JP6172691B2 - 鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の治療と予防のための鉄（ｉｉｉ）錯体化合物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬品、特に鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の治療及び／又は予防のための医薬品として使用される、鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物と、これを含有する薬学的組成物に関する。

鉄は、ほとんど全ての組織に必要な微量元素であり、特に、血液の生成と増殖に関係する。鉄代謝のバランスは、主に、老廃した赤血球のヘモグロビンからの鉄の回収レベルと、十二指腸の食物に含まれる鉄の吸収に基づき調節される。遊離鉄は、腸を介して、特に特定の輸送システム（ＤＭＴ−１、フェロポルチン、トランスフェリン、トランスフェリンリセプター）を介して取り込まれ、血液循環に入り、器官や組織に運ばれる。

人体において、鉄元素は、酸素の輸送、酸素の取り込み、ミトコンドリアの電子輸送等の細胞機能にとって、最終的にはエネルギー代謝全体にとって、非常に重要である。

人体は、平均して４〜５ｇの鉄を含み、鉄は、酵素、ヘモグロビン及びミオグロビンに存在し、フェリチン及びヘモジデリンの形で貯蔵又は保存される。

約半分、約２ｇの鉄は、赤血球のヘモグロビンに結合するヘム鉄として存在する。赤血球の寿命は限られている（７５〜１５０日）ので、常に新しい赤血球は生成され、古い赤血球は排除されなくてはならない（１秒当り２００万を超える赤血球が生成されている）。この高い再生能力は、マクロファージが老廃した赤血球を食べ、溶解し、このようにして得られた鉄をリサイクルし、鉄が代謝することにより、達成される。赤血球生成のために１日約２５ｍｇ必要とされる鉄の大部分は、このようにして供給される。

成人が１日に必要とする鉄は、０．５〜１．５ｍｇであり、子供や妊娠中の女性は、１日に２〜５ｍｇ必要とする。皮膚や上皮細胞の落屑等で失われる１日の鉄は少なく、大きな鉄の消失は、例えば女性の月経の出血である。２ｍｌの血液が失われると約１ｍｇの鉄が失われるので、一般に出血は鉄レベルを大きく低下させる。健康な成人では、通常の１日約１ｍｇの鉄の消失は、日々の食物の摂取により普通補われる。鉄レベルは、吸収により調節される。食物にある鉄の吸収率は、６〜１２％であり、鉄が欠乏している場合は、２５％まで上昇する。組織が、鉄の必要性と鉄の蓄積の程度に応じて、吸収率を調節する。この過程において、ヒトの組織は、２価と３価の鉄を利用する。通常、鉄（ＩＩＩ）化合物は、強い酸のｐＨで胃に溶け、吸収可能となる。小腸上部で粘膜細胞により、鉄は吸収される。この過程で、３価の非ヘム鉄は、腸細胞膜で、例えば鉄還元酵素（膜結合十二指腸サイトクロームｂ）により、最初に還元されて、Ｆｅ（ＩＩ）となり吸収され、次いで、輸送タンパクＤＭＴ１（２価金属輸送体１）により、腸細胞の中に輸送できるようになる。これに対し、ヘム鉄は、変化することなく、細胞膜を通って赤血球に入る。赤血球で、鉄は、貯蔵鉄としてフェリチンに蓄えられるか、又は輸送タンパクフェロポルチンにより血液中に放出される。ヘプシジンは、鉄取り込みの最も重要な調節因子であるため、この過程の中心的役割を果たす。フェロポルチンにより血液に輸送された２価の鉄は、酸化酵素（セルロプラスミン、ヘファエスチン）により３価の鉄に変換される。トランスフェリンが、３価の鉄を、組織の関連部位に輸送する（「Balancing acts:molecular control of mammalian iron metabolism」M.W.Hentze，Cell 117，2004，285-297等、参照）。

哺乳類の組織は、能動的に鉄を放出できない。鉄の代謝は、ヘプシジンにより、マクロファージ、肝細胞、腸細胞から、鉄の細胞からの遊離を介して、実質的にコントロールされている。

病的な場合は、血清中の鉄レベルが減少すると、ヘモグロビンレベルが減少し、赤血球の生成が低下し、貧血となる。

貧血の外的症状は、疲労、蒼白、集中力低下等である。貧血の臨床的症状としては、赤血球数の減少、網状赤血球数の減少、溶性トランスフェリンリセプターの増加に加え、血清鉄レベルの低下（低鉄血症）、ヘモグロビンレベルの低下、ヘマトクリットレベルの低下等が挙げられる。

鉄欠乏症候群と鉄性貧血は、鉄を供給することにより治療する。この場合、鉄の供給は、経口又は静注のいずれかで行う。さらに、赤血球の生成を促進するために、エリスロポエチン及び他の赤血球生成刺激物質も、貧血の治療に使用できる。

貧血は、しばしば、栄養不良、低鉄食事又は鉄の少ないバランスの悪い食習慣に起因する。さらに、貧血は、例えばクローン病等の胃腸疾患により、鉄の吸収が低下したり弱かったりすることによっても引き起こされる。また、鉄欠乏は、怪我、重い月経出血、献血等の多量の失血の結果としても生じ得る。さらに、妊婦の他、若者や子供の成長期には、鉄の必要性が高まることが知られている。鉄の欠乏は、赤血球生成の低下を引き起こすだけでなく、それにより組織への酸素供給が不十分となり、上述した疲労、蒼白、集中力欠如等の症状の原因となり、特に若者では、認知発達に長期間悪い影響を及ぼす。従って、効果的で耐容性良好な治療に特に関心がもたれている。

本発明の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物の使用により、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血を、従来の薬剤であるＦｅＳＯ_４等のＦｅ（ＩＩ）鉄塩の酸化的ストレスによる副作用が生じる恐れが少ない状態で、経口投与で効果的に治療できる可能性がある。服薬順守できないことが、しばしば鉄欠乏疾患を十分に治療できない理由であるが、本発明によれば服薬順守し得る。

先行技術として、鉄欠乏症性疾患を治療するための幾つかの鉄錯体が知られている。

これら錯体の大部分がポリマー構造体である。これら錯体化合物のほとんどは鉄ポリサッカライド錯体化合物である（ＷＯ２００８１４５５５８６，ＷＯ２００７０６２５４６，ＷＯ２００４０４３７８６５，ＵＳ２００３２３６２２４，ＥＰ１５００８５）。この分野から市販されている医薬品がある（Maltofer，Venofer，Ferinject，Dexferrum，Ferumoxytol等）。

ポリマー錯体化合物グループの他の大きな種類は、鉄−ペプチド錯体化合物である（ＣＮ１０１４８１４０４，ＥＰ９３９０８３，ＪＰ０２０８３４００）。

また、文献に記載されているＦｅ錯体化合物もある。これらは、ヘモグロビン、クロロフィル、クルクミン、ヘパリン等のマクロ分子由来の構造を有する（ＵＳ４７４６７０，ＣＮ１６８７０８９，Biometals，2009，22，701-710）。

さらに、低分子Ｆｅ錯体化合物も文献に記載されている。これらＦｅ錯体化合物の非常に多くは、カルボン酸とアミノ酸をリガンドとして有する。これら化合物のうち、リガンドとして、アスパラテート（ＵＳ２００９０３５３８５）とシトレート（ＥＰ３０８３６２）が注目されている。リガンドとしてフェニルアラニン誘導体基を有するＦｅ錯体化合物も記載されている（ＥＳ２０４４７７７）。

さらに、糖ユニットモノマー、又はモノマーユニットとポリマーユニットの組み合わせから構成されるＦｅ錯体化合物が記載されている（ＦＲ１９６７１０１６）。

ＵＳ２００５／０１９２３１５は、キノリン化合物を含む薬学的組成物を開示する。これは、２−（ヒドロキシメチレン）−プロパンジアミン、従ってプロパンジアミン構造要素を有する。従って、これは、２−オキソ−ブタンジアミン構造要素は含まない。

ヒドロキシピロン及びヒドロキシピリドンＦｅ錯体化合物も文献に記載されている（ＥＰ１５９１９４，ＥＰ１３８４２０，ＥＰ１０７４５８）。これと関連して、対応する５員環系、ヒドロキリフラノンＦｅ錯体化合物、もまた記載されている（ＷＯ２００６０３７４４９）。

さらに、鉄欠乏性貧血に治療に使用できる、リガンドとしてピリミジン−２−オール−１−オキサイドを有するＦｅ錯体化合物も文献に記載されている（ＷＯ２０１２１３０８８２）。ＷＯ２０１２１６３９３８は、鉄欠乏性貧血に治療にも使用できる、鉄（ＩＩＩ）−２，４−ジオキソ−１−カルボニル錯体化合物を開示している。

さらに、ＷＯ２０１１１１７２２５は、鉄欠乏性疾患の治療のために、β−ケトアミドリガンドを有するＦｅ錯体を提案している。この出願は、２−オキソ−ブタンジアミドリガンドを有するＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物を示していない。また、β−ケトアミドリガンドを有するＦｅ錯体は、特にその水溶性と鉄の利用性に改善の必要がある。

その他、鉄塩（例えば、硫化鉄（ＩＩ）、フマル酸鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、アスパラギン酸鉄（ＩＩ）、コハク酸鉄（ＩＩ））は、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の治療のための、重要な物質である。

これらの鉄塩は、吐き気、嘔吐、下痢、便秘、痙攣の形態で不適合が多く（〜５０％）生じる点で非常に問題である。さらに、これら鉄（ＩＩ）塩の使用中に、活性酸素種（ＲＯＳ）の生成（とりわけフェントン反応）を触媒する遊離鉄（ＩＩ）イオンが、生じる。ＲＯＳは、細胞、組織、器官に広範囲な作用を及ぼす、ＤＮＡ、脂質、タンパク、カルボヒドレートに損傷を引き起こす。このような複雑な問題は知られていて、文献では、強い不適合性の大きな原因と考えられ、酸化ストレスと称されている。

本発明の目的は、良好な、効力、鉄利用性、錯体の安定性と溶解性を有する、特に中性の水性媒体のｐＨで良好な安定性と溶解性を有する、新規な治療効果のある化合物を提供することである。水性溶媒は、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の経口処置のための治療に使用される。特に、良好な安定性と溶解性は、効果的な経口鉄治療のために、非常に重要である。

さらに、これら鉄錯体は、特に従来の使用されているＦｅ（ＩＩ）塩と比べて、副作用が少なく毒性も低いことが望まれた。また、これら鉄錯体は、既知のポリマー鉄錯体化合物と対照的に、決められた構造（化学量論）を有し、簡単な合成方法で製造できることが望まれた。この目的は、新規なＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物の開発により達成される。

さらに、この新規な鉄錯体は、膜を通って腸細胞に直接取り込まれ、従って、錯体に結合している鉄は、錯体のままで、直接フェリチンやトランスフェリンに放出されるか血流に達するよう設計されることが望まれた。このような特性により、新規な錯体は、遊離鉄イオンが高濃度に生じないと考えられる。遊離鉄イオンは、副作用の原因となるＲＯＳの生成につながる。

上記の要求を満たすため、本発明者らは、大きすぎない分子量、中程度の脂溶性、良好な効力と鉄利用性、高い水溶性、及び最適なｐＨ依存性錯体安定性を有する、新規なＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物を開発した。

新規な錯体の開発において、経口用途のために溶解性は非常に重要な基準であるため、安定性の改善（特に中性水性媒体における）は、溶解性を犠牲にして達成すべきではない。このような組み合わさった目的は、本発明の錯体により達成される。本発明の錯体は、中性ｐＨの水性媒体で安定性が良く、同時に、水で非常に溶解性が高い、従って、本発明の鉄錯体化合物は、非常に速い治療効果が可能となる。

本発明者らは、驚くべきことに、新規な、２−オキソ−ブタンジアミドリガンドを有するＦｅ（ＩＩＩ）錯体化合物が、上記の要求を満たすのに特に適していることを見い出した。このようなＦｅ錯体化合物は高い鉄の吸収を示し、鉄欠乏性貧血の治療において速やかな効果が得られた。特に、鉄塩と比較すると、本発明の錯体化合物は、速く多く利用される。さらにこの新規な系は、顕著な遊離鉄イオンの生成が無いため、従来使用されている鉄塩よりも、副作用が大きく低減する。本発明の錯体化合物は、遊離ラジカルが形成されないため、ほとんど酸化ストレスがない。従って、本発明の錯体化合物は、先行技術により知られているＦｅ塩よりも、副作用がかなり少ない。本発明の錯体化合物は、中性さらには酸性ｐＨ領域においても安定性が良く、これは経口投与で特に好ましい。錯体化合物は良好に調製でき、製剤、特に経口投与に最適である。

本発明は、鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物又はその塩であり、特に、医薬として使用するための薬学的に許容可能な塩である。従って、また、本発明は、ヒト又は動物の治療に用いるための、鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。

本発明の鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物は、例えば、少なくとも１つの式（Ｉ）で表されるリガンドを含む化合物又は薬学的に許容可能な塩である。

式中、矢印は、それぞれ、鉄原子と結合する配位結合を示し、
Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素及び置換されてもよいアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ_１とＲ_２は、窒素原子と共に、結合して置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい、
Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素及び置換されてもよいアルキルからなる群から選択されるか、又はＲ_３とＲ_４は、窒素原子と共に、結合して置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。

特に好ましいのは、少なくとも１つの式（Ｉ）で表されるリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物である。

式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され、前記アルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい、又は
Ｒ_１とＲ_２は、窒素原子と共に、結合して置換されてもよい５員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい、
Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよい、又は
Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に、結合して置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。

さらに好ましいのは、少なくとも１つの式（Ｉ）で表されるリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物である。

式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され、前記アルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい、又は
Ｒ_１とＲ_２は、窒素原子と共に、結合してピロリジニルを形成し、
Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルとシクロアルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよい、又は
Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよいモルホリニル又はピロリジニルを形成し、この環はヒドロキシで置換されていてもよい。

さらに特に好ましいのは、少なくとも１つの式（Ｉ）で表されるリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物である。

式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びイソブチルからなる群から選択され、
Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素及び置換されてもよいアルキルからなる群から選択されるか、又は
Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に、結合して置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。

特に好ましいのは、少なくとも１つの式（Ｉ）で表されるリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）錯体化合物である。

式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素及び置換されてもよいアルキルからなる群から選択される。

特に好ましいのは、式（ＩＩ）で表される鉄（ＩＩＩ）錯体化合物である。

式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は、上記の通りである。

好ましくは、本発明の鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物の分子量は、１０００ｇ／モル未満であり、より好ましくは８００ｇ／モル未満である（いずれの場合も構造式から得られる）。

本発明において、置換されてもよいアルキルとして、特にＲ_１からＲ_４については、好ましくは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキル、炭素数３〜６、好ましくは炭素数５又は６のシクロアルキル、又はシクロアルキルで置換された炭素数１〜４のアルキルが例示される。これらの例で、アルキル基は置換されていてもよい。

上記のアルキル基は、各々、好ましくは、１〜３の置換基で置換されていてもよい。より好ましくは置換されない。

好ましくは、アルキルの置換基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択され、特にこれらは以下に定義されるものである。前記アルコキシ、アルコキシカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルのアルキル基については、上記及び下記のアルキルの定義を参照できる。

アルキルの置換基は、好ましくは、ヒドロキシ及び置換されてもよいアルコキシからなる群から選択され、特にこれらは以下に定義されるものである。

上記のアルキル基は、１以上の炭素原子が、さらに酸素で置換されてもよい。これは、アルキル基において、１以上のメチレン基（−ＣＨ_２−）が−Ｏ−で置換され得ることを意味する。

炭素数１〜６のアルキル残基の例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、３−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。炭素数１〜４が好ましい。メチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチルが最も好ましい。

３〜６の炭素原子を有するシクロアルキル基として、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル残基は置換されていてもよく、好ましくはヒドロキシ、メチル又はメトキシ等の１つの置換基で置換される。

また、置換されていてもよいアルキル基として、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル等の上記のシクロアルキル基で置換されたアルキル基が挙げられる。

ヒドロキシで置換されたアルキル残基として、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル等の１〜２のヒドロキシ残基を含む上記のアルキル残基が挙げられる。

置換されていてもよいアルキコキシ（ＲＯ−）として、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、及びｉ−プロピルオキシ基等の鎖状又は分岐アルキコキシ残基（好ましくは４までの炭素原子を含む）が挙げられる。アルキコキシ基は、例えばアルキルについて置換可能な基として挙げた基で、１〜３、好ましくは１の置換基で、置換されていてもよい。

メトキシ及びエトキシが、好ましいアルキコキシである。

アルキコキシカルボニルとして、例えば、上記のカルボニル基が結合したアルキコキシ（構造：ＲＯ（Ｃ＝Ｏ）−、式中、Ｒは上記のアルキルである）が挙げられる。その例として、メトキシカルボニルとエトキシカルボニルが挙げられる。

モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルとして、例えば、式ＨＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−及びＲ_２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（式中、アルキル基（Ｒ）は、上記で定義したアルキルである）で表される残基が挙げられる。例として、メチルアミノカルボニル及びジメチルアミノカルボニルが挙げられる。

本発明では、２−オキソ−ブタンジアミド錯体リガンドは、以下の基本構造、及び１以上の水素原子が他の原子や基と置換した全ての化合物を含む。ここで、後述するケト−エノール−互変異性の形成のためには、少なくとも１つの水素原子が、２つの配位するＣ＝Ｏ基の間に存在しなければならない。

当業者は、本発明の２−オキソ−ブタンジアミド錯体リガンド、特に式（Ｉ）のリガンドが、対応する２−オキソ−ブタンジアミド化合物（ＩＩＩ）から得られることを理解する。

これは、以下のように知られるケト−エノール−互変異性である。

メソメリー形Ａ及びＣは、分析しても区別できない。本発明では、全ての形態が含まれるが、リガンドはケト形だけ記載する。

リガンドは、対応するエノール形Ａ又はＣからプロトンを失い、負の荷電となる。

本発明において、鉄錯体化合物は、常に、以下の局在した共鳴構造式のうちの１つだけが示される。しかし、ケト基に対し１，３位にあるアミド基のアミド酸素原子の電荷密度が低いので、共鳴構造式Ｃが優勢と考えられる。

上述したように、共鳴構造式Ａ，Ｃを分析して区別することはできない。ケト基に対し１，２位にある他のアミド基は、分析データによれば、鉄結合モードに含まれていないようである。錯体のＩＲ測定では、アミド基について、遊離リガンドと錯体の間にＩＲバンドの非常に小さいシフトしか観察されなかった。これは、鉄錯体のカルボニル基の結合関与に反して議論される。

本発明で使用される２−オキソ−ブタンジアミドリガンドは以下に示される。

本発明は、さらに、本発明の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物の製造方法に関し、２−オキソ−ブタンジアミド（ＩＩＩ）と鉄（ＩＩＩ）塩（IV）を反応させる。

２−オキソ−ブタンジアミドとして、特に式（ＩＩＩ）の化合物が例示される。

式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は上記で定義した通りである。

好適な鉄（ＩＩＩ）塩の例として、例えば、塩化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄、硝酸鉄（ＩＩＩ）及びアセチル酢酸鉄（ＩＩＩ）が挙げられ、塩化鉄（ＩＩＩ）が好ましい。

好適な方法を以下に示す。

式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は上記で定義した通りである。Ｘは、塩化物等のハロゲン化物、アセテート等のカルボキシレート、サルフェート、ニトレート、アセチルアセテート等のアニオンである。塩基は、一般的な有機又は無機塩基である。

本発明の方法では、好ましくは、３〜５のリガンド（ＩＩＩ）と適当な鉄（ＩＩＩ）塩（IV）が、標準的条件で反応して、一般式（ＩＩ）の対応する錯体を生成する。鉄（ＩＩＩ）塩（IV）は、塩化鉄（ＩＩＩ）、酢酸鉄（ＩＩＩ）、硫酸鉄及びアセチル酢酸鉄（ＩＩＩ）が特に好ましい。合成は、錯体形成に最適なｐＨで実施する。最適ｐＨは、塩基（Ｖ）を添加して調整してもよい。この場合、酢酸ナトリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、カルシウムメタノレートが特に好ましい。

錯体の作製に必要なリガンド（ＩＩＩ）は、市販のものを購入するか、以下の合成方法により製造する。以下の合成ルートはこの目的ため使用できた。

アミド（ＩＩＩ）が、一部置換されている場合（Ｒ_１は水素であり、Ｒ_２は水素であるか水素ではなく、Ｒ_３とＲ_４は水素ではない）、最初のエステル６は、一般式４のシュウ酸エステルと一般式５のジアルキルアセトアミドから、塩基縮合反応により製造する。(R. J. Gobeil et al, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 511)塩基として、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコシド、カリウム、水素化カリウム、カリウムアミド及びカリウムアルコシド等の多くの縮合塩基が好適である。カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。

アミド（ＩＩＩ）を製造するために、エステル６を金属錯体７に変換する。好適な金属は銅であるが、他の遷移金属も好ましい。続いて、金属錯体７を、反応性アミンと反応させて、アミド（ＩＩＩ）の金属錯体とする。アミド（ＩＩＩ）は、希鉱酸により対応する金属錯体から遊離する(A. Ichiba et al, Journal of the Scientific Research Institute, Tokyo, 1948, 23, 23-29)。銅の場合は、希硫酸が好ましい。アミド（ＩＩＩ）が、非常に水溶性であるとき、有機溶媒中の硫化水素でも遊離できる。この場合、メタノールが好ましい。

別の方法では、エステル６を、オルトギ酸アルキルエステルと反応させて、ケタール８とすることができる。(J. Perronnet et al, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1980, 17, 727-731)いずれの場合も、その後、アミンと反応させて、対応するジアミド錯体とする。ジアミド錯体は、水性酸性処理で加水分解してアミド（ＩＩＩ）となる。(W. Kantlehner et al, Liebigs Annalen der Chemie, 1980, 9, 1448-1454)

どのような置換でもよいアミド（ＩＩＩ）（Ｒ_１は水素であるか水素ではなく、Ｒ_２は水素であるか水素ではなく、Ｒ_３は水素であるか水素ではなく、Ｒ_４は水素であるか水素ではない）を製造する別の方法として、（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロライドから合成を開始する。ここで、塩酸１０はアミンと反応して、アセトニド１１となる。次の工程で、アセトニド１１は開環してアミド（ＩＩＩ）となる。(J. Banville et al, Tetrahedron Letters, 2010, 51, 3170-3173)

最終工程の収率を高くするために、アセトニド１１は最初に金属錯体７ａ（Ｒ_３は水素であるか水素ではなく、Ｒ_４は水素であるか水素ではない）と反応させてもよい。好適な金属は銅であるが、他の遷移金属も好ましい。続いて、金属錯体７ａを、アミンと反応させて、アミド（ＩＩＩ）の金属錯体とする。アミド（ＩＩＩ）は、希鉱酸により対応する金属錯体から遊離する(A. Ichiba et al, Journal of the Scientific Research Institute, Tokyo, 1948, 23, 23-29)。銅の場合は、希硫酸が好ましい。アミド（ＩＩＩ）が、非常に水溶性であるとき、有機溶媒中の硫化水素でも遊離できる。この場合、メタノールが好ましい。

全て置換されている場合（Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は水素ではない）、合成は単純に従来の縮合反応となる。ここでは、市販のアルキルＮ，Ｎ−ジアルキルオキサメート９とジアルキルアセトアミド５を、適当な縮合塩基とともに直接反応させて、アミド（ＩＩＩ）を得る。塩基として、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミン、ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコシド、カリウム、水素化カリウム、カリウムアミド及びカリウムアルコシド等の多くの縮合塩基が好適である。カリウムｔ−ブトキシドが好ましい。

ここで、残基Ｒ_１からＲ_４は、上記で定義した通りである。

正の荷電を有する鉄（ＩＩＩ）錯体である、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩として、例えば、カルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホネート、ヒドロキシエタンスルホネート、グリシン酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホネート、ベンセンスルホネート、トリフルオロアセテート、ナフタレンジスルホネート−１，５、サリチル酸塩、ベンゾエート、乳酸塩、リンゴ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸−２の塩、クエン酸塩、酢酸塩等の適当なアニオンとの塩が挙げられる。

負の荷電を有する鉄（ＩＩＩ）錯体である、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩として、例えば、ＮａＯＨ，ＫＯＨ，Ｃａ（ＯＨ）_２，Ｍｇ（ＯＨ）_２等の水酸化アルカリ又は水酸アルカリ土類金属、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メチルグルカミン、シセシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、２−アミノ−２−メチル−プロパノール−（１）、２−アミノ−２−メチル−プロパンジオール−（１，３）、２−アミノ−２−ヒドロキシ−メチル−プロパンジオール−（１，３）（ＴＲＩＳ）等のアミン化合物等の適当な薬学的に許容できる塩基との塩が挙げられる。

本発明の化合物の、水に対する溶解性又は生理食塩水に対する溶解性、従って場合によっては効き目は、一般に塩の形成、特に対イオンの選択により、大きく影響を受ける。

好ましくは、本発明の化合物は、中性の錯体化合物を形成する。

［薬学的効果］
驚くべきことに、本発明者らは、鉄（ＩＩＩ）２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が、安定した生物学的に利用可能な鉄錯体であり、鉄欠乏症候群、鉄欠乏性貧血及びこれらを伴う疾患の治療と予防のための薬剤として好適であることを見い出した。鉄（ＩＩＩ）２−オキソ−ブタンジアミドは本発明の主題であり、特に一般式（ＩＩ）で表される。

本発明の化合物を含有する薬剤は、ヒトでの使用に適し、獣医医薬でもある。

また、本発明の化合物は、鉄欠乏性貧血の症状がある患者を治療するための薬剤の製造に適する。鉄欠乏性貧血の症状としては、例えば、疲労、蒼白、集中力低下、認知能力低下、正しい言葉を見い出すことの困難性、忘れやすさ、不自然な青白さ、怒りやすさ、動悸促進（頻脈）、舌の痛み又は腫れ、脾臓拡大、奇妙なものへの食欲（異食症）、頭痛、食欲不振、感染し易さ、抑鬱感が挙げられる。

さらに、本発明の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、妊婦の鉄欠乏性貧血、子供と若者の潜在的な鉄欠乏性貧血、胃腸疾患により引き起こされる鉄欠乏性貧血、胃腸出血（例えば、潰瘍、がん、痔、炎症、アセチルサリチル酸の摂取に起因する）等の失血により引き起こされる鉄欠乏性貧血、月経により引き起こされる鉄欠乏性貧血、怪我により引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルーにより引き起こされる鉄欠乏性貧血、食餌による鉄の摂取の低下（特に偏食な子供と若者）による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血により引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血により引き起こされる脳機能障害、鉄欠乏性貧血により引き起こされるむずむず脚症候群、がんの鉄欠乏性貧血、化学療法により引き起こされる鉄欠乏性貧血、炎症をきっかけとする鉄欠乏性貧血（Ａｌ）、鬱血性心臓機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）の鉄欠乏性貧血、慢性腎不全ステージ３〜５（ＣＤＫ ３〜５；慢性腎疾患ステージ３〜５）の鉄欠乏性貧血、腎炎（ＡＣＤ）をきっかけとする鉄欠乏性貧血（Ａｌ）、リウマチ（ＲＡ）の鉄欠乏性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の鉄欠乏性貧血、及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の鉄欠乏性貧血、の治療に適する。本発明の鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、ヘモグロビンレベルが正常範囲の鉄欠乏の治療にも有効である。即ち、鉄欠乏は、ヘモグロビンレベルが正常範囲であっても生じ得る。一般に、正常範囲は、全ての健康な人の９６％のヘモグロビンレベルの範囲である。ヒトのヘモグロビンレベルの正常範囲は以下の通りである（ウィキペディア参照）。
ｇ／ｄｌ ｍｍｏｌ／ｌ
男性 １３．５〜１７．５ ８．４〜１０．９
女性 １２〜１６ ７．４〜９．９
新生児 １９ １１．８
（ヘモグロビンレベルは、例えば、ＤＩＮ５８９３１により測定できる。）

投与は、鉄状態が改善するまで又は鉄欠乏性貧血により悪影響を受けた健康状態の所望の改善が見られるまで、数か月にわたることができる。鉄状態の改善は、例えば、患者のヘモグロビンレベル、トランスフェリン飽和率、及び血清フェリチンレベルに反映される。

本発明による製剤は、子供、若者、及び成人が摂取できる。

本発明により投与される化合物は、非経口に加え、経口でも投与できる。経口投与が好ましい。

本発明の化合物、及び本発明の化合物と他の活性物質又は薬剤との組み合わせは、特に、鉄欠乏性貧血の治療用薬剤の製造に使用できる。鉄欠乏性貧血には、妊婦の鉄欠乏性貧血、子供や若者の潜在的鉄欠乏性貧血、胃腸疾患により引き起こされる鉄欠乏性貧血、胃腸出血（例えば、潰瘍、がん、痔、炎症、アセチルサリチル酸の摂取に起因する）、月経、怪我等の失血により引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルーにより引き起こされる鉄欠乏性貧血、食餌による鉄の摂取の低下（特に偏食な子供と若者）による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血により引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血により引き起こされる脳機能障害、むずむず脚症候群等がある。

本発明の化合物の投与は、鉄、ヘモグロビン、フェリチン、トランスフェリンレベルを改善し、特に子供と若者において、しかし大人においても、短期間記憶テスト（ＳＴＭ）、長期間記憶テスト（ＬＴＭ）、レーヴン斬新的マトリックステスト、ウェクスラー成人知能検査（ＷＡＩＳ）、及び／又は感情的知能検査（Ｂａｒｏｎ ＥＱ−ｉ，ＹＶテスト、青年版）、又は好中球レベル、抗体レベル及び／又はリンパ球機能も改善する。

さらに、本発明は、本発明の化合物、特に式（ＩＩ）の化合物を１以上含む製薬的組成物に関する。この組成物は、任意に１以上の薬学的に効果のある化合物、任意に１以上の薬学的に許容できる担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒を含むことができる。この製薬的組成物は、例えば、９９重量％まで、９０重量％まで、８０重量％まで、７０重量％までを、本発明の化合物で占めてもよく、残りは、薬学的に許容できる担体及び／又は補助剤及び／又は溶媒である。

薬学的担体、補助剤又は溶媒は、一般のものを使用できる。製薬的組成物は、例えば、静注、腹腔内投与、筋注、膣内投与、口腔内投与、経皮投与、皮下投与、皮膚粘膜投与、経口投与、直腸内投与、局所投与、皮内投与、又は胃内投与に適し、例えば、錠剤、タブレット、腸溶コーティングタブレット、フィルムタブレット、層状タブレット、経口、皮下又は経皮用の持続放出製剤（特に軟膏として）、デポー製剤、ドラジェ、坐薬、ジェル、軟膏、シロップ、顆粒、エマルジョン、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コーティングカプセル、粉末、吸入粉末、微結晶製剤、吸入スプレー、散布、ドロップ、鼻ドロップ、鼻スプレー、エアロゾル、アンプル、溶液、ジュース、懸濁液、輸液、注射液等の形態にできる。

本発明の好適な実施形態では、鉄錯体化合物は、タブレット又はカプセルで投与する。これらは、例えば酸耐性の形態としてもよく、ｐＨ依存コーティングでコートしてもよい。

本発明の化合物及びこの化合物を含む薬学的組成物は、非経口、特に静注等の他の形態も可能であるが、好ましくは経口投与する。

このため、本発明の化合物は、好ましくは、錠剤、タブレット、腸溶コーティングタブレット、フィルムタブレット、層状タブレット、経口投与用の持続放出製剤、デポー製剤、ドラジェ、顆粒、エマルジョン、分散液、マイクロカプセル、マイクロ製剤、ナノ製剤、リポソーム製剤、カプセル、腸溶コーティングカプセル、粉末、微結晶製剤、散布、ドロップ、アンプル、溶液、懸濁液、輸液、又は注射液の形状の薬学的組成物で提供される。

本発明の化合物は、薬学的組成物として投与できる。この組成物は、製薬目的（特に固形製剤）に通常使用される様々な有機又は無機担体及び／又は補助物質を含むことができる。例えば、賦形剤（サッカロース、澱粉、マニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、サッカラーゼ、澱粉等）、崩壊剤（澱粉、加水分解澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピル澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等）、潤滑油（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等）、香料（クエン酸、メントール、グリシン、オレンジパウダー等）、保存剤（安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、安定化剤（クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、ジエチレントリアミン四酢酸（ＤＴＰＡ）等のチトリプレックスシリーズのマルチカルボン酸等）、懸濁剤（メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等）、分散剤、希釈剤（水、有機溶媒等）、蜜蝋、ココアバター、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等が挙げられる。

溶液、懸濁液、ジェル等の液状薬剤は、通常、水及び／又は薬学的に許容できる有機溶媒等の液状担体を含む。さらに、このような液状薬剤は、ｐＨ調整剤、乳化剤又は分散剤、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、ゲル化剤（メチルセルロース等）、着色料及び／又は香料も含むことができる。組成物は、等張でもよい、即ち、血液と同じ浸透圧を有することができる。組成物の浸透圧は、塩化ナトリウム、及び他の薬学的に許容可能な物質、例えばデキストロース、マルトース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、他の無機又は有機物質等により調整できる。液状組成物の粘度は、メチルセルロース等の薬学的に許容可能な増粘剤により調整できる。他の好適な増粘剤として、例えば、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマー等が挙げられる。増粘剤の好適な濃度は、物質の種類による。薬学的に許容可能な保存剤は、液状組成物の保存期間を長くするために用いることができる。ベンジルアルコールは、複数の保存剤（パラベン、チメロサール、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム等）の使用であっても、好適に使用できる。

活性物質は、例えば、０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜５００ｍｇ／体重ｋｇの単位用量で、一日１〜４回投与する。しかし、用量は、患者の年齢、体重、症状、疾患の程度、又は投与方法により、増減できる。

本発明を、以下の実施例により、より詳細に説明する。実施例は単に例示であり、当業者は、特定の実施例をクレームされた他の化合物に拡張できる。実施例における命名は、コンピュータプログラムＡＣＤ／ネームバージョン１２を用いて定義又は決定した。

（原料化合物）
実施例で使用した原料化合物は以下のようにして得た。
Ａ．Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンジアミド

５３．３０ｇ（０．４７５ｍｏｌ）のカリウムｔ−ブトキシドを、３００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。７３．０７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のジエチルオキサレートを、アイスバスで冷却しながら加えた。３０分間冷却しながら撹拌した後、４３．５７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加して、得られた混合物を２時間撹拌した。次に、固体をろ過して、２６０ｍｌの４Ｎ塩酸と７５０ｍｌのエチルアセテートに溶かした。相分離の後、水相を３００ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。エチル ４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートの収率は５４．３ｇ（５８％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：２９８４，２９４１，１７３８，１６２０，１５０７，１４６７，１３９３，１３７０，１３５５，１３１３，１２６０，１１７０，１１２６，１０１６，９２７，８６０，８２３，７７２，７２３，６２８．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（３Ｈ），３．０６（６Ｈ），４．３３（２Ｈ），６．２５（１Ｈ）．

３２．５６ｇ（１６３．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を、４７０ｍｌのエタノールに懸濁し、７５℃まで加熱した。６１．０６ｇ（３２６．２ｍｍｏｌ）のエチル ４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートを加えた。得られた混合物を７５℃で４０分間撹拌した。銅錯体を４℃で析出させた。３２．４２ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）の銅錯体を５３０ｍｌのメタノールアンモニア溶液（７Ｎ）に懸濁し、１０ｍｌのエタノールを加えながら室温で４時間撹拌し、その後ろ過した。続いて、銅錯体を９６０ｍｌのクロロホルムに懸濁し室温で撹拌した。２６６ｍｌの１０％硫酸を加えて３０分間撹拌した。相分離させ、水相を９６０ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。残渣を１５６ｍｌのエチルアセテートと共に沸騰させ、４℃で一晩結晶化させた。結晶をろ過し真空乾燥した。Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は１５．５ｇ（６６％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３９２，３１５４，２９５０，２７９９，１６９９，１６３３，１６００，１５７６，１５０２，１４２７，１３７８，１３４４，１２５３，１１７０，１１２２，１０９７，１０５４，９９０，９２５，９０８，８１１，７６１，７３０，６６５．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝３．０（６Ｈ），６．２（１Ｈ），７．７（２Ｈ），１５．３（１Ｈ）．

Ｂ．４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタンアミド

１０．２ｇのジイソプロピルアミン（０．１ｍｏｌ）を、窒素下で、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに加え、得られた混合物を冷却した。４０ｍｌのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５Ｍ，０．１ｍｏｌ）を徐々に滴下して加えた。添加した後、６０分間撹拌し、続いて１２．９ｇのアセチルモルホリン（０．１ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をさらに２０分間寒剤中で撹拌した。第２のフラスコで、４３．７ｇのジエチルオキサレート（０．３ｍｏｌ）を、寒剤中の５０ｍｌの乾燥ＴＨＦで冷却し、冷却した反応混合物を、撹拌しながら、少量カニューレで加えた。室温まで温め、一晩撹拌した。ＴＨＦを回転エバポレータで蒸発させ、残渣を８０ｍｌの半濃縮した塩酸で集めた。水相を各々１５０ｍｌのエチルアセテートで５回抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。過剰のジエチルオキサレートを蒸留した（２〜３ｍｂａｒ，８０℃）。５．０ｇのエチル−４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタノエートの白色結晶を、ＰＥから結晶化させて得た。融点は６０℃であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３５（３Ｈ），３．５０−３．７３（８Ｈ），４．３３（２Ｈ），６．２０（１Ｈ），１４．３２（１Ｈ）．

７．６８ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を、１１０ｍｌのエタノールに懸濁し、７５℃まで加熱した。１７．６３ｇ（７６．９６ｍｍｏｌ）のエチル−４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタノエートを加えた。混合物を７２℃で１５分間撹拌した。続いて、１９．８６ｇの銅錯体を４℃で析出させた。

１５．７ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）の銅錯体を２４０ｍｌのメタノールアンモニア溶液（７Ｎ）に懸濁し、８０ｍｌのエタノールを加えながら室温で４時間撹拌し、その後ろ過した。続いて、銅錯体を４１０ｍｌのクロロホルムに懸濁し室温で撹拌した。１２２ｍｌの１０％硫酸を加えて３５分撹拌した。相分離させ、水相を４００ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。残渣を８０ｍｌのエチルアセテートと共に沸騰させ、４℃で一晩結晶化させた。結晶をろ過し真空乾燥した。４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタンアミドの収率は５．３ｇ（３４％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４５３，３３４２，３２８５，３１８０，２９８５，２９３２，２８７３，１７１６，１６３５，１５７６，１４８５，１４６３，１４４２，１３８１，１３３０，１３０３，１２７２，１２４３，１１９５，１１３２，１１０３，１０６６，１０４９，９７８，９４０，９０５，８５０，８１９，７９５，７６７，７２６，６６５．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝３．６（４Ｈ），６．２（１Ｈ），７．８（２Ｈ），１５．０（１Ｈ）．

Ｃ．Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−２−オキソブタンジアミド

１８．５ｇ（０．１６５ｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、１００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。２５．４ｇ（０．１７４ｍｏｌ）のジエチルオキサレートを、アイスバスで冷却しながら加えた。３０分間冷却しながら撹拌した後、２０．０ｇ（０．１７４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを添加して、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、２６０ｍｌのジエチルエーテルを添加して、固体をろ過した。この固体を、３５ｍｌの６Ｎ塩酸と１７４ｍｌのエチルアセテートと２０ｍｌの水に溶かした。相分離の後、水相を１００ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。粗生成物を石油エーテル／ジエチルエーテルで４℃で結晶化した。エチル ４−（ジエチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートの収率は１７．６ｇ（４７％）であった。
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（６Ｈ），１．４（３Ｈ），３．４（４Ｈ），４．４（２Ｈ），６．２（１Ｈ）

８．１６ｇ（４０．９ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を、１００ｍｌのエタノールに懸濁し、７３℃まで加熱した。１７．６ｇ（８１．７ｍｍｏｌ）のエチル ４−（ジエチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートを加えた。得られた混合物を７２℃で４０分間撹拌した。続いて５０ｍｌのトルエンを添加して、溶媒を回転エバポレータで除去した。残渣を、５０ｍｌトルエンで２回抽出した。１９．９ｇの銅錯体が粗生成物して得られ、これをさらに精製することなく使用した。

９．０ｇ（１８ｍｍｏｌ）の銅錯体を２５ｍｌのメタノールアンモニア溶液（７Ｎ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。続いて、回転エバポレータで溶媒を完全に除去した。その後、銅錯体を１９０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し室温で撹拌した。５３ｍｌの１０％硫酸を加えて５分撹拌した。相分離させ、水相を９０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、エチルアセテート）。Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−２−オキソブタンジアミドの収率は６．３ｇ（９４％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３７１，３１９３，２９７４，２９３５，２８７５，２３２４，２０５１，１９８２，１７８７，１７４１，１６８３，１６３５，１５８６，１４９５，１４５９，１４００，１３８０，１３６２，１３０８，１２６９，１２３９，１２１８，１１５８，１１３０，１０９８，１０８１，１０４８，９６０，８９６，８２７，７８２．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．１（６Ｈ），３．４（４Ｈ），６．１（１Ｈ），７．８（２Ｈ），１５．４（１Ｈ）．

Ｄ．２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド

８．３３ｇ（７４．４ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、４７ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。１１．４ｇ（７８．３ｍｍｏｌ）のジエチルオキサレートを、アイスバスで冷却しながら加えた。６０分間冷却しながら撹拌した後、８．８６ｇ（７８．３ｍｏｌ）のＮ−アセチルピロリジンを添加して、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、懸濁液をろ過して、得られた固体を２５ｍｌの６Ｎ塩酸と１２０ｍｌのエチルアセテートと１５ｍｌの水に溶かした。相分離の後、水相を５０ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、石油エーテル／エチルアセテートを２／１）。エチル２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタノエートの収率は７．７ｇ（４６％）であった。
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３（３Ｈ），１．９（４Ｈ），３．４（２Ｈ），３．５（２Ｈ），４．３（２Ｈ），６．１（１Ｈ），１４．９（１Ｈ）．

３．５９ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を、１０ｍｌのエタノールに懸濁し、７３℃まで加熱した。７．６６ｇ（３５．９ｍｍｏｌ）のエチル２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタノエートを加えた。得られた混合物を７２℃で３０分間撹拌した。続いて２０ｍｌのエタノールと１０ｍｌの水を加え、さらに２０分間撹拌した。熱ろ過の後、溶液を４℃で保存した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。４．４ｇの銅錯体が結晶の形状で得られ、これをさらに精製することなく用いた。
４．４ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の銅錯体を６４ｍｌのメタノールアンモニア溶液（７Ｎ）に溶解し、４時間室温で撹拌した。懸濁液をろ過して、固体を５０℃で３日間真空乾燥した。銅錯体を１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、５３ｍｌの１０％硫酸を添加した。撹拌を、２つの透明な相ができるまで続けた。相を分離し、水相を２回１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。残渣を熱エチルアセテートで結晶化した。２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミドの収率は１．７ｇ（５１％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４４４，３２９３，３１４６，２９７６，２８９０，１６８８，１６２８，１５８６，１４８２，１４６０，１３９９，１３４３，１３０１，１２３０，１１８７，１１６４，１１２８，１１０７，１０５２，１０１９，９７０，９１３，８５２，８１９，７４８．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．９（４Ｈ），３．４（４Ｈ），６．０（１Ｈ），７．８（２Ｈ），１５．３（１Ｈ）．

Ｅ．Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−オキソブタンジアミド

１８．６５ｇ（１６６．３ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、１７０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。２５．５８ｇ（１７５．０ｍｍｏｌ）のエチルＮ，Ｎ−ジメチルオキサメートを、アイスバスで冷却しながら加え、３０分間撹拌した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。１５．２５ｇ（１７５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加して、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物に、９０ｍｌの６Ｎ塩酸と４２０ｍｌのエチルアセテートと１５ｍｌの水を加え、５分間撹拌した。相分離の後、水相を２００ｍｌのエチルアセテートで抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトンを５／１）。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は５．３ｇ（１６％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：２９３６，１７２０，１６３５，１４９６，１４５６，１３９７，１３５２，１２５９，１２３７，１２０３，１１３０，１１０７，１０７７，９５１， ８９２，８４９，８０７，７７４，７５３，７２０．
ケト形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．８〜３．０（１２Ｈ），３．９（２Ｈ）．

Ｆ．４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソブタンアミド

１２０ｇ（１．１９ｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンを、１７００ｍｌのジクロロメタン及び１３２ｇ（１．０３ｍｏｌ）のトリエチルアミンに滴下して加えた。得られた反応混合物を−４０℃に冷却し、９３．４ｇ（１．１９ｍｏｌ）のアセチルクロリドを滴下して加えた。続いて、室温で１時間攪拌した。懸濁液をろ過し、得られたろ過物を回転エバポレータで乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を１７００ｍｌのエチルアセテート中に回収し、再度ろ過した。得られたろ過物を乾燥するまで濃縮した。生成物として、１２０ｇ（７１％）の１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノンを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．５（２Ｈ），１．８（２Ｈ），２．１（３Ｈ），２．７（１Ｈ），３．２（２Ｈ），３．７（１Ｈ），３．９（１Ｈ），４．１（１Ｈ）．

１２０ｇ（８３９ｍｍｏｌ）の１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エタノンを、１．５ｌのジクロロメタンに懸濁し、アイスバスで冷却した。８５．９ｇ（８３９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下して加え、１０分間撹拌した。続いて、１０１ｇ（８３９ｍｍｏｌ）のトリメチルアセチルクロリドを加え、得られた反応混合物を、室温で３日間攪拌した。反応混合物を２００ｍｌまで濃縮し、ろ過した。続いて、得られたろ過物を乾燥するまで濃縮した。得られた残渣を２００ｍｌのエチルアセテート中に回収し、３０分間撹拌した。ろ過を行い、得られたろ過物を回転エバポレータで乾燥するまで濃縮した。精製として、生成物をｎ−ヘプタンで結晶化した。５６ｇ（２９％）の１−アセチルピペリジン−４−イル−２，２−ジメチルプロパネートの白色結晶を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（９Ｈ），１．６（２Ｈ），１．８（２Ｈ），２．１（３Ｈ），３．４（１Ｈ），３．６（２Ｈ），３．７（１Ｈ），５．０（１Ｈ）．

９．８８ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、８０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。１２．９ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）のジエチルオキサレートを加えた。２０．０ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）の１−アセチルピペリジン−４−イル−２，２−ジメチルプロパネートを８０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、反応混合物に滴下して加えた。２０分間撹拌し、続いて、得られた混合物を撹拌しないで一晩置いた。次に、１６０ｍｌの石油エーテルを加え、懸濁液をろ過した。得られた残渣を６０ｍｌの１Ｎの塩酸中に回収し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した。続いて、２００ｍｌのエチルアセテートで３回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで乾燥するまで濃縮した。１５．３ｇ（５３％）のエチル−４−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，４−ジオキソブタノエートを得た。得られたものはさらに精製することなく用いた。
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（９Ｈ），１．４（３Ｈ），１．７（２Ｈ），１．９（２Ｈ），３．５−３．８（４Ｈ），４．３（２Ｈ），５．０（１Ｈ），６．３（１Ｈ），１４．５（１Ｈ）．

１８９ｇ（５７７ｍｍｏｌ）のエチル−４−｛４−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝−２，４−ジオキソブタノエートを、９００ｍｌの乾燥エタノールに溶解し、５０℃まで昇温した。３９３ｇの２１％ナトリウムエトキシド溶液（１．２１ｍｏｌ）を滴下して加え、５０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物を回転エバポレータで乾燥するまで濃縮し、得られた残渣を２ｌの１Ｎ塩酸中に回収した。抽出は２ｌのエチルアセテートで３回行い、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、アセトン／ジクロロメタン、１／１）。７４．９ｇ（５３％）のエチル４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−２，４−ジオキソブタノエートを得た。
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３（３Ｈ），１．４ （２Ｈ），１．８（２Ｈ），３．３（２Ｈ），３．７（１Ｈ），３．８（２Ｈ），４．２（２Ｈ），４．８（１Ｈ），６．３（１Ｈ），１４．９（１Ｈ）．
８．７８ｇ（４４．０ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を、１２５ｍｌのエタノールに懸濁し、沸騰するまで加熱した。２１．３ｇ（８８．０ｍｍｏｌ）のエチル４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝−２，４−ジオキソブタノエートを小分けで加えた。得られた混合物を還流しながら４０分沸騰させた。ろ過後、得られた溶液を２．２℃で一晩撹拌した。１３．２ｇの銅錯体の結晶を得た。さらに精製することなく、次工程で用いた。
７．１８ｇ（１３．８ｍｍｏｌ）の銅錯体を９８ｍｌのメタノールアンモニア溶液（７Ｎ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、得られた残渣を５０℃高真空で乾燥した。続いて、銅錯体を１２５ｍｌのメタノールに懸濁し、Ｈ_２Ｓを３０分間懸濁液に通過させた。２つの透明な相ができるまで撹拌した。セリート（登録商標）で２回ろ過し、得られたろ過物を回転エバポレータで濃縮した。得られた残渣をエチルアセテートで再結晶化した。４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソブタンアミドの収率は０．５ｇ（８％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３２８２，３１１８，２９８１，２３２４，２１６４，２０５１，１９８１，１７９７，１５４６，１４１３，１３４９，１２６４，１１６１，１１３８，１０８６，１０４３，９６２，９２５，８９９，８２１，７８６，７２８，６７６．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３（２Ｈ），１．７（２Ｈ），３．３（２Ｈ），３．７−３．９（３Ｈ），４．８（１Ｈ），６．２（１Ｈ），７．７（２Ｈ），１５．３（１Ｈ）．

Ｇ．Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

５３．３０ｇ（０．４７５ｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、３００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。７３．０７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のジエチルオキサレートをアイスバス中冷却下で添加した。３０分間冷却下しながら撹拌した後、４３．５７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。さらなる処理のために、ろ別し、固体を２６０ｍｌの４Ｎ塩酸及び７５０ｍｌのエチルアセテートに溶かした。相分離後、水相を３００ｍｌのエチルアセテートでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで蒸発した。エチル４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートの収率は５４．３ｇ（５８％）であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（３Ｈ），３．０６（６Ｈ），４．３３（２Ｈ），６．２５（１Ｈ）
３２．５６ｇ（１６３．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を４７０ｍｌのエタノールに懸濁し、最高７５℃まで加熱した。６１．０６ｇ（３２６．２ｍｍｏｌ）のエチル ４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートを一度に添加した。得られた混合物を７５℃で４０分間撹拌した。銅錯体を４℃で析出させた。１０．０ｇ（２３．０ｍｍｏｌ）の銅錯体を５７ｍｌのエタノール性メチルアミン溶液（３３％）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。さらなる処理のために、銅錯体を１００ｍｌクロロホルムに溶解した。１７０ｍｌの１０％硫酸を添加し、両相を十分に撹拌した。相分離後、水相を５０ｍｌのクロロホルムでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は４．１ｇ（５２％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３９８，３３１５，３１０５，２９３１，２３２４，１７８３，１６７１，１６３２，１５９９，１５２６，１５００，１４０５，１３６１，１３４７，１２５２，１１６０，１０６３，１０１８，９３５，９０７，８３８，７７６，７２６．
エノール形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．７（３Ｈ），３．０（６Ｈ），６．１（１Ｈ），８．４（１Ｈ），１５．５（１Ｈ）．

Ｈ．Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−オキソブタンジアミド

３８．２ｇ（０．５５６ｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩を７０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、５７．３ｇ（０．５５６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を−６０℃に冷却し、７０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１０８ｇ（０．５５６ｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を滴下した。その後、撹拌を室温で一晩行い、最後に還流下で４時間沸騰させた。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を４００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を６００ｍｌのジエチルエーテルに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。４９．１ｇ（４７％）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），２．６（３Ｈ），５．８（１Ｈ），８．０（１Ｈ）．
１３．１ｇ（６６．０ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を６００ｍｌのエタノールに懸濁し、２５．７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを添加した。混合物を還流下で４時間沸騰させた。懸濁液を濃縮乾固し、残渣をトルエンで３回ストリッピングして酢酸を除去した。１０．６ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）の銅錯体を３１ｍｌのエタノール性メチルアミン溶液（３３％）に懸濁し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。さらなる処理のために、銅錯体を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。６０ｍｌの１０％硫酸及び３０ｍｌの水を添加し、２相を十分に撹拌した。相分離後、水相を１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。生成物を熱エチルアセテートから結晶化した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は０．４ｇ（５％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３６７，３３１０，３１３３，２９４２，２０５１，１６２４，１５８４，１５３２，１３９６，１２７５，１２４７，１１３３，１０７８，９４６，８３８，７７６，７５２，６７４．
エノール形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．７（６Ｈ），５．９（１Ｈ），８．４（２Ｈ），１４．３（１Ｈ）．

Ｉ．Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

３８．２ｇ（０．５５６ｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩を７０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、５７．３ｇ（０．５５６ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。反応混合物を−６０℃に冷却し、７０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１０８ｇ（０．５５６ｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を滴下した。その後、室温での撹拌を一晩行い、最後に還流下で４時間沸騰させた。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を４００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を６００ｍｌのジエチルエーテルに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。４９．１ｇ（４７％）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），２．６（３Ｈ），５．８（１Ｈ），８．０（１Ｈ）．
１．０ｇ（５．４ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−メチルアセトアミドを９．６ｍｌのエタノール性ジメチルアミン溶液（３３％）に溶解し、室温で５分間撹拌した。６ｍｌの６Ｎ塩酸を添加し、再度５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を１５ｍｌの水に回収した。水相を５０ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、エチルアセテート）。Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は２８０ｍｇ（３０％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３０３，３０９９，２９４１，１７６６，１７１９，１６２４，１５６１，１５０２，１４４９，１４０５，１３３８，１２５５，１２２７，１１６０，１０７９，１０４１，９４７，９１０，８２９，７７３，６５７．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．６（３Ｈ），２．９（６Ｈ），３．６（２Ｈ），８．１（１Ｈ）．

Ｊ．Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミド

８．０ｇ（７１ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを、６０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。１０．９ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）のエチルＮ，Ｎ−ジメチルオキサメートをアイスバス中冷却下で添加した。３０分間室温で撹拌した後、、８．６ｇ（７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアセトアミドを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。４５ｍｌの６Ｎ塩酸及び２００ｍｌのエチルアセテートを反応混合物に添加した。相分離後、水相を５０ｍｌのエチルアセテートでさらに２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、石油エーテル／エチルアセテート）。Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は３．５ｇ（２２％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４９６，２９７５，２９３６，１７２１，１６２６，１４８７，１４４８，１４００，１３８０，１３６２，１３０８，１２７１，１２１７，１２００，１１４１，１１００，１０７７，９５４，９２７，７８９，７７１，７３４．
ケト形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．１（６Ｈ），３．０（６Ｈ），３．３（４Ｈ），３．９（２Ｈ）．

Ｋ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド

１９．２ｇ（２７０ｍｍｏｌ）のピロリジンと２７．３ｇ（２７０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを４００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、アイスバス中で冷却した。３６．９ｇ（２７０ｍｍｏｌ）のエチルクロロオキソアセテートを滴下し、続いて室温まで加熱した。懸濁液をろ過し、ろ液を回転エバポレータで濃縮した。４６．６ｇの黄色油の形態のエチル−オキソ（ピロリジン−１−イル）アセテートが得られ、これをさらに精製することなくさらなる処理に使用した。２７．２ｇ（２４２ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを２００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。４３．６ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のエチル−オキソ（ピロリジン−１−イル）アセテートをアイスバス中冷却下で添加した。撹拌を室温で３０分間行い、２２．２ｇ（２５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１３６ｍｌの６Ｎ塩酸、１７０ｍｌの酢酸エチル及び７０ｍｌの水を反応混合物に添加した。相分離後、水相を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、石油エーテル／エチルアセテート）。Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミドの収率は３７．１ｇ（６９％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：２９５２，２８８０，１７２２，１６３２，１６０２，１５０３，１４４５，１４１５，１３５４，１３３８，１２５３，１２２４，１１６３，１１４１，１０６０，１０３３，９７５，９５２，９１５，８９０，８７０，８４８，８１２，７６５，７２８，６９５．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．８（４Ｈ），３．０（６Ｈ），３．４（２Ｈ），３．６（２Ｈ），５．９（１Ｈ），１５．６（１Ｈ）．

Ｌ．Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

１７．１ｇ（０．１１２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：ＣＤＳ００７５４４）を３００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、２２．６ｇ（０．２２４ｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。２１．３ｇ（０．１１２ｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を小分けで添加した。その後、３０分間室温で撹拌した後、続いて還流下で４時間沸騰させた。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を３００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。９．８ｇ（３２％）のＮ^２−［（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），２．８〜３．０（９Ｈ），４．２〜４．３（２Ｈ），５．８〜６．１（１Ｈ）．
８．８ｇ（３２ｍｍｏｌ）のＮ^２−［（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ^２−トリメチルグリシンアミドを、５８ｍｌのエタノール性ジメチルアミン溶液（３３％）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール２０：１）。Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は３．０ｇ（３６％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４９２，２９３６，１７２０，１６３１，１４９２，１３９８，１３６４，１３３２，１２６１，１２３９，１２１７，１１３９，１１０６，１０７８，９５１，８９８，８６０，８１２，７６２，７２０，６７５．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．７〜３．０（１５Ｈ），３．７〜４．０（２Ｈ），４．１〜４．３（２Ｈ）．

Ｍ．Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

９．０９ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の（２−メトキシエチル）メチルアミンと１０．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１１０ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、アイスバス中で冷却した。８．０１ｇ（１０２ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを滴加し、引き続いて室温に加熱した。懸濁液をろ過し、ろ液を回転エバポレータで濃縮した。１０ｇの無色油の形態のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られ、これをさらに精製することなくさらなる処理に使用した。８．０８ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを１００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。１０．５ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）のエチルＮ，Ｎ−ジメチルオキサメートをアイスバス中冷却下で添加した。１５分間室温で撹拌した後、９．４４ｇ（７２．０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１４０ｍｌの６Ｎ塩酸、１８０ｍｌのエチルアセテートと４５ｍｌの水を反応混合物に添加した。相分離後、水相を８０ｍｌのエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、石油エーテル／エチルアセテート）。Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は２．９８ｇ（１８％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：２９３５，１６１２，１４９８，１４５８，１４２７，１３６２，１２６０，１１９３，１１５３，１１１４，１０６２，１０２２，９５０，８４２，８１４，７８７，７２４，６９４，６７４．
ケト形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．８〜３．０（９Ｈ），３．２〜３．３（３Ｈ），３．４〜３．６（４Ｈ）、３．９〜４．０（２Ｈ）．

Ｎ．Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミド

７．１ｇ（９４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンを３００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１９．０ｇ（１８８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。７０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１８．０ｇ（９４ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）。その後、室温で３０分間撹拌し、続いて還流下で４時間沸騰させた。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を３００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を３５０ｍｌのジエチルエーテルに回収し、撹拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。１５．４ｇ（７１％）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），３．３（３Ｈ），３．３〜３．４（４Ｈ）、５．９（１Ｈ），８．２（１Ｈ）．
３．０ｇ（１３ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミドを、２３ｍｌのエタノール性ジメチルアミン溶液（３３％）に溶解し、室温で５分間撹拌した。１８ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、５分間撹拌し、回転エバポレータで濃縮乾固した。Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は２．３ｇ（８２％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３０７，３０８６，２９３２，２８８４，１７２０，１６３４，１５４８，１５０３，１４５２，１４０１，１３２４，１２６６，１１９５，１１２１，１０８４，１０４１，９４８，８１９，７７２，７１８．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．９（６Ｈ），３．３（３Ｈ），３．２〜３．４（４Ｈ）、３．６（２Ｈ），８．２（１Ｈ）．

Ｏ．エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネート

１５．０ｇ（９７．７ｍｍｏｌ）のサルコシンエチルエステル塩酸塩を３００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１９．８ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。７０ｍｌのジクロロメタンに溶解した１８．８ｇ（９８．７ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を添加した。その後、室温で３０分間撹拌し、続いて還流下で４時間沸騰させた。懸濁液を濃縮乾固し、残渣を３００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。１２ｇ（４５％）のエチル−Ｎ−［（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−Ｎ−メチルグリシネートが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（３Ｈ），１．８（６Ｈ），３．１（３Ｈ）、４．１（２Ｈ），４．１〜４．３（２Ｈ）．
３．０ｇ（１１ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−［（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチル］−Ｎ−メチルグリシネートを、２０ｍｌのエタノール性ジメチルアミン溶液（３３％）に溶解し、室温で５分間撹拌した。１８ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、５分間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌの水に回収し、１５０ｍｌのエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネートの収率は２．３ｇ（８１％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：２９３８，１７４３，１６３８，１４８９，１３９９，１３７４，１３５４，１１９７，１１０７，１０７７，１０３１，９５０，９００，８５１，８１１，７６５，７１７．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（３Ｈ），２．８〜３．１（９Ｈ），３．８〜４．０（２Ｈ）、４．１（２Ｈ），４．１〜４．３（２Ｈ）．

Ｐ．Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンアミド

５３．３０ｇ（０．４７５ｍｏｌ）のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを、３００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。７３．０７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のジエチルオキサレートをアイスバス中冷却下で添加した。３０分間撹拌した後、４３．５７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。さらなる処理のために、ろ過し、固体を２６０ｍｌの４Ｎ塩酸と７５０ｍｌのエチルアセテートに溶解した。相分離後、水相を３００ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。エチル４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートの収率は５４．３ｇ（５８％）であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（３Ｈ），３．０６（６Ｈ），４．３３（２Ｈ），６．２５（１Ｈ）
３２．５６ｇ（１６３．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を４７０ｍｌのエタノールに懸濁し、７５℃まで加熱した。６１．０６ｇ（３２６．２ｍｍｏｌ）のエチル４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートを一度に添加した。混合物を７５℃で４０分間撹拌した。銅錯体を４℃で析出させた。
１０．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）の銅錯体を４０ｍｌのエタノールに溶解し、１７．２ｇ（２２９ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンを添加し、室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固した。さらなる処理のために、銅錯体を８０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、７０ｍｌの１０％硫酸を添加した。激しい撹拌の後、相を分離させ、水相を５０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテル／石油エーテルで再結晶した。結晶性生成物をろ過し、真空下で乾燥した。Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンアミドの収率は５．９６ｇ（６０％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３７２，３３１１，３２０２，２９７４，２９３４，２８７９，２８３０，１７８７，１７４１，１６７４，１６３４，１５３０，１４９５，１４７３，１４３９，１４００，１３５８，１２６７，１１９３，１１７６，１１５８，１１２４，１１０７，１０６４，１０１６，９６０，９０１，８２５，８１５，７６７，７１５．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝３．０（６Ｈ），３．２（３Ｈ），３．３〜３．４（４Ｈ），６．１（１Ｈ），８．２（１Ｈ），１５．５（１Ｈ）．

Ｑ．エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネート

４．７３ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩を１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した１１．１ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を滴下した。室温で一晩撹拌し、その後、１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、続いて還流下で２時間沸騰させた。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を１７０ｍｌのエチルアセテートに回収し、ろ過し、再度濃縮乾固した。１１ｇ（５５％）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），２．９（３Ｈ），３．０（３Ｈ），６．０（１Ｈ）．
１５．４（１００ｍｍｏｌ）のサルコシンエチルエステル塩酸塩と１０．１ｇ（１００ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁した。５．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、続いて還流下で１時間沸騰させた。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌのエチルアセテートに回収した。ろ過後、ろ液を濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、エチルアセテート）。エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネートの収率は２．７ｇ（４２％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３５１，２９８２，２９３９，１７２９，１６８２，１６３４，１５０８，１３９７，１３７５，１３５３，１２５７，１１９８，１０９６，１０２１，９８２，９１６，８６４，８２２，７７１．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（３Ｈ），２．８〜３．１（９Ｈ），３．８〜４．０（２Ｈ），４．１（２Ｈ），４．１〜４．３（２Ｈ）．

Ｒ．Ｎ^１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

４．７３ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩を１００ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解した１１．１ｇ（５８．０ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を滴下した。室温で一晩撹拌し、その後、１１．７ｇ（１１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、続いて還流下で２時間沸騰させた。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣を１７０ｍｌのエチルアセテートに回収し、ろ過し、再度濃縮乾固した。１１ｇ（５５％）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），２．９（３Ｈ），３．０（３Ｈ），６．０（１Ｈ）．
３．８３ｇ（２５．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルアミノ）アセトアミド塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ：ＣＤＳ００７５４４）と２．７９ｇ（２７．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを８ｍｌのエタノールに懸濁した。１．００ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、室温で３０分間撹拌した。５ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ溶液を添加し、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を１０ｍｌの水と２０ｍｌのエチルアセテートに回収した。相を分離させ、水相をエチルアセテートで２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール）。Ｎ^１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は０．９４ｇ（７７％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４８７，２９３５，１７８０，１７２１，１６３２，１４９２，１３９７，１３５４，１３３５，１３０５，１２５９，１１４４，１０９５，１０５４，９８１，９４２，８５７，８１３，７６０．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．９〜３．１（１５Ｈ），３．９（２Ｈ），４．１〜４．３（２Ｈ）．

Ｓ．エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］グリシネート

５３．３０ｇ（０．４７５ｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを３００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。７３．０７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のジエチルオキサレートをアイスバス中冷却下で添加した。３０分間冷却しながら撹拌した後、４３．５７ｇ（０．５００ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、反応混合物を２時間撹拌した。さらなる処理のために、ろ過を行い、固体を２６０ｍｌの４Ｎ塩酸と７５０ｍｌのエチルアセテートに分解した。相分離後、水相を３００ｍｌのエチルアセテートで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。エチル４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートの収率は５４．３ｇ（５８％）であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（３Ｈ），３．０６（６Ｈ），４．３３（２Ｈ），６．２５（１Ｈ）
３２．５６ｇ（１６３．１ｍｍｏｌ）の酢酸銅一水和物を４７０ｍｌのエタノールに懸濁し、７５℃まで加熱した。６１．０６ｇ（３２６．２ｍｍｏｌ）のエチル４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノエートを一度に添加した。混合物を７５℃で４０分間撹拌した。銅錯体を４℃で析出させた。
７．０ｇ（６８ｍｍｏｌ）のグリシンエチルエステル（Ｅ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，１９０６，第３９巻，５４１頁により調製）を１３ｍｌのエタノールに溶解し、１．０ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の銅錯体を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮乾固した。さらなる処理のために、銅錯体を８０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、５０ｍｌの１０％硫酸を添加した。激しい撹拌の後、相を分離させ、水相を５０ｍｌジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、エチルアセテート／石油エーテル）。エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］グリシネートの収率は０．５ｇ（４５％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３８９，２９８３，２９４２，２３２４，２０８３，１９８２，１７３９，１６７８，１６３１，１６０８，１５２０，１４０４，１３５４，１２７８，１２５５，１１７９，１１４４，１０９７，１０８４，１０６５，１０２３，９７３，９１５，８６０，８１９，７７３，７１７．
エノール形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．２（３Ｈ），３．０（６Ｈ），３．９（２Ｈ），４．１（２Ｈ），６．２（１Ｈ），８．７（１Ｈ），１５．５（１Ｈ）．

Ｔ．Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

１９．５ｇ（２１９ｍｍｏｌ）のＮ−（２−メトキシエチル）メチルアミンと２２．２ｇ（２１９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを４００ｍｌのジエチルエーテルに溶解し、アイスバス中で冷却した。３０．０ｇ（２１９ｍｍｏｌ）のエチルクロロオキソアセテートを滴下し、反応混合物を室温まで加温した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。３６．９ｇの黄色油の形態のエチル−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］（オキソ）アセテートが得られ、これをさらに精製することなくさらなる処理に使用した。
２０．８ｇ（１８５ｍｍｏｌ）のナトリウムｔ−ブトキシドを２００ｍｌのジエチルエーテルに懸濁した。３６．９ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のエチル−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］（オキソ）アセテートをアイスバス中冷却下で添加した。室温で３０分間撹拌した。１７．０ｇ（１９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１２３ｍｌの６Ｎ塩酸、１３０ｍｌのエチルアセテート及び３０ｍｌの水を反応混合物に添加した。相分離後、水相を１００ｍｌのエチルアセテートで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレータで濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン／アセトン）。Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドの収率は４．５ｇ（１０％）であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４８２，２９３５，１７２０，１６３１，１４９２，１４５４，１４０１，１３５５，１２９３，１２６０，１１９８，１１１５，１０６９，１０１４，９７２，８２８，７７２，７２１．
ケト形
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．８〜３．０（９Ｈ），３．３（３Ｈ），３．４〜３．５（４Ｈ），３．９（２Ｈ）．

Ｕ．Ｎ^４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド

１．１８ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の２−（メチルアミノ）エタノールを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、２．３９ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。３．００ｇ（１５．７ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）アセチルクロリド（Ｊ．Ｂａｎｖｉｌｌｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，３１７０〜３１７３により調製）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その後、還流下で４時間の沸騰を続けた。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を３００ｍｌのエチルアセテートに回収した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製した（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール）。１．５ｇ（４２％）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドが得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１．７（６Ｈ），３．０（３Ｈ），３．４〜３．６（４Ｈ），４．７〜４．９（１Ｈ），６．０〜６．２（１Ｈ）．
１．０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の（２Ｚ）−２−（２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イリデン）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを、８ｍｌのエタノール性ジメチルアミン溶液（３３％）に溶解し、室温で１５分間撹拌した。続いて濃縮乾固を行い、０．９５ｇ（９９％）のＮ^４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドが得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４０１，２９３５，１７２０，１６２６，１４９０，１４４８，１４０１，１３５９，１２９７，１２６１，１２０８，１１１０，１０７４，１０４７，９５０，８８０，８６３，８０６，７７３，７１９．
ケト形：
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝２．８〜３．１（９Ｈ），３．３〜３．５（４Ｈ），３．９〜４．０（２Ｈ），４．９（１Ｈ）．

試験法：
本発明によるＦｅ錯体を通して達成することができる優れたＦｅ利用を、以下のマウスモデルを用いて測定した。
（各場合で、１物質当たり６匹の動物を用いた。６匹の動物を用いた陰性群（水）が存在し、同様に陽性群としてＦｅＳＯ_４を、６匹の動物とともに用いた。）

雄ＮＭＲＩ（ＳＰＦ）マウス（約３週齢）に低鉄食（約５ｐｐｍの鉄）を約３週間与えた。次いで、胃管を用いて（２ｍｇ鉄／体重１ｋｇ／１日）、鉄錯体をこれらのマウスに２日の中断を含む５日間、２回（１〜５日及び８〜１２日）投与した。１５日における利用を、以下の式にしたがってヘモグロビン増加及び体重増加から計算した。

＝［（Ｈｂ_２（３）×ＢＷ_{９（１４）}−Ｈｂ_１×ＢＷ_４）×０．０７×０．００３４−（Ｈｂ_{２（３）対照}×ＢＷ_{９（１４）対照}−Ｈｂ_１対照×ＢＷ_４対照）×０．０７×０．００３４］×１００／Ｆｅ Ｄｏｓ．
＝［（Ｈｂ_２（３）×ＢＷ_{９（１４）}−Ｈｂ_１×ＢＷ_４）×０．０００２３８−（Ｈｂ_{２（３）対照}×ＢＷ_{９（１４）対照}−Ｈｂ_１対照×ＢＷ_４対照）×０．０００２３８］×１００／Ｆｅ Ｄｏｓ．
＝（Ｈｂ_２（３）×ＢＷ_{９（１４）}−Ｈｂ_１×ＢＷ_４−Ｈｂ_{２（３）対照}×ＢＷ_{９（１４）対照}＋Ｈｂ_１対照×ＢＷ_４対照）×０．０２３８／Ｆｅ Ｄｏｓ．

０．０７＝血液７０ｍｌ／体重１ｋｇ（ＢＷ）についての係数
０．００３４＝Ｆｅ０．００３４ｇ／Ｈｂ１ｇについての係数
Ｈｂ_１＝１日目のヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
Ｈｂ_２（３）＝８日目（又は１５日目）のヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
ＢＷ_４＝１日目の体重（ｇ）
ＢＷ_{９（１４）}＝８日目（又は１５日目）の体重（ｇ）
Ｈｂ_１対照＝対照群における１日目の平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
Ｈｂ_{２（３）対照}＝対照群における８日目（又は１５日目）の平均ヘモグロビンレベル（ｇ／ｌ）
ＢＷ_４対照＝対照群における１日目の平均体重（ｇ）
ＢＷ_{９（１４）対照}＝対照群における８日目（又は１５日目）の平均体重（ｇ）
Ｆｅ Ｄｏｓ．＝５日間又は１０日間にわたって投与した全鉄（ｍｇＦｅ）
Ｆｅ ｕｔ．＝（Ｈｂ_２（３）×ＢＷ_{９（１４）}−Ｈｂ_１×ＢＷ_４）×０．０７×０．００３４（ｍｇＦｅ）
Δ利用＝利用した全鉄（試験群）−Ｆｅ ｕｔ．対照群、食餌から利用した（ｍｇＦｅ）

以下の表１は、実施例１の化合物の鉄利用を示しており、これを国際公開第１１１１７２２５Ａ１号パンフレットの実施例３２の化合物で得られた対応する値と比較している。

以下の表は、国際公開第１１１１７２２５号と比較した場合、構造変化が一般的に鉄利用の改善をもたらすことを示している。

測定された鉄利用値は鉄欠乏症と鉄欠乏性貧血の治療の指標に関する重要なパラメータを表す。というのは、このパラメータは鉄の吸収だけでなく、動物モデルで成長中の動物を用いる場合に特に重要となる体重と鉄摂取との間の関係も反映するからである。真に吸収及び使用された鉄についての値を表すヘモグロビン値のみを考慮する場合、動物の成長から生じる部分は考慮されないままとなるだろう。したがって、鉄利用及びヘモグロビンレベルは通常互いに相関するが、鉄利用がより正確な尺度となる。同様に測定可能な純粋な鉄血清レベルは体内に入る鉄の量について示すが、体によって使用され得る量については示さないので、その考察はあまり有用でない。

試験結果は、本発明の鉄錯体化合物が優れた鉄利用を有し、その結果としてこれらが鉄欠乏性貧血と関連する症状の治療のための薬剤として有用となることを証明している。

試験結果はさらに、本出願の実施例１による化合物が国際公開第１１１１７２２５Ａ１号パンフレットの実施例３２と比較して顕著に改善した鉄利用を示すことを証明している。

ｐＨ依存性溶解度の比較：
この目的のために、一般的には鉄錯体中の鉄の量基準で０．４〜０．８ｍｇ／ｍｌの濃度範囲の試験する一定量の鉄（ＩＩＩ）錯体（試料重量）を、ｐＨ値を調整した（ｐＨ６．５）水性媒体（水）に入れ、２５℃で指示された時間（４時間）撹拌した。フタル酸緩衝液（０．１ｍ）を用いてｐＨを６．５に調整した。その後、鉄基準で溶液中の鉄含量（ｍｇ／ｍｌ）を測光法で測定した（キュベット：使い捨てキュベット１ｃｍ Ｐｌａｓｔｉｂｒａｎｄ ＰＳ ２．５ｍｌ ＩＳＯ認証９００１ １４００１；装置：ＵＶ装置型ＳＰＥＣＯＲＤ２０５ 製造業者Ｊｅｎａ Ａｎａｌｙｔｉｋ）。この値は、鉄錯体の溶解度を表す。秤量した量の鉄錯体が完全に溶解した場合、測定値を接頭辞「＞」によって示した。結果を以下の表２に示す。この表は、本発明による化合物が国際公開第１１１１７２２５号パンフレットの実施例３２の化合物よりも顕著に高い溶解度を示すことを示している。

本発明による鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、好ましくは、上記のように測光法で測定される、鉄基準で少なくとも０．３ｍｇ／ｍｌの、２５℃及びｐＨ６．５での水への溶解度を有する。好ましい鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、鉄基準で少なくとも０．４ｍｇ／ｍｌの、２５℃及びｐＨ６．５での水への溶解度を有する。特に好ましい鉄（ＩＩＩ）錯体化合物は、鉄基準で少なくとも０．５ｍｇ／ｍｌの、２５℃及びｐＨ６．５での水への溶解度を有する。

鉄（ＩＩＩ）錯体化合物の優れた水溶解度は、改善した経口吸収の必要条件である。より優れた溶解度を有する経口薬剤は、より優れた鉄摂取をもたらす。事実上吸収が起こらないので、水不溶性化合物は、一般的に、経口投与に使用され得ない。

ｐＨ依存性溶解度の比較：

調製実施例
実施例１
トリス−（Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体：

１．７５ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）を１６０ｍｌの９４％エタノールに溶解し、５．０１ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）のＮ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンジアミドを添加し、還流下で１時間沸騰させた。得られた鉄錯体を４℃で析出させた。析出した鉄錯体をろ過し、真空下５０℃で１日乾燥した。赤色固体として３．７４ｇ（収率８１％）の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４３７，３４０５，３１５３，２９３１，２３２３，１６８０，１５９４，１５６７，１４９８，１４０３，１３５２，１２５８，１１７１，１１４２，１０５８，１００１，９３６，８１４，７６６，７３５，６８６．
元素分析：Ｃ４１．１７％，Ｈ５．２％，Ｎ１５．９％．
Ｆｅ含量：１０．３％［ｍ／ｍ］．

２．トリス−（４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタンアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．６０ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）を１５０ｍｌの９４％エタノールに溶解し、２．００ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の４−（モルホリン−４−イル）−２，４−ジオキソブタンアミドを添加した。還流下で沸騰させた。種結晶の添加後、最終的な鉄錯体を４℃で析出させ、ろ別した。生成物を高真空下５０℃で１日乾燥した。１．１ｇ（収率５４％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３６０８，３３５２，３１３５，２９６０，２９１８，２８５０，２３２４，２０５０，１９８１，１６８５，１５７０，１４９８，１４６０，１４４３，１３７３，１３０１，１２７３，１２４５，１１４５，１１１２，１０５０，１０１７，９８６，９３６，８５０，８１７，７６４，７３７，６７６．
元素分析：Ｃ４２．７１％，Ｈ５．７％，Ｎ１１．９４％．
Ｆｅ含量：８．３％［ｍ／ｍ］．

３．トリス−（Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．１３ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、０．５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のＮ^４，Ｎ^４−ジエチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、その後、反応混合物をアイスバス中で冷却した。０．４５ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、続いてアイスバス中でさらに１５分間撹拌した。析出した鉄錯体をろ別し、高真空下５０℃で一晩乾燥した。０．５ｇ（収率９２％）のオレンジ色固体の形態の生成物が得られた固体であった。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４５８，３３０１，２９７５，２９３５，１６８１，１６１８，１５６６，１４９６，１４５３，１４３７，１３７６，１３５５，１３０７，１２７０，１２１５，１１６０，１０７８，１０３５，９６４，９２５，８１８，７７１，７４３，６５９．
元素分析：Ｃ４６．３１％，Ｈ６．５％，Ｎ１３．５６％．
Ｆｅ含量：９．１％［ｍ／ｍ］．

４．トリス−（２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．２８ｇ（１．４ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌのエチルアセテートに懸濁し、０．８０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミドを添加した。反応混合物を５０℃まで加熱した。その後、３０ｍｌのエチルアセテート及び２０ｍｌのエタノールを添加し、懸濁液を９０℃まで加熱した。その後、反応混合物をアイスバス中で冷却した。析出した錯体をろ別し、３日間乾燥した。析出した錯体をろ別し、高真空下５０℃で乾燥した。０．６７ｇ（収率６２％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４５４，３３６７，３１７８，２９６８，２８７７，１６８５，１６２７，１５６０，１４９３，１４７４，１４５７，１３６７，１２５４，１２２５，１１８２，１１３４，１１１６，１０５９，１０２６，９７２，９３８，９１６，８５６，８１４，７６９，７１７，６５９．
元素分析：Ｃ４７．４５％，Ｈ５．６％，Ｎ１３．３２％．
Ｆｅ含量：８．８％［ｍ／ｍ］．

５．トリス−（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．５４ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、２．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、その後、反応混合物をアイスバス中で冷却した。１．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、アイスバス中でさらに１０分間撹拌した。水性反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機相を回転エバポレータで濃縮乾固し、５０ｍｌのトルエンと共にさらに２回蒸発させた。鉄錯体を高真空下５０℃で一晩乾燥した。１．６ｇ（収率７３％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４９６，２９２９，１６３４，１５６８，１４８６，１３９２，１３５４，１２５９，１２０３，１１７４，１１１８，１０５９，１００６，９６２，９００，８１１，７７１，７１０，６６５．
元素分析：Ｃ４５．９５％，Ｈ６．４％，Ｎ１３．１９％．
Ｆｅ含量：９．１％［ｍ／ｍ］．

６．トリス−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソブタンアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

１４４ｍｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）を５０ｍｌのエタノールに懸濁し、４７１ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２，４−ジオキソブタンアミドを添加した。反応混合物を還流下で１時間沸騰させた。６０ｍｌのトルエンを添加し、濃縮乾固した。残渣をエタノール／トルエン混合物（４０ｍｌ／６０ｍｌ）にさらに２回回収し、濃縮乾固した。残渣を高真空下５０℃で乾燥した。０．５ｇ（収率９８％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４４５，３２９８，２９４６，２９２４，２３２４，２０５１，１９８１，１６８７，１６６６，１５９８，１５６１，１４９３，１４４８，１３７０，１２６２，１２２７，１１３８，１０７５，１０５０，１０２３，９８５，９２８，８３４，８１６，７６７，６６４．
元素分析：Ｃ４６．２６％，Ｈ５．８％，Ｎ１１．６０％．
Ｆｅ含量：７．７％［ｍ／ｍ］．

７．トリス−（Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．７８４ｇ（４．８３ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、２．５５ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）のＮ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。２．１６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、アイスバス中で１５分間撹拌した。析出した錯体をろ別し、高真空下５０℃で一晩乾燥した。１．５ｇ（収率５３％）の橙色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３５２，２９３４，２８７７，２３２４，１６７４，１５９８，１５６６，１５０４，１４０５，１３５６，１２５３，１１７６，１１５２，１０６３，９９２，９８０，９６１，９３０，８９６，８４７，８１３，７６９，７４８，７３６，７０６．
元素分析：Ｃ４３．７４％，Ｈ５．９％，Ｎ１４．５３％．
Ｆｅ含量：９．５％［ｍ／ｍ］．

８．トリス−（Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

２４２ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、７０７ｍｇ（４．４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ジメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌した。８１２ｍｇ（５．９７ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。析出した鉄錯体をろ別し、高真空下５０℃で４日間乾燥した。５８７ｍｇ（収率７４％）のオレンジ色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３３４，３２５６，３１２９，２９４０，１６７３，１６０３，１５４６，１５０７，１４０７，１２７８，１２３９，１１６０，１１３９，１０８７，１０２８，９６３，８９７，８１７，８００，７７７，７２４，６９１．
元素分析：Ｃ４０．０４％，Ｈ５．１％，Ｎ１５．４９％．
Ｆｅ含量：１０．２％［ｍ／ｍ］．

９．トリス−（Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

７５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を３ｍｌの水に溶解し、２３９ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）のＮ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、２５２ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残渣を２０ｍｌのクロロホルムに回収した。不要部分をろ別し、ろ液を濃縮乾固した。高真空下５０℃で一晩乾燥し行った。純度７８％の２３０ｍｇの生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３２７０，３１１８，２９３２，２０５１，１５７８，１４９１，１４３３，１３９５，１２７８，１１９２，１１５７，１１２３，１０７６，９６６，９０２，７７８．
元素分析：Ｃ４１．８９％，Ｈ６．１％，Ｎ１１．２０％．
Ｆｅ含量：７．７％［ｍ／ｍ］．

１０．トリス−（Ｎ^４，Ｎ^４−ジエチル−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、２．０ｇ（９．０ｍｍｏｌ）のＮ^４，Ｎ^４−ジエチル−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。１．６３ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで３回ストリッピングして酢酸を除去した。残渣を高真空下５０℃で一晩乾燥し、１．８ｇ（８３％）のワインレッド色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４８１，２９７３，２９３３，２０５０，１６３６，１６０２，１５６３，１５１１，１４８７，１４３５，１３９２，１３７６，１３５７，１３０８，１２７４，１２１８，１１９８，１１６０，１１２０，１０８０，１０３６，９６４，９２９，８８７，８０８，７８９，７６７，７０７．
元素分析：Ｃ５１．１２％，Ｈ７．２％，Ｎ１１．６８％．
Ｆｅ含量：８．０％［ｍ／ｍ］．

１１．トリス−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、２．０ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−３，４−ジオキソ−４−（ピロリジン−１−イル）ブタンアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。１．６１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで３回ストリッピングした。残渣を高真空下５０℃で一晩乾燥し、２．１ｇ（９７％）のワインレッド色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４６５，２９４９，２８７５，２３２４，２０５１，１６９４，１６０５，１５６３，１５０４，１４０２，１３５７，１２９４，１２５５，１２２５，１１６２，１０６１，１０１２，９８０，９６０，９２０，８９６，８５０，８０９，７６２，７０５．
元素分析：Ｃ５１．５１％，Ｈ６．４％，Ｎ１１．７３％．
Ｆｅ含量：８．１％［ｍ／ｍ］．

１２．トリス−（Ｎ^４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、３ｍｌのエタノールに溶解した２．０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＮ^４−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、１．４ｇ（９．９ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で一晩乾燥し、２．１ｇ（９８％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４５３，２９３３，２３２４，２１６４，２０５１，１９８１，１６２８，１５６６，１５１０，１４８５，１３９５，１３６４，１３３５，１２９８，１２５４，１２１８，１１４３，１１１２，１０６０，１０３９，９６４，９０５，８２５，８０８，７６３，７１３，６６８．
元素分析：Ｃ４６．０６％，Ｈ６．８％，Ｎ１４．４６％．
Ｆｅ含量：６．２％［ｍ／ｍ］．

１３．トリス−（Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４４ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、１．９ｇ（８．１ｍｍｏｌ）のＮ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、１．４７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。乾燥を高真空下５０℃で３日間行った。純度８０％の１．８ｇの生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４８７，２９２９，１７１９，１６３５，１６０２，１５６４，１５１４，１４８６，１３９１，１３５９，１３０２，１２６１，１１９７，１１６４，１１１２，１０６４，１０３３，１００４，９６４，９０６，８８９，８２７，８０７，７７０，７１３，６６４．
元素分析：Ｃ４８．１７％，Ｈ６．９％，Ｎ１０．９８％．
Ｆｅ含量：６．０％［ｍ／ｍ］．

１４．トリス−（Ｎ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

３５８ｍｇ（２．２０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１６ｍｌの水に溶解し、１．４３ｇ（６．６１ｍｍｏｌ）のＮ^４−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１−ジメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、１．２０ｇ（８．８２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで５回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で３日間乾燥した。純度８３％の１．３９ｇの生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３２７４，３１１９，２９３０，１７２０，１６２２，１５６９，１５２３，１４９１，１４３７，１３９３，１２７３，１１９３，１１１８，１０８５，１０２５，９６２，８６１，７７７，７２１，６９１．
元素分析：Ｃ４５．２７％，Ｈ６．５％，Ｎ１１．６４％．
Ｆｅ含量：６．６％［ｍ／ｍ］．

１５．トリス−（エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネート）・鉄（ＩＩＩ）錯体

２３７ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１６ｍｌの水に溶解し、１．１３ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−３，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネートを添加した。室温で１５分間撹拌し、７９４ｍｇ（５．８４ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで５回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で３日間乾燥し、８６０ｍｇ（７１％）の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４６８，２９３６，２３２４，２０５１，１９８１，１７３９，１６３４，１６０３，１５６３，１５１５，１４８７，１４４４，１３９２，１３６２，１２９４，１２５６，１１９５，１１４９，１１１３，１０４４，１０２２，９６４，９０５，８６１，８１７，７６４，７０７，６６７．
元素分析：Ｃ４６．６７％，Ｈ６．１％，Ｎ９．８０％．
Ｆｅ含量：６．６％［ｍ／ｍ］．

１６．トリス−（Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４９ｇ（３．０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、２．０ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のＮ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^４，Ｎ^４−ジメチル−２−オキソブタンアミドを添加した。撹拌を室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。１．６６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で一晩乾燥した。１．５ｇ（７０％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３９７，２９２９，２８８５，１６７１，１６１９，１５８０，１５１６，１４８０，１４０３，１３５３，１２５９，１１７３，１１４９，１１１７，１０８８，１０２６，１００１，９４１，９０１，８８１，８１５，７６９，７３４．
元素分析：Ｃ４４．９９％，Ｈ６．６％，Ｎ１１．４３％．
Ｆｅ含量：７．７％［ｍ／ｍ］．

１７．トリス−（エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネート）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．２１ｇ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、１．０２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］−Ｎ−メチルグリシネートを添加した。室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。０．７１ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で一晩乾燥した。０．９ｇ（８２％）の赤色油の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４８５，２９８１，２９３６，１７３８，１６４１，１６０１，１５７１，１５０８，１４７７，１４４４，１３９７，１３５７，１２９７，１２５８，１１９９，１１７６，１１０５，１０２７，９８９，９５１，９０５，８６５，８１４，７６６，７２３，６６２．
元素分析：Ｃ４７．１０％，Ｈ６．７％，Ｎ９．１１％．
Ｆｅ含量：６．６％［ｍ／ｍ］．

１８．トリス−（Ｎ^１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．１１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、０．１ｍｌのエタノールに溶解した０．５４ｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＮ^１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。撹拌を室温で１５分間撹拌し、０．３８ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに１５分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで５回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。乾燥を高真空下５０℃で一晩乾燥した。純度８５％の０．５２ｇの生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４５５，２９３４，１７７９，１６３０，１５７２，１５０８，１４７９，１３９８，１３５７，１３０３，１２５９，１１７８，１１５２，１１０６，１０６０，１０２７，９８９，９４５，９０５，８２３，８０４，７６５，７２０．
元素分析：Ｃ４３．０２％，Ｈ６．９％，Ｎ１３．０５％．
Ｆｅ含量：５．８％［ｍ／ｍ］．

１９．トリス−（エチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］グリシネート）・鉄（ＩＩＩ）錯体

９７ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌの水に溶解し、４５９ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）のエチル−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソブタノイル］グリシネートを添加した。撹拌を室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。３２７ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに２０分間撹拌した。析出した固体をろ別し、高真空下５０℃で一晩乾燥した。０．３５ｇ（７１％）のオレンジ色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３９６，３３１７，２９８３，２９３８，２２８９，２０５１，１７６０，１７４３，１７２３，１６６８，１６２５，１５８８，１４８３，１４２８，１４０６，１３６１，１２８０，１２５６，１２０１，１１７８，１０９５，１０６１，１０２２，９９４，９３１，８７３，８５３，８２２，７７０，７５１．
元素分析：Ｃ４４．８８％，Ｈ５．９％，Ｎ１０．４％．
Ｆｅ含量：６．８％［ｍ／ｍ］．

２０．トリス−（Ｎ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．４６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の塩化鉄（ＩＩＩ）を２０ｍｌの水に溶解し、２．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のＮ^１−（２−メトキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。室温で１５分間撹拌し、続いて反応混合物をアイスバス中で冷却した。１．５ｇ（１１ｍｍｏｌ）の酢酸ナトリウム三水和物を添加し、さらに２０分間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌのクロロホルムで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。残渣を５０ｍｌのトルエンで２回ストリッピングした。高真空下５０℃で一晩乾燥した。２．０ｇ（９３％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３４９２，２９２９，１６３３，１６０５，１５６８，１５１０，１４７９，１４４９，１４２７，１３９８，１３５４，１２８７，１２６０，１２００，１１７５，１１０８，１０６７，１００６，９７７，９３８，９０４，８９２，８２７，８０９，７６９，７１２，６６２．
元素分析：Ｃ４８．０６％，Ｈ７．０％，Ｎ１１．０％．
Ｆｅ含量：６．９％［ｍ／ｍ］．

２１．トリス−（Ｎ^４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミド）・鉄（ＩＩＩ）錯体

０．２０ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（ＩＩＩ）を１０ｍｌのエチルアセテートに懸濁し、０．６５ｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＮ^４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^４−トリメチル−２−オキソブタンジアミドを添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、２０ｍｌのエタノールを添加した。２０分間撹拌し、反応混合物を濃縮乾固した。残渣をエタノール／トルエン混合物（５ｍｌ／５０ｍｌ）に２回回収し、濃縮乾固した。残渣を高真空下５０℃で乾燥した。０．７ｇ（収率９９％）の赤色固体の形態の生成物が得られた。
ＩＲ（実測値，ｃｍ^−１）：３３８０，２９３１，１６２１，１６０４，１５６７，１５１６，１４８５，１４４１，１３９６，１３５８，１２９８，１２６０，１２０７，１１１７，１０５１，１０１３，９６４，９４０，９０６，８８９，８６０，８０５，７７０，７１３，６６３．
元素分析：Ｃ４４．５０％，Ｈ６．７％，Ｎ１０．８５％．
Ｆｅ含量：８．３％［ｍ／ｍ］．

Claims (21)

1. 式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の治療及び予防用の薬剤の調製のための使用：
   

   

   式中、
   矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
   Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
   Ｒ_１とＲ_２は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
   Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
2. 前記式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドにおいて、
   

   

   式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
   Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され、前記アルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、又は
   Ｒ_１とＲ_２は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい５員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
   Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい
   請求項１に記載の使用。
3. 前記式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドにおいて、
   

   

   式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
   Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され、前記アルキル基は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、又は
   Ｒ_１とＲ_２は、窒素原子と共に結合して、ピロリジニルを形成し、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルとシクロアルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（Ｈ_２ＮＣＯ−）、モノアルキルアミノカルボニル及びジアルキルアミノカルボニルからなる群から選択される置換基で置換されてもよく、又は
   Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に結合して、モルホリニル又はピロリジニルを形成し、前記環はヒドロキシで置換されていてもよい
   請求項１又は２に記載の使用。
4. 前記式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドにおいて、
   

   

   式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
   Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルからなる群から選択され、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
   Ｒ_３とＲ_４は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい
   請求項１又は２に記載の使用。
5. 前記式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドにおいて、
   

   

   式中、矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
   Ｒ_１とＲ_２は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素およびメチルからなる群から選択され、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよい
   請求項１又は４に記載の使用。
6. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記式（ＩＩ）で表される請求項１から５のいずれかに記載の使用：
   

   

   式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、上記の通りである。
7. 式中、
   Ｒ_１とＲ_２はそれぞれ水素であり、
   Ｒ_３とＲ_４は、同じでも異なってもよく、メチル及びエチルからなる群から選択される
   請求項１および４〜６のいずれかに記載の使用。
8. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記の群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   および
   

   
9. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記の群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   および
   

   
10. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記の群から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の使用。
    

    

    

    

    

    および
    

    
11. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が、鉄基準で少なくとも０．３ｍｇ／ｍｌの、２５℃及びｐＨ６．５での水への溶解度を有する、請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
12. 請求項１から１１のいずれかに定義される前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物の、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の症状の治療及び予防用の薬剤の調製のための使用。
13. 前記症状が疲労、気力低下、集中力欠如、認知能力低下、正しい言葉を見い出すことの困難さ、忘れやすさ、不自然な青白さ、易刺激性、動悸促進（頻脈）、舌の痛み又は腫れ、脾臓拡大、奇妙なものへの食欲（異食症）、頭痛、食欲不振、感染し易さ、抑鬱感を含む、請求項１２に記載の使用。
14. 妊婦の鉄欠乏性貧血、子供と青年の潜在的な鉄欠乏性貧血、胃腸疾患により引き起こされる鉄欠乏性貧血、胃腸出血（例えば、潰瘍、がん、痔、炎症、アセチルサリチル酸の摂取に起因する）等の失血により引き起こされる鉄欠乏性貧血、月経により引き起こされる鉄欠乏性貧血、怪我により引き起こされる鉄欠乏性貧血、スプルーにより引き起こされる鉄欠乏性貧血、食事による鉄摂取の低下（特に偏食な子供と青年）による鉄欠乏性貧血、鉄欠乏性貧血により引き起こされる免疫不全、鉄欠乏性貧血により引き起こされる脳機能障害、鉄欠乏性貧血により引き起こされるむずむず脚症候群、がんの鉄欠乏性貧血、化学療法により引き起こされる鉄欠乏性貧血、炎症により誘発される鉄欠乏性貧血（Ａｌ）、鬱血性心機能不全（ＣＨＦ；鬱血性心不全）の鉄欠乏性貧血、慢性腎不全ステージ３〜５（ＣＤＫ ３〜５；慢性腎疾患ステージ３〜５）の鉄欠乏性貧血、慢性炎症（ＡＣＤ）により誘発される鉄欠乏性貧血、関節リウマチ（ＲＡ）の鉄欠乏性貧血、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の鉄欠乏性貧血、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の鉄欠乏性貧血、ヘモグロビンレベルが正常範囲の鉄欠乏の治療及び予防のための、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用。
15. 前記薬剤が経口投与用である請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
16. 前記経口投与用の薬剤が、錠剤又はカプセルの形態である請求項１５に記載の使用。
17. 式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物を含有する、鉄欠乏症候群、鉄欠乏性貧血及びその症候群の治療及び予防に使用するための薬剤：
    

    

    式中、
    矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
    Ｒ _１ とＲ _２ は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
    Ｒ _１ とＲ _２ は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｒ _３ とＲ _４ は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
    Ｒ _３ とＲ _４ は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
18. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記の群から選択される、請求項１７に記載の薬剤。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    および
    

    
19. 少なくとも１種の生理学的に許容可能な担体又は賦形剤をさらに含有する、請求項１７又は１８に記載の薬剤。
20. 鉄代謝に作用する少なくとも１種のさらなる薬剤と組み合わせて、式（Ｉ）で表される少なくとも１つのリガンドを含む鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物を含有する、鉄欠乏症候群と鉄欠乏性貧血の治療及び予防に使用するための組成物：
    

    

    式中、
    矢印は、それぞれ、１つの又は異なる鉄原子と結合する配位結合を示し、
    Ｒ _１ とＲ _２ は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
    Ｒ _１ とＲ _２ は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよく、
    Ｒ _３ とＲ _４ は、同じでも異なってもよく、それぞれ、水素、置換されてもよいアルキル及び置換されてもよいシクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキル基は、１つ又は２つの炭素原子が酸素で置換されていてもよく、又は
    Ｒ _３ とＲ _４ は、窒素原子と共に結合して、置換されてもよい３員環から６員環を形成し、この環はさらに１つのヘテロ原子を含んでいてもよい。
21. 前記鉄（ＩＩＩ）−２−オキソ−ブタンジアミド錯体化合物が下記の群から選択される、請求項２０に記載の組成物。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    および