CN103420963A - 木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及木香烃内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途，属于药物技术领域，具体涉及式(I)化合物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式(I)化合物用于治疗类风湿性关节炎和治疗癌症的用途。

Description

木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及木香烃内酯衍生物或其盐，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌、辅助抗癌或制备类风湿性关节炎或辅助治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。
背景技术
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种进行性、多关节炎症为主要表现的全身性自身免疫疾病，主要表现为滑膜炎性增生、单核细胞浸润和新生血管形成。目前尚无根治本病的方案和预防措施，临床上主要治疗药物包括非甾体抗炎药、肾上腺皮质激素等。由于药物的副作用严重，引起的肝肾损害、肺纤维化等使病人难以坚持长期服药。寻求一种有效、安全的治疗药物是我们的目的。
木香烃内酯也属于倍半萜内酯类化合物，为吉马烷型倍半萜内酯类化合物，已报道木香烃内酯具有抗肿瘤活性，但木香烃内酯不稳定、水溶性差。本发明在已有发现的基础上，合成了木香烃内酯的衍生物或其盐，其药物组合物，及其在制备药物中的用途，特别是在制备治疗类风湿性关节炎、治疗癌症的药物中的用途。
目前未见关于式(I)化合物，其药物组合物，及其制备方法，及在制备药物中的用途，特别是在制备治疗类风湿性关节炎、治疗癌症的药物中的用途的报道。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式(I)化合物用于治疗类风湿性关节炎和治疗癌症的用途。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种木香烃内酯的衍生物或其盐，具体地说，一种如下式(I)的化合物，
Figure BSA00000716895500021
其中R1＝R2为双键，结构为
Figure BSA00000716895500031
或者R1为H或D，R2为CH2N(CH3)2及其与有机酸形成的在药学上可接受的盐，有机酸优选为甲磺酸、富马酸、二氯乙酸。
如式(I)化合物所述的木香烃内酯衍生物或其盐，优选为化合物式II-X如下图所示：
Figure BSA00000716895500032
一种制备式II化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为木香烃内酯，还原得到开环化合物二醇1；1中的伯羟基选择性保护后，选择性环丙烷化双键再脱保护得到化合物2；2氧化得到化合物II；所述反应步骤如下：
Figure BSA00000716895500041
一种制备式III、IV化合物的方法，该方法包括如下步骤：以式II化合物为原料，与(CH3)2NH或(CH3)2ND反应制备得到式III、IV，如下图所示：
一种制备木香烃内酯衍生物盐的方法，该方法包括如下步骤：原料为式III、IV的木香烃内酯衍生物，加入到有机酸中，反应制备得到木香烃内酯衍生物盐V、VI、VII、VIII、IX、X，化合物结构式如下图所示：
Figure BSA00000716895500051
本发明还提供了上述式(I)的木香烃内酯衍生物或其盐在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)的木香烃内酯衍生物或其盐在制备辅助治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明还提供了上述式(I)的木香烃内酯衍生物或其盐治疗癌症的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还还提供了上述式(I)的木香烃内酯衍生物或其盐作为辅助治疗癌症的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其中含有有效量的式(I)的木香烃内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他治疗类风湿性关节炎药物的组合物。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)的木香烃内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：
结构式如下式II的制备路线：
Figure BSA00000716895500071
化合物1的制备：
氮气保护下，将木香烃内酯(2.0g，8.6mmol)用干燥过的二氯甲烷溶解，冷却至零度，缓慢加入1M的二异丁基氢化铝二氯甲烷溶液(10.6mL，10.6mmol)，加完后继续搅拌两小时，TLC检测反应基本完成后，用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，过滤一层硅藻土，水相用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩柱层析纯化得到半缩醛中间体1.37g(68％)。1.27g半缩醛溶于40mL甲醇，冷却至零度，分批加入硼氢化钠(427mg，11.3mmol)，搅拌四小时，TLC显示反应完全后加入饱和食盐水(80mL)淬灭反应，浓缩，乙酸乙酯(120mL)萃取三次，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到二醇化合物1(1.15g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(s，1H)，5.01(s，1H)，4.79(br d，J＝10.4Hz，1H)，4.68(d，J＝9.7Hz，1H)，4.24-4.09(m，3H)，2.52(br s，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.29-2.19(m，3H)，2.15-2.06(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.67(s，3H)，1.40(s，3H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ152.9，137.9，134.6，132.9，126.7，111.9，71.5，64.8，55.0，41.6，39.5，32.1，25.8，17.0，16.3.
化合物3的制备：
氮气保护下，将化合物1(115mg，0.487mmol)，4-二甲氨基吡啶(6mg，0.0487mmol)，三乙胺(0.12mL，0.818mmol)溶于干燥的二氯甲烷(2.3mL)中，冷却至零度，加入0.54M三甲基氯硅烷二氯甲烷溶液(1mL，0.54mmol)，搅拌4小时，加入饱和食盐水(2.4mL)终止反应，水层用二氯甲烷(5mL)萃取三次，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到选择性保护羟基化合物中间体(159mg，93％).氮气保护下，将中间体(175mg，0.5mmol)溶于干燥的二氯甲烷(4mL)中，冷却至-10度，加入1M二乙基锌己烷溶液(1mL，1mmol)，搅拌15分钟，缓慢加入二碘甲烷(0.16mL，2mmol)，搅拌1.5h，加入饱和氯化铵溶液(1mL)终止反应，水层用二氯甲烷(5mL)萃取三次，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物3(150mg，82.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.23(dd，J＝11.3，3.2Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.93(s，1H)，4.21(d，J＝13.0Hz，1H)，4.05(d，J＝13.0Hz，1H)，3.27(s，1H)，2.70-2.31(m，3H)，2.26-2.12(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，2.01-1.95(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)，1.77-1.64(m，4H)，0.96(s，3H)，0.91(s，9H)，0.85-0.74(m，2H)，0.38-0.33(m，2H)，0.093(s，3H)，0.091(s，3H).；ESI-HRMS m/z：387.2685[M+Na]。
化合物II的制备：
化合物2(3.27g，9.0mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，冷却至零度，加入1M四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(18mL，18mmol)，搅拌1小时，TLC检测完全，加入饱和氯化铵溶液(1mL)终止反应。水层用乙酸乙酯(7mL)萃取三次，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到中间体化合物二醇(1.98g，88％)。将二醇中间体(340mg，1.36mmol)溶于干燥二氯甲烷(6.8mL)，加入二醋酸碘苯(1.42g，4.42mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(68mg，0.44mmol)，搅拌10小时，加入冷水(40mL)终止反应，加入乙醚(100mL)，用60mL 0.5M亚硫酸钠水溶液洗涤，乙醚萃取三次(30mL)，硫酸钠干燥，过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物II(298mg，89％)。
分子式：C16H22O2
分子量：246
性状：白色固体
谱图数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.27(d，J＝3.5Hz，1H)，5.57(d，J＝3.0Hz，1H)，5.20(br d，J＝11.5Hz，1H)，3.83(t，J＝7.0Hz，1H)，2.80(t，J＝7.6Hz，1H)，2.50-2.31(m，2H)，2.24(td，J＝13.0，1.7Hz，1H)，2.13-1.98(m，3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.71(s，3H)，1.00(s，3H)，0.90-0.77(m，2H)，0.61-0.51(m，2H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ169.9，141.1，133.0，127.7，120.7，84.7，50.3，41.1，38.2，33.5，31.7，25.2，19.9，18.0，17.6，16.4.；ESI-HRMS m/z：247.1694[M+H]。
实施例2
化合物III的合成方法：
Figure BSA00000716895500092
取化合物II(590mg，2.4mmol)，二甲胺盐酸盐(2.94g，36mmol)溶于120mL二氯甲烷，加入9.95g碳酸钾，回流5小时，过滤，旋干，硅胶柱层析得到加成化合物III(645mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.17(br d，J＝10.2Hz，1H)，3.76(t，J＝7.9Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.0，5.2Hz，1H)，2.55(dd，J＝13.0，5.2Hz，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.25(m，8H)，2.17-2.10(m，1H)，2.07-1.95(m，3H)，1.77-1.69(m，1H)，1.68(s，3H)，0.98(s，3H)，0.88-0.71(m，2H)，0.53-0.49(m，1H)，0.44(t，J＝5.4Hz，1H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.6，133.4，127.7，85.0，58.6，51.3，47.9，46.2，41.2，38.8，32.4，31.9，25.4，20.2，18.2，18.0，16.7.
实施例3
化合物IV的合成方法：
Figure BSA00000716895500101
取化合物II(167mg)，氘代二甲胺盐酸盐(530mg)溶于15mL二氯甲烷，加入1.8g碳酸钾，搅拌24小时，过滤，旋干，过柱得到化合物IV(150mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.15(br d，J＝11.4Hz，1H)，3.74(t，J＝7.9Hz，1H)，2.69(d，J＝12.8Hz，1H)，2.53(d，J＝12.8Hz，1H)，2.45-2.33(m，1H)，2.32-2.17(m，8H)，2.16-2.09(m，1H)，2.06-1.93(m，3H)，1.78-1.62(m，4H)，0.97(s，3H)，0.83-0.73(m，2H)，0.50(dd，J＝9.3，4.9Hz，1H)，0.43(t，J＝5.3Hz，1H).；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ176.6，132.3，126.7，84.0，57.5，50.2，46.9，45.2，40.2，37.8，31.3，30.9，24.4，19.2，17.2，17.0，15.6.
实施例4
化合物V的合成方法：
Figure BSA00000716895500111
将化合物III(645mg)溶于20mL甲醇，加入257mg富马酸，搅拌10分钟，旋干得化合物V(902mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.70(s，2H)，5.20-5.23(m，1H)，4.03(t，J＝8.2Hz，1H)，3.53(dd，J＝13.3，10.0Hz，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.07(dt，J＝12.9，5.0Hz，1H)，2.94(s，6H)，2.54-2.39(m，1H)，2.31-2.10(m，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.72(s，3H)，1.04(s，3H)，0.97-0.80(m，2H)，0.56(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，0.38(t，J＝5.2Hz，1H).；13C NMR(100MHz，MeOD)δ177.9，171.0，136.2，134.3，128.6，87.9，57.3，52.1，45.5，44.3，41.7，39.7，32.5，32.0，26.2，21.5，18.7，18.5，16.8.
实施例5
化合物VI的合成方法：
Figure BSA00000716895500112
将化合物III(28mg)溶于5mL乙酸乙酯中，加入9mg甲磺酸，搅拌10分钟，旋干得化合物VI(37mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.76(s，1H)，5.10(br d，J＝11.5Hz，1H)，3.91(t，J＝8.1Hz，1H)，3.50-3.41(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，3.09-2.91(m，6H)，2.74(s，3H)，2.41-2.22(m，2H)，2.19-1.79(m，6H)，1.64(s，3H)，0.95(s，3H)，0.83-0.70(m，2H)，0.50(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，0.38-0.34(m，1H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，133.1，127.6，86.5，56.2，51.3，45.0，44.7，43.9，40.6，39.4，38.6，31.3，31.0，25.2，20.6，18.2，18.1，16.6.
实施例6
化合物VII的合成方法：
将化合物III(26mg)溶于5mL乙酸乙酯中，加入12mg二氯乙酸，搅拌10分钟，旋干得化合物VII(38mg)。
Figure BSA00000716895500121
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.89(s，1H)，5.10(br d，J＝11.6Hz，1H)，3.87(t，J＝8.1Hz，1H)，3.31(dd，J＝13.3，6.7Hz，1H)，3.24-3.18(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.86(s，6H)，2.43-2.25(m，2H)，2.14-2.03(m，3H)，2.02-1.92(m，2H)，1.89-1.77(m，1H)，1.64(s，3H)，0.96(s，3H)，0.82-0.70(m，2H)，0.52(dd，J＝9.3，5.0Hz，1H)，0.41(t，J＝5.3Hz，1H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.8，169.5，133.1，127.8，85.9，68.4，55.6，51.9，46.0，43.8，40.7，38.7，31.3，30.9，29.7，25.3，20.6，18.2，16.5.
实施例7
化合物VIII的合成方法：
Figure BSA00000716895500122
取49mg化合物IV，将其溶于10mL甲醇，加入18.7mg富马酸，搅拌10分钟，旋干得化合物VIII(67mg)。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ6.70(s，2H)，5.22(br d，J＝11.2Hz，1H)，4.03(t，J＝8.2Hz，1H)，3.53(d，J＝13.3Hz，1H)，3.33(d，J＝13.4Hz，1H)，2.94(s，6H)，2.54-2.40(m，1H)，2.34-2.10(m，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.94-1.86(m，2H)，1.72(s，3H)，1.04(s，3H)，0.96-0.80(m，2H)，0.56(dd，J＝9.3，4.7Hz，1H)，0.38(t，J＝5.2Hz，1H).；13C NMR(100MHz，MeOD)δ177.9，170.9，136.1，134.3，128.6，87.9，57.3，52.0，45.5，44.3，41.7，39.7，32.5，32.0，26.2，21.5，18.7，18.5，16.8
实施例8
化合物IX的合成方法：
Figure BSA00000716895500131
将化合物IV(32mg)溶于5mL乙酸乙酯中，加入14mg二氯乙酸，搅拌10分钟，旋干得化合物IX(46mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，5.96(s，1H)，5.11(br d，J＝10.9Hz，1H)，3.94(t，J＝8.1Hz，1H)，3.50-3.39(m，2H)，3.01(s，1H)，2.97(s，1H)，2.46-2.32(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，2.20-1.93(m，5H)，1.88-1.79(m，1H)，1.66(s，3H)，0.99(s，3H)，0.82-0.74(m，2H)，0.56(dd，J＝9.2，4.9Hz，1H)，0.43(t，J＝5.3Hz，1H).；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ176.0，168.2，133.0，127.9，86.6，66.0，56.1，51.5，45.8，44.7，44.0，40.6，38.7，31.2，31.0，25.3，20.8，18.23，18.20，16.5.
实施例9
化合物X的合成方法：
Figure BSA00000716895500132
将化合物IV(33mg)溶于5mL乙酸乙酯中，加入11mg甲磺酸，搅拌10分钟，旋干得化合物X(44mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，5.07(br d，J＝10.9Hz，1H)，3.87(t，J＝8.1Hz，1H)，3.45-3.41(m，1H)，3.31-3.18(m，1H)，2.97-2.92m 6H)，2.70(s，3H)，2.40-2.19(m，2H)，2.13-1.78(m，6H)，1.61(s，3H)，0.92(s，3H)，0.77-0.672(m，2H)，0.47(dd，J＝9.1，4.9Hz，1H)，0.34(t，J＝5.2Hz，1H).；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.6，133.0，127.6，86.1，55.9，51.4，45.2，44.2，44.1，40.6，39.3，38.5，31.2，30.9，25.1，20.6，18.0，16.5.
实施例10：木香烃内酯及其衍生物或其盐的药理作用
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入木香烃内酯衍生物或其盐，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表一 木香烃内酯及其衍生物对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
  细胞   化合物II  化合物III   化合物IV  化合物V
  HL-60   3.8  40.6   40.9  48.8
  HL-60/A   6.2  50.6   57.2  65.7
  K562   6.3  50.7   54.8  63.9
  MCF-7   14.2  66.7   72.3  76.9
  CNE-1   4.8  56.9   61.9  75.7
  CNE-2   6.9  64.7   71.3  76.8
  Du145   6.8  58.3   65.4  84.7
  HT-29   13.1  66.2   72.8  77.4
  A549   10.5  66.7   72.6  76.6
  HepG-2   3.6  66.5   71.2  73.4
  Ec9706   6.2  59.7   67.6  71.7
  SGC7901  18.3   64.5   71.3  74.3
  SW1116  10.2   65.5   71.2  76.4
  A498  7.1   62.4   65.3  69.8
  ASPC-1  5.9   63.9   65.1  69.7
  HT-29  5.8   64.8   69.8  71.5
  HeLa  5.8   69.4   72.3  77.2
  GL15  14.6   62.6   64.3  66.9
  B16F1  9.5   63.4   73.2  81.7
  T24  14.3   64.2   73.6  82.3
  SKOV3  6.6   65.9   69.4  77.2
  SW579  14.5   67.3   72.5  79.8
  PC-3  8.0   68.7   71.4  76.7
  细胞   化合物VI  化合物VII 化合物VIII   化合物IX  化合物X
  HL-60   61.7  65.4 64.8   65.6  68.5
  HL-60/A   65.4  65.6 63.5   67.4  66.8
  K562   56.6  64.2 61.7   64.5  69.7
  MCF-7   55.3  64.5 68.6   46.6  68.7
  CNE-1   65.8  75.6 63.4   64.5  77.8
  CNE-2   57.1  67.3 65.4   66.5  68.9
  Du145   57.2  64.5 65.6   73.2  69.7
  HT-29   53.7  62.4 65.2   73.6  69.8
  A549   51.3  65.6 65.7   60.4  68.7
  HepG-2   64.4  64.7 64.6   63.4  68.2
  Ec9706   75.8  64.5 64.8   60.3  69.7
  SGC7901   69.6  77.6 67.8   65.4  65.4
  SW1116   51.2  61.3 65.6   64.5  65.3
  A498   76.4  67.8 66.4   63.8  65.6
  ASPC-1   76.6  74.5 67.8   64.6  65.4
  HT-29   66.8  56.5 68.4   70.5  68.2
  HeLa   65.6  64.5 65.7   67.6  74.8
  GL15   64.5  65.4 67.5   67.6  74.5
  B16F1   79.3  65.6 65.4   65.5  75.5
  T24   54.8  67.8 64.6   64.5  72.7
  SKOV3   66.7  62.4 65.8   65.4  66.7
  SW579   64.5  73.5 65.7   66.5  68.5
  PC-3   68.4  67.8 64.2   56.5  65.6
其中HL-60、HL-60/A、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、Du145、HT-29、A549、HepG-2、Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SKOV3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出抑制活性。因此测试化合物具有用于治疗癌症用途。
实施例11：化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X的抗类风湿性关节炎活性测试
在类风湿性关节炎药物领域，有很多文献报道药物成分对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，用动物实验的数据来考察药物治疗RA的效果。这些文献有：[1]鞠大宏，贾红伟，吴皓等，鹿瓜多肽注射液对C II诱导的免疫性关节炎大鼠血清TNF-α，IL-6以及C II抗体活性的影响，中国中医基础医学杂志，2003，9(11)：17。[2]何金华，梁清华，张花生等，痹肿消汤对实验性关节炎大鼠血浆TNF-α的影响，湖南医科大学学报，2002，27(5)：524.[3]黄清春，张声鹏，徐秋英，复方丹参对II型胶原蛋白诱导大鼠模型滑膜细胞分泌及肿瘤坏死因子的影响，现代康复，2001，5(10)：54-55。[4]郑治刚，细胞因子及其检测方法和临床意义，陕西医学检验，2001，16(2)：59。[5]周军，方素萍，齐云等，葛根汤对佐剂性关节炎大鼠关节液炎症介质的影响，中国实验方剂学杂志，2001，7(3)：29。[6]马骥，卢秉久，朱晓明等，痛痹颗粒治疗类风湿性关节炎的药效学研究，中医药学刊，2001，19(6)：734。[7]朱江，谢文利，晋玉璋等，栀子对类风湿性关节炎大鼠血清IL-1β和TNF-α的影响，中成药，2005，27(7)：801。[8]黄清春，张声鹏，黄伟毅等，复方丹参注射液对CIA大鼠滑膜细胞IL-1βmRNA表达的影响，安徽中医学院学报，2002，21(5)：39-41。
取本发明方法获得的化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X，按文献[3]提供的方法进行模型制备、药物分组、大鼠滑膜细胞培养基上清的制备。
按文献[3]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2的影响。按文献[8]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌IL-1β的影响。
测试化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X在剂量30mg/kg.2d下与正常对照、氯化钠组的实验数据如下：
表二 滑膜细胞培养上清中TNF-α的含量(x±s，ng/mL)
组别   TNF-α
正常对照   0.38±0.027
氯化钠   0.74±0.098
化合物II   0.52±0.076
化合物III   0.62±0.052
化合物IV   0.65±0.042
化合物V   0.66±0.064
化合物VI   0.69±0.056
化合物VII   0.61±0.072
化合物VIII   0.66±0.044
化合物IX   0.68±0.053
化合物X   0.61±0.065
表三 滑膜细胞培养上清中IL-1β的含量(x±s，ng/mL)
组别   IL-1β
正常对照   0.16±0.034
氯化钠   0.49±0.136
化合物I   0.32±0.042
化合物III   0.38±0.045
化合物IV   0.36±0.039
化合物V   0.42±0.064
化合物VI   0.44±0.062
化合物VII   0.46±0.054
化合物VIII   0.39±0.058
化合物IX   0.41±0.051
化合物X   0.45±0.064
表四 滑膜细胞培养上清中PGE2的含量(x±s，ng/mL)
组别   IL-1β
正常对照   8.34±1.29
氯化钠   32.44±10.32
化合物II   20.24±1.77
化合物III   26.58±0.98
化合物IV   26.96±1.59
化合物V   29.49±2.67
化合物VI   25.67±4.23
化合物VII   26.75±1.69
化合物VIII   28.82±2.67
化合物IX   27.69±1.25
化合物X   27.92±2.67
本发明以大鼠为人类RA动物模型，采用滑膜细胞原代培养的方法，观察了化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X对滑膜细胞分泌TNF-α，PGE2和IL-1β的影响，结果表明，化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X能显著下调TNF-α，PGE2和IL-1β的含量，从而达到减轻致骨和软骨的破坏恢复关节活动功能，发挥治疗RA效果。
实施例12：注射液
实施例制备的化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例13：片剂
实施例制备的化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例14：胶囊
实施例制备的化合物II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (9)

1.一种如下式(I)的化合物，
Figure FSA00000716895400011
其中R1＝R2为双键，结构即为
Figure FSA00000716895400012
或者R1为H或D，R2为CH2N(CH3)2及其与有机酸形成的在药学上可接受的盐，其中有机酸优选为甲磺酸、富马酸、二氯乙酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，优选为化合物式至化合物X，如下图所示：
Figure FSA00000716895400021
3.一种制备式II化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为木香烃内酯，还原得到开环化合物二醇1；1中的伯羟基选择性保护后，选择性环丙烷化双键再脱保护得到化合物2；2氧化得到化合物II；所述反应步骤如下：
4.一种制备式III、IV化合物的方法，该方法包括如下步骤：以式II化合物为原料，与(CH3)2NH或(CH3)2ND反应制备得到式III、IV，如下图所示：
Figure FSA00000716895400032
5.一种制备木香烃内酯衍生物盐的方法，该方法包括如下步骤：原料为式III的木香烃内酯衍生物，加入有机酸，反应制备得到木香烃内酯衍生物盐V、VI、VII；原料为式IV的木香烃内酯衍生物，加入有机酸，反应制备得到木香烃内酯衍生物盐VIII、IX、X，化合物结构式如下图所示：
Figure FSA00000716895400041
6.权利要求1至2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物或治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
7.一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1至2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物，其中癌症优选白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
8.权利要求1至2任一权利要求的化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物或在制备治疗类风湿性关节炎辅助药物中的用途。
9.一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，所述药物组合物含有有效量的权利要求1至2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其他治疗类风湿性关节炎的药物。
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