발명의 철(III)-피리미딘-2-올 1-옥사이드-착화합물은 수화물, 특히 결정 수화물, 예컨대 일수화물, 특히 결정 일수화물로서 존재할 수 있다.
이 기술 분야의 숙련자에게 본 발명에 따른 리간드:
Figure pct00016
가,
대응하는 피리미딘-2-올-1-옥사이드 화합물:
Figure pct00017
로부터 유래한다는 것은 명확하다.
피리미딘-2-올-1-옥사이드 화합물에는, 케토-에놀-호변이성이 존재하고, 여기서 평형 상태는 다양한 인자들에 의하여 결정된다.
Figure pct00018
상기 리간드는 형식적으로 대응 피리미딘-1-옥사이드 화합물로부터 양성자가 분리됨으로써 얻어지므로:
Figure pct00019
형식적으로 하나의 음전하를 띤다.
또한, 이 기술 분야의 숙련자에게 본 발명에 따라 사용되는 피리미딘-2-올-1-옥사이드 화합물이 여러 가지 표기법 (a, b 및 c)으로 그려질 수 있지만 모두 N-옥사이드의 동일한 사안을 포함하는 것이라는 것은 명백하다.
Figure pct00020
피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드 화합물의 대응 탈양성자화 형태에도 동일한 적용이 이루어진다. 본 발명의 범위 내에서, 오직 하나의 공명 화학식이 그려진다고 해도 모든 호변이형이 포함된다.
치환체 R1, R2, R3에 따라, 이들은 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드의 호변이 공명 구조에도 참여할 수 있다. 예시로서, 4-아미노 화합물들이 언급될 수 있다. 예컨대:
Figure pct00021
이다.
이러한 모든 호변이성질체들이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
임의로 치환된 아미노는 좋기로는 R1의 위치, 즉, 피리미딘 리간드의 4-위치에 있다.
특히 예컨대 일반식 (II)의 철(III) 피리미딘-2-올-옥사이드 착화합물, 또는 대응하는 피리미딘-2-올-1-옥사이드 리간드 각각은 다양한 이성질체 또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이성질체 형태는, 예컨대 서로간에 상대적으로 리간드의 위치가 다른 구조적 이성질체 (regioisomer)를 포함하는데, 예컨대 서로간에 이미지/거울 이미지 관계를 갖는 소위 광학 이성질체를 포함한다. 비대칭 (asymmetric) 탄소 원자가 존재하면 리간드는 상호 이미지/거울 이미지 관계를 갖는 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있고, 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 특히 라세미체를 포함한다. 거울상 이성질체 측면에서 순수한 리간드는 이 기술 분야의 숙련자에게 알려진 바 광학적 분해 방법 (optical resolution method)에 의하여, 예컨대 부분입체 이성질체를 형성하는 키랄 시약을 이용한 반응, 부분입체 이성질체의 단리 및 거울상 이성질체의 방출과 같은 방법에 의하여 얻을 수 있다. 본 발명에 따라 또한 포함되는 호변이 공명 구조의 예시는 상기 나타낸 바 있다.
또한, 특히 하기의 것들이 본 발명의 양호한 실시 상태들이다:
(본 발명에서, "1-6C"의 숫자 1-6 또는 "1-4C" 또는 "C1-4"의 숫자 1-4 등은 각 경우에 있어서 이어지는 탄화수소기 지정의 탄소 원자 수를 의미한다.)
R1, R2 및 R3은
- 수소,
- 할로겐,
- 모노- 또는 디(1-6C-알킬)아미노,
- 1-6C-알킬, (즉, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬),
- 3-6C-시클로 알킬,
- 3-6C-시클로 알킬-1-4C-알킬,
- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,
- 하이드록시-1-4C-알킬,
- 플루오로-1-4C-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
R1 및 R 2 는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2), 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성하거나;
R2 및 R3는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-)-, 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성하거나;
R1 및 R2는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로 원자를 함유하거나,
R2 및 R3는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로 원자를 함유한다.
또는 그들의 약학적 허용염을 함유한다.
좋기로는, 전술한 치환체 기능기들은 하기와 같이 정의된다:
1-6C- 알킬은 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬를 포함한다. 그러므로, 예시는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, tert-부틸 n-펜틸, iso-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, iso-헥실 및 neo-헥실일 수 있다.
3-6C- 시클로 알킬은 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로 알킬, 예컨대 시클로 프로필, 시클로 부틸, 시클로 펜틸, 시클로 헥실을 포함한다.
3-6C- 시클로 알킬 -1-4C- 알킬은 좋기로는 전술한 3-6C-시클로 알킬기로 치환된 전술한 1-6C-알킬기를 포함한다. 그러므로, 예시는 시클로 프로필메틸, 시클로 펜틸메틸 및 시클로 헥실메틸기일 수 있다.
1-3C-알콕시- 카보닐 -1-6C- 알킬은 좋기로는 전술한 1-6C-알킬기를 포함하는데, 이것은 카복시산 에스테로로서 1-3C 알콕시기와 함께 존재하는 카보닐기와 연결된다. 그러므로, 예시는 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸 및 이소프로폭시카보닐메틸일 수 있다.
1-4C-알콕시는 좋기로는 1-4C-알콕시기를 포함하는데, 여기서 산소 원자는 1~4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬쇄에 연결된다. 이러한 기능기의 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소부톡시일 수 있다.
1-4C-알콕시-1-4C- 알킬은 좋기로는 전술한 1-4C-알킬기로 치환된 전술한 1-4C-알콕시기를 포함한다. 이러한 기능기의 예시는 메톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시프로필, 이소부톡시메틸일 수 있다.
하이드록시 -1-4C- 알킬은 하이드록시기로 치환된 전술한 1-4C-알킬기를 포함한다. 그러므로, 예시는 하이드록시에틸, 하이드록시부틸 및 하이드록시이소프로필일 수 있다.
플루오로 -1-4C- 알킬은 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 전술한 1-4C-알킬기를 포함한다. 그러므로, 예시는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸일 수 있다.
할로겐은 F, Cl, Br, I를 의미한다.
특히 양호한 것은 다음과 같다:
R 1 , R 2 및 R 3 는
- 수소,
- 할로겐,
- 1-6C-알킬,
- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,
- 하이드록시-1-4C-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
R 1 및 R 2 는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2), 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성하거나;
R 2 및 R 3 는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-)-, 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성하거나;
R1 및 R2는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로 원자를 함유하거나,
R2 및 R3는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로 원자를 함유한다.
특히 양호하기로는:
R 1 , R 2 및 R 3 는
- 수소,
- 1-6C-알킬;
- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되거나
R 1 및 R 2 는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2) 또는 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-)기를 형성하거나;
R 2 및 R 3 는 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-)- 또는 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-)기를 형성하거나;
R1 및 R2는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나의 질소 원자를 함유하거나,
R2 및 R3는 그들이 결합하는 탄소 원자와 함께 불포화 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나의 질소 원자를 함유한다.
일반식 (II)의 특히 양호한 착화합물은 실시예에 기술된다.
또한, 본 발명은 화학식 (III)의 피리미딘-2-올-1-옥사이드의 철(III) 염과의 반응을 포함하는 본 발명에 따른 철(III) 착화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
개시 화합물로서 피리미딘-2-올-1-옥사이드는 특히 화학식 (III):
Figure pct00022
의 화합물들을 포함하고, 여기서 R1, R2 및 R3 은 상기와 같이 정의되며, 그 호변성 공명 구조까지를 말한다.
적절한 철(III) 염의 예시로는 철(III) 클로라이드, 철(III) 아세테이트, 철(III) 술페이트, 철(III) 니트레이트 및 철(III) 아세틸아세토네이트를 들 수 있고, 그 중에서도 철(III) 클로라이드가 양호하다.
양호한 방법이 하기 모식도:
Figure pct00023
에 개시되어 있고, 여기서 R1, R2 및 R3 은 상기와 같이 정의되며, X는 음이온, 예컨대 할로게나이드, 예컨대 클로라이드, 카복실레이트, 예컨대 아세테이트, 술페이트, 니트레이트 및 아세틸아세토네이트이고 염기는 통상적인 유기 또는 무기 염기이다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 좋기로는 3 당량의 피리미딘-2-올-1-옥사이드(III)이, 적절한 철(III) 염 (IV)를 이용하여 (이 경우, 철(III) 클로라이드, 철(III) 아세테이트, 철(III) 술페이트, 철(III) 니트레이트 및 철(III) 아세틸아세토네이트가 특히 적절하다) 표준 조건하에서 반응하여 일반식 (II)의 대응 착물을 형성한다. 이 경우에 있어서, 합성은 착물 형성에 최적인 pH 조건하에서 수행된다. 최적의 pH 값은 염기 (V)를 첨가함으로써 맞춰지고; 이 경우, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메탄올레이트나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 또는 메탄올레이트칼륨이 특히 적합하다.
착물 제조를 위하여 필요한 리간드 (III)는 하기의 합성 방법에 따라 제조된다 (문헌 [analogue tetrahedron 1967, 23, 353 - 357]). 이러한 목적을 위하여, 시판 또는 합성된 일반식 (IV)의 1,3-디카보닐 화합물이 표준 조건하에서 하이드록시 우레아 (V)와 반응하여 일반식 (III)의 리간드를 형성한다. 비대칭 1,3-디카보닐 화합물을 이 합성시에 사용하면, 이는 거의 항상 대응하는 구조 이성질체들 (IIIa)를 발생시키고, 이것은 이 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려진 표준 방법들에 의하여 단리될 수 있다. 특정 치환에서, R1, R2 및 R3의 패턴 (IIIa)은 주 생성물을 나타낼 수도 있고, 이 경우 그 후 각각의 치환 패턴에 대한 합성 접근이 이루어진다.
Figure pct00024
유사하게, 상기 각각의 일반식 (III)의 리간드의 제조에 약간 변형된 합성 루트를 이용하는 것 역시 가능하다. 즉, Ohkanda et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993, 66, 841 - 847)의 합성에서는, 식 (V-Bn)에 따른 벤질 보호된 우레아가 각각의 1,3-디카보닐 화합물 (IV)과 표준 조건하에서 고리화하여 대응 벤질 보호된 생성물 (III-Bn)을 형성하고, 여기서 후속하는 분해가 원하는 생성물 (III)을 유도한다. 이러한 대안의 합성 루트에 있어서도, (IIIa)는 발생하게 된다.
Figure pct00025
라디칼 R1 및 R3 중 하나 또는 양자 모두가 수소인 리간드에 있어서, 약간 변형된 합성이 수행된다. 여기서, 대응하는 보호된 1,3-디카보닐 화합물, 예컨대 일반식 (VI)를 갖는 것들이 산성 표준 조건하에서 하이드록시우레아 (V)와 함께 유사하게 반응한다. 이 경우 R은 좋기로는 메틸 또는 에틸이다.
또한 여기서, 2 가지 형성되는 피리미딘-2-올-1-옥사이드 (IIIc) 및 (IIId)의 생성비는 라디칼 R1 및 R2의 선택에 의하여 제어된다. 그 후, 이 기술 분야의 숙련자에게 친숙한 표준 조건하에서 단리가 수행된다.
Figure pct00026
일반적으로, 피리미딘-2-올-1-옥사이드 (III)의 제조는 숙련자에게 친숙한 다른 합성 루트에 의하여도 이루어질 수 있다. 따라서, 예컨대 각각의 치환된 피리미딘들 (VII)은 적절한 산화제, 예컨대 과산화수소 또는 퍼옥시카복시산과 반응하여 원하는 일반식 (III)의 생성물을 형성할 가능성도 있다 (예컨대, 문헌 [Can. J. Chem. 1984, 62, 1176 - 1180]과 유사).
Figure pct00027
피리미딘-2-올-1-옥사이드 개시 화합물 (III)의 예시는 특히 하기의 것들을 포함한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
이들 화합물로부터, 본 발명에 따른 철 착화합물의 리간드들이 하이드록시기의 간단한 탈양성자화에 의하여 유도된다.
그 안에서 상기 철(III) 착물이 형식적으로 양전하를 띠는 본 발명에 따른 화합물들의 약학적 허용염은, 예컨대 적절한 음이온을 갖는 염, 예컨대 카복실레이트, 술포네이트, 술페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요다이드, 포스페이트, 타르테이트, 메탄술포네이트, 하이드록세탄술포네이트, 글리시네이트, 말리에이트, 프로피오네이트, 퓨마레이트, 툴루엔술포네이트, 벤젠 술포네이트, 트리플루오로아세테이트, 나프탈렌디술포네이트-1,5,살리실레이트, 벤조에이트, 락테이트, 마산염, 3-하이드록시-2-나프토산-2, 시트레이트 및 아세테이트를 들 수 있다.
그 안에서 상기 철(III) 착물이 형식적으로 음전하는 띠는 본 발명에 따른 화합물들의 약학적 허용염은, 예컨대 적절한 약학적 허용 염기를 갖는 염, 예컨대 알칼리염 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예컨대 NaOH, KOH, Ca(OH)2, Mg(OH)2 등, 아민 화합물, 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로케인, 디벤질아민, N-메틸피페리딘, 2-아미노-2-메틸-프로판올-(1), 2-아미노-2-메틸-프로판디올-(1,3), 2-아미노-2-하이드록실-메틸-프로판디올-(1,3) (TRIS) 등을 들 수 있다.
수용해도 또는 생리 염용액에서의 용해도 및 따라서, 임의로, 본 발명에 따른 화합물의 효율은 일반적으로 염 형성에 의하여 구체적으로 반대이온의 선택에 의하여 크게 영향을 받을 수 있다.
좋기로는 본 발명에 따른 화합물은 중성 착화합물을 이룬다.
유리한 약리학적 효과:
놀랍게도, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 대상물이자 특히, 일반 구조식 (II)로 나타내는 철(III) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물이 생물학적으로 이용가능한 안정한 철 착물이며 철 결핍 증상 및 그에 수반하는 증상인 철 결핍 빈혈의 치료 및 예방용 의약으로서의 용도에 적합하다는 것을 밝혀내었다.
본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약은 인간 및 척추 동물 의약에 사용하기에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들은 철 결핍 빈혈의 증상, 예컨대 피로, 나른함, 집중력 부족, 낮은 인지 효율, 올바른 단어를 찾아내는 데 있어서의 어려움, 건망증, 부자연스러운 창백함, 과민성, 심박 가속 (빈맥), 염증성 또는 부어오른 혀, 비장 비대, 이상한 음식에 대한 욕구 (이미증), 두통, 식욕 부족, 감염 감수성 증가 또는 우울감으로 고통받는 환자들의 치료용 의약을 제조하는 데에도 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 철(III) 착화합물은 임산부의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년들의 잠재적 철 결핍 빈혈, 위장 이상에 의하여 야기되는 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대, 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산의 복용으로 인한), 생리로 야기되는 철 결핍 빈혈, 부상으로 야기되는 철 결핍 빈혈, 스푸루우 (sprue)로 인한 철 결핍 빈혈, 특히 편식 아동 및 청소년의 철 식이 섭취 감소로 인한 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈로 야기되는 면역결핍, 철 결핍 빈혈로 야기되는 뇌 기능 손상, 철 결핍 빈혈로 야기되는 불안 하지 증후군, 암에서의 철 결핍 빈혈, 화학 요법으로 야기되는 철 결핍 빈혈, 감염 (AI)으로 촉발되는 철 결핍 빈혈, 울혈성 심부전 (CHF; congestive heart failure)에서의 철 결핍 빈혈, 만성 신부전 3~5기 (CDK 3~5; chronic kidney diseases stage 3-5)에서의 철 결핍 빈혈, 만성 염증 (ACD)로 촉발되는 철 결핍 빈혈, 류마티스 관절염 (RA)에서의 철 결핍 빈혈, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)에서의 철 결핍 빈혈 및 염증성 장 질환 (IBD)에서의 철 결핍 빈혈의 치료에도 적합하다.
투여는, 예컨대 환자의 헤모글로빈 수준, 트랜스페린 포화도 및 혈청 페리틴 수준에 의하여 반영되는 철 상태가 개선될 때까지, 또는 철 결핍 빈혈에 의하여 영향받는 건강 상태의 개선이 있을 때까지 수개월의 시간에 걸쳐 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 아동, 청소년 및 성인에 의하여 취하여질 수 있다.
이 경우, 본 발명에 따른 화합물들은 경구뿐 아니라 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 양호하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물들 및 전술한 본 발명에 따른 화합물들과 기타 활성 성분들 또는 약품과의 조합은, 특히 철 결핍 빈혈, 예컨대 임산부의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년들의 잠재적 철 결핍 빈혈, 위장 이상에 의하여 야기되는 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대, 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산의 복용으로 인한), 생리로 야기되는 철 결핍 빈혈, 부상으로 야기되는 철 결핍 빈혈, 스푸루우 (sprue)로 인한 철 결핍 빈혈, 특히 편식 아동 및 청소년의 철 식이 섭취 감소로 인한 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈로 야기되는 면역결핍, 철 결핍 빈혈로 야기되는 뇌 기능 손상,철 결핍 빈혈로 야기되는 불안 하지 증후군 등의 치료용 의약 제조를 위하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 적용은, 특히 아동 및 청소년에서, 그러나 성인들에게서도 철, 헤모글로빈, 페리틴 및 트랜스페린 수준의 개선을 이끌어내고, 이와 동반하여 단기 기억 테스트 (STM), 장기 기억 테스트 (LTM), 레이븐스 프로그레시브 매트릭스 테스트 (Ravens' progressive matrices test)에서, 웩슬러 성인 지능 스케일 (WAIS) 및/또는 감정 계수 (Baron EQ-i, YV test, youth version)에서의 개선, 또는 호중구 수준, 항체 수준 및/또는 림프구 기능의 개선에 이른다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 특히 식 (III)에 따른 화합물 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 추가 약학적으로 효과적인 화합물, 및 임의로 하나 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 물질 및/또는 용매을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은, 예컨대 본 발명의 화합물을 99 중량%까지 또는 90 중량%까지 또는 80 중량%까지 함유하고, 나머지는 각각의 약리학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 용매에 의하여 형성된다.
이들은 일반적인 약학적 담체, 부형 물질 또는 용매이다. 전술한 약학적 조성물은, 예컨대 정맥내, 복강내, 근육내, 질내, 구강내, 피하, 점막, 경구, 직장, 국소적, 피내 (intradermal), 위내 또는 피내 (intracutaneous) 적용하기에 적합하고, 예컨대 알약, 정제, 장용 피막 정제, 필름 정제, 레이어 정제, 경구, 피하 또는 피부 적용 (특히 고약으로서)을 위한 서방 제형, 데폿 제형, 당의정, 좌약, 겔, 연고, 시럽, 과립, 좌약, 에멀전, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 리포좀 제형, 캡슐, 장용 피막 캡슐, 분말, 흡입 분말, 마이크로결정 제형, 흡입 스프레이, 살포제, 점제 (drops), 점비제, 비강 스프레이, 에어로졸, 앰풀, 용액, 쥬스, 현탁액, 주입액 또는 주사액 등의 형태로 제공된다.
좋기로는, 본 발명에 따른 화합물 이러한 화합물들을 함유하는 약학적 조성물은, 다른 형태, 예컨대 비경구, 특히 정맥내로 적용하는 것 역시 가능하다고 하여도 경구로 투여된다.
이러한 목적을 위하여, 본 발명에 따른 화하불들은 좋기로는 알약, 정제, 장용 피막 정제, 필름 정제, 레이어 정제, 경구 적용을 위한 서방 제형, 데폿 제형, 당의정, 과립, 에멀전, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 리포좀 제형, 캡슐, 장용 피막 캡슐, 분말, 마이크로결정 제형, 살포제, 점제 (drops), 앰풀, 용액, 현탁액, 주입액 또는 주사액의 형태로 제공된다.
본 발명에 따른 화합물은 그들이 관용적으로 약학적 목적, 특히 고체 의약 제형으로 사용될 때 다양한 유기 또는 무기 담체 및/또는 부형 물질을 함유할 수 있는 약학적 조성물로 투여될 수 있는데, 예컨대 첨가물 (예컨대, 새커로오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탈쿰, 인산칼슘, 탄산칼슘), 바인딩제 (예컨대, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴레에틸렌 글리콜, 새커로오스, 전분), 분해제 (예컨대, 전분, 가수분해 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스의 칼슘염, 하이드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜 전분, 중탄산나트륨, 인산칼슘, 시트르산칼슘), 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈쿰, 나트륨 라우릴술페이트), 향미제 (예컨대, 시트르산, 멘톨, 글리신, 오렌지 분말), 보존제 (예컨대, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 바이술파이트, 메틸 파라벤, 프로일파라벤), 안정화제 (예컨대, 시트르산, 시트르산나트륨, 아세트산 및 티트리플렉스 계열의 다중카복시산, 예컨대 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)), 현탁제 (예컨대, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트), 분산제, 희석제 (예컨대, 물, 유기 용매), 밀랍, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 화이트 페트롤라툼 등을 들 수 있다.
액체 의약 제형, 예컨대 용매, 현탁액 및 겔은 보통 액체 담체, 예컨대 물 및/또는 약학적으로 허용 가능한 유기 용매를 함유한다. 또한, 이러한 액체 제형은 pH 조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 습윤제, 젤라틴화제 (예컨대, 메틸 셀룰로오스), 염료 및/또는 향미제 역시도 함유할 수 있다. 조성물은 등장성일 수 있는데, 즉, 이들은 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 상기 조성물의 등장성은 염화나트륨 및 기타 약학적으로 허용 가능한 제제들, 예컨대 덱스트로오스, 말토오스, 붕산, 나트륨 타트레이트, 플로필렌 글리콜 및 기타 무기 또는 유기 가용 물질들을 이용하여 조정될 수 있다. 상기 액체 조성물의 점도는 약학적으로 허용 가능한 증점제, 예컨대 메틸셀룰로오스를 이용하여 조정될 수 있다. 기타 적절한 증점제로는, 예컨대 크산탄 검, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카보머 등등을 들 수 있다. 상기 증점제의 양호한 농도는 선택되는 제제에 달려있다. 액체 조성물의 보관 기간을 늘리기 위하여 약학적으로 허용 가능한 보존제가 사용될 수 있다. 다수의 보존제, 예컨대 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 염화벤즈알코륨도 사용될 수 있으나, 벤질 알코올이 적절할 수 있다.
활성 물질은, 예컨대 체중 kg당 단위 투여량 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg로, 예컨대 일일 1 내지 4회로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여량은 연령, 체중, 환자의 상태, 질환의 중증도 또는 투여 유형에 따라 증가 또는 저감될 수 있다.
실시예
리간드의 명칭은 Advanced Chemistry Development Inc.에 따른 program ACD/name, version 12.01로 IUPAC 명명법에 따라 이루어졌다.
약어
s 단일 t 삼중
d 이중 q 사중
dd 중복 이중 m 다중 (광역/중첩)
L 리간드
개시 화합물:
A. 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00032
0.261 mol (19.85 g) 하이드록시 우레아를 390 ml의 1 M HCl에 녹이고 0.235 mol (51.77 g)의 1,1,3,3-테트라에톡시프로판을 내부 온도 1~2℃로 유지하면서 빙냉 조건하에서 적첨하였다. 얼음 수조에서 상기 용액을 실온까지 해동하여 밤새 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔여물을 250 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 24.5 g의 크루드 생성물을 얻었다. 상기 크루드 생성물을 460 ml의 끓는 메탄올로 재결정화하고, 얼음/에탄올 수조에서 냉각, 여과하고 건조하였다. 모액 (mother liquor)을 다시 생성물이 침전되기 시작할 때까지 회전 증발기에서 농축한 후, 2차 분획을 유사하게 결정화하였다. 건조 후, 11.8 g (1차 분획) 및 5.9 g (2차 분획)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3114, 3082, 2995, 2935, 2837, 2776, 2718, 2467, 1734, 1575, 1492, 1421, 1363, 1314, 1232, 1176, 1123, 1100, 1073, 911, 861, 773, 733, 689, 574 (2차 분획).
CN-성분 분석: C, 32.29; N, 18.98 (1차 분획); C, 32.41; N, 18.98 (2차 분획).
클로라이드 함량: 24.6 % (m/m) (1차 분획), 23.6 % (m/m) (2차 분획)
LC-MS: 113 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz). 델타 [ppm] = 9.05 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 6.74 (t, 1H).
B. 4- 메틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00033
0.10 mol (7.61 g) 하이드록시 우레아를 150 ml의 1 M HCl에 용해시키고 0.11 mol (16.15 g, techn. 90 %)의 4,4,-디메톡시-2-부탄온을 빙냉 조건하에서 ㅈ적첨함으로써 내부 온도를 1~3℃로 유지하였다. 얼음 수조에서 상기 용액을 실온까지 해동하여 밤새 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔여물을 100 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 -18℃로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 10.7 g의 크루드 생성물을 얻었다. 상기 크루드 생성물을 1750 ml의 끓는 에탄올로 재결정화하고, 얼음/에탄올 수조에서 냉각, 여과, 소량의 에탄올로 수세하고 건조하였다 (분획 1). 생성물이 다시 침전하기 시작할 때까지 모액을 회전 증발기에서 농축하고, 냉각 보관하여 2차 분획을 분리하였다. 건조 후, 6.15 g (1차 분획) 및 1.86 g (2차 분획) 생성물이 수득되었다. 양 분획 모두를 모아 230 ml의 90% 에탄올 (10% 물)로 끓도록 가열하여 유사하게 재결정화하였다. 건조 후, 3.75 g (3차 분획) 및 2.36 g (4차 분획)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3102, 3034, 2926, 2841, 2730, 2657, 2531, 1741, 1650, 1602, 1581, 1518, 1456, 1374, 1302, 1184, 1131, 1110, 1037, 977, 888, 821, 780, 734, 697, 603 (3차 분획).
CHN-성분 분석: C, 37.48; H, 4.33; N, 17.12 (3차 분획); C, 37.12; H, 4.30; N, 17.08 (4차 분획).
LC-MS: 127 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.97 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 2.49 (s, 3H).
C. 4,6-디메틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
0.40 mol (30.6 g) 하이드록시 우레아를 600 ml의 1 M HCl에 용해시키고 내부 온도를 1~3℃로 유지하면서 0.50 mol (50.06 g)의 아세틸 아세톤을 빙냉 조건하에서 적첨하였다. 얼음 수조에서 상기 용액을 실온까지 해동하여 밤새 교반한 후, 여과 및 증발 건조시켰다. 잔여물을 400 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 -18℃로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 45.5 g의 크루드 생성물을 얻었다. 상기 크루드 생성물을 4.0 l의 끓는 에탄올로 재결정화하고, -18℃로 냉각, 여과, 소량의 에탄올로 수세하고 건조하였다 (분획 1). 생성물이 다시 침전하기 시작할 때까지 모액을 회전 증발기에서 농축하고, 냉각 보관하여 2차 분획을 분리하였다. 건조 후, 26.0 g (1차 분획, 순도 >98%) 및 11.0 g (2차 분획, 부산물로서 32% NH4Cl 함유)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3077, 3052, 2938, 2855, 2796, 2521, 1740, 1610, 1564, 1509, 1423, 1368, 1316, 1215, 1163, 1141, 1089, 1049, 1026, 997, 975, 852, 775, 741, 695, 626, 601 (1차 분획).
CHN-성분 분석: C, 40.74; H, 5.03; N, 15.78 (1차 분획); C, 27.75; H, 5.87; N, 18.98 (2차 분획).
클로라이드 함량: 19.9% (m/m) (1차 분획), 33.4% (m/m) (2차 분획)
LC-MS: 141 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 6.78 (s, 1H); 2.53 (s, 3H); 2.43 (s, 3H) (1차 분획).
D. 4,6- 디에틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
0.19 mol (14.45 g) 하이드록시 우레아를 300 ml의 1 M HCl에 용해시키고 300 ml의 메탄올을 첨가하고 내부 온도를 1~2℃로 유지하면서 0.19 mol (24.35 g)의 3,5-헵탄디온을 빙냉 조건하에서 적첨하였다. 얼음 수조에서 상기 용액을 실온까지 해동하여 밤새 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔여물을 200 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 0℃ 아래로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 48%의 표제 화합물과 부산물로서 52%의 염화암모늄을 함유하는 7.88 g의 생성물을 얻었다.
IR (물질 내, cm-1): 3116, 3024, 2804, 2687, 2628, 1996, 1746, 1603, 1572, 1512, 1443, 1394, 1297, 1213, 1156, 1082, 1061, 963, 901, 861, 814, 745, 700.
CHN-성분 분석: C, 22.71; H, 6.94; N, 19.99.
클로라이드 함량: 42.9% (m/m)
LC-MS: 169 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 6.75 (s, 1H), 2.86 (q, 2H), 2.70 (q, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.20 (t, 3H).
E. 4- 메틸 -6-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
0.20 mol (15.21 g) 하이드록시 우레아를 300 ml의 1 M HCl에 용해시키고 300 ml의 메탄올을 첨가하고 -12 내지 -10℃로 냉각하면서 0.20 mol (28.44 g)의 6-메틸-2,4-헵탄디온을 적첨하였다. 상기 용액을 실온까지 서서히 따뜻하게 하여 밤새 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔여물을 200 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 0℃ 아래로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 58%의 표제 화합물과 42%의 부산물 염화암모늄을 함유하는 7.23 g의 생성물을 얻었다.
IR (물질 내, cm-1): 3106, 3011, 2963, 2576, 1834, 1740, 1604, 1567, 1514, 1467, 1446, 1403, 1371, 1321, 1280, 1234, 1209, 1149, 1104, 1070, 1032, 1010, 915, 861, 820, 774, 750, 712, 680, 644, 615, 580.
CHN-성분 분석: C, 28.68; H, 6.93; N, 18.33.
클로라이드 함량: 37.6% (m/m)
LC-MS: 183 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 6.76 (s, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 0.91 (d, 6H). NMR-스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 대략 2%의 구조 이성질체 6-메틸-4-(2-메틸프로필)피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하였음이 추정되었다.
F. 4,5,6- 트리메틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
0.263 mol (20.0 g) 하이드록시 우레아를 263 ml의 1 M HCl에 용해시키고 0.876 mol (100 g)의 3-메틸-2,4-펜탄디온 (95 %, Alfa Aesar)을 빙냉 조건하에서 적첨하였다. 2-상-혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 530 ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 유기상을 황산나트륨으로 건조시켜 회전 증발기에서 농축하여 건조하였다. 아세틸 아세톤으로 디플리션된 (depleted) 86.6 g의 3-메틸-2,4-펜탄디온을 얻었다.
0.758 mol (60.84 g) 하이드록시 우레아를 500 ml의 2 M HCl에 용해시키고 200 ml의 메탄올을 첨가하고 0.758 mol (86.56 g)의 3-메틸-2,4-펜탄디온을 첨가하였다. 상기 용액을 50℃에서 1시간 교반한 후, 농축 건조하였다. 잔여물을 80 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 0℃ 아래로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하여 건조하였다. 21.7 g의 중간 생성물을 가열하여 150 ml의 메탄올에서 끓여, 불용성 분획으로부터 열여과하고, 다시 증발 건조시켰다. 9.6%의 표제 화합물 및 90%의 부산물 염화암모늄을 함유하는 7.05 g의 고체 (1차 분획)을 얻었다.
아세톤 모액으로부터 추가적으로 고체가 침전되었고, 여과, 소량의 아세톤으로 수세하여 건조하였다. 2.50 g의 고체 (2차 분획)은 82%의 표제 화합물과 18%의 부산물 염화암모늄을 함유하였다.
IR (물질 내, cm-1): 3112, 2997, 2934, 2850, 2796, 2629, 2544, 1734, 1612, 1582, 1513, 1472, 1392, 1373, 1309, 1247, 1215, 1152, 1132, 1093, 1014, 945, 896, 803, 777, 742, 707, 630, 603, 558, 528, 500.
CHN-성분 분석: C, 36.31; H, 6.16; N, 16.28 (2차 분획).
클로라이드 함량: 25.9% (m/m) (2차 분획)
LC-MS: 155 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). NMR-스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 부산물로서 대략 9%의 4,6-디메틸 피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하였음을 추정하였다.
G. 5- 클로로 -4,6-디메틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00038
0.20 mol (15.21 g) 하이드록시 우레아를 300 ml의 1 M HCl에 용해시키고 300 ml의 메탄올을 첨가하고 0.20 mol (26.91 g)의 3-클로로-2,4-펜탄디온 (95 %, Alfa Aesar)을 1~2℃의 빙냉 조건하에서 적첨하였다. 2-상-혼합물을 실온까지 서서히 따뜻하게 하고 밤새 교반하였다. 투명한 용액을 그 후 증발 건조시켰다. 잔여물을 200 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 0℃ 아래로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 여과물을 농축 건조하고, 잔여물을 20 ml의 테트라하이드로퓨란에 현탁, 여과, 소량의 테트라하이드로퓨란으로 수세하고 건조하였다. 약 53%의 표제 화합물 및 47%의 부산물 염화암모늄을 함유하는 1.40 g의 생성물을 얻었다.
IR (물질 내, cm-1): 3115, 2900, 2667, 2516, 1745, 1577, 1505, 1378, 1310, 1194, 1135, 1102, 1049, 973, 900, 835, 737, 674, 578.
클로라이드 함량: 40.1% (m/m)
LC-MS: 175 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 2.49 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
H. 4-에틸 피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00039
1,1- 디메톡시펜탄 -3-온
(T. Harayama, H. Cho and Y. Inubushi, Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 1201-1214)
Figure pct00040
내부 온도계와 KPG-교반기를 구비한 멀티 넥 플라스크에 0.96 mol (89 g) 염화프로피온산을 충전시키고 염/얼음 동결 혼합물로 냉각시켰다. 0.82 mol (110 g)의 염화알루미늄을 소량 (portion wise) 첨가하고 혼합물을 10 분간 격렬히 교반하여 50 ml의 클로로폼과 혼합하였다. 그 후, 1 시간 내에 0.93 mol (100 g)의 브롬화비닐을 소량으로 첨가하였다 (최대 내부 온도 14℃). 혼합물을 얼음에서 1 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 500 g의 얼음에 붓고 총 1 l의 클로로폼으로 수회 추출하였다. 모은 유기상을 1 l의 물로 4회 수세, 황산나트륨으로 건조하고 클로로폼은 회전 증발기에서 증류해 버린다. 잔여물을 80℃의 수조 온도 및 16 mbar (헤드 온도 약 47℃)의 회전 증발기로 증류, 그 결과 118 g 중간 생성물 (불안정, 보관 -18℃)을 얻었다.
118 g의 중간 생성물을 600 ml의 무수 메탄올에 용해시키고 얼음에서 냉각하였다. 1.03 mol (55.65 g)의 나트륨 메톡사이드를 360 ml의 무수 메탄올에 용해시켜 30 분 내에 첨적하고 추가로 18 시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 결과물 염을 여과, 고량의 건조 메탄올로 수세하고 여과물을 회전 증발기에서 농축하였다. 잔여물을 75℃의 수조 온도 및 4 mbar (헤드 온도 40~52℃)의 회전 증발기로 증류하였다. 62% (m/m)의 표제 화합물 (38 g에 해당)을 함유하는 61.4 g의 생성물 혼합물이 수득되었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 4.74 (t, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.70 (d, 2H), 2.45 (q, 2H), 0.90 (t, 3H) (표제 화합물, 생성물 혼합물 중 62% m/m); 델타 = 7.69 (d, 1H), 5.61 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.48 (q, 2H), 0.96 (t, 3H) ((1E)-1-메톡시펜트-1-엔-3-온, 생성물 혼합물 중 38%).
4- 에틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
0.388 mol (25.9 g) 하이드록시 우레아를 195 ml의 2 M HCl에 용해시키고 80 ml의 메탄올을 첨가, 내부 온도를 -6 내지 -7℃로 유지하면서 0.388 mol (56.7 g)의 1,1-디메톡시펜탄-3-온 (생성물 혼합물 중 함량 62%)을 냉각 조건하에서 적첨하였다. 얼음 수조에서 상기 용액을 실온까지 해동하여 1 시간 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 100 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 0℃ 아래로 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 32.6 g의 크루드 생성물을 얻었다. 상기 크루드 생성물을 끓을 때까지 200 ml의 에탄올로 가열하고, 열여과하여 서서히 -18℃까지 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과, 소량의 에탄올로 수세하고 건조하였다. 11.7 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3115, 3038, 2936, 2678, 2518, 1753, 1606, 1585, 1516, 1465, 1403, 1381, 1301, 1229, 1184, 1134, 1109, 1053, 1002, 896, 803, 769, 736, 680, 605, 540, 513, 494, 474.
CHN-성분 분석: C, 40.72; H, 5.03; N, 15.32.
LC-MS: 141 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.92 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 2.73 (q, 2H); 1.19 (t, 3H). NMR-스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 <3%의 구조적 이성질체 6-에틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하고 있음이 추정되었다.
I. 6-에틸-4- 메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
0.12 mol (9.13 g) 하이드록시 우레아를 50 ml의 2 M HCl에 용해시키고 20 ml의 메탄올을 첨가, 대략 -15℃까지 냉각하는 조건하에서 0.10 mol (11.41 g)의 2,4-헥산디온을 적첨하였다. 추가로 30 ml의 물과 10 ml의 메탄올을 첨가하였다. 2-상 반응 혼합물을 실온까지 서서히 따뜻하게 하고 실온에서 추가 2 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 50 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 처음에 불용성 염 화합물이 열여과되고 생성물은 그 여과물로부터 -18℃에서 후속하여 재결정화되는, 45 ml의 에탄올로부터 재결정화된 7.88 g의 크루드 생성물을 얻었다. 28 ml의 에탄올로부터 다시 재결정화된 3.0 g의 생성물이 주득되었다. 최종 2.26 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3093, 2997, 2945, 2679, 2555, 1805, 1741, 1601, 1571, 1508, 1435, 1401, 1370, 1327, 1290, 1253, 1213, 1157, 1103, 1049, 903, 849, 811, 766, 742, 701, 669, 626, 607, 582, 512, 494.
LC-MS (m/z): 155.7 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 6.78 (s, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). NMR-스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 대략 6.6%의 구조적 이성질체 4-에틸-6-메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하고 있음이 추정되었다.
J. 4- 메틸 -6,7- 디하이드로 -5 H - 시클로 펜타[ d ]피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
0.20 mol (15.21 g) 하이드록시 우레아를 200 ml의 1 M HCl에 용해시키고 200 ml의 메탄올을 첨가하고, 0.20 mol (25.23 g)의 2-아세틸시클로펜탄온을 적첨, 추가 1 시간 교반한 후 상기 용액을 건조될 때까지 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔여물을 100 ml의 아세톤에 현탁시키고, 고체를 여과시켜 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 끓도록 가열된 1200 ml의 이소프로판올에 녹여 열여과하여 12.41 g의 크루드 생성물 1을 얻었다. 여과물을 건조될 때까지 증발시키고 8.49 g의 크루드 생성물 2를 얻었다. 이것을 끓도록 가열된 200 ml의 에탄올에 녹이고 200 ml의 테트라하이드로퓨란을 첨가하였다. 침전된 고체를 여과 및 건조하였다. 91.5%의 표제 화합물 및 8.5%의 염화암모늄을 함유하는 5.63 g의 생성물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3133, 3042, 2841, 2751, 2480, 1730, 1613, 1590, 1493, 1404, 1374, 1314, 1289, 1221, 1134, 1062, 1044, 1020, 972, 938, 894, 868, 822, 740, 707, 637, 575, 552, 525, 509.
LC-MS (m/z): 167.5 (M+H).
CHN-성분 분석: C, 43.93; H, 6.07; N, 13.41.
클로라이드 함량: 21.7% (m/m)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 3.22 (t, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (quintett, 2H). NMR-스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 대략 6%의 구조적 이성질체 4-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로 펜타[d]피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하고 있음이 추정되었다.
K. 4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로키나졸린 -2-올-3- 옥사이드 하이드로클로라 이드
Figure pct00043
0.08 mol (6.08 g) 하이드록시 우레아를 40 ml의 2 M HCl에 용해시키고 40 ml의 메탄올을 첨가하고, 0.08 mol (11.21 g)의 2-아세틸시클로헥산온을 대략 -15℃로 냉각하는 조건하에서 적첨, 추가 1 시간 교반한 후 20℃까지 따뜻하게 하였다. 이것을 총 6회 수행하였다. 모은 반응 혼합물을 그 후 회전 증발기에서 증발시켰다. 잔여물을 아세톤에 현탁시키고, 고체를 여과시켜 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 250 ml의 에탄올에 현탁하여 열여과된 36.97 g의 크루드 생성물 1을 얻었다. 여과물을 건조될 때까지 증발시키고 20.87 g의 크루드 생성물 2를 얻었다. 이것을 끓도록 가열된 500 ml의 에탄올에 녹이고 열여과하고, 상기 여과물을 800 ml의 테트라하이드로퓨란과 혼합하였다. 침전된 고체를 여과 및 건조하였다. 87%의 표제 화합물 및 13%의 염화암모늄을 함유하는 14.3 g의 생성물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3135, 3044, 2937, 2875, 2805, 2706, 2426, 1743, 1572, 1501, 1443, 1403, 1345, 1288, 1260, 1235, 1150, 1122, 1086, 1041, 908, 883, 824, 740, 707, 669, 643, 605, 546, 514.
CHN-성분 분석: C, 43.63; H, 6.08; N, 14.66.
클로라이드 함량: 22.2% (m/m)
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 2.76 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.49 (m, 2H), 1.70 (m, 4H). NMR-스펙트럼으로부터 상기 생성물이 대략 5%의 구조적 이성질체 4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로키나졸린-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유함이 추정되었다.
L. 4-(프로판-2-일)피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00044
0.187 mol (14.22 g) 하이드록시 우레아를 200 ml의 1 M HCl에 용해시키고 0.187 mol (30 g)의 1,1-디메톡시-4-메틸펜탄-3-온 (E.E. Royals and K.C. Brannock, J. Am Chem. Soc. 1953, 75, 2050-2053)을, 내부 온도를 0~1℃로 유지하면서 냉각 조건하에서 적첨하였다. 2-상-혼합물을 실온까지 얼음 수조에서 해동하고 12 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 100 ml의 아세톤에 현탁시키고, 혼합물을 얼음/에탄올 수조에서 냉각, 고체를 여과시켜 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 15.79 g의 크루드 생성물 1을 얻었다. 11.04 g의 크루드 혼합물 1을 141 ml의 에탄올로 끓을 때까지 가열하고 냉각 후 침전된 고체를 여과하였다. 건조될 때까지 여과물을 다시 증발시키고, 끓을 때까지 80 ml의 에탄올에서 가열하고 열여과한 8.49 g의 크루드 생성물 2를 얻었다. 이 여과물을 서서히 실온까지 냉각시켜 밤새 -18℃까지 냉각하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조 후 2.18 g의 표제의 화합물을 얻었다.
IR (물질 내, cm-1): 2971, 2585, 1815, 1748, 1598, 1572, 1513, 1463, 1390, 1305, 1230, 1186, 1163, 1132, 1049, 986, 934, 901, 815, 773, 749, 719, 681, 616, 582, 518, 498, 484, 478.
CHN-성분 분석: C, 43.54; H, 6.10; N, 14.50
LC-MS (m/z): 155.5 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.88 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.02 (heptett, 1H); 1.20 (d, 6H)
M. 4-에틸-6- 메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
구조적 이성질체 6-에틸-4-메틸-피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드 (실시예 1)의 합성에서 재결정화로부터의 다양한 모액을 모아 건조될 때까지 증발시켰다. 표제의 화합물 약 50%를 함유하는 이 생성물 혼합물 총 22.14 그램을 140 ml의 에탄올에서 끓을 때까지 가열, 열여과하고 건조될 때까지 증발시켰다. 20.96 g의 잔여물을 90 ml의 에탄올로부터 재결정화하였고, 그 동안 우선 0.82 g의 불용성 분획이 가열 중에 분리되었고 그 후 끓는점으로부터 -18℃까지 서서히 냉각시켰다. 그 후, 150 ml의 에탄올/70 ml의 테트라하이드로퓨란으로부터 17.25 g의 침전이 재결정화되고, 그에 의하여 6-에틸-4-메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유하는 우세한 고체 6.05 g이 단리되었다. 건조될 때까지 여과물을 농축하고 180 ml의 이소프로판올로부터 잔류물 중 9.53 g이 재결정화되었다. 생성물 혼합물 중 7.57 g이 수득되었고 (63% 강화) 대응하는 방식으로 이소프로판올로부터 수회 재결정화되었다. 최종 0.69 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (원액, cm-1): 3077, 2853, 2685, 2550, 1745, 1608, 1568, 1514, 1461, 1416, 1370, 1323, 1304, 1249, 1211, 1160, 1142, 1104, 1069, 1028, 994, 936, 887, 849, 767, 746, 707, 685, 625, 599, 567, 525, 500.
LC-MS (m / z): 155 (M + H).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 6.83 (s, 1H), 2.70 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (t, 3H). NMR 스펙트럼으로부터, 상기 생성물이 대략 13%의 구조적 이성질체 6-에틸-4-메틸-피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 함유함이 추정되었다.
N. 4- tert - 부틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
E.E. Royals와 K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053)과 유사하게, 전구체 1,1-디메톡시-4,4-디메틸펜탄-3-온의 합성이 수행되었고, 여기서 약 20%의 목적 전구체 및 80%의 부산물 1-메톡시-4,4-디메틸펜트-1-엔-3-온의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물 32.8 g에 33.9 mmol (5.63 g)의 N-벤질옥시 우레아, 51 ml의 메탄올, 1.7 ml의 물 및 4.06 ml의 황산을 첨가하였다 (문헌 [M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269]과 유사). 반응 혼합물 (TLC 헥산 / 에틸 아세테이트 2/1, 1% 아세트산)에서 N-벤질옥시 우레아가 검출될 수 있을 때까지 5 시간 동안 총 153 mmol (25 g)의 N-벤질옥시 우레아를 소량으로 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 건조될 때까지 상기 반응 혼합물을 증발시켜 물 / 디클로로메탄에 잔여물을 넣고, 포화 탄산나트륨으로 수성상의 pH를 9.3으로 조절하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조하여 건조될 때까지 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피된 51.8 g의 크루드 생성물이 수득되었다. 46.4 mmol (12.0 g)의 정제된 중간 생성물을 얻었고, 이것을 240 ml의 메탄올에 용해시켜 수소와 함께 0.93 g의 10% Pd / C로 3.5 시간 수소화시켰다. 이것을 셀라이트 상에서 여과, 여과물을 50 ml의 1 M HCl에 첨가하여 건조될 때까지 증발시켰다. 크루드 생성물을 100 ml의 물에 현탁시켜, 불용성 성분들로부터 여과하고 여과물을 농축시켰다. 건조 후, 8.15 g (39.8 mmol, 3 단계에 걸쳐 5.0% 수율)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (원액, cm-1): 2850, 2482, 1758, 1605, 1565, 1517, 1494, 1467, 1389, 1377, 1310, 1264, 1190, 1118, 1086, 887, 828, 751, 730, 703
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.66 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 1.27 (s, 9H).
O. 5,6-디메틸피리미딘-2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
E.E. Royals와 K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053)과 유사하게, 전구체 4,4-디메톡시-3-메틸부탄-2-온의 합성이 수행되었고, 58%의 목적 전구체, 24%의 부산물 1,1-디메톡시-펜탄-3-온 및 약 18%의 제거 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물 102 g (0.405 mol의 4,4-디메톡시-3-메틸부탄-2-온)을 30 ml의 메탄올에 용해시키고 내부 온도를 -10 내지 -4℃로 유지하면서 400 ml의 2 M HCl 중의 N-하이드록시 우레아 0.698 mol에 첨적하였다. 이 용액을 실온까지 해동시키고, 1 시간 동안 교반한 후, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 200 ml의 아세톤과 함께 슬러리화하고, 고체 여과하여 소량의 빙냉 아세톤으로 수세하였다. 건조 후, 크루드 생성물을 150 ml의 에탄올로 끓을 때까지 가열, 열여과, 50 ml로 농축하고 -18℃까지 냉각하였다. 침전된 고체를 여과시키고, 소량의 에탄올로 수세하여 건조시켰다. 이 고체 20 g을 100 ml의 에탄올로부터 다시 재결정화하고 최종 10 g (12% 수율)의 표제 화합물을 얻었다 (85%의 표제 화합물 및 13%의 염화 암모늄 함량).
IR (원액, cm-1): 2569, 2539, 1726, 1628, 1589, 1503, 1453, 1378, 1336, 1255, 1220, 1157, 1141, 1120, 1021, 919, 828, 755, 734, 713
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.98 (s, 1H); 2.50 (s, 3H); 2.08 (s, 3H).
P. 6-n- 프로필피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
E.E. Royals와 K.C. Brannock (J. Am. Chem Soc. 1953, 75, 2050-2053)과 유사하게, 전구체 1,1-디메톡시헥산-3-온의 합성이 수행되었고, 75%의 목적 전구체, 13%의 부산물 3-(디메톡시메틸)펜탄-2-온 및 약 12%의 제거 생성물의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물 29.2 g (0.137 mol 1,1-디메톡시헥산-3-온)을 0.164 mol (27.3 g)의 N-벤질옥시 우레아와 혼합하고, 150 ml의 메탄올 및 20 ml의 황산을 첨가하였다 (문헌 [M. Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269]과 유사). 혼합물을 실온에서 교반한 후 추가의 0.0164 mmol (2.73 g)의 N-벤질옥시 우레아를 첨가하여 50℃에서 1 시간 가열하였다. 건조될 때까지 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 물 / 디클로로메탄에 넣고, 포화 탄산나트륨 용액으로 수성상의 pH를 11로 조절하여 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 모은 유기상을 물로 수세하고, 황산마그네슘 상에서 건조하여 건조될 때까지 증발시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피된 40.3 g의 크루드 생성물이 수득되었다. 0.026 mol (6.3 g)의 정제된 중간 생성물을 100 ml의 메탄올에 용해시켜 수소와 함께 0.53 g의 10% Pd / C로 0.5 시간 수소화시켰다. 이것을 셀라이트를 통하여 여과, 여과물을 50 ml의 1 M HCl에 첨가하여 건조될 때까지 증발시켰다. 크루드 생성물을 50 ml의 2-프로판올과 200 ml의 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 3.46 g (18.2 mmol, 2 단계에 걸쳐 13% 수율)의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (원액, cm-1): 2591, 2536, 2477, 1770, 1736, 1608, 1580, 1311, 1194, 1185, 1130, 1115, 1082, 1001, 904, 892, 823, 787, 736, 680
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 델타 [ppm] = 8.98 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 2.74 (t, 2H), 1.69 (hextett, 2H), 0.93 (t, 3H ).
철 착화합물 ( 실시예 )
실시예 1
트리스 -(피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00049
114 mmol (16.93 g) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 150 ml의 물에 용해시키고 15 ml 물에 용해시킨 38 mmol (10.27 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 대략 90 ml의 2 M NaOH로 용액의 pH를 6.3으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 14.2 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3082, 3054, 1596, 1506, 1431, 1366, 1278, 1197, 1136, 1108, 1055, 907, 798, 765, 613, 554, 513.
CHN-성분 분석: C, 35.77; H, 2.78; N, 20.23.
ESI-MS: 278.3 (FeL2 +); 390.4 (M+H+); 412.4 (M+Na+).
Fe-함량: 13.61% [m/m]
실시예 2
트리스 -(4- 메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00050
21 mmol (3.76 g, 대략 90% 순도) 4-메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 15 ml의 물에 용해시키고 5 ml 물에 용해시킨 7.0 mmol (1.89 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 대략 44 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.85로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 3.03 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3400, 3074, 1602, 1545, 1503, 1425, 1378, 1339, 1249, 1201, 1145, 1110, 1032, 954, 805, 762, 645, 600.
CHN-성분 분석: C, 38.42; H, 4.10; N, 18.11.
ESI-MS: 306.4 (FeL2 +); 432.4 (M+H+).
Fe-함량: 12.15% [m/m]
실시예 3
트리스 -(4,6-디메틸피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
120 mmol (21.19 g) 4,6-디메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 15 ml의 물에 용해시키고 10 ml 물에 용해시킨 40 mmol (10.81 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 대략 238 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.90으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 18.66 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3596, 3441, 3077, 1604, 1551, 1511, 1441, 1393, 1380, 1360, 1320, 1153, 1097, 1029, 875, 856, 798, 651, 564, 524, 486.
CHN-성분 분석: C, 44.27; H, 4.22; N, 17.35.
ESI-MS: 334.4 (FeL2 +); 474.5 (M+H+); 496.6 (M+Na+).
Fe-함량: 11.33% [m/m]
녹는점 없음, 약 230℃에서 발열성 분해가 개시된다.
실시예 4
트리스 -(4,6- 디에틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00051
14 mmol (6.1 g, 대략 48% 순도, 52% 염화암모늄) 4,6-디에틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 15 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 4.67 mmol (1.26 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 27.7 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.85로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 2.57 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3593, 3378, 3087, 2969, 2934, 2880, 1602, 1549, 1510, 1460, 1406, 1328, 1255, 1235, 1146, 1108, 1073, 1027, 964, 903, 863, 807, 764, 701, 672, 645, 619, 578, 522.
CHN-성분 분석: C, 49.23; H, 6.03; N, 14.43.
Fe-함량: 10.05 % [m/m]
실시예 5
트리스 -(4- 메틸 -6-(2- 메틸프로필 )피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00052
15 mmol (5.74 g, 대략 48% 순도, 52% 염화암모늄) 4-메틸-6-(2-메틸프로필)피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 25 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 5.0 mmol (1.35 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 29.2 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.88로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 3.00 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 2959, 2929, 2872, 1598, 1549, 1513, 1462, 1434, 1400, 1355, 1289, 1233, 1151, 1122, 1102, 1034, 990, 928, 879, 853, 799, 769, 701, 648, 606, 575.
CHN-성분 분석: C, 53.71; H, 6.40; N, 13.92.
Fe-함량: 9.29% [m/m]
실시예 6
트리스 -(4,5,6- 트리메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00053
10.2 mmol (2.38 g, 대략 82% 순도, 18% 염화암모늄) 4,5,6-트리메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 5 ml의 물에 용해시키고 1 ml 물에 용해시킨 3.4 mmol (0.93 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 19 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.04로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 1.72 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3424, 2925, 1593, 1510, 1439, 1377, 1234, 1188, 1160, 1109, 999, 935, 869, 803, 763, 720, 657, 613, 561.
CHN-성분 분석: C, 45.43; H, 5.80; N, 14.12.
Fe-함량: 10.68% [m/m]
실시예 7
트리스 -(5- 클로로 -4,6-디메틸피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00054
6.73 mmol (3.8 g, 대략 37% 순도, 63% 염화암모늄) 및 0.77 mmol (0.31 g, 대략 53% 순도, 47% 염화암모늄) 5-클로로-4,6-디메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 25 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 2.5 mmol (0.68 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 14.8 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.96으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 1.37 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 2929, 2363, 1688, 1589, 1509, 1431, 1390, 1375, 1196, 1169, 1092, 1016, 968, 847, 759, 694, 667, 553.
CHN-성분 분석: C, 37.01; H, 2.83; N, 14.47.
Fe-함량: 9.88% [m/m]
실시예 8
트리스 -(4- 에틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00055
63 mmol (11.13 g) 4-에틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 20 ml의 물에 용해시키고 5 ml 물에 용해시킨 21 mmol (5.68 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 125.6 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.17로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 9.52 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3083, 2974, 2936, 2876, 1596, 1543, 1511, 1460, 1428, 1313, 1249, 1194, 1143, 1107, 1079, 1056, 991, 948, 811, 770, 748, 696, 639, 598, 531, 502.
CHN-성분 분석: C, 44.67; H, 4.52; N, 17.36.
Fe-함량: 11.40% [m/m]
실시예 9
트리스 -(6-에틸-4- 메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00056
11.4 mmol (2.17 g) 6-에틸-4-메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 5 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 3.8 mmol (1.03 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 22.7 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.3으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 1.89 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3515, 3080, 2974, 2938, 1598, 1550, 1516, 1461, 1427, 1401, 1317, 1257, 1229, 1149, 1104, 1060, 1035, 985, 918, 851, 813, 768, 681, 651, 557, 522.
CHN-성분 분석: C, 47.48; H, 5.44; N, 15.81.
Fe-함량: 10.32% [m/m]
클로라이드-함량: 0.0% [m/m]
실시예 10
트리스 -(4- 메틸 -6,7- 디하이드로 -5H- 시클로펜타[d]피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00057
21 mmol (4.73 g) 4-메틸-6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[d]피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드 (대략 90% 함량)를 30 ml의 물에 용해시키고 5 ml 물에 용해시킨 7.0 mmol (1.89 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 41.6 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.96으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 3.8 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 218, 2361, 2326, 1599, 1571, 1499, 1429, 1382, 1359, 1311, 1279, 1232, 1208, 1173, 1100, 1067, 1043, 1013, 970, 945, 904, 881, 836, 761, 733, 663, 566, 528, 499.
CHN-성분 분석: C, 50.36; H, 4.98; N, 14.88.
Fe-함량: 9.71% [m/m]
클로라이드-함량: 1.05% [m/m]
실시예 11
트리스 -(4- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로키나졸린 -2-올-3- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00058
55 mmol (14.3 g) 4-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로키나졸린-2-올-3-옥사이드 하이드로클로라이드를 30 ml의 물에 용해시키고 5 ml 물에 용해시킨 18.3 mmol (4.95 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 110.7 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.19로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 10.7 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 2932, 2859, 1586, 1510, 1446, 1421, 1377, 1348, 1308, 1267, 1229, 1189, 1168, 1100, 1079, 1057, 1030, 969, 889, 846, 824, 762, 704, 654, 614, 571, 507.
CHN-성분 분석: C, 53.25; H, 5.49; N, 13.76.
Fe-함량: 9.03% [m/m]
클로라이드-함량: 0.0% [m/m]
실시예 12
트리스 -(4-(프로판-2-일)피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00059
9.76 mmol (1.86 g) 4-(프로판-2-일)피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 5 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 3.25 mmol (0.88 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 18.5 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.04로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 1.64 g의 표제 화합물이 수득되었다.
IR (물질 내, cm-1): 3071, 2965, 2930, 2871, 1594, 1540, 1510, 1467, 1428, 1373, 1309, 1239, 1204, 1152, 1132, 1108, 1049, 970, 931, 881, 834, 809, 777, 733, 712, 645, 599, 552, 514.
CHN-성분 분석: C, 47.53; H, 5.01; N, 15.84.
Fe-함량: 10.86% [m/m] (ICP)
클로라이드-함량: 0.60% [m/m]
실시예 13
트리스 -(4-에틸-6- 메틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00060
3.51 mmol (0.69 g) 4-에틸-6-메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 3 ml의 물에 용해시키고 1.17 mmol (0.316 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 6.975 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.37로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 0.63 g (92% Fe-수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 2970, 2936, 2876, 1750, 1685, 1601, 1552, 1511, 1462, 1441, 1404, 1386, 1362, 1308, 1231, 1196, 1154, 1106, 1056, 1034, 984, 846, 807, 790, 770.
CHN 성분 분석: C, 42.43; H, 5.43; N, 14.03.
Fe 함량: 9.5% [w / w]
실시예 14
트리스 -(5-에틸-4,6-디메틸피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00061
6.68 mmol (1.44 g) 5-에틸-4,6-디메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드 (Yamaguchi et al., J. Inorg. Biochemistry 2006, 100, 260-269) 및 2.23 mmol (0.485 g)의 FeCl3*6H2O를 7 ml의 물에 용해시켰다. 1 M NaOH로 용액의 pH를 6.0으로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 0.98 g (75% Fe-수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 2965, 1589, 1512, 1450, 1375, 1228, 1181, 1100, 1057, 1011, 958, 863, 768, 716, 685, 664.
CHN 성분 분석: C, 49.67; H, 5.83; N, 14.52.
Fe-함량: 9.54% [w / w]
클로라이드 함량: 0.0% [w / w]
실시예 15
트리스 -(4- tert - 부틸피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00062
35.5 mmol (7.65 g) 4-tert-부틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 15 ml의 물에 용해시키고 11.84 mmol (3.20 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 69.4 ml의 1 M NaOH로 현탁액의 pH를 6.1로 맞추고, 0.5 시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 6.44 g (99% Fe-수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 2965, 1598, 1535, 1506, 1477, 1419, 1364, 1339, 1273, 1238, 1217, 1159, 1122, 1025, 967, 829, 810, 779, 717, 701.
Fe 함량: 10.15% [w / w]
클로라이드 함량: 0.65% [w / w]
실시예 16
트리스 -(5,6-디메틸피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00063
14.4 mmol (2.93 g) 5,6-디메틸피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드를 20 ml의 물에 용해시키고 10 ml 물에 용해시킨 4.6 mmol (0.76 g)의 FeCl3를 첨가하였다. 6.26 ml의 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.8로 맞추고, 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 2.22 g (92% Fe-수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 3409, 1613, 1518, 1443, 1403, 1361, 1241, 1221, 1202, 1177, 1094, 1007, 880, 762, 714.
CHN 성분 분석: C, 40.77; H, 4.95; N, 15.85.
Fe 함량: 10.68% [w / w]
클로라이드 함량: 1.1% [w / w]
실시예 17
트리스 -(6-n- 프로필피리미딘 -2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00064
15 mmol (2.97 g) 6-n-프로필피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드 및 5 mmol (1.334 g)의 FeCl3*6H2O를 42 ml의 물과 18 ml의 에탄올에 용해시키고 50℃로 유지하였다. pH 5.2까지 30% 수산화나트륨 용액을 첨가하고 현탁액을 실온으로 냉각시켰다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 2.2 g (85% Fe-수율)의 표제 화합물을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 3072, 2961, 1594, 1541, 1507, 1460, 1426, 1380, 1337, 1246, 1141, 1108, 1088, 979, 870, 838, 799, 768, 733, 691.
Fe 함량: 10.74% [w / w]
클로라이드 함량: 0.0% [w / w]
실시예 18
트리스 -(4-( 에틸아미노 )피리미딘-2-올-1- 옥사이드 )-철( III ) 착물
Figure pct00065
3 mmol (0.602 g) 4-(에틸아미노)피리미딘-2-올-1-옥사이드 하이드로클로라이드 (Yamaguchi et al, J. Inorg Biochemistry 2006, 100, 260-269)를 20 ml의 물에 용해시키고 2 ml 물에 용해시킨 1 mmol (0.27 g)의 FeCl3*6H2O를 첨가하였다. 1 M NaOH로 용액의 pH를 5.7로 맞추고, 15 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과, 물로 수세하고 50℃의 진공 건조 오븐에서 건조시켰다. 이것은 0.43 g의 표제 화합물 (85% Fe-수율)을 제공하였다.
IR (원액, cm-1): 3287, 2975, 1620, 1588, 1531, 1490, 1448, 1381, 1344, 1283, 1254, 1178, 1156, 1096, 1066, 1014, 826, 784, 754, 708
Fe-함량: 11.03% [w / w]
클로라이드 함량: 0.47% [w / w]
약리학적 시험 방법:
본 발명에 따른 Fe 착물을 통하여 달성될 수 있는 우수한 Fe 이용도를 하기 마우스 모델을 이용하여 시험하였다.
수컷 NMRI (SPF) 마우스 (대략 3 주령)를 대략 3 주간 저-철 (대략 5 ppm 철) 급이시켰다. 그 후, 이틀을 사이에 두고 (1~5일 및 8~12일) 5일간 2회 위장관을 이용하여 철 착물을 이들에게 투여하였다 (2 mg 철/체중 kg/일). 제15일에 하기 식에 따라 헤모글로빈 증가 및 체중 증가로부터 이용도를 계산하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
표 1 - 철 이용
Figure pct00068
* 비교예
비교예로서, 하기 식:
Figure pct00069
의 트리스(피리디논-2-올-1-옥사이드)-철(III) 착화합물을 EP 0138420에 따라 제조하고 헤테로시클릭 염기 부분의 영향을 입증하기 위하여 시험하였다. EP 0138420은 실시예 7에서 피리딘 고리에 추가의 치환체를 갖는 트리스(피리디논-2-올-1-옥사이드)-철(III) 착화합물만을 개시하고 있다. 본 비교예에서 사용되는 바 비치환된 트리스(피리디논-2-올-1-옥사이드)-철(III) 착화합물은 개시되어 있지 아니하다. 전술한 표의 결과로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예 1의 대응 피리미딘 화합물은 EP 0138420에 따른 비교 피리딘 화합물에 비하여 현저히 개선된 철 이용도를 나타낸다.

Claims (18)

  1. 의약으로서 사용하기 위한, 철(III) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물 또는 그 약학적 허용염.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (I)
    Figure pct00070

    의 리간드를 하나 이상 함유하는 것인 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염:
    상기 식 중 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내고,
    R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
    - 수소,
    - 임의로 치환된 알킬,
    - 할로겐,
    - 임의로 치환된 알콕시,
    - 임의로 치환된 아릴,
    - 임의로 치환된 알콕시카보닐
    - 임의로 치환된 아미노 및
    - 임의로 치환된 아미노카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    식 (I)
    Figure pct00071

    의 리간드를 하나 이상 함유하는 것인 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염:
    상기 식 중 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내고,
    R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
    - 수소,
    - 임의로 치환된 알킬,
    - 할로겐,
    - 임의로 치환된 알콕시,
    - 임의로 치환된 아릴,
    - 임의로 치환된 알콕시카보닐 및
    - 임의로 치환된 아미노카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성하는데, 이것은 임의로 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    식 (I)
    Figure pct00072

    의 리간드를 하나 이상 함유하는 것인 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염:
    상기 식 중 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내고,
    R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고,
    - 수소,
    - 임의로 치환된 알킬, 및
    - 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    R1과 R2 또는 R2와 R3는 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    식 (I)
    Figure pct00073

    의 리간드를 하나 이상 함유하는 것인 철(III) 착화합물 또는 그의 약학적 허용염:
    상기 식 중 화살표 각각은 하나의 철 원자 또는 상이한 철 원자들로의 배위 결합을 나타내고,
    R1, R2, R3는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 알콕시로 치환될 수 있는 알킬 및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나,
    R1과 R 2 또는 R2와 R3는, 함께 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2), 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성한다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1, R2, R3는 동일하거나 상이하고 수소 및 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되지만, 상기 치환체 R1, R2 및 R3 중 하나 이상은 알킬인 것인 철(III) 착화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2는 수소이고,
    R1 및 R3 각각은 동일하거나 상이하고 알킬로부터 선택되는 것인 철(III) 착화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    식
    Figure pct00074

    로 표시되는 철(III) 착화합물 및 그의 약학적 허용염:
    상기 식 중 R1, R2, R3는 동일하거나 상이하고 상기와 같이 정의된다.
  9. 고체형의, 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물.
  10. 제9항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 철(III) 피리미딘-2-올-1-옥사이드 착화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈과 그와 관련된 증상을 치료 및 예방하는 데 사용하기 위한 철(III) 착화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 증상은 피로, 나른함, 집중력 부족, 낮은 인지 효율, 올바른 단어를 찾아내는 데 있어서의 어려움, 건망증, 부자연스러운 창백함, 과민성, 심박 가속 (빈맥), 염증성 또는 부어오른 혀, 비장 비대, 이상한 음식에 대한 욕구 (이미증), 두통, 식욕 부족, 감염 감수성 증가, 우울감을 포함하는 것인 철(III) 착화합물.
  13. 제11항에 있어서, 임산부의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년들의 잠재적 철 결핍 빈혈, 위장 이상에 의하여 야기되는 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대, 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산의 복용으로 인한), 생리로 야기되는 철 결핍 빈혈, 부상으로 야기되는 철 결핍 빈혈, 사일로시스 (psilosis)(sprue)로 인한 철 결핍 빈혈, 특히 편식 아동 및 청소년의 철 식이 섭취 감소로 인한 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈로 야기되는 면역결핍, 철 결핍 빈혈로 야기되는 뇌 기능 손상, 철 결핍 빈혈로 야기되는 불안 하지 증후군, 암에서의 철 결핍 빈혈, 화학 요법으로 야기되는 철 결핍 빈혈, 감염 (AI)으로 촉발되는 철 결핍 빈혈, 울혈성 심부전 (CHF; congestive heart failure)에서의 철 결핍 빈혈, 만성 신부전 3~5기 (CDK 3~5; chronic kidney diseases stage 3-5)에서의 철 결핍 빈혈, 만성 염증 (ACD)로 촉발되는 철 결핍 빈혈, 류마티스 관절염 (RA)에서의 철 결핍 빈혈, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE)에서의 철 결핍 빈혈 및 염증성 장 질환 (IBD)에서의 철 결핍 빈혈을 치료하기 위한 것인 철(III) 착화합물.
  14. 제1항 내지 제8항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 철(III) 착화합물은 경구로 투여되는 것인 철(III) 착화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    알약, 정제, 장용 피막 정제, 필름 정제, 레이어 정제, 서방 제형, 데폿 제형, 당의정, 좌약, 과립, 마이크로캡슐, 마이크로제형, 나노제형, 캡슐, 장용 피막 캡슐 및 분말과 같은 고체 제형, 또는
    시럽, 엘릭시르 (elixir), 용액, 현탁액, 쥬스와 같은 마실 수 있는 액체 제형이 투여되는 것인 철(III) 착화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물을 함유하는 의약.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물, 및 하나 이상의 생리적합성 담체 또는 첨가제를 함유하는 의약.
  18. 철 대사에 작용하는 하나 이상의 의약과 조합하여, 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물을 함유하는 조성물.
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