WO2013170694A1 - 木香烃内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

木香烃内酯衍生物，其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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WO2013170694A1
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woody
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formula
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陈悦
张泉
龙菁
韩滨
马小彦
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天津尚德药缘科技有限公司
南开大学
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical technology, and in particular to a woody lactone derivative or a salt thereof, which is treated as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition for cancer or adjuvant treatment of a tumor a process for the preparation thereof, and the use of the pharmaceutical compound and composition for the manufacture of a medicament for the treatment of rheumatoid arthritis or for the treatment of rheumatoid arthritis.
  • Background Art The sesquiterpene lactone compound Parthenolide is a compound extracted from the white chrysanthemum which was originally used for the treatment of skin infections, rheumatism and migraine.
  • parthenolide can inhibit the growth of cancer cells such as prostate cancer, breast cancer, gastric cancer, leukemia, kidney cancer, lung cancer, colon adenocarcinoma, and medulloblastoma.
  • cancer cells such as prostate cancer, breast cancer, gastric cancer, leukemia, kidney cancer, lung cancer, colon adenocarcinoma, and medulloblastoma.
  • parthenolide It can treat skin cancer caused by UV rays.
  • Studies on its mechanism of action have found that parthenolide can inhibit the activity of the transcription factor F- ⁇ , and its activity may be derived from the sulfhydryl group on the Cys38 of the p65/NF-KB subunit and the parthenolide.
  • parthenolide can specifically eliminate stem cells that cause acute and chronic myeloid leukemia without damaging normal stem cells, which may be fundamentally To curb the recurrence of leukemia, the unique mechanism of action of parthenolide has attracted wide attention.
  • Rheumatoid arthritis is a progressive, polyarthritis Symptoms are the main manifestations of systemic autoimmune diseases, mainly characterized by synovial hyperplasia, mononuclear cell infiltration and neovascularization. At present, there are no plans and preventive measures to cure this disease.
  • the main clinical treatments include non-steroidal anti-inflammatory drugs and adrenocortical hormones. Due to the serious side effects of the drug, the liver and kidney damage caused by the bow and the pulmonary fibrosis make the disease persist for long-term medication. It is our aim to find an effective and safe treatment.
  • the wood aroma lactone is also a sesquiterpene lactone compound, which is a gibberidine-type sesquiterpene lactone compound. It has been reported that the woody aromatide has antitumor activity, but the woody aromatide is unstable and water-soluble. Poor sex. Based on the existing findings, the present invention synthesizes a derivative of aromatene lactone or a salt thereof, a pharmaceutical composition thereof, and a use for the preparation of a medicament, particularly in the preparation of a therapeutic rheumatoid arthritis, treatment of cancer Use of the drug.
  • the present invention provides a compound of formula (I), a pharmaceutical composition thereof, and a process for the preparation thereof and use thereof, in particular, a compound of formula (I) for use in the treatment of rheumatoid arthritis and in the treatment of cancer.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • a derivative of a woody aroma lactone or a salt thereof specifically, a compound of the following formula (I),
  • the woody aromatide derivative or a salt thereof as described in the compound of the formula (I) is a compound of the formula ⁇ - ⁇ as shown in the following figure:
  • a method for preparing a compound of the formula ⁇ comprising the steps of: the starting material is a woody hydrocarbon lactone, and the reduction is carried out to obtain a ring-opening compound diol 1; after the primary hydroxyl group in 1 is selected from the group, the selective cyclopropene double bond Re-deprotection gives compound 2; 2 oxidation gives compound hydrazine; the reaction steps are as follows:
  • the material is prepared by reacting with CH 3 ) 2 H or (CH 3 ) 2 D to obtain the formula III and IV, as shown in the following figure:
  • a method for preparing a woody lactone derivative salt comprising the steps of: the raw material is a woody lactone derivative of the formula III and IV, added to an organic acid, and the reaction is prepared to obtain a woody hydrocarbon
  • the ester derivatives V, VI, VII, ring, IX, X, the structural formula of the compound are shown below:
  • the present invention also provides the use of the woody lactone derivative of the above formula (I) or a salt thereof for the preparation of a medicament for treating rheumatoid arthritis.
  • the present invention also provides the use of the woody lactone derivative of the above formula (I) or a salt thereof for the preparation of a medicament for the adjuvant treatment of rheumatoid arthritis.
  • the present invention also provides the use of the woody aromatide derivative of the above formula (I) or a salt thereof for treating cancer, wherein the cancer is leukemia, breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer, esophageal cancer , gastric cancer, intestinal cancer, kidney cancer, oral cancer, He Jiejin lymphoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, non-Hodgkin lymphoma, glioma, melanoma, bladder cancer, ovary Cancer, thyroid cancer or Kaposi's sarcoma.
  • the cancer is leukemia, breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer, esophageal cancer , gastric cancer, intestinal cancer, kidney cancer, oral cancer, He Jiejin lymphoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, non-Hodgkin lymphoma, glioma,
  • the present invention also provides the use of the woody aromatide derivative of the above formula (I) or a salt thereof for the adjuvant treatment of cancer, wherein the cancer is leukemia, breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer , esophageal cancer, gastric cancer, intestinal cancer, kidney cancer, oral cancer, Hodgkin's lymphoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, non-Hodgkin's lymphoma, glioma, melanoma, bladder Cancer, ovarian cancer, thyroid cancer or Kaposi's sarcoma.
  • the cancer is leukemia, breast cancer, prostate cancer, nasopharyngeal cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer , esophageal cancer, gastric cancer, intestinal cancer, kidney cancer, oral cancer, Hodgkin's lymphoma, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, non-Hodgkin's
  • the invention also provides a pharmaceutical composition for treating rheumatoid arthritis, which comprises An effective amount of a woody lactone derivative of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or combination with other therapeutic rheumatoid arthritis drugs.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating cancer comprising an effective amount of a eucalyptus lactone derivative of the formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier or a combination with other anticancer drugs.
  • the pharmaceutical composition contains 0.1 - 99%, 0.5 to 90% of the compound of the present invention, the remainder being pharmaceutically acceptable, non-toxic and inert to humans and animals, and a combination of a carrier or other anticancer drug.
  • the composition of the present invention can be prepared as an injection, a tablet, a capsule, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable carrier or excipient is one or more solid, semi-solid and liquid release agents, fillers, and pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used in the form of a unit weight.
  • the medicament of the present invention can be administered in both injection and oral administration, such as intravenous injection and muscle mi.
  • Oral dosage forms can be tablets and capsules.
  • Example 1
  • the charcoal lactone (2.0 g, 8.6 mmol) was dissolved in dry methylene chloride, cooled to zero, and 1 M diisobutylaluminum hydride solution ( 10.6 mL, 10.6mmol), stirring was continued for two hours after the addition.
  • the TLC detection reaction was almost completed, it was quenched with saturated ammonium chloride solution (100 mL), a layer of diatomaceous earth was filtered, and the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The chloroform layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration and concentration column chromatography, the hemiacetal intermediate 1.37 g (68%) was obtained.
  • the compound 2 (3.27 g, 9.0 mmol) was dissolved in THF (60 mL), EtOAc (EtOAc) EtOAc. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution (1 mL). Water layer B Ethyl acetate (7 mL) was extracted three times, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated The diol intermediate (340 mg, 1.36 mmol) was dissolved in dry dichloromethane (6.8 mL), and iodobenzene diacetate (1.42 g, 4.42 mmol), 2,6,6-tetramethylpiperidine was added.
  • Various cancer cells were prepared into a 2 ⁇ 10 5 /mL fine sputum suspension, and added to a 24-well plate round-bottom cell culture plate, and respectively added with a succinyl lactone derivative or a salt thereof, each measuring 5 degrees of agronomic degree, The cells were cultured for 18 hours under the conditions of 37 ° C and 5% CO 2 saturation humidity, and the absorbance (A) value was measured by the MTT method at the wavelength of the enzyme-linked detector, and the inhibitory effect of the compound of the present invention on the test cancer cells was calculated.
  • PC-3 respectively represents acute leukemia cell line, adriamycin-resistant acute leukemia cell line, chronic leukemia cell line, breast cancer cell line, human highly differentiated nose Pharyngeal carcinoma cell line, human poorly differentiated nasopharyngeal carcinoma cell line, prostate cancer cell line, colon cancer cell line, lung cancer cell line, liver cancer cell line, esophageal cancer cell line, gastric cancer cell line, colon cancer cell line, kidney cancer cell line Pancreatic cancer cell line, colon cancer cell line, cervical cancer cell line, human glioblastoma cell line, melanoma cell line, bladder cancer cell line, ovarian cancer cell line, thyroid cancer cell line, prostate cancer cell Strain.
  • test results showed that the screened compounds showed inhibitory activity on the thin legs. Test compounds are therefore useful for the treatment of cancer.
  • Example 11 Anti-inflammation activity test of ⁇ i ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , vm, ⁇ , ⁇
  • test compounds were examined by the method provided in [3].
  • the effects of test compounds on the secretion of IL-1 ⁇ by synovial cells were examined by the method provided in [8].
  • the compounds prepared in the examples were dissolved in a small amount of DMSO after hydrazine, hydrazine, IV, V, VI, VII, Vffl, IX, and X, and then routinely added with water, finely filtered, and potted and sterilized.
  • the compound prepared in the examples was added to the vehicle in an amount of 5:1 by weight of ruthenium, osmium, IV, V, VI, ⁇ , ring, IX, X and an excipient, and granulated and tableted to obtain a tablet.
  • the compounds prepared in the examples were prepared by adding excipients in the ratio of ⁇ , ⁇ , IV, V, VI, ⁇ , ring, IX, X and excipients in a weight ratio of 5:1 to form a capsule.
  • the compounds, uses and methods of the invention have been described in terms of specific examples. Those skilled in the art can appropriately change the raw materials, process conditions and the like by referring to the content of the present invention to achieve other related purposes, and the related changes are not deviated from the content of the present invention. All similar substitutions and modifications are known to those skilled in the art. It is obvious that it is included in the scope of the present invention.

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Abstract

本发明涉及式（I）化合物，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式（I）化合物用于治疗类风湿性关节炎和治疗癌症的用途。

Description

木香 is内酉 ϊ生物， 其药物组^及其制备 法和用途 技术领域 本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及木香经内酯衍生物或其盐， 以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物， 其制备方法， 以及该药物化合物和组合物在制 «癌、 辅助抗癌或制备类风湿性关节炎 或辅助治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。 背景技术 倍半萜内酯类化合物小白菊内酯（Parthenolide) 是从小白菊中提取的 化合物， 最初被用来治疗皮肤感染、 风湿病以及偏头痛。 近期研究表明， 小白菊内酯可抑制前列腺癌、 乳腺癌、 胃癌、 白血病癌、 肾癌、 肺癌、 结 肠腺癌、 成神经管细胞瘤等癌细胞的生长， 在动物模型上小白菊内酯还能 治疗紫外线弓 I起的皮肤癌。 对其作用机理研究发现， 小白菊内酯能抑制转 录因子 F-κΒ的歡活，其活性可會注要来源于 p65/NF-KB亚基的 Cys38上 的巯基与小白菊内酯发生了 Michael加成反应， 由于 F-κΒ是调控肿瘤侵 袭、 转移、 药物抗性的重要基因， 抑制 F-κΒ的歡活有可能提高肿瘤对于 抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。 最近， 纽约罗切斯特大学医学院的 Jordan, C. T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的 情况下， 针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞， 从而有可 能根本上遏制白血病复发， 小白菊内酯这一独特的作用机制， 已引起人们 的广泛关注。
类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis, RA)是一种进行性、 多关节炎 症为主要表现的全身性自身免疫疾病， 主要表现为滑膜炎性增生、 单核细 胞浸润和新生血管形成。 目前尚无根治本病的方案和预防措施， 临床上主 要治疗药物包括非甾体抗炎药、 肾上腺皮质激素等。 由于药物的副作用严 重， 弓 I起的肝肾损害、 肺纤维化等使病 隹以坚持长期服药。 寻求一种有 效、 安全的治疗药物是我们的目的。
木香烃内酯也属于倍半萜内酯类化合物， 为吉马垸型倍半萜内酯类化 合物， 已报道木香烃内酯具有抗肿瘤活性， 但木香烃内酯不稳定、 水溶性 差。 本发明在已有发现的基础上， 合成了木香烃内酯的衍生物或其盐， 其 药物组合物， 及¾制备药物中的用途， 特别是在制备治疗类风湿性关节 炎、 治疗癌症的药物中的用途。
目前未见关于式 ( I )化合物， 其药物组合物， 及其制备方法， 及在 制备药物中的用途， 特别是在制备治疗类风湿性关节炎、 治疗癌症的药物 中的用途的报道。 发明内容 本发明提供了式（I )化合物， 其药物组合物及其制备方法和用途， 特 别是式 (I)化合物用于治疗类风湿性关节炎和治疗癌症的用途。
为了实现本发明的上述目的， 本发明提供如下的技术方案：
一种木香烃内酯的衍生物或其盐， 具体地说， 一种如下式 (I ) 的化合 物，
Figure imgf000003_0001
其中 = 为双键， 结构为
Figure imgf000004_0001
或者 为 H或 D， 为 CH2N(CH3)2及其与有机酸形成的在药学上可 接受的盐， 有机酸鶴为甲磺酸、 富马酸、 二氯乙酸。
如式 (I)化合物所述的木香烃内酯衍生物或其盐， 为化合物式 Π-Χ 如下图所示：
Figure imgf000004_0002
VIII IX X
一种制备式 π化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为木香烃内酯， 还原得到开环化合物二醇 1; 1中的伯羟基选择瞧户后， 选择性环丙院化 双键再脱保护得到化合物 2; 2氧化得到化合物 Π; 所述反应步骤如下：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
物为原料，与CH3)2 H或 (CH3)2 D反应制备得到式 III、 IV，如下图所示:
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
IV
一种制备木香经内酯衍生物盐的方法，该方 ¾ ^括如下步骤：原料为式 III、 IV的木香经内酯衍生物， 加入到有机酸中， 反应制备得到木香烃内酯 衍生物 V、 VI、 VII、 環、 IX、 X，化合物结构式如下图所示：
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
VIII IX X
本发明还提供了上述式 (I) 的木香经内酯衍生物或其盐在制备治疗类 风湿性关节炎药物中的用途。 本发明还提供了上述式 (I) 的木香经内酯衍生物或其盐在制备辅助治 疗类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明还提供了上述式 (I) 的木香烃内酯衍生物或其盐治疗癌症的用 途， 其中癌症为白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 鼻咽癌、 大肠癌、 肺癌、 肝 癌、 食道癌、 胃癌、 肠道癌、 肾癌、 口腔癌、 何杰金淋巴癌、 胰腺癌、 直 肠结肠癌、 子官颈癌、 非何杰金淋巴癌、 神经胶质瘤、 黑瘤、 膀胱癌、 卵 巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还还提供了上述式 (I ) 的木香烃内酯衍生物或其盐作为辅助治 疗癌症的用途， 其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、 肺癌、 肝癌、 食道癌、 胃癌、 肠道癌、 肾癌、 口腔癌、 何杰金淋巴癌、 胰 腺癌、 直肠结肠癌、 子官颈癌、 非何杰金淋巴癌、 神经胶质瘤、 黑瘤、 膀 胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其中含有 有效量的式（I) 的木香经内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他治疗 类风湿性关节炎药物的组合物。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式 (I) 的木香经内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合 物。
本发明化合物用作药物时，可以直接删，或者以药物组合物的形式使 用。 该药物组合物含有 0.1 - 99%，
Figure imgf000007_0001
0.5 - 90%的本发明化合物， 其 余为药物学上可接受的， 对人和动物无毒和惰性的 用载体和 l武形剂 或与其他抗癌药物联合用药。 本发明的组合物可以制备成注射液、 片剂和 胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液 释剂、填 料以及药物制品辅剂。 将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使 用。 本发明的药物可经注射和口服两种形式给药， 注射如静脉注射和肌肉 mi, 口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
具体实施 为了理解本发明， 下面以实施例进一步说明本发明， 但不意于限制本 发明的保护范围。 实施例 1:
结构式如下式 II的制备路线：
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
化合物 1的制备：
氮气保护下， 将木香烃内酯 （2.0g， 8.6 mmol) 用干燥过的二氯甲垸 溶解， 冷却至零度， 缓慢加入 1M 的二异丁基氢化铝二氯甲垸溶液 ( 10.6mL, 10.6mmol)， 加完后继续搅拌两小时， TLC检测反应基本 完成后， 用饱和氯化铵溶液 (lOOmL)淬灭， 过滤一层硅藻土， 水相用 二氯甲垸萃取三次， 合并二氯甲垸层， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠 干燥。过滤后浓缩柱层析纯化得到半缩醛中间体 1.37g (68%)。 1.27g 半缩醛溶于 40mL 甲醇， 冷却至零度， 分批加入硼氢化钠 （427mg， 11.3mmol)，搅拌四小时， TLC显示反应完全后加入饱和食盐水（80mL) 淬灭反应， 浓缩， 乙酸乙酯 （120mL) 萃取三次， 硫酸钠干燥， 过滤 后浓缩柱层析纯化得到二醇化合物 1 (1.15g , 90%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.16 (s, 1Η), 5.01 (s, 1H), 4.79 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 3H), 2.52 (br s, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 152.9 , 137.9 , 134.6, 132.9, 126.7, 111.9, 71.5, 64.8, 55.0, 41.6, 39.5, 32.1, 25.8, 17.0, 16.3. 化合物 3的制备：
氮气保护下， 将化合物 1 ( 115mg， 0.487mmol) , 4-二甲氨基吡 啶 （6mg， 0.0487mmol) , 三乙胺（0.12mL， 0.818mmol)溶于干燥的 二氯甲垸 (2.3mL)中， 冷却至零度， 加入 0.54M三甲基氯硅垸二氯甲 垸溶液 （lmL， 0.54mmol)， 搅拌 4小时， 加入饱和食盐水 (2.4mL)终 止反应， 水层用二氯甲垸 (5mL)萃取三次， 硫酸钠干燥， 过滤后浓缩 柱层析纯化得到选择性保护羟基化合物中间体 (159mg, 93%).氮气保 护下，将中间体（175mg， 0.5mmol)溶于干燥的二氯甲垸 (4mL)中，冷 却至 -10度， 加入 1M二乙基锌己垸溶液（lmL， lmmol) , 搅拌 15分 钟， 缓慢加入二碘甲垸（0.16mL， 2mmol)， 搅拌 1.5h， 加入饱和氯 化铵溶液 （lmL) 终止反应， 水层用二氯甲垸 (5mL)萃取三次， 硫酸 钠干燥， 过滤后浓缩柱层析纯化得到化合物 3 ( 150mg， 82.4%)。 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.23 (dd, J= 11.3, 3.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.70 - 2.31 (m, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 4H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.85-0.74 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 2H), 0.093 (s, 3H) , 0.091 (s, 3H). ； ESI-HRMS m/z: 387.2685 [M+Na]。
化合物 II的制备：
化合物 2 (3.27 g, 9.0 mmol) 溶于四氢呋喃 （60 mL)， 冷却至零度， 加 入 1 M 四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液（18 mL,18 mmol)，搅拌 1小时， TLC检测完全， 加入饱和氯化铵溶液 （1 mL) 终止反应。 水层用乙 酸乙酯 (7 mL)萃取三次， 硫酸钠干燥， 过滤后浓缩柱层析纯化得到中 间体化合物二醇 (1.98 g , 88%)。 将二醇中间体 (340 mg, 1.36 mmol)溶 于干燥二氯甲垸（6.8 mL),加入二醋酸碘苯（1.42g， 4.42 mmol)， 2^,6,6- 四甲基哌啶氧化物 (68 mg, 0.44 mmol)，搅拌 10小时，加入冷水 (40 mL) 终止反应， 加入乙醚 (100 mL) ， 用 60 mL 0.5 M亚硫鹏内水溶液洗漆， 乙醚萃取三次 (30 mL) ， 硫酸钠干燥， 过滤后浓缩柱层析纯化得到化 合物 II (298 mg , 89
Figure imgf000010_0001
分子式： C16H2202
分子量： 246
性状： 白色固体
谱图数据：
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.20 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.50 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (td, J = 13.0, 1.7 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.61 - 0.51 (m, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDC13) δ 169.9, 141.1, 133.0, 127.7, 120.7, 84.7, 50.3, 41.1, 38.2, 33.5, 31.7, 25.2, 19.9, 18.0, 17.6, 16.4.； ESI-HRMS m/z: 247.1694 [M+H]。 实施例 2 化合物 m的合成方法:
Figure imgf000011_0001
取化合物 II (590 mg, 2.4 mmol), 二甲胺盐酸盐 (2.94 g， 36mmol)溶于 120 mL二氯甲垸， 加入 9.95 g碳酸钾， 回流 5小时， 过滤， 旋干， 硅胶柱层析得到加成化合物 111(645 mg)。
^ MR C^O MHz, CDC13) 5 5.17 (br d, J= 10.2 Hz, IH), 3.76 (t, J= 7.9
Hz, IH), 2.71 (dd, J= 13.0, 5.2 Hz, IH), 2.55 (dd, J= 13.0, 5.2 Hz, IH),
2.46 - 2.36 (m, IH), 2.36-2.29 (m, IH), 2.25 (m, 8H), 2.17-2.10 (m, IH),
2.07 - 1.95 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, IH), 1.68 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.88
- 0.71 (m, 2H), 0.53-0.49 (m, IH), 0.44 (t, J= 5.4 Hz, IH).; 13CNMR(100
MHz, CDC13) δ 177.6, 133.4, 127.7, 85.0, 58.6, 51.3, 47.9, 46.2, 41.2, 38.8, 32.4,
31.9, 25.4, 20.2, 18.2, 18.0, 16.7.
实施例 3 化合物 IV的合成方法：
Figure imgf000011_0002
IV
取化合物 II (167 mg), 氘代二甲胺盐酸盐 (530 mg)溶于 15 mL二氯甲 垸， 加入 1.8 g碳酸钾， 搅拌 24小时， 过滤， 旋干， 过柱得到化合物 IV(150 mg, 76%)
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.15 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.53 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 8H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 3H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.83-0.73 (m, 2H), 0.50 (dd,J= 9.3, 4.9 Hz, 1H), 0.43 (t,J= 5.3 Hz， 1H).； 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 176.6, 132.3, 126.7, 84.0, 57.5, 50.2, 46.9, 45.2, 40.2, 37.8, 31.3, 30.9, 24.4, 19.2, 17.2, 17.0, 15.6. 实施例 4
化合物 V的合成方法：
Figure imgf000012_0001
III
将化合物 111(645 mg)溶于 20 mL 甲醇， 加入 257 mg富马酸，搅拌 10 分钟， 旋干得化合物 V(902 mg)。
lR NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.70 (s, 2H), 5.20-5.23 (m, 1H), 4.03 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J= 13.3, 10.0 Hz, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.07 (dt, J = 12.9, 5.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.54 - 2.39 (m, 1H), 2.31 - 2.10 (m, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.97 - 0.80 (m, 2H), 0.56 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 0.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H).; 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 177.9, 171.0, 136.2, 134.3, 128.6, 87.9, 57.3, 52.1 , 45.5, 44.3, 41.7, 39.7, 32.5, 32.0, 26.2, 21.5, 18.7
18.5, 16.8.
实施例 5 化合物 VI的合成方法:
Figure imgf000013_0001
III
VI
将化合物 m(28 mg)溶于 5 mL乙酸乙酯中， 加入 9 mg甲磺酸， 搅拌 10分钟， 旋干得化合物 VI(37mg)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.76 (s, 1Η), 5.10 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 3.91 (t,
J= 8.1 Hz, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 6H), 2.74
(s, 3H), 2.41-2.22 (m, 2H), 2.19 - 1.79 (m, 6H), 1.64 (s, 3H), 0.95 (s, 3H),
0.83-0.70 (m, 2H), 0.50 (dd, J= 8.7, 4.3 Hz, 1H), 0.38-0.34 (m, 1H).; 13C NMR
(100 MHz, CDC13) δ 175.9, 133.1, 127.6, 86.5, 56.2, 51.3, 45.0, 44.7, 43.9, 40.6,
39.4, 38.6, 31.3, 31.0, 25.2, 20.6, 18.2, 18.1, 16.6.
实施例 6 化合物 VII的合成方法：
将化合物 111(26 mg)溶于 5 mL乙酸乙酯中，加入 12 mg二氯乙酸，搅 拌 10分钟， 旋干得化合物 VII(38mg)。
Figure imgf000014_0001
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.89 (s, 1H), 5.10 (br 4 J = 11.6 Hz, 1H), 3.87 (t, J
= 8.1 Hz, 1H),3.31 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 3.06- 2.99 (m,
1H), 2.86 (s, 6H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H),
1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.82 - 0.70 (m, 2H), 0.52 (dd, J =
9.3, 5.0 Hz, 1H), 0.41 (t,J = 5.3 Hz, 1H).； 13C NMR (100 MHz, CDC13)5175.8 ,
169.5, 133.1, 127.8, 85.9, 68.4, 55.6, 51.9, 46.0, 43.8, 40.7, 38.7, 31.3, 30.9, 29.7,
25.3,20.6,18.2,16.5.
实施例 7 化合物 VIII的合成方法：
HOO ^ coo㊀
Figure imgf000014_0002
取 49mg 化合物 IV， 将其溶于 10 mL 甲醇， 加入 18.7 mg富马 酸， 搅拌 10分钟， 旋干得化合物 VIII (67 mg)。
lR NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.70 (s, 2H), 5.22 (br d,J= 11.2 Hz, 1H), 4.03 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 3.53 (d,J= 13.3 Hz, 1H), 3.33 (d,J= 13.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 2.54 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.10 (m, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H),1.72 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.80 (m,
2H), 0.56 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, IH), 0.38 (t, J = 5.2 Hz, IH).; 13C NMR
(100 MHz, MeOD) δ 177.9, 170.9, 136.1, 134.3, 128.6, 87.9, 57.3, 52.0,
45.5, 44.3, 41.7, 39.7, 32.5, 32.0, 26.2, 21.5, 18.7, 18.5, 16.8
实施例 8 化合物 IX的合成方法：
Figure imgf000015_0001
将化合物 IV(32 mg)溶于 5 mL乙酸乙酯中， 加入 14 mg二氯乙酸， 搅拌 10分钟， 旋干得化合物 IX(46mg)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.68 (s, IH), 5.96 (s, IH), 5.11 (brd,J= 10.9 Hz,
IH), 3.94 (t, J= 8.1 Hz, IH), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.01 (s, IH), 2.97 (s, IH), 2.46
-2.32 (m, IH), 2.29-2.25 (m, IH), 2.20 - 1.93 (m, 5H), 1.88-1.79 (m, IH), 1.66 (s:
3H), 0.99 (s, 3H), 0.82-0.74 (m, 2H), 0.56 (dd, J= 9.2, 4.9 Hz, IH), 0.43 (t, J= 5.3
Hz, IH).; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 176.0, 168.2, 133.0, 127.9, 86.6, 66.0,
56.1, 51.5, 45.8, 44.7, 4.0, 40.6, 38.7, 31.2, 31.0, 25.3, 20.8, 18.23, 18.20, 16.5. 实施例 9 化合物 X的合成方法： Θ
Figure imgf000016_0001
IV 将化合物 IV(33 mg)溶于 5 mL乙酸乙酯中，加入 11 mg甲磺酸，搅拌 10分钟， 旋干得化合物 X(44 mg)。
¾ NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.34 (s, 1H), 5.07 (br d, J= 10.9 Hz, 1H), 3.87 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.31 -3.18 (m, 1H), 2.97-2.92 m 6H), 2.70 (s, 3H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.61 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.77-0.672 (m, 2H), 0.47 (dd, J= 9.1, 4.9 Hz, 1H), 0.34 (t, J= 5.2 Hz, 1H).; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 175.6, 133.0, 127.6, 86.1, 55.9, 51.4, 45.2, 44.2, 44.1, 40.6, 39.3, 38.5, 31.2, 30.9, 25.1, 20.6, 18.0, 16.5. 实施例 10: 木確内酯及其衍生物或其盐的药理作用
将各种癌细胞配成 2x 105/mL细朧悬液，加入 24孔板圆底细胞培养板内， 分别加 Λτ香经内酯衍生物或其盐， 每一测 i 农度 5孔， 置 37 °C、 5%C02 饱和湿度条件下培养 18小时，用 MTT法在酶联检测仪 570議波长测得吸 光度 (A)值， 计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表一 木香经内酯及其衍生物对各种癌细胞的抑制活 f生 (IC50, μΜ) 细胞 化合物 Π 化合物 m 化合物 IV 化合物 V
HL-60 3.8 40.6 40.9
48.8
HL-60/A 6.2 50.6 57.2
65.7
Κ562 6.3 50.7 54.8
63.9
MCF-7 14.2 66.7 72.3
76.9 CNE-1 4.8 56.9 61.9
75.7
CNE-2 6.9 64.7 71.3
76.8
Dul45 6.8 58.3 65.4
84.7
HT-29 13.1 66.2 72.8
77.4
A549 10.5 66.7 72.6
76.6
HepG-2 3.6 66.5 71.2
73.4
Ec9706 6.2 59.7 67.6
71.7
SGC7901 18.3 64.5 71.3
74.3
SW1116 10.2 65.5 71.2
76.4
A498 7.1 62.4 65.3
69.8
ASPC-1 5.9 63.9 65.1
69.7
HT-29 5.8 64.8 69.8
71.5
HeLa 5.8 69.4 72.3
77.2
GL15 14.6 62.6 64.3
66.9
B16F1 9.5 63.4 73.2
81.7
T24 14.3 64.2 73.6
82.3
SKOV3 6.6 65.9 69.4
77.2
SW579 14.5 67.3 72.5
79.8
PC-3 8.0 68.7 71.4
76.7
Figure imgf000017_0001
L\
Figure imgf000018_0001
17690.1/C10Z OAV 其中 HL-60、 HL-60/A、 K562、 MCF-7、 C E-1、 C E-2、 Dul45、 HT-29、 A549、 HepG-2, Ec9706、 SGC7901、 SW1116、 A498、 ASPC-1、 HT-29、 HeLa、 GL15、 B16F1、 T24、 SKOV3、 SW579. PC-3分别表示急性白血病 细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、 人高分化鼻咽癌细胞株、 人低分化鼻咽癌细胞株、 前列腺癌细胞株、 大肠 癌细胞株、 肺癌细胞株、 肝癌细胞株、 食管癌细胞株、 胃癌细胞株、 结肠 癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、 人胶质母细胞瘤细胞株、 黑素瘤细胞株、 膀胱癌细胞株、 卵巢癌细胞株、 甲状腺癌细胞株、 前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对 式细腿示出抑制活性。因此测 试化合物具有用于治疗癌症用途。
实施例 11： 化^ i π、 πι、 ιν、 ν、 νι、 νπ、 vm、 ιχ、 χ的抗类顺 节炎活性测试
在类风湿性关节炎药物领域， 有很多文献报道药物成分对滑膜细胞分泌
TNF- α， PGE2和 IL β 的影响， 用动物实验的数据来考察药物治疗 RA 的效果。这些文献有： [1]鞠大宏，贾红伟，吴皓等，鹿瓜多画飾寸 C II 诱导的免疫性关节炎大鼠血清 TNF- ct , IL-6以及 CII抗体活性的影响， 中 国中医基础医学杂志， 2003, 9 (11 )： 17。 [2]何金华，梁清华，张花生等， 痹肿消汤对实验性关节炎大鼠血浆 TNF- α 的影响， 湖南医科大学学报， 2002, 27 (5) ： 524. [3]黄凊春， 张声鹏， 徐秋英， 复方丹参对 II翻交原蛋 白诱导大鼠翻滑膜细胞分泌及肿瘤坏死因子的影响， 现代康复， 2001, 5 (10) ： 54-55。 [4]郑治刚， 细胞因子及其检测方法和临床意义， 陕西医学 检验， 2001, 16 (2) ： 59。 [5]周军， 方素萍， 齐云等， 葛根汤对佐剂性关 节炎大鼠关节液炎症介质的影响，中国实验方剂学杂志， 2001, 7 (3)： 29。
[6]马骥，卢秉久，朱晓明等，痛痹颗粒治疗类风湿性关节炎的药效学研究， 中医药学刊， 2001, 19 (6) ： 734。 [7]朱江， 谢文利， 晋玉璋等， 栀子对类 风湿性关节炎大鼠血清 IL-Ι β和 TNF- α 的影响， 中成药， 2005, 27 (7) ： 801。 [8]黄凊春， 张声鹏，黄伟毅等， 复方丹参 a 寸 CIA大鼠滑膜细胞 IL-l i3 mRNA表达的影响， 安徽中医学院学报， 2002, 21 (5) ： 39-41。 取本发明方法获得的化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 νπ、 環、 IX、 X， 按文献 [3]提供的方法进行模型制备、 药物分组、 大鼠滑膜细胞培养基上清 的制备。
按文献 [3]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌 TNF- α， PGE2 的影响。 按文献 [8]提供的方法考察测试化合物对滑膜细胞分泌 IL-1 β的影 响。
测试化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 VII、 環、 IX、 X在剂量 30 mg/kg.2d 下与正常对照、 氯化钠组的实验«如下：
表二滑膜细胞培养上清中 TNF- α 的含量（x±s， ng/mL)
Figure imgf000020_0001
化合物環 0.66+0.044 化合物 C 0.68+0.053 化合物 X 0.61 +0.065
¾H滑膜细胞培养上清中 IL-1 β的含量（x±s， ng/mL) 组别 IL-Ι β
正常对照 0.16+0.034
氯化钠 0.49+0.136
化合物 Π 0.32 ±0.042
化合物 m 0.38+0.045
化合物 IV 0.36+0.039 化合物 V 0.42+0.064 化合物 VI 0.44+0.062 化合物 νπ 0.46+0.054 化合物環 0.39+0.058 化合物 0.41 ±0.051 化合物 X 0.45+0.064 表四滑膜细胞培养上清中 PGE2的含量（x±s， ng/mL) 组别 IL-Ι β
正常对照 8.34+ 1.29
氯化钠 32.44± 10.32
化合物 Π 20.24 ± 1.77
化合物 m 26.58+0.98
化合物 IV 26.96± 1.59 化合物 V 29.49 ±2.67 化合物 VI 25.67±4.23
化合物 νπ 26.75 ± 1.69
化合物環 28.82 ±2.67
化合物 C 27.69+ 1.25
化合物 X 27.92 ±2.67 本发明以大鼠为人类 RA动物模型，采用滑膜细胞原代培养的方法，观 察了化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 VII、環、 IX、 X对靈细胞分泌 TNF- α， PGE2禾口 IL-Ι β的影响，结果表明，化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 VII、 Vffl、 IX、 X能显著下调 TNF- α， PGE2和 IL-1 β的含量， 从而达到减轻致骨和 软骨的破坏恢复关节¾¾力功能， 发挥治疗 RA效果。 实施例 12: mm
实施例制备的化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 VII、 Vffl、 IX、 X用少量的 DMSO 溶解后， 按常规加 寸用水， 精滤， 灌封灭菌制戯鮒夜。
实施例 13: 片剂
实施例制备的化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 νπ、 環、 IX、 X与赋形剂按照 重量比为 5:1的比例加入赋形剂， 制粒压片， 得片剂。
实施例 14: 藤
实施例制备的化合物 Π、 ΠΙ、 IV、 V、 VI、 νπ、 環、 IX、 X与赋形剂按照 重量比为 5:1的比例加入赋形剂， 制成 囊。 本发明的化合物、用途和方法已经 具体的实施例进行了描述。本领 域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、 工艺条件等环节来实现 相应的其它目的， 其相关改变都没有脱离本发明的内容， 所有类似的替换 和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的， 都被视为包括在本发明的 范围之内。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种如下式 (I)的化合物，
Figure imgf000024_0001
或者 为 H或 D， 为 CH2N(CH3)2及其与有机酸形成的在药学上可 接受的盐， 其中有机酸鶴为甲磺酸、 富马酸、 二氯乙酸。
2、根据权利要求 1所述的化合物， «为化合物式 Π至化合物 X， 如
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
VIII IX X
3、一种制备式 Π化合物的方法， 该方 ¾ ^括如下步骤： 原料为木香烃内 酯， 还原得到开环化合物二醇 1; 1中的伯羟基选择附呆护后， 选择性环丙 垸 又键再脱 ί¾ί户得到化合物 2； 2氧化得到化合物 Π;所述反应步骤如下：
Figure imgf000025_0004
costunolide
Figure imgf000025_0005
化合物为原料， 与 (C¾)2丽或 (C¾)2 D反应制备得到式 III、 IV， 如下图
Figure imgf000026_0001
IV
5、 一种制备木香经内酯衍生物盐的方法， 该方 ¾ ^括如下步骤： 原料 为式 III的木香经内酯衍生物， 加入有机酸， 反应制备得到木香烃内酯衍生 物盐 V、 VI、 VII； 原料为式 IV的木香经内酯衍生物， 加入有机酸， 反应 制备得到木香经内酯衍生物盐 Vffl、 IX、 X,化合物结构式如下图所示：
Figure imgf000026_0002
VIII IX X
6、权利要求 1至 2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物或治疗 癌症的辅助药物中的用途， 其中癌症«为白血病、 乳腺癌、 前列腺癌、 鼻咽癌、 大肠癌、 肺癌、 肝癌、 食道癌、 胃癌、 肠道癌、 肾癌、 口腔癌、 何杰金淋巴癌、 胰腺癌、 鶴结肠癌、 子官颈癌、 非何杰金淋巴癌、 神经 胶质瘤、 黑瘤、 膀胱癌、 卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
7、 一种用于治疗癌症的药物组合物， 所述药物组合物含 效量的权 利要求 1至 2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物， 其中癌症雌白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、 食道癌、 胃癌、 肠道癌、 肾癌、 口腔癌、 何杰金淋巴癌、 胰腺癌、 鶴结 肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神刭交质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、 甲状腺癌或卡波西肉瘤。
8、权利要求 1至 2任一权利要求的化合物在制备治疗类风湿性关节炎 药物或在制备治疗类风湿性关节炎辅助药物中的用途。
9、 一种用于治疗类风湿性关节炎的药物组合物， 所述药物组合物含有 有效量的权利要求 1至 2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其 他治疗类风湿性关节炎的药物。
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